RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1 RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HEMANGIOL 3,75 mg/ml suukaudne lahus

2 KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 4,28 mg propranoloolvesinikkloriidi, mis vastab 3,75 mg propranolooli kogusele.

Teadaolevat toimet omavad abiained: 1 ml lahust sisaldab 2,60 mg propüleenglükooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3 RAVIMVORM

Suukaudne lahus Puuvilja lõhnaga, selge, värvitu kuni veidi kollakas suukaudne lahus.

4 KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

HEMANGIOL on näidustatud süsteemset ravi vajava prolifereeruva infantiilse hemangioomi raviks:

• hemangioom, mis on eluohtlik või häirib organismi funktsioneerimist;
• haavandunud hemangioom, mis on valulik ja/või mis ei parane lihtsate haavaravi meetoditega;
• hemangioom, mis võib põhjustada püsivaid arme või välimust moonutada.

Ravi tuleb alustada imikutel vanuses 5 nädalat kuni 5 kuud (vt lõik 4.2).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi HEMANGIOLiga peavad alustama arstid, kes on kogenud infantiilse hemangioomi diagnoosimises, ravis ja jälgimises, kontrollitud kliinilises keskkonnas, kus on saadaval piisavad vahendid toimetulekuks kõrvaltoimetega, sealhulgas kiiret reageerimist nõudvate kõrvaltoimetega.

Annustamine Propranolooli annust väljendatakse alusena. Soovituslik annus ravi alustamiseks on 1 mg/kg ööpäevas, mis on jaotatud kaheks 0,5 mg/kg annuseks. Soovitatud on suurendada annust terapeutilise annuseni arstlike juhiste järgi järgmiselt: 1 mg/kg ööpäevas 1 nädala jooksul, seejärel 2 mg/kg ööpäevas 1 nädala jooksul ja seejärel 3 mg/kg ööpäevas püsiannusena. Terapeutiline annus on 3 mg/kg/ööpäevas, mida tuleb manustada kahe eraldi 1,5 mg/kg annusena, üks hommikul ja üks õhtul ning manustamiskordade vahele peab jääma vähemalt 9 tundi. Hüpoglükeemia tekkimise vältimiseks tuleb HEMANGIOLi võtta söögi ajal või vahetult pärast seda. Kui laps ei söö piisavalt või oksendab, tuleb annus vahele jätta. Kui laps sülitab annuse välja või ei neela kogu ravimit alla, ei tohi enne järgmist planeeritud annust uut annust anda.

Pärast tiitrimisfaasi reguleerib arst annust vastavalt muutustele lapse kehakaalus.

Lapse seisundi kliinilist jälgimist ja annuste reguleerimist tuleb teha vähemalt iga kuu.

Ravi kestus HEMANGIOLi tuleb manustada 6 kuud. Ravi lõpetamisel pole vaja annust vähehaaval vähendada. Vajadusel võib ravi korrata.

Lapsed Kliiniliste efektiivsuse ja ohutusalaste andmete puudumise tõttu ei ole HEMANGIOLi soovitatav kasutada alla 5-nädalastel imikutel. HEMANGIOLiga läbi viidud kliinilistes uuringutes puuduvad andmed kliinilise efektiivsuse ja ohutuse kohta, et soovitada sellega ravi alustamist imikutel ja lastel, kes on vanemad kui 5 kuud.

Maksa- või neerukahjustusega imikud Andmete puudumise tõttu ei ole ravimit soovitatav kasutada maksa- või neerukahjustusega imikutel (vt lõik 4.4).

Manustamisviis Suukaudne HEMANGIOLi tuleb manustada otse lapse suhu, kasutades suukaudse lahuse pudeliga kaasasolevat skaalaga süstalt, mis on kalibreeritud propranolooli sisalduse järgi milligrammides (vt kasutusjuhendit patsiendi infolehel lõigus 3). Pudelit ei tohi enne kasutamist raputada. Vajadusel võib ravimit segada vähese koguse piimaga või lapse vanusele vastavalt õuna- ja/või apelsinimahlaga. Ravimit ei tohi lisada kogu pudelisisule. Kuni 5 kg kaaluvate laste puhul võib ravimit segada ühe teelusikatäie piima hulka (ligikaudu 5 ml) või üle 5 kg kaaluvate laste puhul võib annuse segada ühe supilusikatäie piima või puuviljamahla hulka (ligikaudu 15 ml). Segu peab kasutama 2 tunni jooksul. Hüpoglükeemia vältimiseks peab HEMANGIOLi ja toitu andma sama isik. Kui seda teevad erinevad inimesed, on vajalik piisav suhtlus, et kindlustada lapse turvalisus.

4.3 Vastunäidustused

• Enneaegsed imikud, kes ei ole veel korrigeeritud vanuses 5 nädalat (korrigeeritud vanuse arvutamiseks lahutatakse tegelikust vanusest enneaegse sünni nädalate arv);
• imikud, keda toidetakse rinnaga, kui ema saab propranolooli manustamiseks vastunäidustatud ravimeid;
• ülitundlikkus toimeaine(te) või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine(te) suhtes;
• astma või bronhospasmi esinemine anamneesis;
• teise või kolmanda astme atrioventrikulaarne blokaad;
• siinussõlme häire (sealhulgas sinuatriaalne blokaad);
• bradükardia, mis jääb allapoole järgmisi piire:

Vanus 0…3 kuud 3…6 kuud 6…12 kuud Südame löögisagedus 100 90 80 (lööki/min)

• madal vererõhk, mis jääb allapoole järgmisi piire:

Vanus 0…3 kuud 3…6 kuud 6…12 kuud Vererõhk (mmHg) 65/45 70/50 80/55

• kardiogeenne šokk;
• südamepuudulikkus, mis ei allu ravile;
• Prinzmetali stenokardia;
• raske perifeersete arterite vereringehäire (Raynaud’ tõbi);
• imikud, kellel on eelsoodumus hüpoglükeemia tekkeks;
• feokromotsütoom või paraganglioom.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ravi alustamine Enne propranolooliga ravi alustamist tuleb läbi viia propranolooli kasutamisega seotud ohtude skriining. Analüüsida tuleb haiguslugu ja teha täielik kliiniline läbivaatus, sealhulgas südame löögisageduse hindamine ning südame ja kopsude auskulteerimine. Südame anomaalia kahtluse korral tuleb enne ravi alustamist küsida nõu spetsialistilt, et kindlaks teha võimalikud vastunäidustused. Ägeda bronhopulmonaalse anomaalia korral tuleb raviga alustamist edasi lükata.

Hüpoglükeemia Propranolool pärsib hüpoglükeemiat korrigeerivate endogeensete katehhoolamiinide toimet. See varjab hüpoglükeemia adrenergilisi hoiatusmärke, eelkõige tahhükardiat, värisemist, ärevust ja nälga. See võib süvendada hüpoglükeemiat lastel, eriti paastumise (nt vähene suukaudne toitumine, infektsioon, oksendamine), suurenenud glükoosivajaduse (külmetushaigus, stress, infektsioonid) või ülemanustamise korral. Need propranolooli võtmisega seotud hüpoglükeemia episoodid võivad mõnel juhul avalduda krampide ja/või koomana. Kui avalduvad hüpoglükeemia kliinilised sümptomid, tuleb lapsele joota suhkrut sisaldavat vedelikku ja ravi ajutiselt lõpetada. Last tuleb nõuetekohaselt jälgida kuni sümptomite kadumiseni.

Ravi määraja peab teavitama hooldajaid/lapsevanemaid tõsise hüpoglükeemia tekkimise ohust, mis püsib sama oluline kogu raviperioodi ajal, ning rõhutama vajadust järgida annustamissoovitusi (vt lõik 4.2).

Samaaegne ravi kortikosteroididega võib suurendada hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.5).

Hooldajatele tuleb anda juhised hüpoglükeemia kliiniliste tunnuste äratundmiseks, et

• eluohtliku olukorra ennetamiseks alustada kohe hüpoglükeemilise seisundi ravi,
• pöörduda arsti poole või minna otse haiglasse,
• lõpetada ravi.

Diabeediga laste puhul tuleb vere glükoosisisaldust jälgida sagedamini ja seda peab kontrollima endokrinoloog. Hingamishäired Alumiste hingamisteede infektsiooniga seotud düspnoe ja vilistava hingamise korral tuleb ravi ajutiselt peatada. Võimalik on beeta2-agonistide ja inhaleeritavate kortikosteroidide manustamine. Propranolooli manustamise jätkamist võib kaaluda, kui laps on täielikult tervenenud; haiguse taastekkel tuleb ravi lõplikult katkestada. Isoleeritud bronhospasmi korral tuleb ravi lõplikult katkestada.

Kardiovaskulaarsed häired Propranolool võib oma farmakoloogilise toime tõttu põhjustada või süvendada bradükardiat või vererõhu muutusi. Bradükardia diagnoositakse, kui südame löögisagedus langeb baasväärtusest rohkem kui 30 lööki/min võrra. Bradükardia on määratletud südame löögisageduse järgmiste piirväärtustega:

Vanus 0…3 kuud 3…6 kuud 6…12 kuud Südame löögisagedus 100 90 80 (lööki/min)

Pärast esmast ravimi manustamist tuleb vähemalt kord tunnis vähemalt 2 tunni jooksul patsienti kliiniliselt jälgida (sh südame löögisagedust). Mõne riskirühma kuuluvate patsientide puhul võib arst pärast iga annuse suurendamist otsustada ka täiendava jälgimise kasuks. Sümptomaatilise bradükardia korral või bradükardia korral, mil löögisagedus jääb alla 80 löögi/min, tuleb viivitamatult abi otsida spetsialistilt. Tõsise ja/või sümptomaatilise bradükardia või hüpotensiooni korral, mis esineb mis tahes ajal ravi vältel, tuleb ravi lõpetada ja küsida nõu spetsialistilt. Südamepuudulikkus Südamepuudulikkusega patsientidele võib sümpaatiline stimulatsioon olla elutähtis vereringet toetav komponent ja selle inhibeerimine beetablokaatoriga võib esile kutsuda veelgi raskema puudulikkuse. Südamepuudulikkusega lapsi peab ravima kardioloog.

PHACE sündroom Propranolool võib suurendada insuldi ohtu raskete tserebrovaskulaarsete anomaaliatega PHACE sündroomiga patsientidel, langetades vererõhku ja vähendades verevoolu sulgunud, kitsastes või stenootilistes veresoontes. Küsida nõu spetsialistilt. Imikuid, kellel on näo piirkonnas suur infantiilne hemangioom, tuleb põhjalikult uurida PHACE sündroomiga seotud potentsiaalse arteriopaatia suhtes, kasutades pea ja kaela magnetresonants- angiograafiat ning südame aordikaare radioloogilisi uuringuid.

Eluohtlike või elutähtsaid funktsioone ohustavate hemangioomidega patsientide puhul, näiteks nägemistelje obstruktsiooni või hingamisteede haaratuse korral, võib enne pildiuuringute tulemuste saamist kaaluda ravi suukaudse propranolooliga. Vanemaid tuleb nõustada võimalike teoreetiliste suurenenud riskide osas juhul, kui hilisematel uuringutel ilmnevad lapsel ajuveresoonte ja/või suurte arterite kõrvalekalded.

Imetamine Propranolool imendub rinnapiima; propranolooli saavad ja imikut rinnapiimaga toitvad emad peavad teavitama oma tervishoiuspetsialisti.

Maksa- või neerupuudulikkus Propranolooli metaboliseeritakse maksas ja eritatakse neerudega. Andmete puudumise tõttu lastel ei ole propranolooli soovitatav kasutada maksa- või neerukahjustuse korral (vt lõik 4.2).

Ülitundlikkus Kui patsiendil võib suure tõenäosusega esineda tõsine anafülaktiline reaktsioon, hoolimata tekkepõhjusest, eriti joodi sisaldavate kontrastainete vastu, võib ravi beetablokaatoritega reaktsiooni süvendada ja raskendada selle ravi adrenaliini tavapäraste annustega. Laste puhul, kellel on anafülaksia tekkimise risk, tuleb hinnata ravimi riski/kasu suhet.

Üldanesteesia Beetablokaatorid vähendavad reflektoorset tahhükardiat ja suurendavad hüpotensiooni ohtu. Enne patsiendi beetablokaatoritega ravimist on oluline sellest teavitada anestesioloogi. Kui patsiendil on planeeritud operatsioon, tuleb ravi beetablokaatoriga lõpetada vähemalt 48 tundi enne protseduuri.

Hüperkaleemia Suure haavandunud hemangioomiga patsientidel on teatatud hüperkaleemia esinemistest. Neil patsientidel tuleks jälgida elektrolüütide taset.

Psoriaas Psoriaasi põdevatel patsientidel on beetablokaatorite kasutamisel teatatud haiguse süvenemisest. Seega tuleb ravi hoolikalt kaaluda.

Teadaolevat toimet omavad abiained Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Ravim sisaldab 2,08 mg propüleenglükooli/kg ööpäevas. Alla 4 nädala vanuste imikute puhul tuleb olla ettevaatlik, eelkõige, kui imik saab ka teisi propüleenglükooli või alkoholi sisaldavaid ravimeid. Samaaegne manustamine alkoholi dehüdrogenaasi subtraadiga, näiteks etanooliga, võib tekitada vastsündinutel tõsiseid kõrvaltoimeid.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole lastel läbi viidud ja koostoime propranolooliga on teada ainult täiskasvanute puhul. Ravimite koosmanustamisel tuleb silmas pidada kaht järgmist olukorda (ei välista teineteist):

• imikud, kes saavad ükskõik millist teist ravimit, eriti allpool toodud ravimeid;
• imikud, kelle imetav ema võtab ükskõik millist teist ravimit, eriti allpool toodud ravimeid. Sel juhul tuleb kaaluda imetamise lõpetamist.

Propranolooli langenud taluvuse korral tuleb patsienti kliiniliselt jälgida.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav.

Bradükardiat soodustavad kaltsiumikanali blokaatorid (diltiaseem, verapamiil, bepridiil) Propranolooliga koosmanustamine võib põhjustada muutusi südame automatismis (oluline bradükardia, siinusrütmi kadumine), sinuatriaalseid ja atrioventrikulaarseid juhtehäireid, ventrikulaarsete arütmiate suurenenud ohtu (torsade de pointes) ja südamepuudulikkust. Ravimeid võib koos manustada ainult kliinilise ja EKG-jälgimise all, eriti ravi alustamisel.

Ettevaatusabinõusid nõudvad koostoimed

Kardiovaskulaarsüsteemi ravimid Antiarütmikumid

• Propafenoonil on negatiivsed inotroopsed ja beetablokeerivad omadused, mis võivad olla

propranolooliga sünergistlikud.

• Propranolooli metaboliseerumist aeglustab samaaegne kinidiini manustamine, mis tõstab ravimi

kontsentratsiooni veres kahe- kuni kolmekordseks ja põhjustab ulatuslikumat beetablokaadi.

• Amiodaroon on negatiivsete kronotroopsete omadustega arütmiavastane ravim, mis võib olla

sünergistlik beetablokaatoritega, näiteks propranolooliga. Eeldatakse automatismi ja juhtehäireid sümpaatilise kompensatsioonimehhanismide allasurumise tõttu.

• Samaaegselt manustatud propranolool pärsib lidokaiini metaboliseerumist ja põhjustab lidokaiini

kontsentratsiooni tõusu 25% võrra. Propranolooliga koosmanustamisel on teatatud lidokaiini toksilisest toimest (neuroloogilised ja kardiaalsed kõrvaltoimed).

Digitaalise glükosiidid Nii digitaalise glükosiidid kui ka beetablokaatorid aeglustavad erutuse levikut atrioventrikulaarsõlmes ja langetavad südame löögisagedust. Kooskasutamine võib suurendada bradükardia tekkeohtu. Tuleb konsulteerida kardioloogiga.

Dihüdropüridiinid Tuleb olla ettevaatlik, kui beetablokaatorit saavatele patsientidele manustatakse dihüdropüridiini. Mõlemad ained võivad esile kutsuda hüpotensiooni ja/või südamepuudulikkust patsientidel, kelle südame funktsiooni osaliselt kontrollitakse lisaaine inotroopse mõju tõttu. Samaaegne kasutamine võib vähendada reflektoorset sümpaatilist reaktsiooni, mis kaasneb ülemäärase distaalse vasodilatatsiooniga.

Hüpertensioonivastased toimeained (AKE-inhibiitorid, angiotensiini II retseptorite antagonistid, diureetikud, alfablokaatorid mis tahes näidustusel, tsentraalse toimega hüpertensioonivastased toimeained, reserpiin jne)

Beetablokaatoritega kombineerituna võivad arteriaalset rõhku vähendavad ravimid põhjustada suurenenud hüpotensiooni, eriti ortostaatilist. Koos tsentraalse toimega hüpertensioonivastased toimeainetega võivad beetablokaatorid süvendada klonidiini järsust ärajätmisest tekkivat hüpertensiooni ja propranolooli kasutamine tuleb peatada mitu päeva enne klonidiini kasutamise lõpetamist.

Mitte-kardiovaskulaarsüsteemi ravimid

Kortikosteroidid Infantiilse hemangioomiga patsiendid võivad olla ohustatud, kui nad on võtnud või saavad samaaegselt ravi kortikosteroididega, sest neerupealiste allasurumine võib vähendada kortisooli glükoositaset reguleerivat vastust ja suurendada hüpoglükeemia ohtu. See kehtib ka rinnapiima saavatele lastele, kelle emad saavad ravi kortikosteroididega suures annuses või pika aja vältel (vt lõiku 4.4 hüpoglükeemia kohta).

Ortostaatilist hüpotensiooni soodustavad ravimid Posturaalset hüpotensiooni soodustavate ravimite (nitraatderivatiivid, 5. tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorid, tritsüklilised antidepressandid, antipsühhootikumid, dopaminergilised agonistid, levodopa, amifostiin, baklofeen…) mõju võib lisanduda beetablokaatorite omale. Tuleb konsulteerida kardioloogiga.

Ensüüme indutseerivad ravimid Propranolooli taset veres võib langetada ensüüme indutseerivate ravimite, nt fenobarbitaali või fenütoiini koosmanustamine. Hüpoglükeemia ravimid Kõik beetablokaatorid võivad varjata hüpoglükeemia teatud sümptomeid: südamekloppimist ja tahhükardiat. Propranolooli kasutamisel hüpoglükeemia ravi ajal diabeediga patsientidel tuleks olla ettevaatlik, sest see võib pikendada hüpoglükeemilist vastust insuliinile. Sel juhul andke sellest hooldajale teada ja tõhustage vere glükoositasemete jälgimist, eriti ravi alguses.

Lipiidide kontsentratsiooni langetavad ravimid Koosmanustamine kolestüramiini või kolestipooliga võib propranolooli taset langetada kuni 50% võrra.

Halogeenitud anesteetikumid Need võivad propranolooliga koosmanustamisel langetada müokardi kontraktiilsust ja vaskulaarset kompenseerivat reaktsiooni. Beetastimulante võib kasutada beetablokaadi takistamiseks.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Ei ole asjakohane.

Imetamine Imetavad emad: vt lõigud 4.4 ja 4.5.

Fertiilsus Kuigi kirjanduses on kirjeldatud taaspöörduvat toimet propranolooli suuri annuseid saanud isaste ja emaste täiskasvanud rottide fertiilsusele, ei näidanud juveniilsetel loomadel läbi viidud uuring toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole asjakohane.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Prolifereeruva infantiilse hemangioomi kliinilistes uuringutes esines HEMANGIOLiga ravitud imikutel kõrvaltoimetena kõige sagedamini unehäireid (16,7%), raskeid hingamisteede infektsioone, nagu bronhiit ja bronhioliit, millega kaasnesid köha, palavik, kõhulahtisus (16,5%), ja oksendamine (11,5%). Globaalselt puudutasid ravimi tasuta kasutamise programmis ja kirjanduses kirjeldatud kõrvaltoimed hüpoglükeemiat (ja seotud seisundeid, näiteks hüpoglükeemiline krambihoog) ja raskeid hingamisteede infektsioone koos hingamispuudulikkusega. Kõrvaltoimed tabeli kujul Järgmises tabelis on toodud kõrvaltoimed, mis on esinenud mis tahes annuse ja ravi kestuse puhul kolmes kliinilises uuringus, mis hõlmas 435 patsienti, kes said ravi HEMANGIOLiga kontsentratsioonis 1 mg/kg ööpäevas või 3 mg/kg ööpäevas maksimaalselt 6 kuu jooksul. Nende esinemissagedus on määratletud järgmistes piirides: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Tulenevalt kliinilise uuringu valimi suurusest ei ole välja toodud kategooriaid harv ja väga harv. Igas organsüsteemi rühmas on kõrvaltoimed esitatud raskuse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja Bronhiit Bronhioliit infestatsioonid Ainevahetus- ja Isu langus toitumishäired Psühhiaatrilised Unehäire Erutus häired Õudusunenäod Närvisüsteemi Unisus Hüpoglükeemilised häired krambihood Kardiaalsed AV-blokaad Bradükardia häired Vaskulaarsed Perifeerne Hüpotensioon häired jahedus Vasokonstriktsioon Respiratoorsed, Bronhospasm rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Kõhulahtisus Kõhukinnisus häired Oksendamine Kõhuvalu Naha ja Erüteem Urtikaaria Psoriaasiformne nahaaluskoe Mähkmedermatiit Alopeetsia dermatiit kahjustused Uuringud Vähenenud Vähenenud vere Agranulotsütoos

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Mis puutub alumiste hingamisteede infektsioonidesse, nagu bronhiit või bronhioliit, on HEMANGIOLiga ravitud patsientidel kirjeldatud sümptomite süvenemist (sh bronhospasmi), sest propranoloolil on bronhokonstriktiivne toime. Ravi lõplikku katkestamist põhjustasid need toimed harva (vt lõik 4.4).

Unehäired tähendasid unetust, halva kvaliteediga und ja unisust. Teisi kesknärvisüsteemi häireid kirjeldati peamiselt ravi varastel perioodidel.

Kõhulahtisust kirjeldati tihti ja see ei olnud alati seotud seedetrakti infektsiooniga. Kõhulahtisuse esinemine tundub olevat annusest sõltuv, vahemikus 1 ja 3 mg/kg ööpäevas. Ükski juhtudest ei olnud raske ja ravi lõpetamine ei olnud vajalik.

Kliinilistes uuringutes kirjeldatud kardiovaskulaarsed häired olid asümptomaatilised. Tiitrimispäevade jooksul läbi viidud 4-tunniste kardiovaskulaarsüsteemi jälgimiste taustal kirjeldati südame löögisageduse langust (ligikaudu 7 lööki minutis) ja süstoolse vererõhu langust (vähem kui 3 mmHg) pärast ravimi manustamist. Ühel juhul viis eelneva juhtehäirega patsiendil tekkinud teise astme atrioventrikulaarne blokaad ravi lõpliku katkestamiseni. Kirjanduses on kirjeldatud ka isoleeritud sümptomaatilise bradükardia ja hüpotensiooni juhte.

Kliinilistes uuringutes kirjeldatud veresuhkru langus oli asümptomaatiline. Siiski on kirjanduses ja ravimi tasuta kasutamise programmis kirjeldatud mitmeid hüpoglükeemia ja sellega seotud hüpoglükeemiliste krambihoogude juhte, eriti kaasuvate haiguste ajal paastumisel (vt lõik 4.4).

Samaaegne ravi süsteemsete kortikosteroididega võib hüpoglükeemia ohtu suurendada (vt lõik 4.5).

Kirjanduses on mõnel haavandunud hemangioomiga patsiendil kirjeldatud hüperkaleemiat (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid Beetablokaatorite toksilisus tuleneb nende ülemäärasest terapeutilisest toimest:

• kerge kuni mõõduka mürgistuse kardiaalsed sümptomid on vähenenud südame löögisagedus ja hüpotensioon; raskema mürgistusega võivad kaasneda atrioventrikulaarne blokaad, intraventrikulaarsed juhtehäired ja südamepuudulikkus;
• tekkida võib bronhospasm, eriti astmaga patsientidel;
• tekkida võib hüpoglükeemia, hüpoglükeemia sümptomeid (treemor, tahhükardia) võivad varjata teised beetablokaatorite toksilisuse kliinilised ilmingud.

Propranolool lahustub väga hästi lipiidides, võib läbida hematoentsefaalbarjääri ja põhjustada krambihooge.

Jälgimine Patsiendile tuleb asetada südamemonitor, jälgida elulisi näitajaid, psüühilist seisundit ja vere glükoosisisaldust. Hüpotensiooni raviks tuleb manustada intravenoosselt vedelikke ja bradükardia vastu atropiini. Kui patsient ei reageeri sobivalt intravenoossele vedelikule, tuleb kaaluda glükagooni ja seejärel katehhoolamiinide kasutamist. Bronhospasmi ravis võib kasutada isoproterenooli ja aminofülliini. Propranolool ei ole dialüüsitav.

5 FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: mitteselektiivsede beetablokaatorid, ATC kood: C07AA05

Toimemehhanism Propranolooli kirjanduses kirjeldatud potentsiaalne toimemehhanism prolifereeruva infantiilse hemangioomi ravis hõlmab omavahel tihedalt seotud erinevaid mehhanisme:

• lokaalne hemodünaamiline toime (vasokonstriktsioon, mis on beetaadrenergilise blokaadi klassikaline tagajärg, ning infantiilse hemangioomi perfusiooni vähenemine);
• antiangiogeenne toime (vaskulaarsete endoteelirakkude prolifereerumise vähenemine, uute veresoonte ja vaskulaarsete tuubulite tekke vähenemine, maatriksi metalloproteinaas 9 sekretsiooni langus);
• apoptoosi esilekutsuv toime kapillaaride endoteelirakkudes;
• nii VEGF-i kui bFGF-i signaaliradade ja edasise angiogeneesi/prolifereerumise vähendamine.

Farmakodünaamilised toimed Propranolool on beetablokaator, mida iseloomustavad kolm farmakoloogilist omadust:

• kardioselektiivse beeta-1 beetablokeeriva toime puudumine;
• antiarütmiline toime;
• osalise agonisti aktiivsuse puudumine (või sisemine sümpatomimeetiline aktiivsus).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus lastel Propranolooli efektiivsus imikutel (vanuses 5 nädalat kuni 5 kuud ravi alguses), kes põevad prolifereeruvat infantiilset hemangioomi ja kes vajavad süsteemset ravi, on tõestatud randomiseeritud kontrolliga multitsentrilises mitme annusega adaptiivses II/III faasi uuringus, mille eesmärk on võrrelda nelja propranolooli ravimeetodit (1 või 3 mg/kg ööpäevas 3 või 6 kuu vältel) platseeboga (topeltpime).

Ravimit manustati 456 uuritavale (401 said propranolooli annuses 1 või 3 mg/kg/ööpäevas 3 või 6 kuu jooksul ja 55 said platseebot), võttes arvesse üle 3 nädala pikkust tiitrimisfaasi. Patsientidel (71,3% naissoost; 37% vanuses 35–90 päeva ja 63% vanuses 91–150 päeva) oli sihthemangioom peas 70% juhtudel ja enamik infantiilseid hemangioome lokaliseeriti (89%).

Ravi õnnestumiseks oli määratletud sihthemangioomi täielik või peaaegu täielik lahenemine, mida hinnati 24. nädalal fotodel pimemenetlusega, tsentraliseeritult ja sõltumatult, kui ravi enneaegselt ei lõpetatud.

Ravirežiimi 3 mg/kg/ööpäevas 6 kuu jooksul (valiti uuringu II faasi lõpul) oli õnnestumise määr 60,4%, võrreldes 3,6%-ga platseeborühmas (p-väärtus < 0,0001). Vanuse (35–90 päeva / 91– 150 päeva), soo ja hemangioomi asukoha (pea/keha) järgi moodustatud alamrühmades ei tuvastatud erinevusi propranolooli ravivastuses. Hemangioomi paranemist jälgiti 88% patsientidel propranolooliga ravimise 5. nädalal. 11,4% patsientidest vajasid ravi katkestamise järel kordusravi. Platseebo kasutamisega seotud eetilistel kaalutlustel ei demonstreeritud efektiivsust kõrge riskiastmega hemangioomiga patsientidel. Propranolooli efektiivsuse kohta kõrge riskiastmega hemangioomiga patsientidel on saadaval ulatuslikult tõendusmaterjale nii kirjandusest kui ka Hemangioliga läbi viidud spetsiaalsest ravimi tasuta kasutamise programmist.

Prospektiivsete ja retrospektiivsete uuringute alusel vajas süsteemse ravi taasalustamist ligikaudu 10…20% patsientidest. Ravi taasalustamisel täheldati rahuldavat ravivastust valdaval enamikul patsientidest. Mõne raske hemangioomi korral võib ravi taasalustamise vajadus olla suurem.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Täiskasvanud Imendumine Propranolool imendub suukaudsel manustamisel peaaegu täielikult. See metaboliseeritakse esmasel maksapassaažil ulatuslikult ja süsteemsesse vereringesse jõuab ainult ligikaudu 25% propranoloolist. Plasma tippkontsentratsioon tekib ligikaudu 1…4 tundi pärast suukaudse annuse manustamist. Valgurikka toidu söömine suurendab propranolooli biosaadavust ligikaudu 50% ega mõjuta tippkontsentratsiooni saabumise aega.

Propranolool on soolestiku väljavoolutransporteri P-glükoproteiini (P-gp) substraat. Uuringud viitavad aga, et P-gp ei ole propranolooli tavapärases terapeutilises vahemikus soolestikust imendumisel annusest sõltuv.

Jaotumine Ligikaudu 90% ringlevast propranoloolist on seotud plasmavalkudega (albumiin ja alfa-1-happe glükoproteiin). Propranolooli jaotusruumala on ligikaudu 4 l/kg. Propranolool läbib hematoentsefaalbarjääri ja platsentat ning eritub rinnapiimaga.

Biotransformatsioon Propranoloolil on kolm peamist metaboliseerumisteed: aromaatne hüdroksüleerimine (peamiselt 4- hüdroksüleerimine), N-dealküülimine, millele järgneb täiendav külgahelate oksüdeerumine, ja otsene glükuronisatsioon. Need teed moodustavad kogu metabolismist vastavalt 42%, 41% ja 17%, kuid on eri inimestel erinevad. Neli peamist metabolismi lõpp-produkti on propranoloolglükuroniid, naftüüloksülaktaat ja glükuronaat ning 4-hüdroksüpropranolooli sulfaatkonjugaadid. In vitro uuringud viitasid, et propranolooli metabolismi olid kaasatud CYP2D6 (aromaatne hüdroksüleerimine) CYP1A2 (ahelate oksüdeerumine) ning vähemal määral CYP2C19.

Tervetel uuritavatel ei täheldatud suukaudsel manustamisel kliirensi või eritumise poolväärtusaja suhtes erinevust CYP2D6 ulatuslike metaboliseerijate ja kehvade metaboliseerijate vahel.

Eritumine Propranolooli poolväärtusaeg plasmas on 3…6 tundi. Alla 1% ravimi annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Lapsed HEMANGIOLi farmakokineetikat korduval manustamisel (3 mg/kg ööpäevas, jagatud 2 manustamiskorraks) uuriti 19 imikul vanuses 35…150 päeva ravi alguses. Farmakokineetikat hinnati tasakaalukontsentratsiooni saavutamisel, 1…3 kuud pärast ravi algust. Tasakaaluseisundis imendus propranolool kiiresti ja maksimaalne plasmakontsentratsioon saabus üldjuhul 2 tundi pärast manustamist vastava keskmise väärtusega 79 ng/ml, sõltumata imiku vanusest. Keskmine näiv suukaudse manustamise kliirens oli 2,71 l/h/kg 65…120 päeva vanustel imikutel ja 3,27 l/h/kg 181–240 päeva vanustel imikutel. Pärast kehakaalule vastavalt korrigeerimist olid propranolooli peamised imikutel määratud farmakokineetilised parameetrid (näiteks plasmakliirens) sarnased täiskasvanute kohta avaldatud kirjanduse andmetega. Metaboliit 4-hüdroksüpropranolool kvantifitseeriti ja selle plasmaekspositsioon oli alla 7% lähteravimi ekspositsioonist.

Selle farmakokineetilise uuringu ajal, mis hõlmas organismi funktsioneerimist ohustavate hemangioomide, teatud anatoomilistes piirkondades asuvate hemangioomide, mis jätavad sageli püsiva armi või moonutuse, suurte näol asuvate hemangioomide, väiksemate eksponeeritud piirkondades asuvate hemangioomide, raskekujuliselt haavanduvate hemangioomide ning varre otsas kasvavate hemangioomidega imikuid, uuriti efektiivust ka teisese hindamiskriteeriumina. Ravi propranolooliga andis kõigil patsientidel tulemuseks seisundi kiire paranemise (7…14 päeva jooksul) ja sihthemangioom lahenes ravi 3. kuuks 36,4% patsientidel.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomadel peetakse propranolooli pärast akuutset annustamist keskmiselt toksiliseks ravimiks, mille suukaudse manustamise LD50 on ligikaudu 600 mg/kg. Propranolooli korduval manustamisel täiskasvanud ja noortele rottidele olid peamised teatatud toimed kehakaalu mööduv tõus ja organite kaalu mööduva tõusuga seostatud kehakaalu tõus. Need toimed olid ravi katkestamisel täielikult pöörduvad.

Toitumisest sõltuva manustamisega uuringutes, kus hiiri ja rotte raviti propranoloolvesinikkloriidiga kuni 18 kuud annustes kuni 150 mg/kg ööpäevas, ei leitud tõendeid ravimiga seotud tumorogeneesi kohta. Kuigi osad andmed olid ebamäärased, võib olemasolevate in vitro ja in vivo andmete põhjal järeldada, et propranolool ei ole genotoksilise potentsiaaliga.

Täiskasvanud emastele rottidele emakasiseselt või intravaginaalselt manustatud propranolool on annuses ≥4 mg võimas implanteerumisvastane aine, toime on pöörduv. Täiskasvanud isastel rottidel põhjustas propranolool suurtes annustes (≥7,5 mg/kg) munandites, munandimanustes ja seemnepõiekestes histopatoloogilisi haavandeid, vähendas spermide liikuvust, spermide kontsentratsiooni, plasma testosterooni taset ja oluliselt sagenenud spermi pea ja saba anomaaliate esinemist. Toime taaspöördus üldiselt pärast ravi lõpetamist täielikult. Sarnased tulemused saadi propranolooli intratestikulaarsel manustamisel ja in vitro mudelites. Kuid uuringus juveniilsetel loomadel, keda raviti kogu imiku-, lapse- ja teismeeale vastaval arenguperioodil, ei leitud toimet isaste ja emaste fertiilsusele (vt lõik 4.6).

Propranolooli potentsiaalset toimet juveniilsete rottide arengule hinnati pärast igapäevast suukaudset manustamist alates 4. sündimisjärgsest päevast kuni 21. päevani annuste tasemetel 0, 10, 20 või 40 mg/kg/ööpäevas. Raviga tundmatus kuigi ebatõenäolises seoses suremust tuvastati kontsentratsioonil 40 mg/kg/ööpäevas, millega kaasnes üldine NOAELi juveniilne toksilisus 20 mg/kg/ööpäevas. Reproduktiivarengu, kasvu ja neuroloogilise arengu seisukohast ei esinenud propranolooliga seotud mõju ega toksikoloogiliselt olulisi leide kontsentratsioonil 40 mg/kg/ööpäevas, korreleerudes ohutusmääraga 1,2 emastel ja 2,9 isastel isenditel, vastavalt propranolooli keskmisele ekspositsioonile 21. sündimisjärgsel päeval.

6 FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

• Hüdroksüetüültselluloos
• Naatriumsahhariin
• Maasika maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli)
• Vanilli maitse- ja lõhnaaine (sisaldab propüleenglükooli)
• Sidrunhappe monohüdraat
• Puhastatud vesi

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

6.3 Kõlblikkusaeg

Enne avamist: 3 aastat. Pärast esmast avamist: 2 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Mitte lasta külmuda. Pärast igat kasutuskorda asetada pudel ja suusüstal välispakendisse.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

120 ml lahust kollakas III tüüpi klaasist pudelis, mis on varustatud väikese tihedusega polüetüleenist sisekorgi ja lastekindla polüpropüleenist keeratava korgiga. Pakendis on kaasas 5 ml polüpropüleenist suusüstal polüetüleenist kolviga, mis on gradueeritud vastavalt propanolooli kogusele mg-des (1 mg kuni 19 mg). Pakendi suurus: karbis on 1 pudel ja 1 suusüstal.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7 MÜÜGILOA HOIDJA

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur PRANTSUSMAA

8 MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/919/001

9 ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 23. aprill 2014 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15. jaanuar 2019

10 TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV(AD) TOOTJA(D)

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava(te) tootja(te) nimi ja aadress

Farmea 10, rue Bouché Thomas ZAC d'Orgemont F-49000 Angers Prantsusmaa

PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION Site PROGIPHARM, Rue du Lycée 45500 GIEN Prantsusmaa

Ravimi trükitud pakendi infolehel peab olema vastava ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress.

B. HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Piiratud tingimustel väljastatav retseptiravim (vt I lisa: Ravimi omaduste kokkuvõte, lõik 4.2).

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi 2001/83/EÜ artikli 107c punkti 7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

• Riski minimeerimise lisameetmed

Müügiloa hoidja peab jagama kõigile hooldajatele, kellelt oodatakse HEMANGIOLi ettevalmistamist ja lastele manustamist, hooldaja juhendi, mille väljastab ravi määraja. Selle hooldaja juhendi eesmärk on suurendada teadlikkust hüpoglükeemia ja bronhospasmi tekkimise

oluliste ohtude kohta pärast HEMANGIOLi võtmist ja anda juhiseid nende ohtude

jälgimise/haldamise kohta. Selle eesmärk on ka juhendada hooldajaid lapsi ravi ajal õigesti toitma, et vältida tõsise hüpoglükeemia teket.

Müügiloa hoidja peab enne hooldaja juhendi levitamist leppima riikliku pädeva asutusega kokku õppematerjali sisus ja vormis ning teabeedastusplaanis. Hooldaja juhend peab olema levitamiseks saadaval enne uue kasutusnäidustuse (prolifereeruva infantiilse hemangioomi ravi) liikmesriigis turule laskmist.

Hooldaja juhend lapsi HEMANGIOLiga ravivatele hooldajatele peavad sisaldama järgmisi olulisi ohutuselemente:

• teave hüpoglükeemia tekkimise ohu kohta, mis püsib olulisena kogu raviperioodi jooksul; teave seisundite kohta, mille puhul HEMANGIOLi anda ei tohi;

• teave preparaadi ettevalmistamise ja manustamise õige protseduuri kohta, kaasa arvatud järgmine:

• nõuanded laste toitmise kohta ravi ajal; teave selle kohta, kuidas tuvastada ja mida teha HEMANGIOLiga ravimise ajal tekkiva mis tahes hüpoglükeemia sümptomi korral (varased sümptomid, nagu kahvatus, väsimus, higistamine, värisemine, ärevus, näljatunne, ärkamisraskused; rasked sümptomid, nagu liigne magamine, reageerimisraskused, vähene söögiisu, kehatemperatuuri langus, krambid, lühikesed hingamispausid, teadvuse kaotus);

• teave selle kohta, kuidas tuvastada ja mida teha HEMANGIOLiga ravimise ajal tekkiva mis tahes bronhospasmi sümptomi korral: köha, millega kaasnevad hingamise kiirenemine või hingamisraskused ja/või vilistav hingamine nahasinakusega või ilma;

• juhised selle kohta, millal HEMANGIOLi manustamine katkestada ja pöörduda tervishoiutöötaja poole:  hüpoglükeemia tunnuste ja sümptomite tekkimisel ravi ajal (kui laps on teadvusel,

tuleb kohe anda suhkrut sisaldavat jooki);  bronhospasmi tunnuste ja sümptomite tekkimisel;

 infektsiooni korral või muudel juhtudel, mil glükoosivajadus suureneb (külmetushaigus, stress) või patsient kaldub paastuma (nt vähene suukaudne toitumine, infektsioon, oksendamine);

• juhised HEMANGIOLi lahuse ettevalmistamise kohta.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

PAPPKARP/PUDELID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HEMANGIOL 3,75 mg/ml suukaudne lahus propranolool

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

1 ml lahust sisaldab 4,28 mg propranoloolvesinikkloriidi, mis vastab 3,75 mg propranoloolile.

3. ABIAINED

Teadaolevat toimet omav abiaine: propüleenglükool.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Suukaudne lahus. 1 pudel 120 ml ja 1 suusüstal.

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE(D)

Propranolooli manustamiseks kasutada pakendis olevat suusüstalt, millel on gradueeritud skaala mg- des. Ärge kasutage teisi mõõteseadmeid. Ärge loksutage pudelit enne kasutamist. Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Suukaudne.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

EXP Ravim tuleb ära kasutada 2 kuu jooksul pärast avamist.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida pudel välispakendis, valguse eest kaitstult. Pärast igat kasutuskorda asetada pudel ja suusüstal välispakendisse. Mitte lasta külmuda.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

PIERRE FABRE MEDICAMENT Les Cauquillous 81500 Lavaur PRANTSUSMAA

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/14/919/001

13. PARTII NUMBER

Partii

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

HEMANGIOL

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – 2D-VÖÖTKOOD

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR – INIMLOETAVAD ANDMED

PC: {number} SN: {number} NN: {number}