Halaven

 I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE 

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

HALAVEN 0,44 mg/ml süstelahus

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml sisaldab 0,44 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.

Iga 2 ml viaal sisaldab 0,88 mg eribuliinile vastavas koguses eribuliinmesilaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Selge värvitu vesilahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Monoteraapia HALAVENiga on näidustatud paikselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsientide raviks, kelle haigus on progresseerunud pärast vähemalt kaht kaugelearenenud haiguse keemiaraviskeemi (vt lõik 5.1). Varasem ravi peab olema sisaldanud mõnda antratsükliini ja taksaani, välja arvatud, kui need raviviisid patsientidele ei sobinud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

HALAVENi tuleb manustada spetsiaalsetes tsütotoksilise keemiaravi manustamisele spetsialiseerunud üksustes ning ainult tsütotoksiliste ravimite õiges kasutamises kogenud kvalifitseeritud arsti järelevalve all.

Annustamine

Eribuliini soovitatav annus kasutamisvalmis lahusena on 1,23 mg/m2, mis tuleb manustada intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul iga 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Pange tähele:

ELis viitab soovitatav annus toimeaine (eribuliini) aluselise vormi sisaldusele. Patsiendile manustatava individuaalse annuse arvutamisel tuleb lähtuda 0,44 mg/ml eribuliini sisaldava kasutusvalmis lahuse tugevusest ja soovitatavast annusest 1,23 mg/m2. Allpool antud soovitused annuse vähendamiseks on esitatud samuti eribuliini manustatava annusena, lähtudes kasutusvalmis lahuse tugevusest.

Otsustavas uuringus EMBRACE, selle publikatsioonis ja teatavates muudes piirkondades, nt Ameerika Ühendriikides ja Šveitsis, on soovitusliku annuse aluseks soolavorm (eribuliinmesilaat).

Patsientidel võib esineda iiveldust või oksendamist. Tuleb kaaluda oksendamist ennetava ravi, sealhulgas kortikosteroidide kasutamist. 

Annuse edasilükkamine ravi ajal

HALAVENi manustamine 1. või 8. päeval tuleb edasi lükata järgmistel juhtudel:

 neutrofiilide absoluutarv < 1 x 109/l

 trombotsüütide arv < 75 x 109/l

 3. või 4. astme mittehematoloogiline toksilisus

 

Annuse vähendamine ravi ajal

Soovitused annuse vähendamiseks ravi kordamisel on esitatud järgmises tabelis.

Soovitused annuse vähendamiseks Kõrvaltoime pärast HALAVENi eelmist manustamist	Eribuliini soovitatav annus
Hematoloogiline:
rohkem kui 7 päeva püsinud neutrofiilide absoluutarv < 0,5 x 109/l	0,97 mg/m2
neutropeenia neutrofiilide absoluutarvuga < 1 x 109/l, tüsistuseks palavik või infektsioon
trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 25 x 109/l
trombotsütopeenia trombotsüütide arvuga < 50 x 109/l, tüsistuseks verejooks või tekkinud vere või trombotsüütide ülekande vajadus
Mittehematoloogiline:
ükskõik milline 3. või 4. astme kõrvaltoime eelmises ravitsüklis
Ükskõik millise eespool mainitud hematoloogilise või mittehematoloogilise kõrvaltoime kordumine
Hoolimata vähendamisest 0,97 mg/m2-ni	0,62 mg/m2
Hoolimata vähendamisest 0,62 mg/m2-ni	Kaaluda katkestamist

 

Pärast eribuliini annuse vähendamist ei tohi seda uuesti suurendada.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metastaasidest põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus:

Eribuliini soovitatav annus kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh A) on 0,97 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Eribuliini soovitatav annus mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel (Child-Pugh B) on 0,62 mg/m2, mis manustatakse intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval.

Kasutamist raske maksakahjustuse korral (Child-Pugh C) ei ole uuritud, kuid eribuliini kasutamisel neil patsientidel on eeldatavalt vaja annust märgatavalt rohkem vähendada.

Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustus:

Seda patsiendirühma ei ole uuritud. Eeltoodud annuseid võib kasutada kerge või mõõduka kahjustuse korral, kuid patsienti on soovitatav hoolikalt jälgida, sest annus võib vajada uuesti korrigeerimist.

Neerukahjustusega patsiendid

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 40 ml/min) võib osutuda vajalikuks annust vähendada. Optimaalset annust sellele patsiendirühmale ei ole kindlaks määratud. Soovitatav on olla ettevaatlik ja patsiendi ohutust hoolikalt jälgida. Kerge või mõõduka neerukahjustusega patsientidel ei ole soovitatav annust spetsiaalselt kohandada, kuid neid on soovitatav ohutuse suhtes hoolikalt jälgida (vt lõik 5.2). 4

 

Eakad patsiendid

Annuse spetsiaalseks kohandamiseks patsiendi vanusest lähtuvalt soovitusi ei ole (vt lõik 4.8).

Lapsed

HALAVENi kasutamine lastel ja noorukitel ei ole rinnavähi näidustuse puhul asjakohane.

Manustamisviis

Annust võib lahjendada kuni 100 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Seda ei tohi lahjendada glükoosi 5% infusioonilahusega. Juhised ravimpreparaadi lahustamiseks vt lõik 6.6. Enne manustamist tuleb tagada patsiendil hea perifeerne või tsentraalne veenitee. Puuduvad tõendid selle kohta, et eribuliinmesilaat oleks ville tekitav või ärritav. Ekstravasatsiooni korral tuleb anda sümptomaatilist ravi. Teavet tsütotoksiliste ravimite käsitsemise kohta vt lõik 6.6.

4.3 Vastunäidustused

- ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes

- imetamine

 

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hematoloogilised

Müelosupressioon on annusest sõltuv ja avaldub eelkõige neutropeeniana (lõik 4.8). Kõikidel patsientidel tuleb enne iga eribuliini annuse manustamist kontrollida täielikku verepilti. Ravi eribuliiniga võib alustada ainult sel juhul, kui patsiendi neutrofiilide absoluutarv on ≥ 1,5 x 109/l ja trombotsüütide arv > 100 x 109/l.

Febriilset neutropeeniat esines < 5%-l eribuliiniga ravitud rinnavähiga patsientidest. Febriilse neutropeenia, raskekujulise neutropeenia või trombotsütopeeniaga patsiente tuleb ravida lõigus 4.2 antud soovituste kohaselt.

Patsientidel, kellel ALAT või ASAT tase oli > 3 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat.

Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel G-CSF-i või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt (vt lõik 5.1).

Perifeerne neuropaatia

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida perifeerse motoorse ja sensoorse neuropaatia nähtude suhtes. Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse korral tuleb annus edasi lükata või seda vähendada (vt lõik 4.2).

Raskema kui 2. astme olemasoleva neuropaatiaga patsiendid jäeti kliinilistest uuringutest välja. Olemasoleva 1. või 2. astme neuropaatiaga patsientidel ei olnud siiski sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus suurem kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus. 

QT-intervalli pikenemine

Kontrollrühmata avatud EKG-uuringus 26 patsiendiga täheldati 8. päeval QT-intervalli pikenemist olenemata eribuliini kontsentratsioonist, kui 1. päeval QT-intervalli pikenemist ei täheldatud. EKG jälgimine on soovitatav patsientide puhul, kellel on ravi algul südame paispuudulikkus või bradüarütmiad, kes kasutavad QT-intervalli teadaolevalt pikendavaid ravimeid, sealhulgas Ia ja III klassi antiarütmikume, või kellel on elektrolüütide tasakaalu häireid. Enne HALAVEN-ravi alustamist tuleb hüpokaleemia või hüpomagneseemia korrigeerida ja nende elektrolüütide taset tuleb ravi ajal perioodiliselt kontrollida. Eribuliini kasutamist kaasasündinud pikenenud QT-intervalli sündroomiga patsientidel tuleb vältida.

Kasutamine koos HER2-vastase raviga

Eribuliini kasutamisega kliinilistes uuringutes koos HER2-vastase raviga kogemused puuduvad.

Abiained

See ravim sisaldab vähesel hulgal etanooli (alkoholi), vähem kui 100 mg annuse kohta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eribuliin elimineerub põhiliselt (kuni 70% ulatuses) sapiga. Selles protsessis osalev transportvalk ei ole teada. Transpordi täielik pärssimine võib kontsentratsiooni vereplasmas teoreetiliselt rohkem kui 3-kordselt suurendada. Eribuliiniga samaaegselt ei ole soovitatav kasutada aineid, mis on maksa transportvalkude inhibiitorid, näiteks orgaanilised anioon-transportvalgud (OATP) ja mitme ravimi suhtes resistentsed valgud vms. Nende transporterite inhibiitorid on muu hulgas: tsüklosporiin, ritonaviir, sakvinaviir, lopinaviir ja teatavad teised proteaasi inhibiitorid, efavirens, emtritsitabiin, hiniin, kinidiin, disopüramiid jt.

Ei ole välistatud, et samaaegne ravi indutseerivate ainetega, näiteks karbamasepiini, fenütoiini või naistepunaga (Hypericum perforatum) võib eribuliini kontsentratsiooni vereplasmas alandada, ning indutseerivate ainete samaaegsel manustamisel peab olema ettevaatlik, võttes arvesse potentsiaalset ravimi efektiivsuse vähenemise riski. CYP3A4 indutseeriva aine rifampitsiiniga ravimisel märgatavat mõju eribuliini kontsentratsioonile (AUC ja Cmax) ei täheldatud. Rifampitsiin võib siiski oma transporterit inhibeeriva omaduse tõttu mõjuda vastupidiselt selle võimalikule indutseerivale toimele eribuliini eritumisele. Seetõttu ei saa rifampitsiini toimet praegu üldistada teistele indutseerivatele ainetele.

Koostoimeid CYP3A4 inhibiitoritega ei ole oodata. CYP3A4 ja P-glükoproteiini (Pgp) inhibiitor ketokonasool eribuliini ekspositsiooni (AUC ja Cmax) ei mõjutanud.

Eribuliini toime teiste ravimite farmakokineetikale

Eribuliin võib pärssida ravimit metaboliseerivat tähtsat ensüümi CYP3A4. Seda näitavad in vitro andmed, kuid in vivo andmed ei ole kättesaadavad.

Kasutamisel samaaegselt ainetega, mida metaboliseerib põhiliselt CYP3A4, peab olema ettevaatlik, ning samaaegselt kasutatava aine plasmakontsentratsioonide suurenemise tõttu on patsienti soovitatav hoolikalt jälgida kõrvaltoimete suhtes. Kitsa terapeutilise vahemikuga aine samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Eribuliin ei pärsi asjakohaste kliiniliste kontsentratsioonide korral CYP ensüüme CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 ega 2E1. 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eribuliini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Eribuliin on rottidel toksiline embrüole ja lootele ning teratogeenne. HALAVENi ei tohi kasutada raseduse ajal, välja arvatud, kui see on hädavajalik, ning kui ema vajadusi ja riske lootele on hoolikalt kaalutud.

Fertiilses eas naistele tuleb soovitada rasestumist vältida ajal, mil nemad või nende meespartnerid kasutavad HALAVENi, ning nad peavad kasutama ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid.

Imetamine

Ei ole teada, kas eribuliin/metaboliidid erituvad inimese või looma rinnapiima. Riski vastsündinutele või imikutele ei saa välistada ning seetõttu ei tohi HALAVENi kasutada imetamise ajal (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Rottidel ja koertel on täheldatud munanditele avalduvat toksilisust (vt lõik 5.3). Meespatsientidel tuleb enne ravi küsida nõu sperma säilitamise kohta, sest ravi HALAVENiga võib põhjustada pöördumatut viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

HALAVEN võib põhjustada selliseid kõrvaltoimeid nagu väsimus ja pearinglus, mis võivad avaldada vähest või mõõdukat mõju autojuhtimise või masinate käsitsemise võimele. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või pearingluse korral mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Kui ei ole märgitud teisiti, on järgmises tabelis näidatud kõrvaltoimete esinemissagedus 827 rinnavähiga patsiendil, kellele manustati soovitatavat annust kahes 2. ja ühes 3. faasi uuringus.

Sagedus on määratletud järgmiste kategooriatena: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Kui 3. või 4. astme kõrvaltoime esinemissagedus oli ≥ 1%, on näidatud 3. või 4. astme kõrvaltoimete tegelik esinemissagedus. Organsüsteem			Kõrvaltoimed – kõik astmed
Väga sage Esinemissageduse %	Sage Esinemissageduse %		Aeg-ajalt		Harv
Infektsioonid ja infestatsioonid		kuseteede infektsioon soor ülemiste hingamisteede nakkus nasofarüngiit riniit		kopsupõletik neutropeenia huuleohatis vöötohatis
Vere ja lümfisüsteemi häired	neutropeenia (54,5%) (G3/4: 48,3%) leukopeenia (22,1%) (G3/4: 14%) aneemia (20,3%) (G3/4: 1,4%)		febriilne neutropeenia (4,7%) (G3/4: 4,6%) a trombotsütopeenia lümfopeenia		Dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioond

 

Organsüsteem

Kõrvaltoimed – kõik astmed

 

Valitud kõrvaltoimed

Neutropeenia

Täheldatud neutropeenia oli pöörduv ega olnud kumulatiivne; keskmine madalaima tasemeni kulunud aeg oli 13 päeva ja keskmine aeg raskest neutropeeniast paranemiseni (< 0,5 x 109/l) oli 8 päeva.

Neutrofiilide arve < 0,5 x 109/l, mis püsisid kauem kui 7 päeva, esines 13%-l rinnavähiga patsientidest, keda raviti eribuliiniga.

Raskekujulise neutropeenia raviks võib kasutada arsti äranägemisel G-CSF-i või samaväärset ainet kehtestatud juhiste kohaselt. G-CSF-i manustati 18%-le rinnavähiga patsientidest, keda raviti 3. faasi uuringus eribuliiniga.

Neutropeenia tõttu katkestati ravi eribuliiniga < 1%-l patsientidest.

Dissemineerunud intravaskulaarne koagulatsioon

Dissemineerunud intravaskulaarse koagulatsiooni juhtumeid on esinenud tüüpiliselt seoses neutropeenia ja/või sepsisega.

Perifeerne neuropaatia

827 rinnavähiga patsiendil oli kõige sagedam kõrvaltoime, mis tingis ravi katkestamise eribuliiniga, perifeerne neuropaatia (4%). Mediaanne aeg 2. astme perifeerse neuropaatia tekkimiseni oli 85 päeva (pärast 4 tsüklit).

3. või 4. astme perifeerne neuropaatia tekkis 7%-l eribuliiniga ravitud rinnavähiga patsientidest. Kliinilistes uuringutes oli olemasoleva neuropaatiaga patsientidel sümptomite tekkimise või süvenemise tõenäosus sama kui patsientidel, kellel see seisund uuringu algul puudus.

Patsientidel, kellel oli olemasolev 1. või 2. astme perifeerne neuropaatia, oli ravi mõjul tekkiva 3. astme perifeerse neuropaatia esinemissagedus 10%.

Erirühmad

Eakad patsiendid

Uuringutes 1222 patsiendiga, keda raviti eribuliiniga, olid 244 patsienti (20,0%) > 65–75-aastased ja 66 patsienti (5,4%) > 75-aastased. 827 patsiendist, kellele manustati 2./3. faasi rinnavähi uuringutes eribuliini soovitatav annus, olid 121 patsienti (14,6%) > 65–75-aastased ja 17 patsienti (2,1%) > 75-aastased. Eribuliini ohutusprofiil eakatel patsientidel (> 65 aastat) sarnanes ≤ 65-aastaste patsientide omaga. Eakate annuste spetsiaalseks kohandamiseks soovitusi ei ole.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Patsientidel, kellel ALAT või ASAT tase oli > 3 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, esines sagedamini 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat. Kuigi selle kohta on vähe andmeid, esineb patsientidel, kelle bilirubiinitase on > 1,5 x normaalse vahemiku ülempiirist kõrgem, sagedamini ka 4. astme neutropeeniat ja febriilset neutropeeniat (vt ka lõigud 4.2 ja 5.2).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest : riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas kaudu.

4.9 Üleannustamine

Ühel üleannustamise juhul manustati patsiendile tahtmatult 7,6 mg eribuliini (ligikaudu 4 korda kavandatud annusest rohkem) ja tal tekkis 3. päeval (3. astme) ülitundlikkusreaktsioon ja 7. päeval (3. astme) neutropeenia. Mõlemad kõrvaltoimed kadusid toetava raviga.

Eribuliini üleannusel teadaolev antidoot puudub. Üleannuse korral tuleb patsienti hoolikalt jälgida. Üleannuse raviks tuleb kasutada tekkivate kliiniliste nähtude toetavat ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: muud antineoplastilised ained, ATC-kood: L01XX41

HALAVEN (eribuliinmesilaat) on mitte-taksaanist mikrotuubulite dünaamika inhibiitor, mis kuulub antineoplastiliste ainete halihondriinide klassi. See on merikäsnast Halichondria okadai’st eraldatud loodusliku toote halihondriin B lihtsustatud struktuuriga sünteetiline analoog,

Eribuliin inhibeerib mikrotuubulite kasvufaasi lühenemisfaasi kahjustamata ja eraldab tubuliini mitteproduktiivseteks agregaatideks. Eribuliini toime avaldub tubuliinil põhineva antimitootilise mehhanismi kaudu, mille tulemusena blokeeritakse G2/M rakutsüklid, katkevad mitootilised käävid ja lõpuks rakud hävivad apoptoosi tagajärjel, mida põhjustab pikaajaline mitootiline blokaad.

Kliiniline efektiivsus

HALAVENi efektiivsust rinnavähi ravis toetavad kaks ühe ravirühmaga 2. faasi uuringut ja üks randomiseeritud 3. faasi võrdlev uuring. 

Otsustavas 3. faasi uuringus EMBRACE osalenud 762 patsiendil oli paikselt tagasitulnud või metastaatiline rinnavähk ning nad olid varem saanud vähemalt kaks, kuid mitte üle viie keemiaraviskeemi, sealhulgas ühe antratsükliini ja ühe taksaaniga (välja arvatud, kui see oli vastunäidustatud). Patsientide haigus pidi olema progresseerunud 6 kuu jooksul pärast viimast keemiaraviskeemi. Nad randomiseeriti suhtega 2:1 kas HALAVENi rühma annuses 1,23 mg/m2 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval, manustatuna intravenoosselt 2 kuni 5 minuti jooksul, või arsti valitud ravi rühma, mida määratleti keemiaravina ühe ravimiga, hormoonravina või vähi raviks heaks kiidetud bioloogilise ravina; või palliatiivse või kiiritusravina vastavalt kohalikule tavale. Arsti valitud ravi rühmas sai 97% keemiaravi (26% vinorelbiini, 18% gemtsitabiini, 18% kapetsitabiini, 16% taksaani, 9% antratsükliini, 10% muud keemiaravi) ja 3% hormoonravi.

Uuringu esmase tulemusnäitaja, üldise elulemuse osas olid tulemused eribuliini rühmas 55%-ga juhtudest statistiliselt oluliselt paremad kui arsti valitud ravi rühmas. Elulemuse mediaan HALAVENi rühmas (mediaan: 399 päeva/13,1 kuud) paranes võrreldes arsti valitud ravi rühmaga (mediaan: 324 päeva/10,6 kuud) 75 päeva/2,5 kuu võrra (riskimäär 0,809, 95% usaldusvahemik: 0,660, 0,991, p = 0,041).

Seda tulemust kinnitas uuendatud üldise elulemuse analüüs, mis andis tulemuseks 77% juhtudest ja mille kohaselt HALAVENi rühma elulemuse mediaan (mediaan: 403 päeva/13,2 kuud) paranes võrreldes arsti valitud ravi rühmaga (mediaan: 321 päeva/10,5 kuud) 82 päeva/2,7 kuu võrra (riskimäär 0,805, 95% usaldusvahemik: 0,677, 0,958, nominaalne p = 0,014).

HALAVENi efektiivsus arsti valitud raviga võrreldes – uuendatud elulemuse analüüs ravikavatsuslikus populatsioonis Efektiivsuse parameeter	HALAVEN (n = 508)		Arsti valitud ravi (n = 254)
Üldine elulemus
Juhtude arv	386		203
Mediaan 95% usaldusvahemik	403 päeva (367, 438)		321 päeva (281, 365)
Riskimäär (95% usaldusvahemik)a (Coxi võrdeline risk)		0,805 (0,677, 0,958)
Nominaalne p-väärtus, (logaritmiline astaktest)a		0,014

 

HALAVENi saanud patsientidel, kelle ravivastust oli võimalik hinnata, oli objektiivne ravivastuse määr RECIST-kriteeriumite põhjal sõltumatu hinnangu kohaselt 12,2% (95% usaldusvahemik: 9,4%, 15,5%) ja uuringuarsti hinnangu kohaselt 13,2% (95% usaldusvahemik: 10,3%, 16,7%). Ravivastuse kestuse mediaan selles populatsioonis oli sõltumatu hinnangu kohaselt 128 päeva (95% usaldusvahemik: 116, 152 päeva) (4,2 kuud).

Positiivset mõju üldisele elulemusele ja progressioonivabale elulemusele täheldati nii taksaanravile mitteallunud kui ka sellele allunud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüsis oli eribuliini riskimäär arsti valitud raviga võrreldes taksaanravile mitteallunud patsientidel 0,90 (95% usaldusvahemik 0,71, 1,14) eribuliini kasuks ja taksaanravile allunud patsientidel 0,73 (95% usaldusvahemik 0,56, 0,96). Uuringuarsti hinnangutel põhinevas progressioonivaba elulemuse analüüsis (andmete algse lõpptähtaja põhjal) oli riskimäär taksaanravile mitteallunud patsientidel 0,77 (95% usaldusvahemik 0,61, 0,97) ja taksaanravile allunud patsientidel 0,76 (95% usaldusvahemik 0,58, 0,99).

Positiivset mõju üldisele elulemusele täheldati nii kapetsitabiiniga varem ravimata kui ka kapetsitabiiniga varem ravitud patsiendirühmades. Uuendatud üldise elulemuse analüüs näitas paremat elulemust eribuliini rühmas võrreldes arsti valitud raviga nii varem kapetsitabiiniga ravitud patsientidel riskimääraga 0,787 (95% usaldusvahemik 0,645, 0,961) kui ka varem kapetsitabiiniga ravimata patsientidel, kellel oli vastav riskimäär 0,865 (95% usaldusvahemik 0,606, 1,233). Uuringuarsti hinnangul põhinev progressioonivaba elulemuse analüüs (andmete algse lõpptähtaja põhjal) näitas samuti positiivset mõju kapetsitabiiniga varem ravitud rühmale riskimääraga 0,68 (0,56, 0,83). Kapetsitabiiniga varem ravimata rühmas oli vastav riskimäär 1,03 (0,73, 1,45).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama eribuliiniga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi näidustuse korral. 

5.2 Farmakokineetilised omadused

Jaotumine

Eribuliini farmakokineetikale on iseloomulik kiire jaotumisfaas, millele järgneb pikk eliminatsioonifaas, keskmise lõpliku poolväärtusajaga 40 tundi. Eribuliinil on suur jaotusmaht (keskväärtuste vahemik 43 kuni 114 l/m2).

Eribuliin seondub nõrgalt plasmavalkudega. Eribuliini seondumine plasmavalkudega (100–1000 ng/ml) moodustas 49% kuni 65% inimese vereplasmast.

Biotransformatsioon

Eribuliin muutumatul kujul oli pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele põhiline vereplasmas sisalduv radionukliid. Metaboliitide kontsentratsioonid moodustasid < 0,6% lähteühendist, mis kinnitas oluliste eribuliini metaboliitide puudumist inimesel.

Eritumine

Eribuliinil on aeglane kliirens (keskväärtuste vahemik 1,16 kuni 2,42 l/h/m2). Eribuliini olulist akumulatsiooni kord nädalas manustamise korral ei toimu. Farmakokineetilised omadused ei sõltu annusest ega ajast eribuliini annuste vahemikus 0,22 kuni 3,53 mg/m2.

Eribuliin elimineerub eelkõige sapiga. Eritumises osalev transportvalk ei ole teada. Prekliiniliste in vitro uuringute kohaselt transpordib eribuliini Pgp. Kuid on tõestatud, et kliiniliselt olulistes kontsentratsioonides ei ole eribuliin Pgp inhibiitor in vitro. Peale selle in vivo Pgp inhibiitori ketokonasooli manustamine ei mõjuta eribuliini kontsentratsiooni (AUC ja Cmax). In vitro uuringud näitasid ka, et eribuliin ei ole OCT1 substraat.

Pärast 14C-eribuliini manustamist patsientidele elimineerus ligikaudu 82% annusest roojaga ja 9% uriiniga, mis näitab, et renaalne kliirens ei ole eribuliini oluline eliminatsioonitee.

Eribuliin muutumatul kujul moodustas enamuse rooja ja uriiniga kokku eritunud radioaktiivsusest.

Maksakahjustus

Uuringus hinnati eribuliini farmakokineetikat patsientidel, kellel oli maksa metastaaside tõttu kerge (Child-Pugh A; n = 7) või mõõdukas (Child-Pugh B; n = 4) maksakahjustus. Võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega (n = 6) suurenes eribuliini ekspositsioon kerge ja mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel vastavalt 1,8- ja 3-kordselt. HALAVENi manustamisel annuses 0,97 mg/m2 kerge maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ja annuses 0,62 mg/m2 mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidele ekspositsioon mõnevõrra suurenes võrreldes annuse 1,23 mg/m2 kasutamisega normaalse maksafunktsiooniga patsientidel. Raske maksafunktsiooni kahjustusega (Child-Pugh’ aste C) patsientidega ei ole HALAVENi uuringuid läbi viidud. Tsirroosist põhjustatud maksafunktsiooni kahjustusega patsiente ei ole uuritud. Annustamissoovitusi vt lõik 4.2.

Neerufunktsiooni kahjustus

Andmed erinevate neerufunktsiooni kahjustuse astmetega patsientide kohta näitasid, et eribuliini ekspositsioon kerge kuni mõõduka neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens ≥ 40 kuni 80 ml/min) suurenes mõnel patsiendil võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suurenes keskmine kontsentratsioon 75% (kreatiniini kliirens < 40 ml/min, n = 4). Annustamissoovitusi vt lõik 4.2. 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eribuliin ei olnud in vitro mutageenne bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test). Eribuliin andis positiivse tulemuse hiire lümfoomi mutageneesi testis ning oli klastogeenne in vivo roti mikrotuumade testis.

Kantserogeensuse uuringuid ei ole eribuliiniga läbi viidud.

Fertiilsuse uuringut ei ole eribuliiniga läbi viidud, kuid korduva annusega tehtud mittekliiniliste uuringute tulemuste põhjal, kus nii rottidel kui ka koertel täheldati munanditele avalduvat toksilisust (seemnetorukeste epiteelkoe hüpotsellulaarsust koos hüpospermia/aspermiaga), võib ravi eribuliiniga kahjustada meeste viljakust. Rottide embrüo ja loote arengu uuring kinnitas eribuliini toksilisust arengule ja potentsiaalset teratogeensust. Tiineid rotte raviti eribuliinmesilaadiga, mis vastab eribuliini annusele 0,009, 0,027, 0,088 ja 0,133 mg/kg tiinuse 8., 10. ja 12. päeval. Annuste ≥ 0,088 mg/kg puhul sagenesid seoses annusega resorptsioonid ja loote kaalu vähenemised ning annuste 0,133 mg/kg puhul sagenesid väärarengud (alalõua, keele, mao ja põrna puudumine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

veevaba etanool

süstevesi

vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid

4 aastat.

Kõlblikkusaeg kasutamisel

Mikrobioloogilisest aspektist lähtuvalt tuleb ravim kohe ära kasutada, välja arvatud, kui pakendi avamisviis välistab mikrobioloogilise saastumise ohu. Kui seda kohe ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitustingimuste järgimise eest enne kasutamist kasutaja.

Kui HALAVENi lahjendamata lahust süstlas kohe ei kasutata, ei tohi seda üldjuhul säilitada kauem kui 4 tundi temperatuuril 25 °C ja ümbritseva valguse käes või 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C.

HALAVENi süstelahuse lahjendatud lahust (0,018 mg/ml kuni 0,18 mg/ml eribuliini naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses) ei tohi hoida kauem kui 24 tundi temperatuuril 2 °C...8 °C, välja arvatud, kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist ja esmast avamist vt lõik 6.3. 

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Teflonkattega, butüülkummist korgi ja äratõmmatava alumiiniumkaanega 5 ml I tüüpi klaasist viaal, mis sisaldab 2 ml lahust.

Pakendiks on karp, milles on 1 või 6 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

HALAVEN on tsütotoksiline vähiravim ja selle käsitsemisel peab olema ettevaatlik nagu teistegi toksiliste ühendite puhul. Soovitatav on kasutada kindaid, kaitseprille ja kaitserõivastust. Naha kokkupuutumisel lahusega tuleb nahka kohe ja hoolikalt pesta seebi ja veega. Kokkupuutumisel limaskestadega tuleb limaskesti põhjalikult veega loputada. HALAVENi võivad ette valmistada ja manustada ainult tsütotoksiliste ainete käsitsemiseks nõuetekohase väljaõppe saanud töötajad. Rasedad töötajad ei tohi HALAVENi käsitseda.

HALAVENi võib lahjendada aseptilisi võtteid kasutades 100 ml-ni naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Seda ei tohi segada teiste ravimitega ega lahjendada glükoosi 5% infusioonilahuses.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eisai Europe Ltd

European Knowledge Centre Mosquito Way Hatfield Hertfordshire AL10 9SN

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/678/001-002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17. märts 2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel