Gemcitabine hospira - inf subst 2g n1; n5 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Hospira, 200 mg infusioonilahuse pulber

Gemcitabine Hospira, 1 g infusioonilahuse pulber

Gemcitabine Hospira, 2 g infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1 g mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 2 g gemtsitabiinile.

Pärast lahustamist sisaldab lahus 38 mg/ml gemtsitabiini (vesinikkloriidina).

INN. Gemcitabinum

Abiained:

Iga 200 mg viaal sisaldab ligikaudu 3,5 mg (0,15 mmol) naatriumi.

Iga 1 g viaal sisaldab ligikaudu 17,5 mg (0,75 mmol) naatriumi.

Iga 2 g viaal sisaldab ligikaudu 35 mg (1,5 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas kämp või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) esimese rea ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduvalt tekkinud või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Intravenoosseks infusiooniks pärast lahustamist.

Pärast lahustamist saadakse värvitu või kergelt kollakas lahus.

Gemtsitabiini võib määrata ainult arst, kellel on pädevus kasvajavastase keemiaravi kasutamises.

Kusepõievähk (kombineeritud ravi):

Täiskasvanud: Gemtsitabiini soovitatud annus on 1000 mg/m, manustatuna 30 minutilise infusioonina. Annust manustatakse iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatud annuses 70 mg/m2 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või iga 28-päevase tsükli 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Annuse vähendamist iga uue tsükliga või tsükli kestel võib kohaldada vastavalt patsiendi individuaalsetele toksilisuse nähtudele.

Pankreasevähk:

Täiskasvanud: Soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni seitsme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Järgnevates 4-nädalastes tsüklites süstitakse üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (monoteraapia):

Täiskasvanud: Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Manustada tuleb üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb ühenädalane vaheaeg. Seejärel korratakse kirjeldatud neljanädalast tsüklit. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk (kombineeritud ravi):

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m² kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Tsisplatiini on kasutatud annustes vahemikus 75…100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala jooksul.

Munasarjavähk (kombineeritud ravi):

Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud kasutamiseks 1. ja 8. päeval 21- päevalises tsüklis, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina . Karboplatiin manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Rinnanäärmevähk (kombineeritud ravi):

Täiskasvanud: Soovitatav on gemtsitabiini kasutada koos paklitakseeliga alljärgnevalt:

Iga 21-päevase tsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m² ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseeli kombinatsiooniga ravi alustamist peab granulotsüütide hulk olema vähemalt 1,5 x10/l.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb perioodiliselt teha arstlikku läbivaatust ning kontrollida maksa- ja neerufunktsiooni. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendil, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või annust

vähendada, olenevalt raviarsti hinnangust. Annuseid tuleb vähendada niikaua, kuni arsti hinnangul on toksilisus taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse olemasolul:

Tsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust patsiendil määrata trombotsüütide ja granulotsüütide arv. Enne tsükli alustamist peab granulotsüütide üldarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide hulk vähemalt 100000 (x 10/l).

Tsükli käigus

Tsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga

* Ravi võib taasalustada, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 0,5 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos karboplatiiniga

* Ravi ei tohi taasalustada poolelt tsüklilt. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide arv on vähemalt 1,5 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos paklitakseeliga

* Ravi ei tohi taasalustada poolelt tsüklilt. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1,5 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevatel tsüklitel, kõikide näidustuste

korral

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust vähendada 75 %-le tsükli algannusest:

•Granulotsüütide üldarv < 0,5 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul.

•Granulotsüütide üldarv < 0,1 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul.

•Febriilne neutropeenia

•Trombotsüüte < 25 x 10/l.

• Tsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui ühe nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veeni. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Lahuse valmistamise kohta vt lõik 6.6.

Patsientide erigrupid

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest kliinilistest uuringutest saadud andmete ebapiisavus ei võimalda anda selgeid annustamissoovitusi nende patsientide erigruppide kohta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (vanus >65 aastat)

Üle 65-aastased patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Ei ole tõendeid, et eakatele oleks vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed (vanus <18 aastat)

Gemtsitabiini ei ole soovitatav kasutada lastel vanuses alla 18 aastat, kuna pole piisavalt andmeid efektiivsuse ja ohutuse kohta.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus gemtsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooni aja pikendamine ja sagedam manustamine on tekitanud toksilisuse tõusu.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne iga annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on lühiaegne ja ei too tavaliselt kaasa annuse vähendamist ning ravi katkestamise põhjuseks on see harva.

Rakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksakahjustus

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada kaasuva maksakahjustuse süvenemist. Perioodiliselt tuleb teostada maksa- ja neerufunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised testid). Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksapuudulikkusega ja kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel, sest kliinilistest uuringutest saadud andmete ebapiisavus ei võimalda anda selgeid annustamissoovitusi sellele patsientide grupile (vt lõik 4.2).

Kaasnev kiiritusavi

Kaasnev kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (täpsemaid andmeid ja soovitusi kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitud patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga kaasneva südame ja/või vaskulaarsete häirete riski tõttu peab eelnevate kardiovaskulaarsete häiretega patsientidega olema eriti ettevaatlik.

Pulmonaalsed kahjustused

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS)). Nende toimete etioloogia on teadmata. Selliste toimete ilmnedes tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neerude kahjustused

Gemtsitabiini saanud patsientidel on harva täheldatud hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS) seotud ilminguid (vt lõik 4.8). HUS on eluohtlik haigus. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia sümptomite – nt kiiresti langeva hemoglobiinitaseme ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või laktaatdehüdrgenaasi (LDH) taseme tõusu – mistahes esimeste ilmingute esinemisel tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Vaatamata gemtsitabiini- ravi ärajätmisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajalikuks võib osutuda dialüüs.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning enne ravi algust konsulteerida sperma krüokonservatsiooni osas, kuna gemtsitabiinravi võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine Hospira 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (0,15 mmol) naatriumit. Seda peab arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Gemcitabine Hospira 1000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (0,74 mmol) naatriumit. Seda peab arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Gemcitabine Hospira 2000 mg viaal sisaldab 35 mg (1,5 mmol) naatriumit. Seda peab arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Radioteraapia

Kaasnev radioteraapia (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) – selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest, selle manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust. Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud gemtsitabiini radiosensibiliseerivat toimet. Ühes üksikus uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annusena 1000 mg/kehapinna m² kohta samaaegselt raviotstarbelise rindkere kiiritusega, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul – eriti neil, kes said radioteraapiat suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga annuses 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et on võimalik manustada gemtsitabiini samaaegselt kiiritusraviga väiksemates annustes prognoositava toksilisusega. Seni ei ole kindlaks määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusraviga kõikide kasvajatüüpide puhul.

Järjestikune ravi (manustatuna rohkem kui 7-päevase vaheajaga) – andmete analüüs ei viita toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritusravi, peale

kiirituse toime lakkamise. Andmed viitavad, et ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Teatatud on sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoniit) seoses gemtsitabiini samaaegse või järgneva kasutamisega.

Muu

Süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu, eriti immuunosupressiooniga patsientidel, ei soovitata kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine.

4.6Rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid.. Loomkatsed on näidanud reproduktsiooni toksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse korral. Naisi tuleb nõustada mitte rasestuda ravi ajal gemtsitabiiniga ja raseduse esinemisel tuleb kohe teavitada arsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, ei saa välistada kõrvaltoimeid imetatavale lapsele. Gemtsitabiinravi ajal tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast ravi lõppu vältida eostamist ning enne ravi algust konsulteerida sperma krüokonservatsiooni osas, kuna gemtsitabiinravi võib põhjustada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Gemtsitabiini toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski on teada, et gemtsitabiin võib põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsientidel on soovitav vältida autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et neil ei teki unisust.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud gemtsitabiinraviga seostuvad kõrvaltoimed on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, suurenenud maksa transaminaaside (AST)/(ALT) aktiivsus ja alkaalse fosfataasi aktiivsus, mida on täheldatud ligikaudu 60 %-l patsientidest; proteinuuriat ja hematuuriat on teatatud ligikaudu 50 %-l patsientidest; düspnoed on teatatud 10…40 %-l patsientidest (kõrgeim esinemissagedus kopsuvähiga patsientidel); allergilisi nahalööbeid ilmnes ligikaudu 25 %-l patsientidest ja sellega kaasneb sügelemist 10 %-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on mõjutatud annusest, infusioonikiirusest ja intervallist annuste vahel (vt lõik 4.4). Annuse vähendamist nõudvad kõrvaltoimed on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10000).

Kombineeritud ravi kasutamine rinnanäärmevähi korral

3 ja 4 raskusastme hematoloogiline toksilisusnähtude, eriti neutropeenia, esinemissagedus suureneb gemtsitabiini samaaegsel kasutamisel paklitakseeliga. Siiski ei ole nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus seotud infektsioonide sageduse või hemorraagiliste sündmuste sageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia tekib sagedamini gemtsitabiini kombineerimisel paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus taandub tavaliselt pärast esimest ravitsüklit.

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed. Paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel

* 4. raskusastme neutropeenia, mis kestab enam kui 7 päeva, esines 12,6%-l patsientidest kombineeritud ravigrupis ja 5,0%-l patsientidest paklitakseeli ravigrupis.

Kombineeritud ravi kasutamine kusepõievähi korral

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin

Kombineeritud ravi kasutamine munasarjavähi korral

3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin

Sensoorne neuropaatia oli samuti sagedasem kombineeritud ravi rühmas kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise puhuks puudub teadaolev antidoot. Kuni 5,7 g/m2 ühekordseid annuseid võib manustada üks kord kahe nädala järel 30-minutilise veeniinfusioonina kliiniliselt lubatava toksilisusega. Üleannustamise kahtluse korral tuleb hoolikalt jälgida patsiendil vastavaid verenäitajaid ja rakendada toetavat ravi vastavalt vajadusele.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid,

ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides:

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet erinevatesse hiire ja inimese kasvajaraku kultuuridesse. Gemtsitabiin on raku tsükli S-faasi (DNA sünteesi faasi) spetsiifiline antimetaboliit, mis teatud olukordades blokeerib rakkude progressiooni G1/S-faasi muutmise kaudu. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus sõltub nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites:

Loomade tuumorimudelites on gemtsitabiini kasvajavastane toime seotud annustamisskeemiga. Igapäevasel manustamisel loomadele täheldati loomade suurenenud suremust, kuid minimaalset kasvajavastast toimet. Kui gemtsitabiini manustati igal kolmandal või neljandal päeval mitteletaalsetes annustes, teatati märkimisväärsest kasvajavastasest toimest hiirte erinevate tuumorite suhtes.

Rakumetabolism ja toimemehhanism:

Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat-(dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis katalüseerib DNA sünteesi deoksünukleosiidi trifosfaatidest. Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt põhjustab deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioonide vähenemist. Samuti konkureerib DNA-s dFdCTP dCTP-ga.

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab dFdCTP tungimist DNAsse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid, misjärel on DNA süntees täielikult inhibeeritud. Pärast seda lisandumist toimub suures osas DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Gemtsitabiin põhjustab pärast DNA-sse tungimist raku suremise protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud uroteliaalne transitoorrakuline kasvaja, näidati et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Siiski gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC-il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p <0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4-lt kuult 5,7 kuuni (logrank p <0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitud patsientidega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk (NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastusega kui tsiplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p <0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi ainult tsiplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p <0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p <0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0.025). Gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni 4,3 kuult 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga.

Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis oli sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse retsidiiv, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin ravile (GCb) või karboplatiinravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult 8,6 kuuni (log-rank p = 0,0038) võrreldes Cb-ga ravitud patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb ravigrupis vs 30,9% Cb ravigrupis (p = 0,0016) ja keskmine elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p = 0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel oli pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat mitteopereeritav lokaalselt retsidiveerunud või metastaseerunud rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult 6,14 kuule (log-rank p = 0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p = 0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232 vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l diagnoositi kõhunäärmevähk. Annuste vahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, saavutati järgmised farmakokineetilised parameetrid:

Maksimaalne plasmakontsentratsioon (saavutati 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2 kuni 45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30- minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Jaotusruumala peamistes organites oli naistel 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (inimestevaheline varieeruvus oli 91,9%). Jaotusruumala perifeersetes kudedes oli 47,4 l/m. Jaotusruumala perifeersetes kudedes ei ole soost sõltuv.

Seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne.

Poolväärtusaeg: see on vahemikus 42...94 minutit, sõltudes patsiendi vanusest ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema täielikult lõppenud 5...11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Gemtsitabiini manustamisel üks kord nädalas kumuleerumist ei esine.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes tsütidiindeaminaasi toimel. Gemtsitabiini rakusisese metabolismi tulemusel tekivad gemtsitabiini mono-, -di- ja – trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja FdCTP), millest dFdCDP ja dFdCTP peetakse aktiivseteks. Neid rakusiseseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2'-deoksü-2',2'- difluorouridiin (dFdU) ei ole aktiivne ja seda leidub plasmas ja uriinis.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, mis sõltus nii vanusest kui soost (inimestevaheline erinevus oli 52,2 %). Naistel oli kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Nii meestel kui naistel näib kliirens vanusega proportsionaalselt vähenevat. Gemtsitabiini soovitatud annuse korral 1000 mg/m, mida manustatakse 30-minutilise infusioonina, naistel ja meestel esinev madalam kliirens ei tekita vajadust langetada gemtsitabiini annust.

Eritumine uriiniga: alla 10% eritub muutumatul kujul. Renaalne kliirens oli 2...7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% ainest, millest uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti leidub perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja alljärgnev informatsioon viitab nimetatud rakkudele. Rakusisesed kontsentratsioonid suurenevad proportsioonis gemtsitabiini annustega 35...350 mg/m/30 min, mille korral tasakaalukontsentratsioon on 0,4...5 mikrogrammi/ml. Üle 5 mikrogrammi/ml gemtsitabiini plasmakontsentratsiooni korral dFdCTP sisaldus ei suurene, mis annab alust oletada, et selle moodustumine on nendes rakkudes küllastav.

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg: 0,7...12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (3...15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu annuses 1000 mg/m): 28...52 mikrogrammi/ml. Minimaalne kontsentratsioon pärast üks kord nädalas manustamist: 0,07...1,12 mikrogrammi/ml, ilma nähtava kuhjumiseta. Plasmakontsentratsiooni ja aja kolmefaasiline kõver, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (vahemik 33...84 tundi).

Lähteühendist moodustunud dFdU hulk: 91%...98%.

Keskmine ruumala tasakaalukontsentratsioonis: 18 l/m2 (vahemikus 11...22 l/m).

Keskmine püsiseisundi jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (vahemikus 96...228 l/m).

Jaotumine kudedesse: ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (vahemikus 1...4 l/h/m).

Eritumine uriiniga: kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse uuringutes, mis kestsid kuni 6 kuud ning mis viidi läbi hiirte ja koertega, täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv. Gemtsitabiin on mutageense toimega nii in vitro geenimutatsiooni kui ka in vivo luuüdi mikronukleuse testis. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emaste hiirte puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid tiinuse või peri- ja postnataalses arengus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mannitool, E421

Naatriumatsetaattrihüdraat

Vesinikkloriidhape (pH-kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (pH-kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Müügipakend:

2 aastat

Pärast lahustamist:

Kasutusele võetud infusiooni valmislahuse keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 35 päeva jooksul temperatuuril 25°C.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada.

Valmislahust ei tohi hoida külmkapis, kuna see tekitab kristalliseerumist.

6.4Säilitamise eritingimused

Müügipakend:

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Kasutamise ajal:

Lahustatud ravimi säilitamistingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

200 mg viaalid: Tüüp I läbipaistev klaasviaal bromobutüülist korgiga. Viaalid võivad olla kaetud kaitsva ONCO-TAIN ümbrisega.

Pakendi suurus: karp sisaldab 1 viaali või 5 üksikviaali karpi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

1 g viaalid: Tüüp I läbipaistev klaasviaal bromobutüülist korgiga. Viaalid võivad olla kaetud kaitsva ONCO-TAIN ümbrisega.

Pakendi suurus: karp sisaldab 1 viaali või 5 üksikviaali karpi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

2 g viaalid: Tüüp I läbipaistev klaasviaal bromobutüülist korgiga. Viaalid võivad olla kaetud kaitsva ONCO-TAIN ümbrisega.

Pakendi suurus: karp sisaldab 1 viaali või 5 üksikviaali karpi. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Lahustamine:

Ainult ühekordseks manustamiseks

Gemtsitabiini ainus soovitatav lahusti on 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahus. Seega lahustamiseks tohib kasutada ainult seda lahustit. Teisi kokkusobivusi ei ole uuritud. Seetõttu ei ole segamine teiste ainetega pärast lahustamist soovitatav.

Lahjendamine kontsentratsioonideni üle 38 mg/ml tekitavad mittetäieliku lahustumise ja seda tuleb seetõttu vältida.

Lahustamiseks lisage aeglaselt sobiv maht (vastavalt allpool toodud tabelile) naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahust ja loksutage lahustamiseks.

Vajaliku koguse ravimi manustamiseks võite kasutada kirjeldatud viisil valmistatud valmislahust või lahjendada seda veel 0,9%-lise naatriumkloriidi süstelahusega.

Parenteraalselt kasutatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida, avastamaks selles võimalikke tahkeid osakesi ja värvuse muutusi, iga kord kui lahus ja anum seda võimaldavad.

Kasutamata jäänud lahus tuleb hävitada allpool kirjeldatud viisil.

Tsütotoksliste ainete ohutu käsitsemise juhend:

Tuleb järgida tsütotoksiliste ainete ohutu valmistamise ja käsitsemise kohalikke eeskirju.

Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksilisi ravimeid käsitseda. Süstitavaid tsütotoksilisi aineid tohivad käsitseda ainult selleks vastava väljaõppe saanud eripersonal, kes omab kasutatavast ravimist vastavaid teadmisi. Lahustamine tuleb läbi viia selleks ettenähtud kohas. Tööpind peab olema kaetud ühekordse, absorbeerivast materjalist, alt kiletatud kattepaberiga.

Personal peab kandma adekvaatseid kaitsevahendeid, kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid vältimaks ravimi juhusliku sattumist silma. Ravimi juhuslikul sattumisel silma tuleks koheselt silma loputada rohke veega.

Lekke vältimiseks tuleb süstlad ja infusioonisüsteemid ühendada suure ettevaatusega (soovitatav on kasutada Luer lock tüüpi seadmeid). Rõhu vähendamiseks ja võimaliku aerosooli tekke vältimiseks on soovitatav kasutada suure läbimõõduga nõelu. Aerosooli tekke vältimiseks võib kasutada ka ventilatsiooniklapiga nõelu.

Mahaloksunud lahus või leke tuleb kaitsekindaid kasutades lapiga ära pühkida. Väljaheiteid ja okset tuleb käsitseda ettevaatusega.

Hävitamine:

Selle ravimi manustamiskõlblikuks muutmisel kasutatud vahendite hävitamiseks tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid.

Kasutamata jäänud ravim või kõik saastunud materjalid tuleb paigutada kõrge-riski jäätmekottidesse. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jne) tuleb paigutada sobivatesse jäikadesse mahutitesse.

Jääkide kogumise ja hävitamisega seotud personal peab olema kaasuvast ohust teadlik. Jäätmematerjal tuleb hävitada tuhastamise teel.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited

Queensway, Royal Leamington Spa Warwickshire, CV31 3RW Ühendkuningriik.

8.MÜÜGILOA NUMBRID

Gemcitabine Hospira, 200 mg: 558607

Gemcitabine Hospira, 1 g: 558407

Gemcitabine Hospira, 2 g: 558507

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.09.2007

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.08.2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud juulis 2014