Gemcitabine accord 2000 mg - infusioonilahuse pulber (2g) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADINIMETUS

Gemcitabine Accord 2000 mg infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 2000 mg gemtsitabiinile. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 38 mg/ml gemtsitabiini.

INN. Gemcitabinum

Abiained:

Üks 2000 mg viaal sisaldab 35 mg (1,52 mmol) naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulbriklomp või pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb

1. manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi

1. Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina, manustatuna 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annuses 75…100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnanäärmevähk Kombineeritud ravi

1. Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m2 30 minutilise intravenoosse infusioonina. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab patsiendil granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

1. Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud kasutamiseks 1. ja 8. päeval 21- päevalises ravitsüklis, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse kontsentratsiooni- aja kõvera alune pindala (AUC) 4,0 mg/ml×min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja jälgida maksa- ja neerufunktsiooni. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või annust vähendada sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombineeritud ravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu

Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuse korral peab patsiendil enne igat annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral, kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga

*Katkestatud ravi ei alustata ravitsükli ajal uuesti enne, kui granulotsüütide absoluutarv saavutab vähemalt taseme 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv taseme 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi korral, kui seda kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga

*Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi korral, kui seda kasutatakse kombinatsioonis karboplatiiniga

* Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate tsüklite ajal (kõik näidustused)

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust originaaltsükli algannusega võrreldes 75% võrra vähendada:

−granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

−granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

−febriilne neutropeenia

−trombotsüüte < 25 000 x 10/l

−järgmise ravitsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda saab manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Lahuse manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (> 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatud ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ebapiisavate efektiivsuse ja ohutuse andmete tõttu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Kuid müelosupressioon on lühiajaline ning tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik, harva on see olnud ravi katkestamise põhjuseks.

Perifeerses veres võivad vereliblede näidud jätkata vähenemist ka pärast gemtsitabiin-ravi lõppu. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega.

Nagu ka teiste tsütostaatikumide puhul, tuleb arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski, kui gemtsitabiini kasutatakse koos mõne teise kemoterapeutikumiga.

Maksapuudulikkus

Gemtsitabiini manustamisel patsientidele, kellel on maksametastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib olemasolev maksapuudulikkus süveneda.

Perioodiliselt tuleb läbi viia neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (sh viroloogilised testid). Gemtsitabiini tuleb maksapuudulikkuse või kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi sellise patsientide grupi jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või ≤ 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiiniga ravitud patsientidele ei ole üldiselt soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride lekke sündroom

Kapillaaride lekke sündroomi on täheldatud patsientidel, kes said ainult gemtsitabiini või said seda kombinatsioonis kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.8). Seisund on tavaliselt ravitav, kui see avastatakse varakult ja ravitakse sobival viisil, kuid teatatud on surmaga lõppenud juhtudest. Seda seisundit iseloomustab süsteemne kapillaarne ülemäärane läbilaskvus, mille käigus vedelik ja valgud lekivad veresoonkonnast interstiitsiumi. Kliiniliste tundemärkide hulka kuuluvad generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raske hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Gemtsitabiini ravi tuleb katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid, kui kapillaaride lekke sündroom tekib ravi ajal. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemate ravitsüklite ajal ja kirjanduses on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES)

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (PRES) esinemisest, millel võivad olla potentsiaalselt rasked tagajärjed, on teatatud patsientidel, kes said ainult gemtsitabiini või said seda kombinatsioonis kemoterapeutikumidega. Ägedast hüpertensioonist ja krambihoogudest on teatatud enamus patsientidel, kellel tekkis PRES gemtsitabiini manustamise tagajärjel, kuid samuti võib esineda peavalu, letargia, segasusseisund ja pimedus. Diagnoosi kinnitamiseks on vajalik magnetresonantstomograafia (MRI) uuring. PRES oli tavaliselt pöörduv sobilike toetavate ravimeetmete rakendamisel. Gemtsitabiinravi tuleb jäädavalt lõpetada ja rakendada toetavaid meetmeid sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi kui PRES tekib ravi käigus.

Respiratoorsed häired

Seoses gemtsitabiin-raviga on teatatud toimetest kopsudele, mis olid mõnikord rasked (nagu kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel). Nende toimete etioloogia ei ole teada. Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiin-ravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Neerud

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS) seotud kliinilistest leidudest (vt lõik 4.8). Gemtsitabiin-ravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiin-ravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine 2000 mg infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab 35 mg (1,52 mmol) naatriumi. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) - sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/m² samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga annuses 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada samaaegselt kiiritusraviga väiksemates annustes koos ennustatava toksilisusega. Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Järjestikune ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a kiiritusdermatiit. Andmed näitavad, et gemtsitabiin-ravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui järjestikuse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket imetatavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiin-ravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitleks masinaid, kuni on selge, et nad ei muutu uniseks.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiini kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25%-l patsientidest ning kaasnev sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Turuletulekuärgne kogemus (spontaansed teated), sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Närvisüsteemi häired

Tserebrovaskulaarne haigusjuht

Südame häired

Arütmiad, enamasti supraventrikulaarsed

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kopsuturse

Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired

Isheemiline koliit

Maksa ja sapiteede häired

Tõsine hepatotoksilisus, sh maksapuudulikkus ja surm

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Rasked nahareaktsioonid, sh naha irdumine ja bulloossed nahakahjustused, Lyell’i sündroom, Stevens- Johnson’i sündroom

Neerude ja kuseteede häired

Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)

Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kiiritusdermatiit

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel vs gemtsitabiin koos paklitakseeliga

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

ja 4. astme kõrvaltoimed MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

ja 4. astme kõrvaltoimed Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin

Patsientide arv (%)

Laboratoorsed näitajad

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilisedomadused

1. Gemtsitabiini üleannustamise korral antidoot ei ole teada. Iga 2 nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m2 annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil jälgima vererakkude arvu ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoogid

ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele hiire ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on raku faasispetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G1/S-faasi vaheolekus. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loommudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajatevastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirte paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP toime abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP-ga DNA-sse inkorporeerumisel (enda potentseerimine).

Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada moodustunud DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteeli transitoorse raku kartsinoom, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti pikenes statistiliselt oluliselt gemtsitabiiniga ravitud patsientidel haiguse progresseerumiseni kulunud aeg - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja mediaanne elulemus 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log-rank p<0,0024) võrreldes 5- fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga andis statistiliselt oluliselt parema ravivastuse kui tsiplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi tsisplatiini monoteraapiaga, pikenes statistiliselt oluliselt kombinatsiooni kasutamisel haiguse progresseerumiseni kulunud aeg – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning mediaanne elulemus 7,6 kuult 9,1 kuuni (log- rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025). Gemtsitabiin/tsiplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga.

Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalne kasvaja ja kellel tekkis haiguse retsidiiv vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppemist, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin rühma (GCb) või karboplatiinirühma (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Ravivastus oli 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastekkinud või retsidiiviga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni kulunud aega 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega ning üldine ravivastus oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

Farmakokineetilisedomadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232,

vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

1. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 µg/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30- minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 µg/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine

1. Tsentraalne jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerne jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerne jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti tsütidiini deaminaasi abil maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’- difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

1. Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada.

Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% gemtsitabiini annusest uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv.

Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m): 28…52 µg/ml. Madalamad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07…1,12 µg/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

1. Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).
2. Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.
3. Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m). Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

Prekliinilisedohutusandmed

Korduva annuse uuringutes hiirtel ja koertel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annuste intervallist ja annusest sõltuvat pöörduvat hematopoeesi pärssimist.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikronukleuse testis. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid, gestatsiooniperioodi või peri- ja postnataalse arengu häired.

FARMATSEUTILISEDANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

Valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb valmistatud lahus ära kasutada koheselt. Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste eest enne kasutamist kasutaja, kuid need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 25°C, välja arvatud juhul, kui valmistamine/lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Gemtsitabiini valmislahuseid ei tohi hoida külmkapis (võib toimuda kristallisatsioon).

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmislahus:

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml värvitust I tüüpi klaasist viaalid, mis on suletud 20 mm halli bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla ‘flip-off’ plommiga.

Pakendi suurus: 1 viaal pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja -kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega

põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale loksumisel loputage nahka põhjalikult veega.

Manustamiskõlblikuks muutmise (ja edasise lahjendamise) juhend

Ainus tunnustatud lahusti gemtsitabiini steriilse pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus (ilma säilitusaineteta). Täieiku lahustuvuse saavutamiseks võib gemtsitabiini maksimaalne kontsentratsioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist olla 40 mg/ml. Kõrgemate kontsentratsioonidega valmislahuste puhul võib kaasneda mittetäielik lahustumine, mida tuleb vältida.

1. Järgige gemtsitabiini infusioonilahuse manustamiskõlblikuks muutmise ja kõikide edasiste lahjendamisprotseduuride ajal aseptika nõudeid.
2. Preparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage 50 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust (ilma säilitusaineteta) 2000 mg viaali. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse kogumaht 52,6 ml. See annab gemtsitabiini lõppkontsentratsiooniks 38 mg/ml, kaasa arvatud ka lüofiliseeritud pulbri maht. Lahustamiseks loksutage. Vajadusel võib valmislahust lahjendada edasi veel steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega (ilma säilitusaineta). Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge värvitu kuni kergelt õlg-kollane lahus.
3. Enne manustamist tuleb infusioonilahust visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste või värvuse muutuse suhtes. Eelneva ilmnemisel ei tohi seda kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILO UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018