Gemcitabine accord 2000 mg - infusioonilahuse pulber (2g)

ATC Kood: L01BC05
Toimeaine: gemtsitabiin
Tootja: Accord Healthcare Limited

Artikli sisukord

GEMCITABINE ACCORD 2000 MG
infusioonilahuse pulber (2g)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Gemcitabine Accord 200 mg infusioonilahuse pulber

Gemcitabine Accord 1000 mg infusioonilahuse pulber

Gemcitabine Accord 2000 mg infusioonilahuse pulber

Gemtsitabiin

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.

  • Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
  • Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.
  • Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
  • Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

  1. Mis ravim on Gemcitabine Accord ja milleks seda kasutatakse
  2. Mida on vaja teada enne Gemcitabine Accord’i kasutamist
  3. Kuidas Gemcitabine Accord’i kasutada
  4. Võimalikud kõrvaltoimed
  5. Kuidas Gemcitabine Accord’i säilitada
  6. Lisainfo
  7. Mis ravim on Gemcitabine Accord ja milleks seda kasutatakse

Gemcitabine Accord kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütotoksilisteks ravimiteks. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sh vähirakke.

Gemcitabine Accord’i võib manustada eraldi või koos teiste vähivastaste ravimitega, sõltuvalt vähi tüübist.

Gemcitabine Accord’i kasutatakse järgmiste vähitüüpide raviks:

Mida on vaja teada enne Gemcitabine Accord’i kasutamist

  • mitteväikerakk kopsuvähk, eraldi või kombinatsioonis tsisplatiiniga
  • kõhunäärmevähk
  • rinnanäärmevähk, kombinatsioonis paklitakseeliga
  • munasarjavähk, kombinatsioonis karboplatiiniga
  • kusepõievähk, kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Ärge kasutage Gemcitabine Accord’i:

  • kui olete gemtsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.
  • kui te toidate last rinnaga.

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Gemcitabine Accord

Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereproov, et kontrollida, kas teie neeru- ja maksafunktsioon on piisav. Enne iga infusiooni võetakse teilt vereproov, et hinnata, kas teil on piisavalt vererakke, et võiks Gemcitabine Accord’i manustada. Teie arst võib muuta annust või ravi edasi lükata, sõltuvalt teie üldisest seisundist või kui teie vererakkude arv on liiga väike. Neeru- ja maksafunktsiooni hindamiseks võetakse teilt perioodiliselt vereproove.

Palun rääkige oma arstile:

  • kui teil on või on olnud maksa, südame või veresoonte haigus.
  • kui te olete hiljuti saanud või on plaanis teha kiiritusravi.
  • kui teid on hiljuti vaktsineeritud.
  • kui teil tekivad hingamisraskused või te tunnete end väga nõrgalt ja olete väga kahvatu (see võib olla märk neerupuudulikkusest).
  • kui teil tekivad üldine turse, õhupuudus või kehakaalu suurenemine, kuna see võib olla väikestest veresoontest vedelike kudedesse lekkimise tundemärk ja tõsise haiguse sümptom, mida nimetatakse kapillaaride lekke sündroomiks.
  • kui ravi ajal selle ravimiga tekivad teil sümptomid, nagu segasusseisundiga peavalu, krambid (krambihood) või nägemishäired. Te peate arstiga kohe ühendust võtma, kuna tegemist võib olla väga harva esineva närvisüsteemi kõrvaltoimega, nimega posterioorne reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES).

Kasutamine koos teiste ravimitega

Palun informeerige oma arsti või haigla apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud vaktsiinid ja ilma retseptita ostetud ravimid.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase või kavatsete rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Raseduse ajal tuleb vältida Gemcitabine Accord’i kasutamist. Teie arst arutab teiega Gemcitabine Accord’i rasedusaegse kasutamise võimalikke riske.

Kui te toidate last rinnaga, informeerige sellest oma arsti.

Gemcitabine Accord’i ravi ajal peate rinnaga toitmise katkestama.

Viljakus

Meestel ei soovitata eostada last Gemcitabine Accord’i ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi. Kui te soovite eostada last ravi ajal või enne 6 kuu möödumist ravist, siis küsige eelnevalt nõu oma arstilt või apteekrilt. Soovitatav on konsulteerida seemnerakkude säilitamise kohta enne ravi alustamist.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Gemcitabine Accord võib muuta teid uniseks, eriti kui te olete tarbinud alkoholi. Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kuni te olete veendunud, et ravi Gemcitabine Accord’iga ei ole muutnud teid uniseks.

Oluline teave mõningate Gemcitabine Accord’i koostisainete suhtes

Gemcitabine Accord sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi igas 200 mg viaalis, 17,5 mg (<1 mmol) naatriumi igas 1000 mg viaalis ja 35 mg (1,52 mmol) naatriumi igas 2000 mg viaalis . Sellega peavad arvestama kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Kuidas Gemcitabine Accord’i kasutada

Gemcitabine Accord’i tavaline annus on 1000...1250 mg kehapinna iga ruutmeetri kohta. Teie pikkus ja kehakaal mõõdetakse, et arvutada teie kehapinna suurus. Teie arst kasutab kehapindala teile õige annuse määramiseks. Seda annust võib kohandada või raviga viivitada, sõltuvalt teie vererakkude arvust ja üldseisundist.

Gemcitabine Accord’i infusioonide manustamise sagedus oleneb teil ravitavast vähi tüübist. Haigla apteeker või arst lahustab Gemcitabine Accord’i pulbri, enne kui seda teile manustatakse.

Te saate Gemcitabine Accord’i alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka Gemcitabine Accord põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Kõrvaltoimete esinemissagedused on defineeritud järgnevalt:

  • väga sage: mõjutab rohkem kui 1 kasutajat 10st
  • sage: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 100st
  • aegajalt: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 1000st
  • harv: mõjutab 1 kuni 10 kasutajat 10 000st
  • väga harv: mõjutab vähem kui 1 kasutajat 10 000st
  • teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel

Te peate võtma otsekohe ühendust oma arstiga, kui te märkate mõnda järgnevat nähtu:

  • Palavik või infektsioon (sage): kui teie kehatemperatuur on 38ºC või kõrgem, te higistate või esinevad teised infektsiooni nähud (kuna teil võib olla normaalsest vähem vere valgeliblesid, mis on väga sage).
  • Ebaregulaarne südame löögisagedus (arütmia) (esinemissagedus teadmata).
  • Valu, punetus, tursed või haavandid suus (sage).
  • Allergilised reaktsioonid: nahalööve (väga sage)/sügelus (sage) või palavik (väga sage).
  • Väsimus, minestustunne, kergesti hingeldama hakkamine või kui olete kahvatu (kuna teil võib olla normaalsest madalam hemoglobiini tase, mis on väga sage).
  • Igemete, nina või suu veritsemine või ükskõik milline veritsemine, mis ei seisku, punakas või roosakas uriin, ootamatud verevalumid (kuna teil võib olla normaalsest vähem vereliistakuid, mis on väga sage).
  • Hingamisraskused (kohe pärast Gemcitabine Accord’ infusiooni tekkiv kergekujuline, kiiresti mööduv hingamisraskus on väga sage. Siiski võivad aegajalt või harva tekkida tõsisemad kopsuprobleemid).
  • Üldine turse, õhupuudus, kehakaalu suurenemine, kuna teie väikestest veresoontest võib vedelikku kudedesse lekkida (kapillaaride lekke sündroom) (väga harv).
  • Peavalu nägemishäiretega, segasusseisund, krambid või krambihood (posterioorne reversiibelse entsefalopaatia sündroom) (väga harv).

Gemcitabine Accord’i kõrvaltoimeteks võivad olla:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed

  • Madal hemoglobiini tase (aneemia)
  • Madal vere valgeliblede arv
  • Madal vereliistakute arv
  • Hingamisraskused
  • Oksendamine
  • Iiveldus
  • Nahalööve allergiline nahalööve, sageli sügelev
  • Juuste väljalangemine
  • Maksaprobleemid: avastatakse vereanalüüsi kõrvalekallete põhjal
  • Veri uriinis
  • Ebanormaalne uriiniproov: valk uriinis
  • Gripilaadsed sümptomid, sh palavik
  • Turse (pahkluude, sõrmede, jalgade, näo turse)

Sageli esinevad kõrvaltoimed

  • Palavik, millega kaasneb madal vere valgeliblede arv (febriilne neutropeenia)
  • Isutus (halb söögiisu)
  • Peavalu
  • Unetus
  • Unisus
  • Köha
  • Vesine nina
  • Kõhukinnisus
  • Kõhulahtisus
  • Valu, punetus, turse või haavandid suus
  • Sügelus
  • Higistamine
  • Lihasvalu
  • Seljavalu
  • Palavik
  • Nõrkus
  • Külmavärinad

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

  • Interstitsiaalne pneumoniit (õhukotikeste armistumine kopsudes)
  • Hingamisteede spasm (kähisev hingamine)
  • Kõrvalekalded rindkere röntgenülesvõttes/skaneeringus (kopsude armistumine)

Harva esinevad kõrvaltoimed

  • Südameatakk (müokardiinfarkt)
  • Madal vererõhk
  • Naha ketendus, haavandid või villid
  • Süstekoha reaktsioonid

Väga harva esinevad kõrvaltoimed

  • Suurenenud vereliistakute arv
  • Anafülaktiline reaktsioon (raske ülitundlikkus/allergiline reaktsioon)
  • Naha ketendus ja raskekujuline villide teke

Teadmata sagedusega kõrvaltoimed

  • Ebaregulaarne südame löögisagedus (arütmia)
  • Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (raske kopsupõletik, mis põhjustab hingamispuudulikkust)
  • Kiirituskahjustus (tõsisele päikesepõletusele sarnanev nahalööve), mis võib ilmuda nahale, mis on eelnevalt kokku puutunud kiiritusraviga
  • Vedelik kopsudes
  • Kiirituse toksilisus – kiiritusraviga seotud õhukotikeste armistumine kopsudes
  • Isheemiline koliit (vähenenud verevarustusest tingitud jämesoole sisekesta põletik)
  • Südamepuudulikkus
  • Neerupuudulikkus
  • Sõrmede või varvaste gangreen
  • Tõsine maksakahjustus, sh maksapuudulikkus
  • Insult

Teil võib tekkida ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui teil hakkab tekkima mõni nendest kõrvaltoimetest, peate sellest nii kiiresti kui võimalik rääkima oma arstile.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Gemcitabine Accord’i säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage Gemcitabine Accord’i pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja viaalil. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Avamata viaal:

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmislahus:

Ravim tuleb koheselt ära kasutada. Juhiste järgi valmistades on gemtsitabiini valmislahuste keemilist ja füüsikalist stabiilsust demonstreeritud 21 päeva jooksul temperatuuril 25°C. Tervishoiutöötaja võib lahust ka edasi lahjendada. Gemtsitabiini valmislahust ei tohi hoida külmkapis, kuna võib toimuda kristallisatsioon.

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Lisainfo

Mida Gemcitabine Accord sisaldab

  • Toimeaine on gemtsitabiin. Üks viaal sisaldab 200 mg või 1000 mg või 2000 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).
  • Abiained on mannitool (E421), naatriumatsetaat, vesinikkloriidhape ja naatriumhüdroksiid.

Kuidas Gemcitabine Accord välja näeb ja pakendi sisu

Gemcitabine Accord on valge kuni valkjas infusioonilahuse pulber viaalis. Iga viaal sisaldab 200 mg või 1000 mg või 2000 mg gemtsitabiini. Iga Gemcitabine Accord’i pakend sisaldab ühte viaali.

200 mg, 1 g ja 2 g viaale müüakse eraldi üksikpakendites. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

Tootjad

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

või

Wessling Hungary Limited 1047 Budapest, Fóti út 56, Ungari

Infoleht on viimati uuendatud mais 2018.

------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Kasutamise-, käsitlemise- ja hävitamise juhised

  1. Gemtsitabiini manustamiskõlblikuks muutmisel ja edasisel lahjendamisel rakendage aseptika nõudeid.
  2. Arvutage annus ja vajaminevate Gemcitabine Accord’i viaalide arv.
  3. Manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage 200 mg viaalile 5 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) steriilset säilitusaineteta süstelahust või 1000 mg viaalile 25 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) steriilset säilitusaineteta süstelahust või 2000 mg viaalile 50 ml naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) steriilset säilitusaineteta süstelahust. Lahustamiseks loksutage. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse kogumaht vastavalt 5,26 ml (200 mg viaal) või 26,3 ml (1000 mg viaal) või 52,6 ml (2000 mg viaal). See annab gemtsitabiini lõppkontsentratsiooniks 38 mg/ml, kaasa arvatud ka lüofiliseeritud pulbri maht. Vajadusel võib valmislahust edasi lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi steriilse säilitusaineteta süstelahusega. Valmislahus on selge värvitu kuni kergelt õlg-kollane lahus.
  4. Enne manustamist tuleb infusioonilahust visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste ja värvuse muutuse suhtes. Eelneva ilmnemisel ei tohi seda kasutada.
  5. Gemtsitabiini manustamiskõlblikuks muudetud lahuseid ei tohi hoida külmkapis, sest võib toimuda kristallisatsioon. Keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb valmistatud lahus ära kasutada koheselt. Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste eest enne kasutamist kasutaja, kuid need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui valmistamine/lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
  6. Gemtsitabiini lahused on ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevaatusabinõud ravimi valmistamisel ja manustamisel

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise tavapäraseid ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja - kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega.

Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale loksumisel loputage nahka põhjalikult veega.

Hävitamine

Kasutamata ravimpreparaat tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADINIMETUS

Gemcitabine Accord 2000 mg infusioonilahuse pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 2000 mg gemtsitabiinile. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus sisaldab 38 mg/ml gemtsitabiini.

INN. Gemcitabinum

Abiained:

Üks 2000 mg viaal sisaldab 35 mg (1,52 mmol) naatriumi. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge kuni valkjas pulbriklomp või pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb

  1. manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi

  1. Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta 30-minutilise intravenoosse infusioonina, manustatuna 21-päevase tsükli 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annuses 75…100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnanäärmevähk Kombineeritud ravi

  1. Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, millele järgneb 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m2 30 minutilise intravenoosse infusioonina. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab patsiendil granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

  1. Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud kasutamiseks 1. ja 8. päeval 21- päevalises ravitsüklis, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Karboplatiini manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse kontsentratsiooni- aja kõvera alune pindala (AUC) 4,0 mg/ml×min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse tõttu

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja jälgida maksa- ja neerufunktsiooni. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või annust vähendada sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on arsti arvates möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohandamise kohta kombineeritud ravi korral vt vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu

Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuse korral peab patsiendil enne igat annust kontrollima trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral, kui seda kasutatakse monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga

Granulotsüütide

Trombotsüütide arv

Protsent (%) gemtsitabiini

absoluutarv

(x 10/l)

standardsest annusest

(x 10/l)

 

 

 

 

 

> 1000 ja

> 100 000

500…1000 või

50 000…100 000

< 500 või

< 50 000

Annus vahele jätta*

*Katkestatud ravi ei alustata ravitsükli ajal uuesti enne, kui granulotsüütide absoluutarv saavutab vähemalt taseme 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv taseme 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi korral, kui seda kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga

Granulotsüütide

Trombotsüütide arv

Protsent (%) gemtsitabiini

absoluutarv

(x 10/l)

standardsest annusest

(x 10/l)

 

 

 

 

 

≥ 1200 ja

> 75 000

1000…< 1200 või

50 000…75 000

700…< 1000 ja

≥ 50 000

< 700 või

< 50 000

Annus vahele jätta*

*Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi korral, kui seda kasutatakse kombinatsioonis karboplatiiniga

Granulotsüütide

Trombotsüütide arv

Protsent (%) gemtsitabiini

absoluutarv

(x 10/l)

standardsest annusest

(x 10/l)

 

 

 

 

 

> 1500 ja

≥ 100 000

1000…1500 või

75 000…100 000

< 1000 või

< 75 000

Annus vahele jätta*

* Katkestatud ravi ei alustata uuesti ravitsükli ajal. Ravi taasalustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate tsüklite ajal (kõik näidustused)

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust originaaltsükli algannusega võrreldes 75% võrra vähendada:

granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

febriilne neutropeenia

trombotsüüte < 25 000 x 10/l

järgmise ravitsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda saab manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Lahuse manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest kliinilistest uuringutest saadud informatsioon on ebapiisav, et anda sellele patsientide populatsioonile selgeid annustamissoovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (> 65-aastased)

Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatud ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased)

Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastastel lastel ebapiisavate efektiivsuse ja ohutuse andmete tõttu.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Kuid müelosupressioon on lühiajaline ning tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik, harva on see olnud ravi katkestamise põhjuseks.

Perifeerses veres võivad vereliblede näidud jätkata vähenemist ka pärast gemtsitabiin-ravi lõppu. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega.

Nagu ka teiste tsütostaatikumide puhul, tuleb arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski, kui gemtsitabiini kasutatakse koos mõne teise kemoterapeutikumiga.

Maksapuudulikkus

Gemtsitabiini manustamisel patsientidele, kellel on maksametastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib olemasolev maksapuudulikkus süveneda.

Perioodiliselt tuleb läbi viia neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (sh viroloogilised testid). Gemtsitabiini tuleb maksapuudulikkuse või kahjustatud neerufunktsiooniga patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi sellise patsientide grupi jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või ≤ 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt lisainfo ja kasutamissoovitused lõik 4.5).

Elusvaktsiinid

Gemtsitabiiniga ravitud patsientidele ei ole üldiselt soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.

Kapillaaride lekke sündroom

Kapillaaride lekke sündroomi on täheldatud patsientidel, kes said ainult gemtsitabiini või said seda kombinatsioonis kemoterapeutikumidega (vt lõik 4.8). Seisund on tavaliselt ravitav, kui see avastatakse varakult ja ravitakse sobival viisil, kuid teatatud on surmaga lõppenud juhtudest. Seda seisundit iseloomustab süsteemne kapillaarne ülemäärane läbilaskvus, mille käigus vedelik ja valgud lekivad veresoonkonnast interstiitsiumi. Kliiniliste tundemärkide hulka kuuluvad generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raske hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Gemtsitabiini ravi tuleb katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid, kui kapillaaride lekke sündroom tekib ravi ajal. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemate ravitsüklite ajal ja kirjanduses on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (PRES)

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroomi (PRES) esinemisest, millel võivad olla potentsiaalselt rasked tagajärjed, on teatatud patsientidel, kes said ainult gemtsitabiini või said seda kombinatsioonis kemoterapeutikumidega. Ägedast hüpertensioonist ja krambihoogudest on teatatud enamus patsientidel, kellel tekkis PRES gemtsitabiini manustamise tagajärjel, kuid samuti võib esineda peavalu, letargia, segasusseisund ja pimedus. Diagnoosi kinnitamiseks on vajalik magnetresonantstomograafia (MRI) uuring. PRES oli tavaliselt pöörduv sobilike toetavate ravimeetmete rakendamisel. Gemtsitabiinravi tuleb jäädavalt lõpetada ja rakendada toetavaid meetmeid sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi kui PRES tekib ravi käigus.

Respiratoorsed häired

Seoses gemtsitabiin-raviga on teatatud toimetest kopsudele, mis olid mõnikord rasked (nagu kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel). Nende toimete etioloogia ei ole teada. Nende toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiin-ravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Neerud

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS) seotud kliinilistest leidudest (vt lõik 4.8). Gemtsitabiin-ravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiin-ravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine 2000 mg infusioonilahuse pulbri viaal sisaldab 35 mg (1,52 mmol) naatriumi. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) - sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/m² samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud, nt mitteväikerakk kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere kiiritusraviga annuses 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada samaaegselt kiiritusraviga väiksemates annustes koos ennustatava toksilisusega. Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Järjestikune ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) - olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a kiiritusdermatiit. Andmed näitavad, et gemtsitabiin-ravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui järjestikuse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket imetatavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiin-ravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitleks masinaid, kuni on selge, et nad ei muutu uniseks.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiini kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25%-l patsientidest ning kaasnev sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

Vere ja lümfisüsteemi

Väga sage

häired

Leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3 %; 4. aste = 6 %).

 

Luuüdi supressioon on tavaliselt kerge kuni mõõdukas ja mõjutab

 

peamiselt granulotsüütide arvu (vt lõigud 4.2 ja 4.4)

 

Trombotsütopeenia

 

Aneemia

 

Sage

 

Febriilne neutropeenia

 

Väga harv

 

Trombotsütoos

Immunsüsteemi häired

Väga harv

 

Anafülaktoidne reaktsioon

Ainevahetus- ja

Sage

toitumishäired

Isutus

Närvisüsteemi häired

Sage

 

Peavalu

 

Unetus

 

Unisus

 

Väga harv

 

 

Posterioorse reversiibelse entsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4)

 

 

Südame häired

Harv

 

Müokardiinfarkt

Vaskulaarsed häired

Harv

 

Hüpotensioon

 

Väga harv

 

 

Kapillaaride lekke sündroom (vt lõik 4.4)

Respiratoorsed, rindkere ja

Väga sage

mediastiinumi häired

Düspnoe – tavaliselt kerge ja möödub kiiresti ilma ravita

 

 

 

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

 

Sage

 

Köha

 

Riniit

 

Aeg-ajalt

 

• Interstitsiaalne pneumoniit (vt lõik 4.4)

 

• Bronhospasm – enamasti kerge ja mööduv, kuid võib vajada

 

 

parenteraalset ravi

Seedetrakti häired

Väga sage

 

Oksendamine

 

Iiveldus

 

Sage

 

Diarröa

 

Stomatiit ja suuhaavandid

 

Kõhukinnisus

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage

 

• Maksa transaminaaside (ASAT ja ALAT) ja alkaalse fosfataasi

 

 

aktiivsuse tõus

 

Sage

 

Bilirubiini taseme tõus

 

Harv

 

• Gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme tõus

Naha ja nahaaluskoe

Väga sage

kahjustused

Allergiline nahalööve, sageli koos pruuritusega

 

Alopeetsia

 

Sage

 

Sügelus

 

Higistamine

 

Harv

 

Haavandid

 

Vesikulatsioon ja villikesed

 

Ketendamine

 

Väga harv

 

• Rasked nahareaktsioonid, sh deskvamatsioon ja bulloossed

 

 

nahalööbed

Lihas-skeleti ja sidekoe

Sage

kahjustused

Seljavalu

 

Lihasvalu

Neerude ja kuseteede

Väga sage

häired

Hematuuria

 

Kerge proteinuuria

Üldised häired ja

Väga sage

manustamiskoha

Gripilaadsed sümptomid – kõige sagedasemateks sümptomiteks on

reaktsioonid

 

palavik, peavalu, külmavärinad, lihasvalu, jõuetus ja isutus. Samuti

 

 

on teatatud köhast, nohust, halvast enesetundest, higistamisest ja

 

 

unehäiretest

 

• Tursed/perifeersed tursed – sh näoturse. Tursed on pärast ravi

Organsüsteemi klass

Esinemissagedus

 

 

lõppu tavaliselt pöörduvad

 

Sage

 

Palavik

 

Jõuetus

 

Külmavärinad

 

Harv

 

• Süstekoha reaktsioonid, peamiselt kergekujulised

Vigastus, mürgistus ja

Kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5).

protseduuri tüsistused

 

 

Turuletulekuärgne kogemus (spontaansed teated), sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Närvisüsteemi häired

Tserebrovaskulaarne haigusjuht

Südame häired

Arütmiad, enamasti supraventrikulaarsed

Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired

Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Kopsuturse

Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired

Isheemiline koliit

Maksa ja sapiteede häired

Tõsine hepatotoksilisus, sh maksapuudulikkus ja surm

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Rasked nahareaktsioonid, sh naha irdumine ja bulloossed nahakahjustused, Lyell’i sündroom, Stevens- Johnson’i sündroom

Neerude ja kuseteede häired

Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)

Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Kiiritusdermatiit

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

 

 

Patsientide arv (%)

 

 

Paklitakseeli grupp

Gemtsitabiin +

 

(N=259)

paklitakseeli grupp

 

 

 

(N=262)

 

 

 

 

 

 

3. aste

4. aste

3. aste

4. aste

Laboratoorsed näitajad

 

 

 

 

Aneemia

5 (1,9)

1 (0,4)

15 (5,7)

3 (1,1)

Trombotsütopeenia

14 (5,3)

1 (0,4)

Neutropeenia

11 (4,2)

17 (6,6)*

82 (31,3)

45 (17,2)*

Mittelaboratoorsed näitajad

 

 

 

 

Febriilne neutropeenia

3 (1,2)

12 (4,6)

1(0,4)

Väsimus

3 (1,2)

1 (0,4)

15 (5,7)

2 (0,8)

Diarröa

5 (1,9)

8 (3,1)

Motoorne neuropaatia

2(0,8)

6(2,3)

1(0,4)

Sensoorne neuropaatia

9(3,5)

14(5,3)

1(0,4)

ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel vs gemtsitabiin koos paklitakseeliga

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

 

 

 

Patsientide arv (%)

 

 

 

MVAC (metotreksaat,

Gemtsitabiin + tsisplatiini

 

vinblastiin, doksorubitsiin ja

 

grupp

 

tsisplatiin) grupp

 

(N=200)

 

 

(N=196)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

3. aste

 

4. aste

3. aste

 

4. aste

Laboratoorsed näitajad

 

 

 

 

 

 

Aneemia

30(16)

 

4(2)

47(24)

 

7(4)

Trombotsütopeenia

15(8)

 

25(13)

57(29)

 

57(29)

Mittelaboratoorsed näitajad

 

 

 

 

 

 

Iiveldus ja oksendamine

37(19)

 

3(2)

44(22)

 

0(0)

Diarröa

15(8)

 

1(1)

6(3)

 

0(0)

Infektsioon

19(10)

 

10(5)

4(2)

 

1(1)

Stomatiiit

34(18)

 

8(4)

2(1)

 

0(0)

ja 4. astme kõrvaltoimed MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

ja 4. astme kõrvaltoimed Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin

Patsientide arv (%)

Karboplatiini grupp

Gemtsitabiin +

 

(N=174)

karboplatiini grupp

 

 

(N=175)

3. aste

4. aste

3. aste

4.aste

Laboratoorsed näitajad

Aneemia

10(5,7)

4(2,3)

39(22,3)

9(5,1)

Neutropeenia

19(10,9)

2(1,1)

73(41,7)

50(28,6)

Trombotsütopeenia

18(10,3)

2(1,1)

53(30,3)

8(4,6)

Leukopeenia

11(6,3)

1(0,6)

84(48,0)

9(5,1)

Mittelaboratoorsed näitajad

 

 

 

 

Hemorraagia

0(0,0)

0(0,0)

3(1,8)

(0,0)

Febriilne neutropeenia

0(0,0)

0(0,0)

2(1,1)

(0,0)

Infektsioon ilma neutropeeniata

0(0)

0(0,0)

(0,0)

1(0,6)

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilisedomadused

  1. Gemtsitabiini üleannustamise korral antidoot ei ole teada. Iga 2 nädala järel 30-minutilise intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m2 annuste toksilisus on olnud kliiniliselt aktsepteeritav. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil jälgima vererakkude arvu ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoogid

ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele hiire ja inimese kasvajarakkudele. Selle toime on raku faasispetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G1/S-faasi vaheolekus. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loommudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset kasvajatevastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib seda manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirte paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP toime abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP-ga DNA-sse inkorporeerumisel (enda potentseerimine).

Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada moodustunud DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteeli transitoorse raku kartsinoom, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti pikenes statistiliselt oluliselt gemtsitabiiniga ravitud patsientidel haiguse progresseerumiseni kulunud aeg - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja mediaanne elulemus 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log-rank p<0,0024) võrreldes 5- fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakk-kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga andis statistiliselt oluliselt parema ravivastuse kui tsiplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi tsisplatiini monoteraapiaga, pikenes statistiliselt oluliselt kombinatsiooni kasutamisel haiguse progresseerumiseni kulunud aeg – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning mediaanne elulemus 7,6 kuult 9,1 kuuni (log- rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025). Gemtsitabiin/tsiplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga.

Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud munasarja epiteliaalne kasvaja ja kellel tekkis haiguse retsidiiv vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppemist, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin rühma (GCb) või karboplatiinirühma (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist haiguse progresseerumiseni kulunud aja pikenemist, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Ravivastus oli 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastekkinud või retsidiiviga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni kulunud aega 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu, oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega ning üldine ravivastus oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

Farmakokineetilisedomadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232,

vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

  1. Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 µg/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30- minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 µg/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine

  1. Tsentraalne jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerne jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerne jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes vanusest ja soost. Soovitatud annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti tsütidiini deaminaasi abil maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’- difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

  1. Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada.

Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% gemtsitabiini annusest uriiniga 99%, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv.

Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m): 28…52 µg/ml. Madalamad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07…1,12 µg/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

  1. Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).
  2. Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.
  3. Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m). Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

Prekliinilisedohutusandmed

Korduva annuse uuringutes hiirtel ja koertel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annuste intervallist ja annusest sõltuvat pöörduvat hematopoeesi pärssimist.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikronukleuse testis. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid, gestatsiooniperioodi või peri- ja postnataalse arengu häired.

FARMATSEUTILISEDANDMED

Abiainete loetelu

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist:

Valmislahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 21 päeva temperatuuril 25°C. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb valmistatud lahus ära kasutada koheselt. Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab kõlblikkusaja ja säilitamistingimuste eest enne kasutamist kasutaja, kuid need ei tohi üldjuhul ületada 24 tundi temperatuuril 25°C, välja arvatud juhul, kui valmistamine/lahjendamine on läbi viidud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Gemtsitabiini valmislahuseid ei tohi hoida külmkapis (võib toimuda kristallisatsioon).

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Valmislahus:

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml värvitust I tüüpi klaasist viaalid, mis on suletud 20 mm halli bromobutüülkummist korgiga ja 20 mm alumiiniumist lilla ‘flip-off’ plommiga.

Pakendi suurus: 1 viaal pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja -kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega

põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb konsulteerida arstiga. Lahuse nahale loksumisel loputage nahka põhjalikult veega.

Manustamiskõlblikuks muutmise (ja edasise lahjendamise) juhend

Ainus tunnustatud lahusti gemtsitabiini steriilse pulbri manustamiskõlblikuks muutmiseks on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahus (ilma säilitusaineteta). Täieiku lahustuvuse saavutamiseks võib gemtsitabiini maksimaalne kontsentratsioon pärast manustamiskõlblikuks muutmist olla 40 mg/ml. Kõrgemate kontsentratsioonidega valmislahuste puhul võib kaasneda mittetäielik lahustumine, mida tuleb vältida.

  1. Järgige gemtsitabiini infusioonilahuse manustamiskõlblikuks muutmise ja kõikide edasiste lahjendamisprotseduuride ajal aseptika nõudeid.
  2. Preparaadi manustamiskõlblikuks muutmiseks lisage 50 ml steriilset 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust (ilma säilitusaineteta) 2000 mg viaali. Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on lahuse kogumaht 52,6 ml. See annab gemtsitabiini lõppkontsentratsiooniks 38 mg/ml, kaasa arvatud ka lüofiliseeritud pulbri maht. Lahustamiseks loksutage. Vajadusel võib valmislahust lahjendada edasi veel steriilse 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahusega (ilma säilitusaineta). Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on selge värvitu kuni kergelt õlg-kollane lahus.
  3. Enne manustamist tuleb infusioonilahust visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste või värvuse muutuse suhtes. Eelneva ilmnemisel ei tohi seda kasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited, Sage House,

319, Pinner Road,

North Harrow, Middlesex, HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILO UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018