Gemzar - inf lahuse pulber 1000mg n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemzar, 200 mg infusioonilahuse pulber

Gemzar, 1000 mg infusioonilahuse pulber

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg gemtsitabiinile. Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1000 mg gemtsitabiinile.

Valmislahus sisaldab 38 mg/ml gemtsitabiini.

INN: Gemcitabinum

Abiained

Iga 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (< 1 mmol) naatriumi.

Iga 1000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (< 1 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse pulber.

Valge või kahvatuvalge pulbritomp või pulber.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähi (NSCLC) esimese rea ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga mitteopereeritavatel patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant- kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, juhul kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiinravi võib määrata ainult arst, kellel on pädevus kasvajavastase keemiaravi kasutamiseks.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1000 mg/m, manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annused tuleb manustada iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatava annusena 70 mg/m2 kas 1. päeval pärast gemtsitabiini manustamist või iga 28-päevase ravitsükli 2. päeval. Seejärel seda neljanädalast ravitsüklit korratakse. Olenevalt patsiendil täheldatavast toksilisuse raskusastmest, võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul annust vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna i.v. infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni seitsme nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Järgnevate 4-nädalaste ravitsüklite jooksul manustatakse infusiooni üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul. Annust võib vähendada iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul, vastavalt patsiendi toksilisuse raskusastmele.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, manustatuna i.v. infusioonina 30 minuti jooksul. Manustada tuleb üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Seejärel seda neljanädalast ravitsüklit korratakse. Annust võib vähendada kas iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul vastavalt patsiendi toksilisuse raskusastmele.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta manustatuna 30-minutilise i.v. infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Annust võib vähendada iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul vastavalt patsiendi toksilisuse raskusastmele. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75-100 mg/m2 üks kord iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise i.v. infusioonina, mille järel manustatakse 1. ja 8. päeval 30-minutilise i.v. infusioonina gemtsitabiini 1250 mg/m. Olenevalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul annust vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini kombinatsioonis karboplatiiniga soovitatakse kasutada nii, et iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8.päeval gemtsitabiini manustatakse veeniinfusiooni teel 30 minuti jooksul

annuses 1000 mg/m. Karboplatii manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega, et saavutatakse AUC 4,0 mg/ml/min. Annust võib vähendada iga uue ravitsükliga või ravitsükli jooksul, vastavalt patsiendi toksilisuse raskusastmele.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse korrigeerimine vastavalt toksilisusele

Annuse kohandamine tulenevalt mittehematoloogilisest toksilisusest

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb perioodiliselt teha arstlikke läbivaatusi ning kontrollida maksa- ja neerufunktsiooni. Annust võib vähendada kas poolelioleva ravitsükli kestel või alates uuest ravitsüklist, olenevalt patsiendil tuvastatud toksilisuse raskusastmest. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus/oksendamine, gemtsitabiinravi katkestada või edasi lükata, olenevalt raviarsti hinnangust. Annuseid tuleb vahele jätta niikaua, kuni arsti hinnangul toksilisuse nähud on taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine tulenevalt hematoloogilisest toksilisusest Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb enne iga annust patsiendil kontrollida trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli alustamist patsientidel peab granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide hulk vähemalt 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli ajal

Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal kusepõievähi, mitteväikerakk- kopsuvähi ja pankreasevähi ravis monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga

* Vahelejäetud ravi ei taasalustata ravitsükli jooksul enne, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähi ravis kombineeritud ravina koos paklitakseeliga

* Vahelejäetud ravi ei taasalustata ravitsükli ajal. Ravi võib taasalustada järgmise ravitsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 10/l)

Gemtsitabiini annuse kohandamine ravitsükli ajal munasarjavähi ravis kombineeritud ravina koos karboplatiiniga

* Vahelejäetud ravi ei taasalustata ravitsükli ajal. Ravi võib taasalustada järgmise ravitsükli 1. päevast, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100 000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse tõttu järgnevate ravitsüklite ajal, kõikide

näidustuste korral

Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust vähendada 75 % ravitsükli esialgsest algannusest:

•Granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul.

•Granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul.

•Febriilne neutropeenia

•Trombotsüüte < 25 000 x 10/l.

•Ravitsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui ühe nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemzar on infusiooni ajal hästi talutav ning teda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon tavaliselt kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veresoonde. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Lahuse valmistamisjuhend vt lõik 6.6

Patsientide erigrupid

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatlikult, kuna kliinilistest uuringutest saadud informatsioon ei ole piisav, et anda selgeid annustamissoovitusi nendele patsiendipopulatsioonidele (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (vanus > 65 aastat)

Üle 65-aastaste patsientide poolt on gemtsitabiini hästi talutud. Ei ole tõendeid, et eakatel oleks vaja annuseid kohandada peale nende soovituste, mis kehtivad kõigi patsientide puhul (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18 aastased)

Gemtsitabiini ei ole soovitatav kasutada lastel vanuses alla 18 aastat, kuna ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid.

4.3Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Imetamine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedasem manustamine on tekitanud toksilisuse tõusu.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib põhjustada luuüdi funktsiooni supressiooni, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb kontrollida enne iga annust trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on lühiaegne ja ei vaja tavaliselt annuse vähendamist ning vaid harva vajab ravi katkestamist.

Rakkude hulk perifeerses veres võib jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Patsientidel, kellel esineb luuüdi funktsiooni kahjustus, tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu teiste tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, kuna kliinilistest uuringutest ei ole piisavalt informatsiooni, mis võimaldaks kindlaid annustamissoovitusi sellele patsiendipopulatsioonile (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine võib põhjustada kaasuva maksakahjustuse ägenemist sellistel patsientidel, kellel esinevad metastaasid maksas või on anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos.

Perioodiliselt tuleb teostada neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised testid).

Kaasnev radioteraapia

Kaasneva radioteraapiaga (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) on esinenud toksilisust (lisainfo ja kasutussoovitused vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ja teisi elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES, posterior reversible encephalopathy syndrome) esinemisest koos sellest tulenevate potentsiaalselt raskete tagajärgedega. Enamusel gemtsitabiin-raviga PRES’i kogenud patsientidest teatati ägedast hüpertensioonist ja krambiaktiivsusest, kuid võivad esineda ka teised sümptomid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoos kinnitatakse magnetresonantsuuringuga (MRI). Õigete meetmete rakendamisel on PRES tavaliselt pöörduva iseloomuga. Kui PRES tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiini manustamine jäädavalt lõpetada ja alustada sobivat toetavat ravi, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Südameveresoonkonna häired

Gemtsitabiiniga võib kaasneda südame ja/või veresoonkonna häirete risk, mistõttu peab olema eriti ettevaatlik patsientidega, kellel on anamneesis eelnevalt kardiovaskulaarseid häireid.

Kapillaaride läbilaskvuse sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombineeritult teiste kemoterapeutikumidega saavatel patsientidel on teatatud kapillaaride läbilaskvuse sündroomist (vt lõik 4.8). Varase avastamise ja asjakohase ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid teatatud on fataalse lõppega juhtumitest. Seisundit iseloomustab süsteemsete kapillaaride liigne läbilaskvus, mille tõttu imenduvad vedelikud ja proteiinid intravaskulaarsest ruumist rakuvahemikku. Kliiniliste tunnuste hulka kuuluva generaliseerunud tursed, kehakaalu tõus, hüpoalbumineemia, raskekujuline hüpotensioon, äge neerufunktsiooni kahjustus ja kopsuturse. Kui kapillaaride läbilaskvuse sündroom tekib ravi ajal, tuleb gemtsitabiin-ravi katkestada ja rakendada sobivaid toetavaid meetmeid. Kapillaaride läbilaskvuse sündroom võib välja kujuneda ka hilisemate ravitsükite käigus ning seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Respiratoorsed häired

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mis on mõnikord rasked (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoonia või täiskasvanu respiratoorne distressi sündroom). Selliste toimete ilmnedes tuleb kaaluda gemtsitabiinravi lõpetamist. Toetavate meetmete varajane kasutamine võib aidata sellist seisundit parandada.

Neerukahjustus

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva täheldatud (turuletulekujärgsed andmed) kliinilistest leidudest, mis on omased hemolüütilis-ureemilisele sündroomile (HUS) (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik seisund. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite ilmnemisel, nt kiiresti langev hemoglobiinitase ja samaaegne trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini, kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH taseme tõus, tuleb gemtsitabiinravi lõpetada. Pärast gemtsitabiini ärajätmist neerupuudulikkus ei pruugi taanduda ning vajalik võib olla dialüüsravi.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3 ). Seega on gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu mitte last eostada ning enne ravi otsida täiendavat teavet seemnerakkude krüokonserveerimise kohta, kuna gemtsitabiinravi võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemzar 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (< 1 mmol) naatriumit, seega on see praktiliselt naatriumivaba.

Gemzar 1 000 mg viaal sisaldab 17,5 mg (< 1 mmol) naatriumit, seega on see praktiliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiifilisi koostoimeuuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Radioteraapia

Kaasnev radioteraapia (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) – Selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest erinevatest faktoritest, sh gemtsitabiini annusest, selle manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja kiirguse sihtmahust. Prekliiniliste ja kliiniliste uuringutulemuste andmeil gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat toimet. Ühes üksikus uuringus, milles gemtsitabiini manustati kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/kehapinna m² kohta samaaegselt rindkere raviotstarbelise kiiritusega mitteväikerakulise kopsuvähiga patsientidele, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul, eelkõige nendel patsientidel, kes said radioteraapiat suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4 795 cm³). Järgnevad uuringud, näiteks mitteväikerakulise kopsuvähi II faasi uuring, kus samaaegselt gemtsitabiini (600 mg/m, neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m, kaks korda) manustati 6 nädala jooksul rindkere kiirgusdoose 66 Gy, on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt prognoositava toksilisusega kiiritusraviga. Seni ei ole kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks koos kiiritusravi terapeutiliste annustega kõikide kasvajatüüpide puhul.

Järjestikune ravi (manustatuna rohkem kui 7-päevase vaheajaga) – andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, peale kiirituse toime lakkamise. Andmed näitavad, et gemtsitabiinravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui järgneva gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia).

Teised

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata kasutada tänu süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisi toimeid (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini toimemehhanismist, tohib gemtsitabiini kasutada raseduse ajal vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada ravi ajal gemtsitabiiniga mitte rasestuda ning kui see peaks siiski juhtuma, tuleb sellest otsekohe teavitada arsti.

Imetamine

Seni ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, seetõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket imikule. Gemtsitabiinravi ajal tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3 ). Seetõttu gemtsitabiiniga ravitavatel meestel on soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu mitte lasta eostada ning enne ravi otsida täiendavat teavet seemnerakkude krüokonserveerimise kohta, kuna gemtsitabiinravi võib põhjustada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Gemtsitabiini toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Gemtsitabiin võib siiski põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koos alkoholi tarbimisega. Patsiente tuleb hoiatada autojuhtimise ja masinate käsitsemise suhtes, kuni on kindlaks tehtud, et neil ei teki uimasust.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud Gemzar-raviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus kas koos oksendamisega või ilma, maksatransaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus teatatud ligikaudu 60 %-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria teatatud ligikaudu 50 %-l patsientidest; düspnoe teatatud 10...40 %-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25 %-l patsientidest ning nendega kaasnev sügelus 10 %-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Järgnev tabel kõrvaltoimete ja esinemissagedustega baseerub kliiniliste uuringute andmetel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral

3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse esinemissagedus, eriti neutropeenia, suureneb, kui gemtsitabiini kasutatakse koos paklitakseeliga. Nende kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemine ei ole seotud infektsioonide või hemorraagiliste nähtude esinemissageduse suurenemisega. Kooskasutamisel paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest ravitsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel versus gemtsitabiin + paklitakseel

*Rohkem kui 7 päeva kestev 4. astme neutropeenia esines 12,6 %-l patsientidest kombineeritud ravirühmas ja 5 %-l patsientidest paklitakseeli ravirühmas.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

Sensoorne neuropaatia oli sagedasem kombineeritud ravirühmas, võrreldes ainult karboplatiini ravirühmaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral antidoot ei ole teada. Annused kuni 5700 mg/m2 manustatuna üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veenisisese infusioonina on olnud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Üleannustamise kahtluse korral peab patsiendil teostama vajalikud vereanalüüsid ja vajadusel tuleb rakendada toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid

ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet erinevatesse hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on faasispetsiifiline, nii et gemtsitabiin hävitab eeskätt DNA sünteesi faasis (S-faasis) olevad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G1/S-faasi vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites on gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus sõltuv manustamisskeemist. Gemtsitabiini manustamisel katseloomadele igapävaselt, täheldati loomade kõrget suremust ja minimaalset kasvajavastast aktiivsusust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva tagant, võib gemtsitabiini manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet paljude kasvajate korral hiirel.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi pärssimisel kahe toimemehhanismi, dFdCDP ja dFdCDP, poolt. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis toodavad DNA sünteesi jaoks desoksünukleosiidtrifosfaate (dCDP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Samuti konkureerib dFdCTP dCTP-ga DNA-sse inkorporeerimisel.

Samamoodi võib väike kogus gemtsitabiini sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine tähendab, et dFdCTP inkorporeerimine DNA-sse suureneb.. DNA polümeraas epsilon ei ole võimeline gemtsitabiini DNA ahelast eemaldama ja parandama kasvavaid DNA ahelaid. Kui gemtsitabiin on inkorporeeritud DNA-sse, suureneb DNA ahel ühe nukleotiidi võrra. Pärast seda lisandumist on edasine DNA süntees täielikult pidurdatud (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse inkorporeerimist põhjustab gemtsitabiin programmeeritud rakusurma, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuring, millesse oli kaasatud 405 kaugelearenenud või metastaseerunud uroteeli transitoorse raku kartsinoomiga patsienti, ei näidanud erinevusi kahe ravirühma – gemtsitabiin/tsisplatiin ja metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) vahel, mediaanse elulemuse (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), haiguse süvenemiseni kulunud aja

(vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määra (vastavalt 49,4 % ja 45,7 %, p=0,512) osas. Siiski, gemtsitabiin/tsisplatiini kombineeritud ravil oli parem toksilisuse profiil, võrreldes MVAC rühmaga.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, millesse oli kaasatud 126 kaugelearenenud või metastaseerunud pankreasevähiga patsienti, näitas gemtsitabiin statistiliselt oluliselt kõrgemat kliinilist ravivastust, võrreldes 5- fluorouratsiiliga (vastavalt 23,8 % ja 4,8 %, p=0,0022). Samuti oli näha gemtsitabiini rühmas, võrreldes 5- fluorouratsiili rühmaga, statistiliselt oluline progresseerumiseni kuluva aja pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuule (p< 0,0002) ja statistiliselt olulist mediaanse elulemuse pikenemist 4,4 kuult 5,7 kuule (p< 0,0024).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, millesse oli kaasatud 522 mitteopereeritava lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsienti, näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt paremat ravivastust, võrreldes ainult tsisplatiiniga (vastavalt 31,0% ja 12,0 %, p< 0,0001). Samuti oli näha haiguse progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 3,7 kuult 5,6 kuule (p< 0,0012) ja mediaanse elulemuse statistiliselt olulist pikenemist 7,6 kuult 9,1 kuule (p< 0,004) gemtsitabiin + tsisplatiiniga ravitud patsientidel võrreldes ainult tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Ühes teises randomiseeritud III faasi uuringus, millesse oli kaasatud 135 patsienti IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga, näitas gemtsitabiin kombineerituna tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt kõrgemat ravivastust, võrreldes tsisplatiin/etoposiidiga (vastavalt 40,6 % ja 21,2 %, p=0,025). Samuti oli gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas näha haiguse progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 4,3 kuult 6,9 kuule (p=0,014), võrreldes etoposiidi/tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Mõlemad uuringud näitasid mõlemas ravirühmas sarnast taluvust.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, millesse oli kaasatud 356 patsienti, kellel esines kaugelearenenud epiteliaalne munasarjakartsinoom ja kellel oli tekkinud retsidiiv vähemalt 6 kuu möödumisel pärast plaatina-ravi lõppu, randomiseeriti patsiendid saama ravi gemtsitabiini/karboplatiiniga (GCb) või ainult karboplatiiniga (GCb). GCb-ravi saanud patsientidel oli näha haiguse progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 5,8 kuult 8,6 kuuni (p= 0,0038), võrreldes Cb-ravi saanud patsientidega. Ravivastuste erinevused olid 47,2 % GCb rühmas ja 30,9 % Cb rühmas (p=0,0016) ning mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) versus 17,3 kuud (Cb) (p=0,73) olid GCb rühma kasuks.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, millesse oli kaasatud 529 mitteopereeritava lokaalselt retsidiveerunud või metastaseerunud rinnanäärmevähiga patsienti, kellel tekkis retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat, näitas gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsiooni puhul haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 3,98 kuult 6,14 kuule (p=0,0002) gemtsitabiin/paklitakseeliga ravitud patsientidel, võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel. Pärast 377 surmajuhtu oli üldine elulemus 18,6 kuud versus 15,8 kuud (p=0,0489, HR 0,82) gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel, võrreldes paklitakseeli rühmaga ja üldine ravivastus oli vastavalt 41,4 % ja 26,2 % (p= 0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat uuriti 7 uuringus 353 patsiendil – 121 naisel ja 232 mehel, vanuses 29...79 eluaastat. Ligikaudu 45 % patsientidest põdesid mitteväikerakk-kopsuvähki ja

35 % pankreasevähki. Annuste korral vahemikus 500...2 592 mg/m2 ning infusiooni kestusega 0,4...1,2 tundi saadi järgmised farmakokineetilised parameetrid.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõpetamist) oli 3,2...45,5 mikrogrammi/ml. Algühendi plasmakontsentratsioon pärast annust 1 000 mg/m/30 minuti jooksul oli suurem kui 5 mikrogrammi/ml ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu ja veel üks tund hiljem suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse kambri jaotusruumala naistel on 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviidide vaheline varieeruvus 91,9 %). Perifeerse kambri jaotusruumala on 47,4 l/m2. Perifeerse kambri jaotusruumala ei olnud soost sõltuv.

Seonduvus plasmavalkudega oli tühine.

Poolväärtusaeg oli vahemikus 42...94 minutit, mis olenes vanusest ja soost. Soovitatud annustamisrežiimi korral elimineerub gemtsitabiin 5...11 tunni jooksul pärast infusiooni algust peaaegu täielikult. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Metabolism

Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes tsütidiini deaminaasi abil. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus moodustuvad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), milledest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarselt moodustuvaid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’-desoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, mis sõltus nii vanusest kui soost (indiviidide vaheline variatiivsus oli 52,2 %). Naistel oli kliirens ligikaudu 25 % väiksem kui meestel. Nii meestel kui naistel näib kliirens vanusega vähenevat, kuid on siiski kiire. Gemtsitabiini soovitatud annuse 1 000 mg/m2 puhul, manustatuna 30-minutilise infusioonina ei tohiks madalamad kliirensi väärtused naistel ega meestel vajada gemtsitabiini annuse vähendamist.

Uriiniga eritumine: Vähem kui 10 % eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirensoli 2...7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98 % manustatud gemtsitabiini annusest 99 % uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1 % annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika

See metaboliit esineb perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja järgnev informatsioon viitab nendele rakkudele. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad propotsionaalselt gemtsitabiini annustega 35 kuni 350 mg/m/30 min, mis annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4 kuni

5 mikrogrammi/ml. Kui gemtsitabiini plasmakontsentratsioonid ületavad 5 mikrogrammi/ml, peatub dFdCTP tasemete tõus, mis näitab, et selle metaboliidi moodustumine rakkudes on küllastuv.

Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ulatub 0,7 kuni 12 tunnini.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m) on 28 kuni 52 mikrogrammi/ml. Madalaimad kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas on 0,07 kuni 1,12 mikrogrammi/ml, silmnähtava kumuleerumiseta.

Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, viimase faasi keskmine poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33 kuni 84 tundi).

dFdU moodustumine algühendist on 91-98 % .

Keskmine jaotusruumala tsentraalses jaotuskambris on 18 l/m2 (11 kuni 22 l/m). Keskmine jaotusruumala tasakaalukontsentratsioonis (Vss) on 150 l/m2 (vahemikus 96 kuni 228 l/m).

Kudedesse jaotuvus on laiaulatuslik

Keskmine näiv kliirens on 2.5 l/h/m2 (vahemikus 1 … 4 l/h/m). Kõik eritub uriiniga.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombineeritud ravi

Kombineeritud ravi ei muuda kummagi ravimi, gemtsitabiini ega paklitakseeli, farmakokineetikat.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombineeritud ravi

Gemtsitabiini farmakokineetika ei muutu kombineerituna karboplatiiniga.

Neerukahjustus

Kerge kuni keskmise raskusega neerupuudulikkus (GFR 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei oma olulist toimet gemtsitabiini farmakokineetikale.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Korduvannuse uuringutes, mis kestsid kuni 6 kuud ja need viidi läbi hiirte ja koertega, täheldati peamiselt raviskeemist ja annusest sõltuvat pöörduvat hematopoeesi pärssimist.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis. Gemtsitabiini pikaajalisi loomkatseid, mis hindaksid kartsinogeenset potentsiaali, ei ole läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes gemtsitabiin põhjustas isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomadel fertiilsusele ei ole toimet täheldatud.

Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefektid ja teised embrüo ning loote arengut mõjutavad toimed tiinusele ning peri- ja postnataalsele arengule.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Gemzar 200 mg:

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerija)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerija)

Gemzar 1000 mg:

Mannitool (E421)

Naatriumatsetaat (E262)

Vesinikkloriidhape (E507) (pH reguleerija)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerija)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat.

Valmislahus:

Ravimi kasutusaegne füüsikalis-keemiline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril kuni 30° C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui lahustamine (ja vajadusel edasine lahjendamine) on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Gemtsitabiini lahust mitte hoida külmkapis, kuna see võib kristalliseeruda.

6.4Säilitamise eritingimused

Avamata viaal:

Hoida temperatuuril kuni 30° C.

Lahustatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Flintklaasist (tüüp I) viaalid, kummist korgiga ja hermeetilise alumiiniumpitseriga, kombineeritud polüpropüleenkattega.

Üks pakend sisaldab 1 viaali.

6.6.Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitlemine

Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütotoksiliste ravimite käsitlemise ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida. Lahuse sattumisel nahale loputage põhjalikult veega.

Lahustamise (ja edasise lahjendamise) juhend

Gemtsitabiini steriilse pulbri ainuke heakskiidetud lahusti on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahus (ilma säilitusaineta). Lahustuvuse kaalutlustel on gemtsitabiini maksimaalne kontsentratsioon pärast lahustamist 40 mg/ml. Kõrgemate kontsentratsioonidega võib kaasneda mittetäielik lahustumine, mida tuleb vältida.

1.Gemtsitabiini intravenoosse infusioonilahuse lahustamisel ja igal edasisel lahjendamisel kasutage aseptilist tehnikat

2.Lahustamiseks lisage 5 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust (ilma säilitusaineta) 200 mg viaali või 25 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9 %) süstelahust 1000 mg viaali. Pärast lahustamist on üldmaht vastavalt 5,26 ml (200 mg viaal) või 26,3 ml (1000 mg viaal). See annab gemtsitabiini kontsentratsiooniga

38 mg/ml, arvestades ka lüofiliseeritud pulbri kadu. Lahustamiseks raputage. Lahust võib veel edasi lahjendada steriilse 9 mg/ml (0,9 %) süstelahusega (ilma säilitusaineta). Valmislahus on selge värvitu kuni kergelt kahvatukollane lahus.

3.Parentraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes. Kui te märkate lahuses osakesi, ei tohi ravimit manustada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Holdings Limited Lilly House

Priestley Road, Basingstoke Hampshire, RG24 9NL Ühendkuningriik.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

GEMZAR 200 mg: 209498

GEMZAR 1000 mg: 209598

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.09.1998

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2014