Gilenya

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

GILENYA 0,5 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kõvakapsel sisaldab 0,5 mg fingolimoodi (vesinikkloriidina).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

16 mm suurune helekollase läbipaistmatu kaane ja valge läbipaistmatu korpusega kapsel, mille kattele on musta tindiga trükitud „FTY0.5 mg“ ja korpusele kollase tindiga trükitud kaks radiaalsuunas riba.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Gilenya on näidustatud haigust modifitseeriva monoteraapiana väga aktiivse, retsidiveeruva kuluga sclerosis multiplex’i (SM) raviks järgmistele patsiendirühmadele:

- Patsiendid, kelle haigus on vaatamata beetainterferoon-ravile väga aktiivne.

Neid võib määratleda patsientidena, kelle haigus ei ole allunud (üldjuhul vähemalt üks aasta kestnud) täielikule ja adekvaatsele beetainterferoon-ravile. Patsiendil peab olema vähemalt üheksa T2-hüperintensiivset kollet peaaju MRT uuringul (või vähemalt üks gadoliinium-kontrasteeruv kolle) ja vähemalt üks ägenemine viimasel raviaastal. Ravile mittealluvana võib käsitleda ka patsienti, kellel ägenemiste esinemissagedus ei ole muutunud või on suurenenud või jätkuvad raskekujulised ägenemised, võrreldes eelmise aastaga.

või

- Patsiendid, kellel on kiiresti välja kujunenud raske, retsidiveeruva kuluga SM, nt kaks või enam töövõimetust põhjustavat ägenemist aastas ja üks või enam gadoliinium-kontrasteeruvat kollet aju MRT-uuringul või oluliselt enam T2 kahjustuskoldeid võrreldes varasema hiljutise MRT-ülesvõttega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama ja selle kulgu pidevalt jälgima sclerosis multiplex’i ravis kogenud arst.

Annustamine

Soovitatav Gilenya annus on üks 0,5 mg kapsel ööpäevas, manustatuna suukaudselt. Gilenya’t võib võtta koos toiduga või ilma.

Kui üks annus jääb vahele, tuleb ravi jätkata järgmise ettenähtud annusega.

Patsiendid võivad otse üle minna beetainterferoonilt või glatirameeratsetaadilt Gilenya’le, kui puuduvad asjassepuutuvad raviga seotud kõrvalekalded normist, nt neutropeenia.

Patsientide eripopulatsioonid

Eakad patsiendid

Gilenya’t tuleb kasutada ettevaatlikult 65-aastastel ja vanematel patsientidel ebapiisavate ohutust ja efektiivsust puudutavate andmete tõttu (vt lõik 5.2).

Neerupuudulikkus

Gilenya’t ei ole uuritud neerupuudulikkusega patsientidel SM-i uuringutes. Kliinilise farmakoloogia uuringute alusel ei ole kerge kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel vajalik annuse kohandamine.

Maksapuudulikkus

Gilenya’t ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel (vt lõik 4.3). Kuigi kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik, tuleb ravi alustamisel sellistel patsientidel olla ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Suhkurtõvega patsiendid

Gilenya’t ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. Neil patsientidel tuleb Gilenya’t kasutada ettevaatlikult maakula turse riski võimaliku suurenemise tõttu (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Neil patsientidel tuleb maakula turse avastamiseks läbi viia regulaarseid oftalmoloogilisi läbivaatusi.

Lapsed

Gilenya ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõigus 5.2, aga soovitusi annustamise kohta pole võimalik anda.

4.3 Vastunäidustused

Teadaolev immuunpuudulikkuse sündroom.

Oportunistlike infektsioonide suurenenud riskiga patsiendid, sealhulgas immuunkomprimeeritud patsiendid (sealhulgas need, kes antud hetkel saavad immunosupressiivset ravi, või on immuunkomprimeeritud seoses eelneva raviga).

Rasked aktiivsed infektsioonid, aktiivsed kroonilised infektsioonid (hepatiit, tuberkuloos).

Teadaolevad aktiivsed kasvajad, välja arvatud basaalrakulise nahavähiga patsiendid.

Raske maksapuudulikkus (Child-Pugh klass C).

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Bradüarütmia

Ravi alustamine Gilenya’ga põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega, sealhulgas on isoleeritud juhtumitena esinenud mööduvat iseeneslikult lahenevat täielikku AV-blokaadi (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Pärast esimest annust algab südame löögisageduse vähenemine ühe tunni jooksul ja see on kõige järsem 6 tunni jooksul. Gilenya negatiivne kronotroopne efekt püsib 6 tundi ja väheneb progressiivselt järgnevate ravipäevade jooksul. Jätkuval manustamisel naaseb südame löögisagedus algtasemele ühe kuu jooksul. Juhtivusehäired olid enamasti mööduvad ja asümptomaatilised. Need ei vajanud üldiselt ravi ja lahenesid ravi esimese 24 tunni jooksul. Vajadusel saab fingolimoodist põhjustatud südamerütmi aeglustumist peatada atropiini või isoprenaliini parenteraalse manustamisega.

Enne ja 6 tundi pärast esimese Gilenya annuse manustamist tuleb kõigil patsientidel teha EKG ja mõõta vererõhku. Kõiki patsiente tuleb bradükardia tunnuste ja sümptomite suhtes jälgida 6 tunni vältel koos igatunniste südame löögisageduse ja vererõhu mõõtmistega. Selle 6 tunni jooksul on soovitatav pidev (reaalajas) EKG jälgimine.

Annustamisjärgsete bradükardiaga seotud sümptomite tekkimisel tuleb alustada asjakohase kliinilise käsitlusega ning jätkata jälgimist kuni sümptomite taandumiseni. Kui esimese annusega seotud jälgimise jooksul vajab patsient farmakoloogilist sekkumist, on vajalik üle öö jälgimine tervishoiuasutuses.

Kui südame löögisagedus 6-tunnise perioodi lõpus pärast esimese annuse manustamist on madalaim (eeldusel, et maksimaalne farmakodünaamiline efekt südamele ei ole veel saabunud), tuleks jälgimist pikendada vähemalt 2 tunni võrra ja kuni südamerütm taas kiireneb. Kui pärast 6 tundi on südamerütm vähem kui 45 lööki minutis või EKG näitab esmaselt tekkinud II või kõrgema astme atrioventrikulaarset blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msec, on lisaks vajalik pikendatud jälgimine (vähemalt üle öö) ja kuni leiud on lahenenud. III astme atrioventrikulaarse blokaadi tekkimine ükskõik mis ajahetkel nõuab samuti pikendatud jälgimist (jälgimine vähemalt üle öö).

Tõsiste rütmihäirete riski tõttu ei tohiks Gilenya’t kasutada teise või kõrgema astme Mobitz II AV-blokaadi, „haige siinuse“ sündroomi või sinuatriaalse blokaadi korral, kui anamneesis on sümptomaatiline bradükardia või korduv sünkoop või patsientidel, kellel on oluline OT-intervalli pikenemine (QTc > 470 msec (naised) või > 450 msec (mehed)). Kuna eriti bradükardia võib olla halvasti talutav patsientidel, kellel on teada isheemiline südamehaigus (sealhulgas stenokardia), tserebrovaskulaarne haigus, anamneesis müokardiinfarkt, kongestiivne südamepuudulikkus, anamneesis südameseiskumine, ravimata hüpertensioon või raske uneapnoe, ei tohiks neil patsientidel Gilenya’t kasutada. Sellistele patsientidele võib Gilenya ravi määrata ainult juhul kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku riski. Kui kaalutakse ravi, tuleb enne ravi alustamist konsulteerida kardioloogiga, et leida kõige sobivam jälgimise skeem. Ravi alustamisel on soovitatav jälgimine vähemalt üle öö (vt ka lõik 4.5).

Gilenya’t ei ole uuritud patsientidel, kellel esinevad arütmiad, mis vajavad ravi Ia klassi (nt kinidiin, disopüramiid) või III klassi (nt amiodaroon, sotalool) antiarütmikumidega. Ia ja III klassi antiarütmikume on seostatud torsades de pointes’e juhtudega bradükardiaga patsientidel. Et ravi alustamine Gilenya’ga põhjustab südame löögisageduse vähenemist, ei tohi Gilenya’t manustada samaaegselt nende ravimitega.

Patsientidel, kes saavad samaaegset ravi beetablokaatorite, südame löögisagedust vähendavate kaltsiumkanali blokaatorite (näiteks verapamiil, diltiaseem või ivabradiin) või teiste ainetega, mis võivad südame löögisagedust vähendada (näiteks digoksiin, antikolinergilised ained või pilokarpiin), on Gileya kasutamiskogemus piiratud. Kuna Gilenya-ravi alustamist seostatakse ka südame löögisageduse vähenemisega (vt ka lõik 4.8 Bradüarütmia), võib nende ainete samaaegset kasutamist Gilenya-ravi alustamise ajal seostada tõsise bradükardia ja südameblokaadiga. Potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedust mõjutavate ravimitega ei tohi Gilenya’t määrata patsientidele, kellel samal ajal neid ravimeid kasutatakse (vt ka lõik 4.5). Sellistel patsientidel tuleks ravi Gilenya’ga kaaluda ainult juhul kui oodatav kasu kaalub üles võimaliku kahju. Kui kaalutakse ravi Gilenya’ga, tuleb konsulteerida kardioloogiga, et arutada enne ravi algust üleminekut südame löögisagedust mittevähendavatele ravimitele. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite tarvitamist ei saa lõpetada, tuleb vastavalt kardioloogi nõuannetele paika panna sobiv jälgimise skeem esimese annuse manustamise järgseks perioodiks. Soovitatav on pikendatud jälgimine vähemalt üle öö (vt ka lõik 4.5).

Kui ravi katkestatakse enam kui 2 nädalaks, võivad toimed südame löögisagedusele ja atrioventrikulaarsele ülejuhtele uuesti tekkida ravi taasalustamisel Gilenya’ga ning kehtivad samad ettevaatusabinõud nagu ravi alustamisel.

QT intervall

Põhjalikus 1,25 ja 2,5 mg fingolimoodi annuste QT intervalli uuringus tasakaalukontsentratsiooni korral andis ravi fingolimoodiga siis, kui selle negatiivne kronotroopne toime oli veel alles, tulemuseks QTcI pikenemise, 90% ülemise usaldusintervalliga ≤ 13,0 ms. Fingolimoodi ja QTcI pikenemise vahel puudub annuse või ekspositsiooni ning vastuse vaheline seos. Fingolimoodraviga seoses puudub QTcI väärtuste kõrvalekaldumise – kas absoluutse või esialgsega võrreldava muutuse – suurenenud esinemissageduse järjepidev esinemine.

Selle leiu kliiniline tähtsus on teadmata. SM-i uuringutes ei ole täheldatud kliiniliselt olulist toimet QTc-intervalli pikenemisele, samas ei kaasatud QT-intervalli pikenemise riskiga patsiente kliinilistesse uuringutesse.

Patsientidel, kellel esinevad olulised riskitegurid, näiteks hüpokaleemia või kaasasündinud QT-intervalli pikenemine, soovitatakse pigem vältida ravimeid, mis võivad QTc-intervalli pikendada.

Infektsioonid

Gilenya peamine farmakodünaamiline toime on annusest sõltuv perifeersete lümfotsüütide arvu vähenemine 20…30%-ni esialgsest väärtusest. Selle põhjuseks on lümfotsüütide pöörduv sekvestratsioon lümfoidkoes (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist Gilenya’ga peavad värske (st viimase 6 kuu jooksul tehtud) kliinilise vereanalüüsi andmed olema kättesaadavad. Soovitatakse ka perioodilist kliinilise vereanalüüsi hindamist ravi vältel ning samuti infektsiooninähtude ilmnemisel. Vere lümfotsüütide absoluutarvu vähenemisel alla 0,2 x 109/l on soovitatav ravi nende arvu taastumiseni katkestada, sest kliinilistes uuringutes katkestati fingolimoodi kasutamine patsientidel, kellel lümfotsüütide absoluutarv langes alla 0,2 x 109/l.

Raske aktiivse infektsiooniga patsientidel tuleb ravi alustamine Gilenya’ga edasi lükata kuni infektsiooni paranemiseni.

Enne ravi alustamist tuleb Gilenya patsiente, kellel ei ole anamneesis tuulerõugeid või keda ei ole vaktsineeritud varicella zoster’i viiruse (VZV) vastu, kontrollida VZV antikehade suhtes. Antikehade suhtes negatiivsete patsientide vaktsineerimist VZV vastu tuleb kaaluda enne ravi alustamist Gilenya’ga, pärast vaktsineerimist tuleb ravi algust Gilenya’ga lükata edasi 1 kuu võrra, et lasta vaktsiinil täielikult mõjuda.

Gilenya toime immuunsüsteemile võib suurendada infektsioonide riski (vt lõik 4.8). Ravi ajal esinevate infektsioonisümptomitega patsientidel tuleb kasutada tõhusaid diagnostika- ja ravistrateegiaid. Ravi ajal Gilenya’ga ja pärast ravi lõppu tuleb Gilenya’t saavatele patsientidele öelda, et nad peavad infektsiooni sümptomitest teavitama oma arsti.

Ravi katkestamist Gilenya’ga tuleb kaaluda siis, kui patsiendil tekib raske infektsioon. Enne ravi taasalustamist tuleb hinnata kasu-riski suhet.

Fingolimoodi eliminatsioon pärast ravi lõpetamist võib kesta kuni kaks kuud ja seetõttu tuleb patsiente infektsioonide suhtes jälgida kogu selle aja kestel. Patsiente tuleb juhendada teatama kuni 2 kuud pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga esinevatest infektsioonisümptomitest.

Maakula turse

Maakula tursest või muudest visuaalsetest sümptomitest on teatatud 0,4% patsientidest, keda on ravitud fingolimoodiga 0,5 mg annusega. Need esinevad peamiselt ravi esimese 3…4 kuu jooksul (vt lõik 4.8). Seetõttu soovitatakse 3…4 kuud pärast ravi alustamist teha oftalmoloogiline hindamine. Kui patsiendid teatavad nägemishäiretest ükskõik millal ravi ajal, tuleb läbi viia silmapõhja, sealhulgas maakula hindamine.

Uveiidi anamneesi ja suhkurtõvega patsientidel esineb suurem maakula turse risk (vt lõik 4.8). Gilenya’t ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb samaaegne suhkurtõbi. Suhkurtõvega või uveiidi anamneesiga SM-iga patsientidel soovitatakse läbida oftalmoloogiline hindamine enne ravi alustamist ja teha kontrolluuringuid ravi jooksul.

Ravi jätkamist Gilenya’ga maakula tursega patsientidel ei ole hinnatud. Maakula turse tekkimisel soovitatakse ravi Gilenya’ga katkestada. Otsus, kas pärast maakula turse alanemist ravi Gilenya’ga uuesti alustada või mitte, peab arvestama võimalikke kasusid ja riske iga patsiendi jaoks eraldi.

Maksatalitlus

Kliinilistes uuringutes esines maksa transaminaaside tõus 3 või enam korda üle normivahemiku ülemise piiri (NÜP) 8% 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud patsientidest, võrreldes 2% platseebot saanud patsientidest. Tõus suurusega 5 korda NÜP esines 2% fingolimoodravi ja 1% platseebot saanud patsientidest. Kliinilistes uuringutes katkestati ravi fingolimoodiga, kui tõus oli suurem kui 5 korda NÜP. Maksa transaminaaside tõus esines osal patsientidest ravi taasalustamisel uuesti: see toetab seost fingolimoodiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside tõusu igas ravi etapis kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside tase normaliseerus umbes 2 kuu jooksul pärast fingolimoodravi katkestamist.

Gilenya’t ei ole uuritud raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel ja seda ei tohi neil patsientidel kasutada (vt lõik 4.3).

Fingolimoodi immunosupressiivsete omaduste tõttu tuleb ravi alustamine aktiivse viirushepatiidiga patsientidel edasi lükata kuni haiguse paranemiseni.

Hiljutised (st viimase 6 kuu jooksul esinenud) transaminaaside ja bilirubiini tasemed peavad enne ravi alustamist Gilenya’ga olema kättesaadavad. Kliiniliste sümptomite puudumisel tuleb jälgida maksa transaminaaside taset ravi ajal kuudel 1, 3, 6, 9 ja 12 ning seejärel perioodiliselt. Kui maksa transaminaaside tase tõuseb 5 korda üle NÜP, tuleb rakendada sagedasemat jälgimist, sh tuleb jälgida ka bilirubiini ja aluselise fosfataasi taset seerumis. Kui korduvalt kinnitatakse maksa transaminaaside tase 5 korda üle NÜP, tuleb ravi Gilenya’ga katkestada ja taasalustada alles siis, kui maksa transaminaaside väärtus on normaliseerunud.

Patsientidel, kellel tekivad maksafunktsiooni häiretele viitavad sümptomid nagu seletamatu iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, isutus või ikterus ja/või tume uriin, tuleb kontrollida maksaensüüme ja ravi Gilenya’ga katkestada, kui kinnitub oluline maksakahjustus (näiteks maksa transaminaaside tase rohkem kui 5 korda NÜP ja/või seerumi bilirubiini tõus). Ravi jätkamine sõltub sellest, kas leitakse mõni teine maksakahjustuse põhjus või mitte ja kas patsient saab ravi jätkamisest kasu, võrreldes maksafunktsiooni häire kordumisest tingitud riskiga.

Ehkki puuduvad andmed, mis kinnitaksid, et juba esineva maksahaigusega patsientidel on Gilenya kasutamisel maksafunktsiooni analüüside tõusu kujunemise risk suurem, tuleb Gilenya kasutamisel olulise maksahaiguse anamneesiga patsientidel rakendada ettevaatust.

Seroloogiliste testide häirimine

Et fingolimood vähendab lümfotsüütide arvu ümberjaotamise teel sekundaarsetes lümfoidorganites, ei saa perifeersete lümfotsüütide arvu Gilenya’ga ravitud patsientidel kasutada lümfotsüütide alaklasside staatuse hindamiseks. Laboratoorsed testid, mis hõlmavad tsirkuleerivate mononukleaarsete rakkude kasutamist, vajavad suuremaid veremahte tsirkuleerivate lümfotsüütide arvu vähenemise tõttu.

Toime vererõhule

Ravimitega kontrollimata hüpertensiooniga patsiendid jäeti turuletoomise-eelsetest kliinilistest uuringutest välja. Kontrollimata hüpertensiooniga patsientide ravimisel Gilenya’ga on näidustatud eriline ettevaatus.

SM-i kliinilistes uuringutes esines 0,5 mg fingolimoodiga ravi saanud patsientidel keskmiselt umbes 3 mmHg süstoolse vereõhu ja umbes 1 mmHg diastoolse vererõhu tõus, mida esimest korda täheldati ligikaudu 1 kuu pärast ravi alustamist ja mis jätkuva ravi korral püsis. Kaheaastases platseebo-kontrollitud uuringus kirjeldati hüpertensiooni kõrvaltoimena 6,1% 0,5 mg fingolimoodiga ja 3,8% platseeboga ravi saanud patsientidest. Ravi ajal Gilenya’ga tuleb vererõhku regulaarselt jälgida.

Respiratoorsed toimed

Gilenya’ga täheldati väikest annusest sõltuvat forsseeritud ekspiratoorse mahu (FEV1) ja süsinikmonooksiidi difusioonikapatsiteedi (DLCO) väärtuste vähenemist alates 1.-st kuust, mis

seejärel püsis stabiilsena. Gilenya’t tuleb raske hingamisteede haigusega, kopsufibroosi ja kroonilise obstruktiivse kopsuhaigusega patsientidel kasutada ettevaatusega (vt ka lõik 4.8).

Eelnev ravi immunosupressantidega

Ravi vahetamisel interferoonilt või glatirameeratsetaadilt Gilenya’le ei ole patsiendile vajalik ravimi väljauhtmisperiood, eeldusel et nende ravimite toimed immuunsusega seotud kõrvalekalletele (st tsütopeenia) on taandunud.

Juhul, kui Gilenya-raviga alustada otsekohe, võib natalisumabi pika poolväärtusaja tõttu kaasuv ekspositsioon ja seega ühtlasi kaasnevad toimed immuunsusele tekkida kuni 2…3 kuud pärast ravi katkestamist natalisumabiga. Patsientide ravi vahetamisel natalisumabilt Gilenya vastu on seetõttu vajalik ettevaatus.

Ravi vahetamisel teistelt immunosupressiivsetelt ravimitelt, tuleb aditiivse immunosupressiivse toime vältimiseks ravi alustamisel Gilenya’ga kaaluda nende ravimite toimekestust ja –viisi.

Ravi lõpetamine

Kui tehakse otsus lõpetada ravi Gilenya’ga, siis tuleb fingolimoodi poolväärtusaega arvestades pidada ravis 6-nädalane paus, et fingolimood kaoks verest täielikult (vt lõik 5.2). Lümfotsüütide arv muutub progressiivselt uuesti normaalseks 1…2 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist (vt lõik 5.1). Muu ravi alustamisel selle aja jooksul esineb samaaegne fingolimoodi ekspositsioon. Immunosupressantide kasutamine kohe pärast ravi lõpetamist Gilenya’ga võib põhjustada aditiivset toimet immuunsüsteemile ja seetõttu tuleb olla ettevaatlik.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Antineoplastilised, immunosupressiivsed või immunomoduleerivad ravimid

Antineoplastilisi, immunosupressiivseid või immunomoduleerivaid ravimeid ei tohi koos manustada aditiivsete toimete riski tõttu immuunsüsteemile (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Ettevaatlik tuleb samuti olla patsientide üleviimisel ravilt pika toimeajaga immuunsust mõjutavatelt ravimitelt, nagu natalisumab või mitoksantroon (vt lõik 4.4). SM-i kliinilistes uuringutes ei olnud ägenemiste kaasuv ravi lühiajaliste kortikosteroidide ravikuuridega seotud infektsioonide esinemissageduse suurenemisega.

Vaktsineerimine

Ravi ajal Gilenya’ga ja kuni kaks kuud pärast seda võib vaktsineerimine olla vähem efektiivne. Nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine võib sisaldada infektsioonide riski ja seda tuleb seetõttu vältida.

Bradükardiat indutseerivad ravimid

Fingolimoodi on uuritud kombinatsioonis atenolooli ja diltiaseemiga. Kui tervetel vabatahtlikel läbi viidud koostoime uuringus kasutati fingolimoodi koos atenolooliga, esines 15%-line südame löögisageduse lisavähenemine ravi alustamisel fingolimoodiga. Seda toimet ei nähtud diltiaseemiga. Beetablokaatoreid või teisi südame löögisagedust vähendada võivaid ravimeid, näiteks Ia ja III klassi antiarütmikume, kaltsiumkanali blokaatoreid (näiteks ivabradiin, verapamiil või diltiazeem), digoksiini, antikoliinesteraase või pilokarpiini saavatel patsientidel ei tohiks alustada ravi Gilenya’ga potentsiaalse aditiivse toime tõttu südame löögisagedusele (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Kui kaalutakse ravi Gilenya’ga, tuleb selliste patsientide puhul konsulteerida kardioloogiga, et arutada üleminekut südame löögisagedust mittemõjutavatele ravimitele või sobivat jälgimist ravi alustamisel. Kui südame löögisagedust vähendavate ravimite võtmist ei saa lõpetada, on soovitatav jälgimine vähemalt üle öö.

Teiste ravimite farmakokineetilised koostoimed fingolimoodiga

Fingolimoodi metaboliseerib peamiselt CYP4F2. Ka teised ensüümid, näiteks CYP3A4, võivad tema metabolismis osaleda. Fingolimoodi manustamine koos ketokonasooliga põhjustas mõõduka 1,7-kordse fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi ekspositsiooni (AUC) suurenemise. Ettevaatus on vajalik ainetega, mis võivad pärssida CYP3A4 (proteaasiinhibiitorid, asoolidest seenevastased ravimid, mõned makroliidid nagu klaritromütsiin või telitromütsiin).

Fingolimoodi farmakokineetilised koostoimed teiste ravimitega

On ebatõenäoline, et fingolimood omab mõju ainetele, mida metaboliseerivad põhiliselt CYP450 ensüümid või mis on peamiste transportvalkude substraadid.

Fingolimoodi koosmanustamine tsüklosporiiniga ei kutsunud esile muutusi tsüklosporiini ega fingolimoodi ekspositsioonis. Seetõttu ei eeldata, et fingolimood muudaks CYP3A4 substraatideks olevate ravimite farmakokineetikat. Ei eeldata, et transportvalkude potentsed inhibiitorid mõjutaksid fingolimoodi dispositsiooni.

Fingolimoodi samaaegne manustamine koos suukaudsete kontratseptiividega (etinüülöstradiooli ja levonorgestreeliga) ei kutsunud esile muutuseid suukaudsete kontratseptiivide ekspositsioonis. Koostoimete uuringuid teisi progestageene sisaldavate suukaudsete rasestumisvastaste ravimitega läbi viidud ei ole, ehkki ei eeldata, et fingolimood mõjutaks nende ekspositsiooni.

On teadmata, kas samaaegne tugevate CYP450 indutseerijate manustamine võib vähendada fingolimoodi ja fingolimood P ekspositsiooni.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/kontratseptsioon naistel

Enne ravi alustamist Gilenya’ga tuleb fertiilses eas naisi nõustada seoses tõsise riski võimalusega lootele ja vajadusega kasutada ravi ajal Gilenya’ga efektiivseid rasestumisvastaseid vahendeid. Et fingolimoodi elimineerimiseks organismist pärast ravi lõppu kulub umbes kaks kuud (vt lõik 4.4), võib võimalik risk lootele püsida ja selle aja jooksul tuleb jätkata rasestumisvastaste vahendite kasutamist.

Rasedus

Enne ravi alustamist viljakas eas naistel peab raseduse puudumist kinnitama rasedustesti negatiivne tulemus. Ravi ajal ei tohi naised rasestuda ja soovitatakse kasutada efektiivset kontratseptsiooni. Kui naine rasestub Gilenya kasutamise ajal, soovitatakse ravi Gilenya’ga katkestada.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivset toksilisust, sealhulgas loodete kaotust ja organdefekte, eriti püsivat truncus arteriosus’t ja vatsakeste vaheseina defekte (vt lõik 5.3). Lisaks osaleb fingolimoodi poolt mõjutatav retseptor (sfignosiin-1-fosfaadi retseptor) teadaolevalt veresoonte formeerumises embrüogeneesi ajal. Fingolimoodi kasutamise kohta rasedatel on väga vähe andmeid.

Puuduvad andmed fingolimoodi mõju kohta sünnitustegevusele ja sünnitusele.

Imetamine

Fingolimood eritub ravitud katseloomade piima laktatsiooni ajal kontsentratsioonides, mis on 2…3 korda suuremad ema plasmas leiduvatest (vt lõik 5.3). Tõsiste fingolimoodi kõrvaltoimete tekkeohu tõttu imikutele ei tohi Gilenya’t saavad naised imetada.

Fertiilsus

Prekliiniliste uuringute andmed ei viita sellele, et fingolimood oleks seotud fertiilsuse vähenemise suurenenud riskiga (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gilenya ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Siiski võib aeg-ajalt ravi alustamisel Gilenya’ga esineda pearinglust või uimasust. Alustades ravi Gilenya’ga, on soovitatav patsiente 6-tunnise perioodi vältel jälgida (vt lõik 4.4, Bradüarütmia).

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Ägenemiste ja remissioonidega SM-iga patsientidel läbi viidud kahes III faasi uuringus moodustasid ohutuspopulatsiooni kokku 1703 patsienti, kes said Gilenya’t (0,5 või 1,25 mg) (vt lõik 5.1). Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane platseebokontrollitud kliiniline uuring fingolimoodiga ravitud 854 patsiendil (platseebo: 418). Selles uuringus olid kõige tõsisemad 0,5 mg Gilenya kõrvaltoimed infektsioonid, maakula turse ja mööduv atrioventrikulaarne blokaad ravi alustamisel. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed (esinemissagedus ≥ 10%) Gilenya 0,5 mg annuse korral olid peavalu, gripp, kõhulahtisus, seljavalu, maksaensüümide tõus ja köha. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati 0,5 mg Gilenya annuse korral, mis viisid ravi katkestamiseni, oli seerumi transaminaaside tõus (3,8%). Kõrvaltoimed uuringus D2302 (TRANSFORMS) – 1-aastane fingolimoodiga ravitud 849 patsiendi uuring, mis kasutas võrdlusravimina beeta-1a-interferooni – olid üldiselt sarnased uuringus D2301 täheldatud tulemustega, arvestades erinevusi uuringu kestuses.

Uuringutes D2301 (FREEDOMS) ja D2302 (TRANSFORMS) teatatud Gilenya 0,5 mg annuse puhul esinenud kõrvaltoimed on toodud allpool. Esinemissagedus on kindlaks määratud järgmise kokkuleppe põhjal: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete kokkuvõtlik tabel

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga sage:

Gripiviirusnakkused

Sage:

Herpesviirusnakkused

Bronhiit

Sinusiit

Gastroenteriit

Seeninfektsioonid

Aeg-ajalt:

Pneumoonia

Vere ja lümfisüsteemi häired

Sage:

Lümfopeenia

Leukopeenia

Psühhiaatrilised häired

Sage:

Depressioon

Aeg-ajalt:

Meeleolu langus

Närvisüsteemi häired

Väga sage:

Peavalu

Sage:

Pearinglus

Paresteesia

Migreen

Silma kahjustused

Sage:

Ähmane nägemine

Silmavalu

Aeg-ajalt:

Maakula turse*

Südame häired

Sage:

Bradükardia

Atrioventrikulaarne blokaad

Vaskulaarsed häired

Sage:

Hüpertensioon

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage:

Köha

Sage:

Düspnoe

Seedetrakti häired

Väga sage:

Kõhulahtisus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Sage:

Ekseem

Alopeetsia

Sügelus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Väga sage:

Seljavalu

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage:

Asteenia

Uuringud

Väga sage:

Alaniini aminotransferaasi (ALAT) taseme tõus

Sage:

Gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme tõus

Maksaensüümide suurenenud aktiivsus

Maksatalitluse testide kõrvalekalded normist

Vere triglütseriidide sisalduse suurenemine

Kehakaalu vähenemine

Aeg-ajalt:

Neutrofiilide taseme langus

* Ei teatatud uuringus D2301 (FREEDOMS) Gilenya 0,5 mg annuse puhul. Sageduskategooria põhineb esinemissagedusel Gilenya 0,5 mg annusega (0,5% vs. 0,2% beeta-1a-interferooni rühmas) uuringus D2302 (TRANSFORMS).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Infektsioonid

SM-i kliinilistes uuringutes oli infektsioonide (72%) ja raskete infektsioonide (2%) esinemissagedus 0,5 mg annuse korral sarnane platseebo puhul täheldatuga. Siiski esinesid alumiste hingamisteede infektsioonid, eelkõige bronhiit ja vähemal määral pneumoonia sagedamini Gilenya’ga ravitud patsientidel.

Suurema, 1,25 mg annuse puhul esines kaks surmaga lõppenud herpesinfektsiooni juhtu: herpes simplex entsefaliidi juht patsiendil, kellel ravi atsükloviiriga lükkus edasi ühe nädala võrra, ja esmase dissemineeritud varicella zoster’i infektsiooni juht patsiendil, kes polnud varem varicella’ga kokku puutunud ja kes sai kaasuvat suurte annustega steroidravi SM-i ägenemise tõttu.

Maakula turse

SM-i kliinilistes uuringutes esines maakula turse 0,4% patsientidest, keda raviti soovitatava 0,5 mg annusega, ja 1,1% patsientidest, keda raviti suurema 1,25 mg annusega. Enamik juhtudest esines maakula turse esimese 3…4 ravikuu jooksul. Mõnel patsiendil esines nägemise hägustumine või nägemisteravuse langus, kuid teised olid asümptomaatilised ja diagnoositi rutiinse oftalmoloogilise läbivaatuse käigus. Maakula turse üldiselt paranes või taandus iseenesest pärast ravi katkestamist Gilenya’ga. Ägenemise riski pärast ravi taasalustamist ei ole hinnatud.

Maakula turset esines enam SM-iga patsientidel, kellel oli anamneesis uveiit (17% uveiidi anamneesiga vs. 0,6% uveiidi anamneesita). Gilenya’t ei ole uuritud SM-iga patsientidel, kellel esineb suhkurtõbi, haigus, mida seostatakse maakula turse riski suurenemisega (vt lõik 4.4). Neerusiirdamise kliinilistes uuringutes, millesse kaasati suhkurtõvega patsiendid, põhjustas ravi fingolimoodiga 2,5 mg ja 5 mg annustega maakula turse esinemissageduse 2-kordse suurenemise.

Bradüarütmia

Ravi alustamine Gilenya’ga põhjustab südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja seda võib seostada ka antrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumisega (vt lõigud 4.4 ja 5.1). SM-i kliinilistes uuringutes täheldati suurimat südame löögisageduse langust 6 tunni jooksul pärast ravi algust, keskmine südame löögisagedus vähenes 12...13 löögi võrra minutis Gilenya 0,5 mg annuse puhul. Südame löögisagedust alla 40 korra minutis täheldati Gilenya 0,5 mg annuse korral harva. Südame löögisagedus muutus tagasi esialgseks 1 kuu kroonilise ravi jooksul. Bradükardia oli üldiselt asümptomaatiline, kuid mõnedel patsientidel esinesid kerged kuni mõõdukad sümptomid, sealhulgas pearinglus, väsimus ja/või südamepekslemine, mis taandusid 24 tunni jooksul pärast ravi alustamist.

SM-i kliinilistes uuringutes leiti esimese astme atrioventrikulaarne blokaad (pikenenud PR intervall EKG-l) pärast ravi alustamist 4,7% 0,5 mg fingolimoodi saanud patsientidest, 2,8% intramuskulaarset beeta-1a-interferooni saanud patsientidest ja 1,5% platseebot saanud patsientidest. Teise astme atrioventrikulaarne blokaad leiti vähem kui 0,5% 0,5 mg Gilenya’t saanud patsientidest. Turuletulekujärgsel perioodil on üksikjuhtumitena teatatud mööduvast iseeneslikult lahenevast täielikust AV-blokaadist 6-tunnise jälgimisperioodi jooksul pärast Gilenya manustamist. Patsiendid paranesid iseenesest. Juhtehäired, mida esines nii kliinilistes uuringutes kui ka turuletulekujärgselt, olid tüüpiliselt mööduvad, asümptomaatilised ja taandusid esimese 24 tunni jooksul pärast ravi algust. Kuigi kõik patsiendid ei vajanud meditsiinilist sekkumist, sai üks patsient, keda raviti 0,5 mg Gilenya’ga, isoprenaliini asümptomaatilise teise astme Mobitz I atrioventrikulaarse blokaadi tõttu.

Turuletulekujärgsel perioodil on esinenud isoleeritud hilise avaldumisega juhtumeid, sealhulgas mööduvat asüstooliat ja selgitamata põhjusega surmasid 24 tunni jooksul pärast esimest annust. Nendel juhtumitel on segavaks teguriks kaasuvad ravimid ja/või eelnevalt esinev haigus. Nende juhtumite ja Gilenya seos ei ole selge.

Vererõhk

SM-i kliinilistes uuringutes seostati 0,5 mg Gilenya’t keskmiselt umbes 3 mmHg süstoolse vererõhu ja umbes 1 mmHg diastoolse vererõhu tõusuga, mis avaldus umbes 1 kuu pärast ravi alustamist. See tõus püsis ravi jätkumisel. Hüpertensioonist teatati 6,1% patsientidest, kes said 0,5 mg fingolimoodi, ja

3,8% patsientidest, kes said platseebot Turuletulekujärgsel perioodil on esimese kuu jooksul pärast ravi alustamist esinenud hüpertensiooni juhtumeid, mis võivad vajada antihüpertensiivset ravi või Gilenya ravi katkestamist (vt ka lõik 4.4, Toime vererõhule).

Maksa transaminaasid

SM-i kliinilistes uuringutes esines 8% ja 2% 0,5 mg Gilenya’ga ravitud patsientidest asümptomaatiline maksa transaminaaside seerumisisalduse suurenemine vastavalt ≥ 3 x ULN (normi ülemine piir) ja ≥ 5x ULN. Maksa transaminaaside tõusu on mõnedel patsientidel esinenud ravi taasalustamisel, mis toetab seost ravimiga. Kliinilistes uuringutes esines transaminaaside tõusu igas ravi etapis kuigi peamiselt esines see esimese 12 kuu jooksul. Seerumi transaminaaside tase muutus uuesti normaalseks umbes 2 kuud pärast ravi katkestamist Gilenya’ga. Väikesel arvul patsientidest (N = 10 1,25 mg korral, N = 2 0,5 mg korral), kellel esines maksa transaminaaside tõus ≥ 5 x ULN ja kes jätkasid ravi Gilenya’ga, muutusid need uuesti normaalseks umbes 5 kuu jooksul (vt lõik 4.4 Maksafunktsioon).

Närvisüsteemi häired

Harvade närvisüsteemi mõjutavate toimete hulka, mis esinesid patsientidel, keda raviti suuremate fingolimoodi annustega (1,25 mg või 5,0 mg), kuuluvad isheemilised ja hemorraagilised insuldid ja pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom. On teatatud ebatüüpilistest neuroloogilistest häiretest, näiteks ägeda dissemineerunud entsefalomüeliidi (ADEM) laadsed haigusjuhud.

Vaskulaarsed häired

Patsientidel, kes said ravi fingolimoodiga suuremas annuses (1,25 mg), esines harva perifeerset arterite oklusiivset haigust.

Respiratoorne süsteem

Forsseeritud ekspiratoorse sekundimahu (FEV1) ja süsinikmonooksiidi difusioonivõime (DLCO) väärtuste väikest annusest sõltuvat vähenemist täheldati ravi korral Gilenya’ga alates 1. kuust ja seejärel need stabiliseerusid. 24. kuul oli vähenemine võrreldes algsete väärtustega prognoositava FEV1 osas 3,1% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,0% platseebo puhul ning see erinevus kadus ravi lõpetamisel. DLO vähenemine 24. kuul oli 3,8% 0,5 mg fingolimoodi ja 2,7% platseebo puhul.

Lümfoomid

SM-i kliinilise programmi raames fingolimoodile soovituslikus, 0,5 mg või sellest suuremas annuses eksponeeritud enam kui 4000 patsiendil (ligikaudu 10 000 patsiendiaastat) on kirjeldatud kolme lümfoomi juhtu, sealhulgas ühte surmaga lõppenud Epstein-Barri viiruse (EBV) suhtes positiivse B-rakulise lümfoomi juhtu. Esinemissagedus on 3 juhtu 10 000 patsiendiaasta kohta (95% usalduspiirid: 0,6…8,8 juhtu 10 000 patsiendiaasta kohta) võrrelduna foonesinemissagedusega 1,9 juhtu 10 000 patsiendiaasta kohta üldpopulatsioonis.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtudest ei ole teatatud. Siiski talusid terved vabatahtlikud hästi üksikannuseid, mis kuni 80 korda ületasid soovitatavat annust (0,5 mg). 40 mg puhul teatasid kuuest isikust viis kergest raskus- või ebamugavustundest rindkeres, mis vastas kliiniliselt väikeste hingamisteede reaktiivsusele.

Fingolimood võib ravi alustamisel põhjustada bradükardiat. Südame löögisageduse vähenemine algab tavaliselt ühe tunni jooksul alates esimese annuse manustamisest ja on kõige järsem 6 tunni jooksul. Gilenya negatiivne kronotroopne efekt püsib rohkem kui 6 tundi ja väheneb progresseeruvalt ravile järgnevate päevade jooksul (vt lähemalt lõik 4.4). On teatatud ka vähenenud atrioventrikulaarsest juhtivusest koos lühiajaliste iseeneslikult lahenevate täielike AV blokaadi isoleeritud juhtumitega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui üleannustamine toimub Gilenya esmakordsel manustamisel, on oluline vähemalt esimese 6 tunni jooksul patsienti jälgida pideva (reaalajas) EKG-ga ja mõõta igal tunnil südame löögisagedust ning vererõhku (vt lõik 4.4).

Lisaks tuleb jälgimist pikendada vähemalt üle öö ja kuni lahenduseni juhul kui pärast 6 tundi on südame löögisagedus < 45 bpm või kui 6 tundi pärast esimest annust näitab EKG teise või kõrgema astme AV blokaadi või QTc intervalli ≥ 500 msec. Kolmanda astme AV blokaadi esinemisel mis tahes ajahetkel tuleb samuti jälgimist pikendada, sealhulgas üle öö.

Dialüüs ega plasmavahetus ei eemalda fingolimoodi organismist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: selektiivsed immunosupressandid, ATC-kood: L04AA27

Toimemehhanism

Fingolimood on sfingosiin-1-fosfaadi retseptori modulaator. Fingolimood metaboliseeritakse sfingosiini kinaasi poolt aktiivseks metaboliidiks fingolimoodfosfaadiks. Fingolimoodfosfaat seondub väikeses nanomolaarses kontsentratsioonis sfingosiin-1-fosfaadi (S1P) retseptoriga 1, mis paikneb lümfotsüütidel, läbib kergesti hematoentsefaalbarjääri ja seondub S1P retseptoriga 1, mis paikneb närvirakkudel kesknärvisüsteemis. Toimides lümfotsüütidel paiknevate S1P retseptorite funktsionaalse antagonistina, blokeerib fingolimoodfosfaat lümfotsüütide võime lümfisõlmedest välja liikuda, mis põhjustab lümfotsüütide ümberjaotumise, mitte ammendumise. Ümberjaotumine vähendab patogeensete lümfotsüütide infiltratsiooni kesknärvisüsteemi, kus need osaleksid närvipõletikus ja närvikoe kahjustamises. Loomkatsed ja in vitro eksperimendid näitavad, et fingolimood võib mõjuda närvirakkudel olevatele S1P retseptoritele.

Farmakodünaamilised toimed

4…6 tunni jooksul pärast esimest fingolimoodi 0,5 mg annust väheneb lümfotsüütide arv umbes 75%-ni esialgsest perifeerses veres. Pideval igapäevasel manustamisel jätkab lümfotsüütide arv vähenemist kahenädalase perioodi jooksul ja jõuab minimaalse arvuni umbes 500 rakku/mikroliitris ehk umbes 30%-ni esialgsest. Kaheksateist protsenti patsientidest saavutas minimaalse lümfotsüütide arvu alla 200 raku/mikroliitris vähemalt ühel korral. Lümfotsüütide arv püsib väiksena igapäevase annustamise korral. Enamik T- ja B-lümfotsüüte liigub regulaarselt läbi lümfoidorganite ja neid rakke fingolimood peamiselt mõjutabki. Umbes 15…20% T-lümfotsüütidest on efektor-mälu fenotüüp, need rakud on olulised perifeerse immuunjärelevalve jaoks. Et see lümfotsüütide alatüüp ei liigu tavaliselt lümfoidorganitesse, siis fingolimood seda ei mõjuta. Perifeersete lümfotsüütide arvu suurenemine on nähtav päevade jooksul pärast ravi lõpetamist fingolimoodiga ja tüüpiliselt saavutatakse normaalne arv ühe või kahe kuu jooksul. Igapäevane fingolimoodi annustamine viib vähesele neutrofiilide arvu kuni umbes 80%-le vähenemisele esialgsest. Monotsüüte fingolimood ei mõjuta.

Fingolimood põhjustab ravi alustamisel südame löögisageduse mööduvat vähenemist ja atrioventrikulaarse ülejuhte aeglustumist (vt lõik 4.4 ja 4.8). Südame löögisageduse maksimaalset vähenemist täheldatakse 6 tunni jooksul pärast annustamist, 70% negatiivsest kronotroopsest toimest saavutatakse esimesel päeval. Korduval manustamisel muutub südame löögisagedus tagasi esialgseks ühe kuu jooksul. Fingolimoodi poolt esile kutsutud südame löögisageduse vähenemine on parenteraalsete atropiini või isoprenaliini annustega taaspöörduv. Inhaleeritaval salmeteroolil on samuti näidatud mõõdukat positiivset kronotroopset toimet. Ravi alustamisel fingolimoodiga esineb kodade enneaegsete kontraktsioonide sagenemine, kuid kodade virvenduse/laperduse või ventrikulaarsete arütmiate või ektoopia esinemissagedus ei suurene. Ravi fingolimoodiga ei ole seotud südame väljutusmahu vähenemisega. Ravi fingolimoodiga ei mõjuta südame autonoomseid vastuseid, sealhulgas südame löögisageduse ööpäevast varieeruvust ega vastust koormusele.

Ravi fingolimoodi 0,5 ja 1,25 mg üksik- või korduvate annustega kahe nädala jooksul ei ole seotud hingamisteede resistentsuse määratava suurenemisena, mõõdetuna FEV1 ja forsseeritud ekspiratoorse voolukiiruse (FEF) 25…75 abil. Siiski on fingolimoodi üksikannused ≥ 5 mg (10-kordne soovitatav

annus) seotud annusest sõltuva hingamisteede resistentsuse suurenemisega. Ravi fingolimoodi 0,5, 1,25 või 5 mg korduvannustega ei ole seotud halvenenud oksügenisatsiooni või hapniku desaturatsiooniga koormusel või suurenenud hingamisteede vastusega metakoliinile. Fingolimoodiga ravitavatel isikutel on normaalne bronhodilateeriv vastus inhaleeritavatele beeta-agonistidele.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Gilenya efektiivsust on näidatud kahes uuringus, mis hindasid fingolimoodi 0,5 mg ja 1,25 mg üks kord päevas manustatavaid annuseid ägenemiste ja remissiooniga SM-iga patsientidel. Mõlemad uuringud hõlmasid patsiente, kellel oli eelneva 2 aasta jooksul esinenud ≥ 2 ägenemist või eelneva aasta jooksul ≥ 1 ägenemine. Expanded Disability Status Score (EDSS) oli 0…5,5.

Uuring D2301 (FREEDOMS) oli 2-aastane randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud III faasi uuring 1272-l patsiendil (n=425 annusega 0,5 mg, 429 annusega 1,25 mg, 418 platseeboga). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 37 aastat, haiguse kestus 6,7 aastat ja EDSS skoor 2,0. Tulemusnäitajad on toodud Tabelis 1. Kummagi tulemusnäitaja osas ei olnud 0,5 mg ja 1,25 mg annuse vahel olulisi erinevusi.

Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Uuring D2302 (TRANSFORMS) oli 1-aastane randomiseeritud, topeltpime, topeltimitatsiooniga, aktiivse (interferoon beeta-1a) kontrolliga III faasi uuring 1280-l patsiendil (n=429 annusega 0,5 mg, 420 annusega 1,25 mg, 431 beeta-1a-interferooniga annuses 30 μg lihasesisese süstena üks kord nädalas). Tunnuste mediaanväärtused alghetkel olid: vanus 36 aastat, haiguse kestus 5,9 aastat ja EDSS skoor 2,0. Uuringu tulemused on toodud Tabelis 2. Suuri erinevusi 0,5 mg ja 1,25 mg annuste vahel mõlema tulemusnäitaja osas ei olnud.

Kõik kliiniliste tulemusnäitajate analüüsid toimusid ravikavatsuse alusel. MRT analüüsil kasutati hinnatavat andmekogumit.

Uuringute D2301 ja D2302 ühendatud tulemused näitasid püsivat ja statistiliselt olulist annualiseeritud ägenemiste sageduse vähenemist võrreldes võrdlusravimiga alarühmades, mis olid määratletud soo, vanuse, varasema SM-i ravi, haiguse aktiivsuse või puude esialgse raskusastme alusel.

Kliiniliste uuringute andmete täiendavad analüüsid on näidanud ühetaolist ravitoimet ägenemiste ja remissioonidega kulgeva SM’i suure aktiivsusega patsientide alamrühmades.

Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada Gilenya’ga läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mõne alarühma kohta SM-i korral (vt lõik 4.2 informatsioon kasutamisel pediaatrias).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Farmakokineetilised andmed saadi tervetel vabatahtlikel, siiratud neeruga patsientidel ja SM-iga patsientidel.

Efektiivsust tagav farmakoloogiliselt aktiivne metaboliit on fingolimoodfosfaat.

Imendumine

Fingolimoodi imendumine on aeglane (tmax 12…16 tundi) ja ulatuslik (≥ 85%). Näiv absoluutne suukaudne biosaadavus on 93% (95% usaldusintervall 79…111%). Tasakaalukontsentratsioon veres

saavutatakse 1…2 kuu jooksul manustamisel üks kord päevas ja tasakaalukontsentratsioon on umbes 10 korda suurem kui esialgse annusega saavutatav.

Toidu tarbimine ei mõjuta fingolimoodi Cmax-i ega ekspositsiooni (AUC). Fingolimoodfosfaadi Cmax suurenes vähesel määral – 34% võrra, samas kui AUC ei muutunud. Seetõttu võib Gilenya’t võtta toidukordadest sõltumatult (vt lõik 4.2).

Jaotumine

Fingolimood jaotub ulatuslikult erütrotsüütides, fraktsioon vererakkudes on 86%. Fingolimoodfosfaati haaravad vererakud vähem, 99%).

Fingolimood jaotub ulatuslikult organismi kudedesse ja selle jaotusruumala on umbes 1200 ±260 liitrit.

Biotransformatsioon

Inimesel muundatakse fingolimood pöörduva stereoselektiivse fosforüülimise teel farmakoloogiliselt aktiivseks (S)-enantiomeeriks, fingolimoodfosfaadiks. Fingolimood eemaldatakse oksüdatiivse biotransformatsiooni teel peamiselt tsütokroom P450 4F2 isoensüümi kaudu ja järgneva rasvhapete taolise degradeerimise teel mitteaktiivseteks metaboliitideks ning farmakoloogiliselt mitteaktiivsete mittepolaarsete fingolimoodi tseramiidanaloogide formeerumise teel. Peamine fingolimoodi metabolismis osalev ensüüm on tuvastatud osaliselt – see võib olla kas CYP4F2 või CYP3A4.

[14C] fingolimoodi ühekordse suukaudse manustamise järel on peamised fingolimoodiga seotud komponendid veres nende osa alusel AUC-s 34 päeva pärast radioaktiivselt märgistatud ravimi annustamist fingolimood ise (23%), fingolimoodfosfaat (10%) ja mitteaktiivsed metaboliidid [M3 karboksüülhappe metaboliit (8%), M29 tseramiidmetaboliit (9%) ja M30 tseramiidmetaboliit (7%)].

Eliminatsioon

Fingolimoodi verekliirens on 6,3±2,3 l/h ja keskmine näiv terminaalne poolväärtusaeg (t1/2) on 6…9 päeva. Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi sisaldus veres väheneb terminaalses faasis paralleelselt, mis viib mõlema sarnaste poolväärtusaegadeni.

Pärast suukaudset manustamist eritub umbes 81% annusest aeglaselt uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Fingolimood ja fingolimoodfosfaat ei eritu muutumatul kujul uriiniga, kuid on peamised komponendid väljaheites, kus nende kogus on mõlemal alla 2,5% annusest. 34 päeva pärast eritub manustatud annusest 89%.

Lineaarsus

Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi kontsentratsioonid suurenevad näivalt annusega proportsionaalselt pärast korduvaid üks kord päevas manustatud 0,5 mg või 1,25 mg annuseid.

Omadused patsientide erirühmades

Fingolimoodi ja fingolimoodfosfaadi farmakokineetika ei erine meestel ja naistel, erineva etnilise päritoluga patsientidel või kerge kuni raske neerupuudulikkusega patsientidel.

Kerge, mõõduka või raske maksapuudulikkusega uuritavatel (Child-Pugh klass A, B ja C) ei täheldatud fingolimoodi Cmax muutust, samas kui fingolimoodi AUC suurenes vastavalt 12%, 44% ja 103% võrra. Raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C) vähenes fingolimoodfosfaadi Cmax 22% võrra ning AUC ei muutunud oluliselt. Fingolimoodfosfaadi farmakokineetikat kerge või mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel ei hinnatud. Fingolimoodi näiline eliminatsiooni poolväärtusaeg kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei muutu, kuid pikeneb mõõduka või raske maksapuudulikkusega patsientidel umbes 50% võrra.

Fingolimoodi ei tohi kasutada raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh klass C) (vt lõik 4.3). Kerge ja mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel tuleb ravi fingolimoodiga alustada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Kliiniline kogemus ja farmakokineetiline informatsioon üle 65-aastastel patsientidel on piiratud. Gilenya’t tuleb 65-aastastel ja vanematel patsientidel kasutada ettevaatlikult (vt lõik 4.2).

Lapsed

Olemas on piiratud andmed neerusiirdamise uuringust, mis hõlmas seitse üle 11-aastast last (uuring FTY720A0115). Nende andmete võrdlusel tervete täiskasvanud vabatahtlike omadega on piiratud tähtsus ja kehtivaid järeldusi fingolimoodi farmakokineetiliste omaduste kohta lastel teha ei saa.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Fingolimoodi prekliinilist ohutust uuriti hiirtel, rottidel, koertel ja ahvidel. Peamised sihtorganid olid lümfoidsüsteem (lümfopeenia ja lümfoidatroofia), kopsud (suurenenud kaal, silelihaste hüpertroofia bronhoalveolaarsel piiril) ja süda (negatiivne kronotroopne toime, vererõhu tõus, perivaskulaarsed muutused ja müokardi degeneratsioon) mitmetel liikidel ning veresooned (vaskulopaatia) ainult rottidel, annusega 0,15 mg/kg ja rohkem 2-aastase uuringu vältel, näidates umbes 4-kordset marginaali, tuginedes süsteemsele ekspositsioonile inimesel (AUC) 0,5 mg päevaannuse juures.

Mingeid tõendeid kartsinogeensuse kohta ei avastatud 2-aastases bioanalüüsis rottidel fingolimoodi suukaudsete annustega kuni maksimaalse talutava annuseni 2,5 mg/kg, mis kujutab endast umbes 50-kordset inimese süsteemset ekspositsiooni (AUC) 0,5 mg annuse korral. Siiski täheldati 2-aastases uuringus hiirtel pahaloomulise lümfoomi suurenenud esinemissagedust annustega 0,25 mg/kg ja enam, mis kujutab endast 6-kordset inimese süsteemset ekspositsiooni (AUC) 0,5 mg igapäevase annuse korral.

Fingolimood ei olnud loomkatsetes ei mutageenne ega klastogeenne.

Fingolimoodil puudus toime spermatosoidide arvule/liikuvusele või isaste ja emaste rottide fertiilsusele kuni suurimates testitud annustes (10 mg/kg), mis kujutab endast umbes 150-kordset inimese süsteemset ekspositsiooni (AUC) 0,5 mg annuse korral.

Fingolimood oli teratogeenne rottidel annuses 0,1 mg/kg ja rohkem. Kõige sagedasemate loote vistseraalsete väärarendite hulka kuulusid persisteeriv truncus arteriosus ja vatsakeste vaheseina defekt. Küülikutel ei saanud teratogeenset potentsiaali täielikult hinnata, ehkki annuste juures, mis olid 1,5 mg/kg või suuremad, täheldati suuremat embrüo-/looteperioodi suremust, ning 5 mg/kg annusega täheldati loodete eluvõimelisuse vähenemist ja looteea kasvupeetust.

Rottidel oli F1 põlvkonna poegade elulemus vähenenud varases sünnitusjärgses perioodis annuste korral, mis ei põhjustanud emasloomal toksilisust. Siiski ei mõjutanud ravi fingolimoodiga F1 kehakaalu, arengut, käitumist ega fertiilsust.

Fingolimood eritus ravitud loomade piima laktatsiooni ajal. Fingolimood ja selle metaboliidid läbisid tiinetel küülikutel platsentaarbarjääri.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski tekkimine Gilenya kasutamise tõttu ägeneva SM-iga patsientide poolt ei ole oodatav.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu:

Magneesiumstearaat

Mannitool

Kapsli kest:

Kollane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Ţelatiin

Trükitint:

Šellak (E904)

Veevaba alkohol

Isopropüülalkohol

Butüülalkohol

Propüleenglükool

Puhastatud vesi

Kange ammoniaagilahus

Kaaliumhüdroksiid

Must raudoksiid (E172)

Kollane raudoksiid (E172)

Titaandioksiid (E171)

Dimetikoon

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30 C.

Hoida originaalpakendis, niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/PVDC/alumiiniumist blisterpakendid, mis sisaldavad 7 või 28 kõvakapslit või hulgipakendid, mis sisaldavad 84 (3 pakendit, igas 28) kõvakapslit.

PVC/PVDC/alumiiniumist perforeeritud üksikannuse blisterpakendid, mis sisaldavad 7 x 1 kõvakapslit.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/677/001-005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

17.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel