GELDOREN - GELDOREN ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

GELDOREN 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid GELDOREN 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid GELDOREN 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid GELDOREN 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

GELDOREN 25 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).  Abiaine: 10,43 mg laktoosmonohüdraati.
GELDOREN 100 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).  Abiaine: 41,73 mg laktoosmonohüdraati.
GELDOREN 200 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina).  Abiaine: 83,45 mg laktoosmonohüdraati.
GELDOREN 300 mg:
Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 300 mg kvetiapiini (kvetiapiinfumaraadina). 
Abiaine: 125,17 mg laktoosmonohüdraati.
INN. Quetiapinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.
GELDOREN 25 mg:
Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Ühele küljele on pressitud “N43”, teine külg on ilma märgistuseta.
GELDOREN 100 mg:
Valged ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Ühele küljele on pressitud “N44”, teine külg on ilma märgistuseta.
GELDOREN 200 mg:
Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Ühele küljele on pressitud “N45”, teine külg on ilma märgistuseta.
GELDOREN 300 mg:
Valged piklikud kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid. Ühele küljele on pressitud “N46”, teine külg on ilma märgistuseta.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Skisofreenia.
Bipolaarne häire, mõõdukas või raske mania episood.
Bipolaarne häire, depressiooni episood.
Bipolaarse häire retsidiivide vältimine patsientidel, kellel mania või depressiooni episoodid on allunud
kvetiapiinravile.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
GELDOREN õhukese polümeerikattega tablette võib manustada koos toiduga või ilma.
Täiskasvanud:
Skisofreenia ravi Skisofreenia raviks tuleb GELDOREN´i manustada kaks korda ööpäevas. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Alates 4. päevast tuleb annust tiitrida tavalise efektiivse annuseni 300 kuni 450 mg ööpäevas. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 150 mg kuni 750 mg ööpäevas.
Mõõduka raskusega kuni raskete mania episoodide ravi bipolaarse häire korral
Bipolaarse häirega seotud mania episoodide raviks tuleb GELDOREN´i manustada kaks korda
ööpäevas. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus 100 mg (1. päev), 200 mg (2. päev),
300 mg (3. päev) ja 400 mg (4. päev). Edasine annuse kohandamine kuni 800 mg-ni ööpäevas 6.
päevaks peab toimuma mitte rohkem kui 200 mg võrra ööpäevas. 
Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus
200 mg kuni 800 mg ööpäevas. Tavaline efektiivne annus on vahemikus 400 mg kuni 800 mg
ööpäevas.

Depressiivsete episoodide ravi bipolaarse häire korral GELDOREN´i tuleb manustada üks kord ööpäevas enne magamaminekut. Esimesel neljal ravipäeval on ööpäevane koguannus 50 mg (1. päev), 100 mg (2. päev), 200 mg (3. päev) ja 300 mg (4. päev). Soovitatav ööpäevane annus on 300 mg. Kliinilistes uuringutes ei täheldatud 600 mg grupis täiendavat kasu võrreldes 300 mg grupiga (vt lõik 5.1). 600 mg annusest võib kasu olla üksikutel patsientidel. Suuremaid annuseid kui 300 mg võivad määrata arstid, kes on kogenud bipolaarse häire ravis. Kliinilised uuringud on näidanud, et üksikutel patsientidel, kellel on probleeme ravitaluvusega, võib kaaluda annuse vähendamist kuni minimaalselt 200 mg-ni.
Retsidiivide vältimine bipolaarse häire korral Bipolaarse häirega seotud mania, segatüüpi või depressiivsete episoodide kordumise vältimiseks tuleb patsientidel, kellel on ilmnenud ravivastus kvetiapiinravile ägeda bipolaarse häire korral, jätkata ravi samas annuses. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib annust kohandada vahemikus 300 mg kuni 800 mg/ööpäevas jaotatuna kaheks osaks. Oluline on, et säilitusraviks kasutatakse madalaimat efektiivset annust.
Eakad
Nagu ka teisi antipsühhootikume, tuleb GELDOREN´i eakatel kasutada ettevaatusega, eriti esialgse annustamisperioodi jooksul. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest võib olla vajalik annuse aeglasem tiitrimine ning väiksema ööpäevase raviannuse valimine kui noorematel patsientidel. Kvetiapiini keskmine plasmakliirens oli eakatel isikutel langenud 30…50% võrreldes nooremate patsientidega. 
Üle 65-aastastel bipolaarse häire raames esineva depressiivse episoodiga patsientidel ei ole efektiivsust ja ohutust hinnatud.
Lapsed ja noorukid
Lastel ja noorukitel ei ole GELDOREN´i ohutust ja efektiivsust hinnatud.
Neerukahjustus
Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.
Maksakahjustus
Kvetiapiin metaboliseeritakse ulatuslikult maksas. Seetõttu tuleb GELDOREN´i kasutada ettevaatusega teadaoleva maksakahjustusega patsientidel, eriti esialgse annustamisperioodi jooksul. Teadaoleva maksakahjustusega patsientidel tuleb ravi alustada annusega 25 mg/ööpäevas. Sõltuvalt individuaalse patsiendi kliinilisest vastusest ja taluvusest tuleb annust iga päev suurendada 25...50 mg võrra ööpäevas kuni efektiivse annuseni.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Samaaegne tsütokroom P450 3A4 inhibiitorite, nagu HIV proteaasi inhibiitorid, asooli rühma seentevastased ravimid, erütromütsiin, klaritromütsiin ja nefasodoon, manustamine on vastunäidustatud (Vt ka lõik 4.5).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Suitsiid/suitsiidimõtted või kliiniline halvenemine Depressioon bipolaarse häire korral on seotud suitsiidimõtete, enesevigastamise ja suitsiidi (suitsiidiga seotud juhtumite) suurenenud ohuga, mis püsib kuni remissiooni saabumiseni. Kuna paranemist ei pruugi ilmneda esimese paari või enama ravinädala jooksul, tuleb patsiente hoolikalt jälgida kuni paranemise ilmnemiseni. Nagu näitab kliiniline kogemus, võib paranemise algstaadiumides suitsiidioht suureneda.
Bipolaarse häirega seotud sügava depressiooni episoodidega  patsientide kliinilistes uuringutes täheldati suurenenud riski suitsiidiga seotud intsidentide esinemiseks alla 25-aastastel noortel täiskasvanud patsientidel, keda raviti kvetiapiiniga, võrreldes nendega, keda raviti platseeboga (vastavalt 3,0% vs. 0%).
Lisaks tuleb arstidel ravitava haiguse teadaolevate riskifaktorite tõttu arvestada võimaliku riskiga suitsiidiga seotud juhtude esinemiseks pärast kvetiapiinravi järsku katkestamist.
Unisus Kvetiapiinravi on seostatud unisuse ja sellega seotud sümptomitega, nagu sedatsiooniga (vt lõik 4.8). Bipolaarse depressiooniga patsientide ravi kliinilistes uuringutes tekkis unisus tavaliselt esimese 3 ravipäeva jooksul ja oli valdavalt kerge kuni mõõduka tugevusega. Tugevat unisust kogevad bipolaarse häirega patsiendid võivad vajada sagedasemat kontakti arstiga vähemalt 2 nädala jooksul alates unisuse tekkimisest või seni kuni haigussümptomid taanduvad, ning vajalik võib olla kaaluda ravi katkestamist.
Kardiovaskulaarsed haigused
GELDOREN´i tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva kardiovaskulaarse haiguse,
tserebrovaskulaarse haiguse või muude hüpotensiooni soodustavate seisunditega patsientidel.

Kvetiapiin võib indutseerida ortostaatilist hüpotensiooni, eriti esialgse annuse tiitrimise perioodi jooksul ja seetõttu tuleb selle esinemisel kaaluda annuse vähendamist või veelgi järkjärgulisemat tiitrimist.
Krambid Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei esinenud erinevusi krampide esinemissageduses kvetiapiini ega platseeboga ravitud patsientidel. Nagu teiste antipsühhootikumide kasutamisel, tuleb anamneesis esinevate krampidega patsientide ravimisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.8).
Ekstrapüramidaalsed sümptomid Platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes bipolaarse häirega patsientidel, kellel raviti sügava depressiooni episoode, seostati kvetiapiini ekstrapüramidaalsete sümptomite (EPS) esinemissageduse suurenemisega platseeboga võrreldes (vt lõik 4.8).
Tardiivne düskineesia Kui patsiendil ilmnevad tardiivse düskineesia nähud ja sümptomid, tuleb kaaluda GELDOREN´i annuse vähendamist või ravi katkestamist. Tardiivse düskineesia sümptomid võivad pärast ravi katkestamist halveneda või isegi avalduda (vt lõik 4.8).
Maliigne neuroleptiline sündroom Maliigset neuroleptilist sündroomi on seostatud antipsühhootilise raviga, sealhulgas kvetiapiiniga (vt lõik 4.8). Selle kliiniliste nähtude hulka kuuluvad hüpertermia, vaimse seisundi muutused, lihaste rigiidsus, autonoomne ebastabiilsus ja suurenenud kreatiniinfosfokinaas. Sellisel juhul tuleb ravi GELDOREN´iga katkestada ja määrata sobiv ravi.
Raske neutropeenia Kvetiapiini kliinilistes uuringutes on aeg-ajalt teatatud raskest neutropeeniast (neutrofiilide väärtus <0,5x109/l). Enamik raske neutropeenia juhtudest on ilmnenud kvetiapiinravi esimese paari kuu jooksul. Kindlat seost annusega ei täheldatud. Turustamisjärgse kogemuse ajal on kvetiapiinravi katkestamisele järgnenud leukopeenia ja/või neutropeenia lahenemine. Neutropeenia võimalike riskitegurite hulka kuuluvad eelnev madal leukotsüütide väärtus (WBC) ning ravimindutseeritud neutropeenia anamneesis. Ravi kvetiapiiniga tuleb katkestada patsientidel, kellel neutrofiilide väärtus on <1,0x109/l. Patsiente tuleb jälgida infektsiooninähtude ja -sümptomite suhtes ning jälgida neutrofiilide väärtust (kuni see ületab 1,5x109/l). (Vt lõik 4.8).
Koostoimed (Vt ka lõik 4.5).
Kvetiapiini samaaegne kasutamine koos tugevate maksaensüümide indutseerijatega, nagu
karbamasepiin või fenütoiin, vähendab oluliselt kvetiapiini plasmakontsentratsioone, mis võib
mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Patsientidel, kes saavad maksaensüümide indutseerijat, võib
GELDOREN-ravi alustada ainult siis, kui raviarst leiab, et GELDOREN´ist saadav kasu kaalub üles
riskid, mis tulenevad ravi katkestamisest maksaensüümide indutseerijaga. On oluline, et kõik
muutused ravis indutseerijaga on järkjärgulised ning vajadusel asendatakse see mitteindutseerijaga (nt
naatriumvalproaadiga).

Hüperglükeemia
Ravi ajal kvetiapiiniga on teatatud hüperglükeemiast või olemasoleva diabeedi süvenemisest.
Diabeedihaigete patsientide ja diabetes mellitus’e tekkimise riskiga patsientide puhul on soovitatav
neid kliiniliselt jälgida (vt ka lõik 4.8).

Lipiidid Kliinilistes uuringutes kvetiapiiniga on täheldatud triglütseriidide, LD  ja üldkolesterooli taseme tõusu ning HDL kolesterooli taseme langust (vt lõik 4.8). Lipiidide taseme muutusi tuleb ravida vastavalt sellealastele ravijuhistele.
Metaboolne risk Kliinilistes uuringutes täheldatud kehakaalu, veresuhkru taseme (vt hüperglükeemia) ja lipiidide sisalduse muutuste alusel on võimalik metaboolse riski profiili halvenemine üksikutel patsientidel, millega tuleb tegeleda vastavalt sellealaste ravijuhistega (vt ka lõik 4.8).
QT intervalli pikenemine Kliinilistes uuringutes ja kasutamisel vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele ei olnud kvetiapiin seotud absoluutsete QT intervallide püsiva pikenemisega. Turuletulekujärgselt on kvetiapiiniga teatatud QT intervalli pikenemisest raviannuste juures (vt lõik 4.8) ja üleannustamisel (vt lõik 4.9). Nagu ka teiste antipsühhootikumidega, tuleb rakendada ettevaatust, kui kvetiapiini määratakse patsientidele, kellel on kardiovaskulaarne haigus või perekonna anamneesis QT intervalli pikenemine. Ettevaatust tuleb rakendada ka siis, kui kvetiapiini määratakse kas koos ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT intervalli, või koos neuroleptikumidega, eeskätt eakatel, kaasasündinud pika QT sündroomiga patsientidel, südame kongestiivse puudulikkuse, südame hüpertroofia, hüpokaleemia või hüpomagneseemiaga patsientidel (vt lõik 4.5).
Ravimi ärajätmine
Pärast kvetiapiini järsku ärajätmist on kirjeldatud ägedaid ärajätusümptomeid, nagu unetus, iiveldus,
peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Soovitatav on ravi järk-järguline
lõpetamine vähemalt ühe- kuni kahenädalase perioodi jooksul.

Dementsusega seotud psühhoosiga eakad patsiendid Kvetiapiin ei ole heaks kiidetud dementsusega seotud psühhoosi raviks. Randomiseeritud platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes dementsetel patsientidel on mõnede atüüpiliste antipsühhootikumide kasutamisel täheldatud umbes kolm korda suuremat tserebrovaskulaarsete kõrvaltoimete tekkeriski. Selle suurenenud riski tekkemehhanism ei ole teada. Suurenenud riski ei saa välistada ka teiste antipsühhootikumide puhul või teistes patsientide populatsioonides. GELDOREN´i tuleb insuldi riskiga patsientidel kasutada ettevaatlikult. Atüüpiliste antipsühhootiliste ravimite metaanalüüsis leiti, et dementsusega seotud psühhoosiga eakatel patsientidel esineb võrreldes platseeboga suurem surma risk. Siiski oli kahes 10-nädalases platseebokontrollitud kvetiapiini uuringus samal patsientide populatsioonil (n = 710; keskmine vanus 83 aastat; ulatus: 56…99 aastat) suremus kvetiapiiniga ravitud patsientide hulgas 5,5% võrreldes 3,2%-ga platseeborühmas. Neis uuringuis surid patsiendid erinevatel põhjustel, mis sobisid selles populatsioonis oodatavatega. Need andmed ei tuvasta põhjuslikku seost kvetiapiinravi ja surma vahel eakatel dementsusega patsientidel.
Düsfaagia Kvetiapiini kasutamisel on teatatud düsfaagiast (vt lõik 4.8). Aspiratsioonipneumoonia riskiga patsientidel tuleb kvetiapiini kasutada ettevaatusega.
Venoosne trombemboolia Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia (VTE) juhtudest. Kuna patsientidel, keda ravitakse antipsühhootikumidega, esineb tihti VTE omandatud riskitegureid, tuleb kõik võimalikud VTE riskitegurid identifitseerida GELDOREN´iga ravi alustamise eelselt ning jooksvalt ravi ajal, samuti tuleb tarvitusele võtta VTE ennetavad abinõud.
Laktoos GELDOREN tabletid sisaldavad laktoosi. Patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi malabsorptsioon, ei tohi seda ravimit võtta.
Lisateave Andmed kvetiapiini kohta kombinatsioonis divalproeksi või liitiumiga ägedate mõõduka raskusega kuni raskete mania episoodide puhul on piiratud; siiski, kombinatsioonravi oli hästi talutav (vt lõigud

4.8 ja 5.1). Andmed näitasid aditiivseid toimeid 3. ravinädalal.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Arvestades kvetiapiini peamisi toimeid kesknärvisüsteemi, tuleb olla ettevaatlik GELDOREN´i kasutamisel kombinatsioonis teiste tsentraalselt toimivate ravimite ja alkoholiga.
Tsütokroom P 450 (CYP) 3A4 on ensüüm, mis vastutab peamiselt kvetiapiini tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi eest. Koostoime uuringus tervetel vabatahtlikel kvetiapiini (annus 25 mg) samaaegsel manustamisel koos ketokonasooliga põhjustas CYP3A4 inhibiitor kvetiapiini AUC 5- kuni 8-kordse suurenemise. Selle alusel on kvetiapiini samaaegne kasutamine koos CYP3A4 inhibiitoritega vastunäidustatud. Samuti ei ole soovitatav tarbida kvetiapiinravi ajal greibimahla.
Mitme annusega uuringus kvetiapiini farmakokineetika hindamiseks enne ravi karbamasepiiniga (tuntud maksaensüümide indutseerija) ja selle ajal suurendas karbamasepiini manustamine oluliselt kvetiapiini kliirensit. See kliirensi suurenemine vähendas süsteemset kvetiapiini ekspositsiooni (mõõdetuna AUC-na) keskmiselt 13%-ni ekspositsioonist ainult kvetiapiini manustamisel, kuigi mõnel patsiendil esines veel suurem mõju. Sellise koostoime tulemusena võivad ilmneda väiksemad plasmakontsentratsioonid, mis võib mõjutada kvetiapiinravi efektiivsust. Kvetiapiini ja fenütoiini (teine mikrosomaalsete ensüümide indutseerija) koosmanustamine põhjustas kvetiapiini kliirensi tugevat kiirenemist ligikaudu 450% võrra. Patsientidel, kes saavad maksaensüümide indutseerijat, võib kvetiapiinravi alustada ainult siis, kui raviarst leiab, et GELDOREN´ist saadav kasu kaalub üles riskid, mis tulenevad ravi katkestamisest maksaensüümide indutseerijaga. On oluline, et kõik muutused ravis maksaensüümide indutseerijaga on järkjärgulised ning vajadusel asendatakse see mitteindutseerijaga (nt naatriumvalproaadiga) (vt lõik 4.4).
Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt pärast antidepressantide imipramiini (teadaolev CYP2D6 inhibiitor) või fluoksetiini (teadaolev CYP3A4 ja CYP2D6 inhibiitor) samaaegset manustamist.
Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud oluliselt pärast manustamist koos antipsühhootikumide risperidooni või haloperidooliga. Kvetiapiini ja tioridasiini samaaegne kasutamine põhjustas kvetiapiini kliirensi suurenemise ligikaudu 70%.
Kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud pärast tsimetidiiniga koosmanustamist.
Liitiumi farmakokineetika ei muutunud, kui seda manustati koos kvetiapiiniga.
Naatriumvalproaadi ja kvetiapiini farmakokineetika ei muutunud koosmanustamisel kliiniliselt olulisel määral.
Ametlikke koostoimete uuringuid enamkasutatavate kardiovaskulaarsete ravimitega ei ole läbi viidud.
Kvetiapiini samaaegsel kasutamisel ravimitega, mis teadaolevalt põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või QT intervalli pikenemist, tuleb rakendada ettevaatust.

4.6 Rasedus ja imetamine
Kvetiapiini ohutust ja efektiivsust inimese raseduse ajal ei ole tõestatud. Praeguseks ei ole loomkatsetes ilmnenud kahjulikke toimeid, samas ei ole võimalikku toimet loote silmadele uuritud. Seepärast võib GELDOREN´i raseduse ajal kasutada ainult siis, kui kasu õigustab võimalikke riske. Pärast kvetiapiini kasutamist raseduse ajal täheldati vastsündinutel ärajätusümptomeid. Ei ole teada, millisel määral eritub kvetiapiin rinnapiima. Seetõttu tuleb last rinnaga toitvatele emadele soovitada GELDOREN õhukese polümeerikattega tablettide võtmise ajal imetamist vältida.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Arvestades kvetiapiini esmaseid toimeid kesknärvisüsteemile, võib kvetiapiin häirida vaimset tähelepanu nõudvaid tegevusi. Seetõttu tuleb patsientidele soovitada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega seni, kuni nende individuaalne tundlikkus selle suhtes on teada.

4.8 Kõrvaltoimed
Kvetiapiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed on unisus, pearinglus, suukuivus, kerge asteenia, kõhukinnisus, tahhükardia, ortostaatiline hüpotensioon ja düspepsia.
Nagu ka teiste antipsühhootikumide puhul, on kvetiapiiniga seostatud kehakaalu tõusu, sünkoopi, maliigset neuroleptilist sündroomi, leukopeeniat, neutropeeniat ja perifeerseid turseid.
Kvetiapiinraviga seostatud kõrvaltoimete esinemissagedused on allpool tabeldatud vastavalt formaadile, mis on soovitatud CIOMS (Council for International Organizations of Medical Sciences III töögrupp; 1995) poolt.
Kõrvaltoimete esinemissagedused on gruppidesse jagatud järgneva konventsiooni alusel: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Organsüsteemi klass  Sümptomid 
Vere ja lümfisüsteemi häired 
Sage  Leukopeenia1 
Aeg-ajalt  Eosinofiilia, trombotsütopeenia 
Teadmata  Neutropeenia1 
Immuunsüsteemi häired 
Aeg-ajalt  Ülitundlikkus 
Väga harv  Anafülaktiline reaktsioon2 
Endokriinsüsteemi häired 
Sage  Hüperprolaktineemia3 
Ainevahetus- ja toitumishäired 
Sage  Suurenenud söögiisu 
Väga harv  Diabetes mellitus1, 2, 4, 
Psühhiaatrilised häired 
Sage  Ebatavalised unenäod, õudusunenäod 
Närvisüsteemi häired 
Väga sage  Pearinglus6,7, unisus7,8 , peavalu 
Sage  Sünkoop6,7, ekstrapüramidaalsed sümptomid 1, 9 
Aeg-ajalt  Krambid1, rahutute jalgade sündroom, düsartria, tardiivne düskineesia1,2 
Harv  Maliigne neuroleptiline sündroom1 
Silma kahjustused 
Sage  Hägustunud nägemine 
Südame häired 
Sage  Tahhükardia6 
Vaskulaarsed häired 
Sage  Ortostaatiline hüpotensioon6,7 
Teadmata  Süvaveenitromboos10 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi haired 
Sage  Riniit 
Teadmata  Kopsuemboolia10 
Seedetrakti häired 
Väga sage  Suukuivus 
Sage  Kõhukinnisus, düspepsia 
Aeg-ajalt  Düsfaagia11 
Maksa ja sapiteede häired 
Harv  Ikterus2 
Väga harv  Hepatiit2 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused 

Väga harv  Angioödeem2, Stevensi-Johnsoni sündroom2 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired 
Harv  Priapism, galaktorröa 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid 
Väga sage  Ärajätusündroom1,5 
Sage  Kerge asteenia, perifeerne turse, ärrituvus 
Uuringud 
Väga sage  Kehakaalu suurenemine15 Triglütseriidide tõus veres12 Kolesterooli (peamiselt LDL kolesterooli) tõus veres13 Suure tihedusega lipotroteiinide langus veres14 
Sage  Transaminaaside (ALT, AST) tõus16 , Neutrofiilide arvu vähenemine Veresuhkru taseme tõus17 
Aeg-ajalt  Gamma-glutamüültransferaasi tõus16 Vereliistakute arvu vähenemine18 QT intervallic pikenemine EKG-s1,9,19 
Harv  Kreatiinfosfokinaasi tõus veres20 

(1)
Vt lõik 4.4.

(2)
Nende kõrvaltoimete esinemissageduse arvutused põhinevad ainult turustamisjärgsetel andmetel.

(3)
Prolaktiini tase (>18-aastased patsiendid): >20 mikrogrammi/l (>869,56 pmol/l) meestel; >30 mikrogrammi/l (>1304,34 pmol/l) naistel igal ajal.

(4)
Väga harvadel juhtudel on teatatud olemasoleva diabeedi süvenemisest.

(5)
Monoteraapia akuutsetes platseebokontrollitud kliinilistes uuringutes ravi katkestamisega kaasnevate sümptomite hindamiseks täheldati kõige sagedamini järgmisi ärajätusümptomeid: unetus, iiveldus, peavalu, kõhulahtisus, oksendamine, pearinglus ja ärrituvus. Nende kõrvaltoimete esinemissagedus vähenes märgatavalt pärast esimest ravi katkestamisele järgnenud nädalat.

(6)
Nagu teiste alfa-1-adrenergilise blokeeriva toimega antipsühhootikumide puhul, võib kvetiapiin sageli indutseerida ortostaatilist hüpotensiooni, mis on seotud pearingluse, tahhükardia ja mõnedel patsientidel sünkoobiga, eriti esialgse annuse tiitrimise perioodi jooksul. (Vt lõik 4.4).

(7)
Võib viia kukkumisteni.

(8)
Unisus võib esineda tavaliselt kahe esimese ravinädala jooksul ja möödub tavaliselt kvetiapiini manustamise jätkumisel.

(9)
Vt tekst allpool.

(10)
Antipsühhootiliste ravimite kasutamisel on teatatud venoosse trombemboolia, sealhulgas kopsuemboolia ja süvaveenide tromboosi juhtudest.

(11)
Düsfaagia esinemissageduse suurenemist kvetiapiiniga vs platseebo täheldati ainult bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes.

(12)
Vähemalt ühel juhul triglütseriidid ≥200 mg/dl (≥2,258 mmol/l).

(13)
Vähemalt ühel juhul kolesterool ≥240 mg/dl (≥6,2064 mmol/l). Väga sageli on täheldatud LDL kolesterooli tõusu ≥30 mg/dl (≥0,769 mmol/l). Patsientidel, kellel esines see suurenemine, oli keskmine muutus 41,7 mg/dl (≥1,07 mmol/l).

(14)
HDL kolesterool: <40 mg/dl (1,025 mmol/l) meestel; <50 mg/dl (1,282 mmol/l) naistel igal ajal.

(15)
Aluseks on kehakaalu suurenemine >7% esialgsega võrreldes. Esineb peamiselt täiskasvanutel esimeste ravinädalate jooksul.

(16)
Mõnedel patsientidel on kvetiapiini manustamisel täheldatud seerumi transaminaaside (ALT, AST) või gamma-GT tasemete asümptomaatilist tõusu. Need tõusud on tavaliselt kvetiapiinravi jätkumisel pöörduvad.

(17)
Tühja kõhu vere glükoosisisaldus ≥126 mg/dl (≥7,0 mmol/l) või täis kõhu vere glükoosisisaldus ≥200 mg/dl (≥11,1 mmol/l) vähemalt ühel juhul.

(18)
Vähemalt ühel juhul vereliistakud ≤100x109/l.

(19)
Kliiniliste uuringute kõrvaltoimete teatiste põhjal ei seostunud kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres maliigse neuroleptilise sündroomiga.

(20)
Patsientide sagedus, kellel ilmnes QT nihe väärtustelt <450 msek väärtustele ≥450 msek, tõusuga ≥30 msek.  Kvetiapiini platseebokontrollitud uuringutes olid keskmine muutus ja kliiniliselt olulise tasemega nihkega patsientide esinemissagedus sarnased kvetiapiini- ning platseeborühmas.


Neuroleptikumide kasutamisel on teatatud QT intervalli pikenemise, ventrikulaarse arütmia, seletamatu äkksurma, südameseiskuse ja torsade de pointes’i juhtudest – neid peetakse selle ravimite rühma toimeteks.
Lühiajalistes platseebokontrollitud skisofreenia ja bipolaarse mania kliinilistes uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summaarne esinemissagedus sarnane platseeboga (skisofreenia: 7,8% kvetiapiini ja 8,0% platseebo korral; bipolaarne mania: 11,2% kvetiapiini ja 11,4% platseebo korral). Lühiajalistes platseebokontrollitud bipolaarse depressiooni kliinilistes uuringutes oli ekstrapüramidaalsete sümptomite summarne esinemissagedus 8,9% kvetiapiini korral, võrreldes 3,8% platseebo korral, kuigi üksikute kõrvaltoimete esinemissagedus (nt akatiisia, ekstrapüramidaalne häire, treemor, düskineesia, düstoonia, rahutus, tahtmatud lihaskontraktsioonid, psühhomotoorne hüperaktiivsus ja lihaste rigiidsus) oli üldiselt väike ja ei ületanud 4% üheski ravirühmas.
Kvetiapiinravi seostati kilpnäärme hormoonide, eeskätt üld-T4 ja vaba T4 tasemete vähese, annusest sõltuva vähenemisega. Üld- ja vaba T4 vähenemine oli maksimaalne esimese kahe kuni nelja kvetiapiinravi nädala jooksul, pikaajalisel ravil edasist langust ei tekkinud. Peaaegu kõigil juhtudel seostati kvetiapiinravi katkestamist toime pöördumisega üld- ja vaba T4 suhtes, sõltumata ravi kestusest. Vähest langust üld-T3 ja pöörd-T3 tasemetes täheldati ainult suuremate annuste korral. TBG (türoksiini siduv globuliin) tasemed olid muutumatud ja üldiselt ei täheldatud pöörduvat TSH tõusu ilma viideta sellele, et kvetiapiin põhjustaks kliiniliselt olulist hüpotüreoidismi.

4.9 Üleannustamine
Kliinilistes uuringutes on teatatud letaalsest lõppest pärast akuutset üleannustamist 13,6 grammiga ja turustamisjärgselt annustega alates 6 grammist kvetiapiini monoteraapia korral. Siiski on teatatud ellujäämisest ka pärast akuutseid üleannustamisi kuni 30 grammiga. Turustamisjärgselt on olnud väga harva teateid, kus ainult kvetiapiini üleannustamine on põhjustanud surma või koomat või QT intervalli pikenemist.
Olemasoleva raske kardiovaskulaarse haigusega patsientidel võib olla suurenenud risk üleannustamise toimete tekkeks. (vt lõik 4.4, Kardiovaskulaarsed).
Üldiselt tulenesid teatatud nähud ja sümptomid ravimi teadaolevate farmakoloogiliste toimete tugevnemisest, st unisus ja sedatsioon, tahhükardia ning hüpotensioon.
Spetsiifiline antidoot kvetiapiinile puudub. Raskete nähtude korral tuleb mõelda mitme ravimi koostoime võimalusele ja soovitatavad on intensiivravi protseduurid, sealhulgas hingamisteede avamine ja avatuse säilitamine, piisava oksügenisatsiooni ja ventilatsiooni tagamine ning kardiovaskulaarsüsteemi jälgimine ning toetamine. Kuigi imendumise ennetamist üleannustamise korral ei ole uuritud, tuleb kaaluda maoloputust (pärast intubeerimist, kui patsient on teadvuseta) ja aktiivsöe manustamist koos lahtistiga.
Hoolikas meditsiiniline järelevalve ja jälgimine peab jätkuma kuni patsiendi paranemiseni.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Antipsühhootilised ained; diasepiinid, oksasepiinid ja tiasepiinid, ATCkood: N05AH04
Toimemehhanism: Kvetiapiin on atüüpiline antipsühhootiline aine. Kvetiapiin ja selle inimesel aktiivne metaboliit plasmas -N-desalküülkvetiapiin toimivad laia skaalasse neurotransmitterite retseptoreisse. Kvetiapiinil ja N-desalküülkvetiapiinil esineb afiinsus aju serotoniini (5HT2) ja dopamiini D1- ja D2retseptorite suhtes. Kvetiapiini antipsühhootiliste toimete ja samaaegse madala ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse aluseks peetakse erinevate retseptorite antagonismi kombinatsiooni. Kvetiapiini afiinsus serotoniini (5HT2) retseptorite suhtes ajus on kõrgem kui aju dopamiini D2retseptorite suhtes. Lisaks on N-desalküülkvetiapiinil kõrge afiinsus norepinefriini transporteri (NET) suhtes. Kvetiapiinil ja N-desalküülkvetiapiinil on kõrge afiinsus ka histamiinergiliste ja adrenergiliste α1-retseptorite suhtes, koos madalama afiinsusega adrenergiliste α2-ja serotoniini 5HT1a-retseptorite suhtes. Kvetiapiinil puudub oluline afiinsus kolinergiliste muskariini retseptorite või bensodiasepiini retseptorite suhtes.
Farmakodünaamilised toimed: Kvetiapiini efektiivsus on kinnitust leidnud antipsühhootilise aktiivsuse (st tingitud hoidumise) katsetes. Nii käitumuslikud kui elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin inhibeerib dopamiini agonistide toimeid ja suurendab dopamiini metaboliitide kontsentratsiooni, mida peetakse D2-retseptori inhibitsiooni neuorkeemiliseks markeriks
Loomkatsetes, mis võimaldavad teha järeldusi ekstrapüramidaalsete sümptomite kohta, esines kvetiapiinil ebatüüpiline retseptor profiil, mis erineb tüüpiliste antipsühhootikumide omast. Dopamiini D2-retseptorite ülitundlikkust ei täheldatud isegi pärast pikaajalist kvetiapiini manustamist. Kvetiapiin põhjustab isegi efektiivsete dopamiini D2-retseptoreid blokeerivate annuste juures vaid nõrka katalepsiat. Kvetiapiin põhjustab selektiivset blokaadi mesolimbilistes A10 dopamiinergilistes neuronites, võrreldes A9 nigrostriaalsete neuronitega, mis on hõlmatud motoorses funktsioonis. Nii akuutsel kui ka kroonilisel manustamisel avaldab kvetiapiin minimaalset düstooniat tekitavat toimet haloperidooliga sensibiliseeritud või ravim-naiivsetel Cebus ahvidel. Ei ole teada, mil määral N-desalküülkvetiapiinmetaboliit osaleb inimestel kvetiapiini farmakoloogilises aktiivsuses.
Kliiniline efektiivsus: Skisofreenia Kolme platseebokontrollitud kliinilise uuringu tulemusel, milles kasutati kvetiapiini erinevaid annuseid, ei tuvastatud kvetiapiini ja platseebo grupi vahel mingeid erinevusi ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduses või antikolinergikumide samaaegses kasutamises. Platseebokontrollitud uuring, milles kasutati kvetiapiini fikseeritud annuseid vahemikus 75...750 mg/ööpäevas, ei andnud mingeid tõendeid ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemise või antikolinergikumide kasutamise sagenemise kohta.  Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on tõhus nii skisofreenia positiivsete kui kanegatiivsete sümptomite ravis. Ühes võrdlevas uuringus kloorpromasiini ja kahes võrdlevas uuringus haloperidooliga näitas kvetiapiin sarnast efektiivsust.
Bipolaarne häire Neljas platseebokontrollitud uuringus, milles hinnati kvetiapiini annuseid (kuni 800 mg) bipolaarse mania ravis, kahes neist monoteraapiana ja kahes lisaravina liitiumile või naatriumvalproaadile, ei esinenud mingeid erinevusi kvetiapiini ja platseebo ravirühmade vahel ekstrapüramidaalsete sümptomite esinemissageduse või antikolinergikumide samaaegse kasutamise osas. Kliinilised uuringud on näidanud, et kvetiapiin on monoteraapiana või lisaravina efektiivne mania sümptomite vähendamisel bipolaarse maniaga patsientidel. Keskmine kvetiapiini annus ravile vastanud patsientidel oli ravi viimasel nädalal ligikaudu 600 mg ja ligikaudu 85% ravile vastanute ööpäevane annus oli 400…800 mg. 
8 nädalat kestnud 4 kliinilises uuringus mõõduka kuni raske depressiooni episoodiga I või II tüüpi bipolaarse häirega patsientidel ületas kvetiapiin 300 mg ja 600 mg märkimisväärselt platseeboga ravitud patsiente asjakohaste tulemusnäitajate osas: keskmine MADRS-skaala tulemuse paranemine ning vastuse paranemine, mida defineeriti kui vähemalt 50% MADRS kogupunktisumma paranemist võrreldes algtasemega. Toime ulatus ei erinenud 300 mg kvetiapiini või 600 mg annust saanud patsientide vahel.
Nendest uuringutest kahe jätkufaasis näidati, et patsientidel, kellel esines ravivastus kvetiapiini 300 või 600 mg suhtes, oli pikaajaline ravi platseeboraviga võrreldes efektiivne depressiooni sümptomite suhtes, kuid mitte maania sümptomite suhtes.
Kahes retsidiivide vältimise uuringus, kus mania, depressiivsete või segatüüpi episoodidega patsientidel hinnati kvetiapiini kombinatsioonis meeleolu stabilisaatoritega, pikendas kombinatsioon kvetiapiiniga aega mistahes meeleoluintsidendini (mania, segatüüpi või depressiooni) paremini kui ükski monoteraapia meeleolu stabiliseerijatega. Kvetiapiini manustati kaks korda päevas koguannuses 400 mg kuni 800 mg ööpäevas kombinatsioonravis liitiumi või valproaadiga.
Ühes pikaajalises uuringus (kuni 2 aastat ravi), kus hinnati retisidiivide vältimist mania, depressiivsete või segatüüpi episoodidega patsientide hulgas, pikendas kvetiapiin aega mistahes meeleoluintsidendini (mania, segatüüpi või depressioon) paremini kui platseebo I tüüpi bipolaarse häirega patsientidel. Meeleoluhäirega patsientide arv oli 91 (22,5%) kvetiapiini rühmas, 208 (51,5%) platseebo rühmas ning 95 (26,1%) liitiumravi rühmas. Võrreldes jätkuvat ravi kvetiapiiniga ja üleminekut liitiumile patsientidel, kes andsid ravivastuse kvetiapiinile, näitasid tulemused, et üleminek liitiumravile ei tundu olevat seotud aja pikenemisega meeleoluhäire retsidiivini.
Kliinilised katsed on näidanud, et kvetiapiin on tõhus manustatuna kaks korda ööpäevas, vaatamata selle ligikaudu 7 tunnisele poolväärtusajale. Seda on hiljem kinnitanud andmed positronemissioontomograafia (PET) uuringust, mis näitasid, et kvetiapiini seonduvus 5HT2 ja D2 retseptoritega säilub kuni 12 tundi.
Platseebokontrollitud monoteraapia uuringutes patsientidel, kellel neutrofiilide algväärtus oli ≥ 1,5 X 109/L, oli vähemalt ühekordse neutrofiilide väärtuse <1,5 X 109/L esinemissagedus kvetiapiiniga ravitud patsientidel 1,72%, võrreldes 0,73%-ga platseeboga ravitud patsientidel. Kõikides kliinilistes uuringutes (platseebokontrollitud, avatud, aktiivne võrdlev uuring; patsientidel, kellel neutrofiilide algväärtus oli ≥1,5 X 109/L) oli vähemalt ühekordse neutrofiilide väärtuse <0,5 X 109/L esinemissagedus kvetiapiiniga ravitud patsientidel 0,21% ja platseeboga ravitud patsientidel 0%, väärtuse ≥0,5…<1,0 X 109/L esinemissagedus oli kvetiapiiniga ravitud patsientidel 0,75% ja platseeboga ravitud patsientidel 0,11%.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Pärast suukaudset manustamist imendub kvetiapiin hästi ja metaboliseerub ulatuslikult. Toidu manustamine ei mõjuta oluliselt kvetiapiini biosaadavust. Kvetiapiin seondub plasmavalkudega umbes 83% ulatuses. Aktiivse metaboliidi N-desalküülkvetiapiini maksimaalsed püsikontsentratsiooni molaarsed kontsentratsioonid ulatuvad 35%-ni kvetiapiinil täheldatutest. Kvetiapiini ja N desalküülkvetiapiini eliminatsiooni poolväärtusajad on vastavalt ligikaudu 7 tundi ja 12 tundi.
Kvetiapiini ja N-desalküülkvetiapiini farmakokineetika on heakskiidetud annusevahemikus lineaarne. Kvetiapiini kineetika ei erine meestel ja naistel. 
Kvetiapiini keskmine kliirens eakatel on ligikaudu 30 kuni 50% madalam kui täiskasvanutel vanuses 18 kuni 65 aastat.
Raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min/1,73 m2) isikutel ja raske maksakahjustusega (stabiilne alkohoolne tsirroos) isikutel oli kvetiapiini keskmine plasma kliirens vähenenud ligikaudu 25% võrra, kuigi individuaalsed kliirensi väärtused on samas vahemikus, mis tervetel inimestel. Vaba kvetiapiini ja inimesel aktiivse plasma metaboliidi N-desalküülkvetiapiini keskmine molaarne fraktsioon eritub <5% ulatuses uriiniga.
Kvetiapiin metaboliseerub ulatuslikult, pärast radioaktiivselt märgistatud kvetiapiini manustamist elimineerub alla 5% muutumatul kujul uriini või roojaga. Ligikaudu 73% radioaktiivsusest eritub uriiniga ja 21% roojaga. Maksakahjustuse (stabiilne alkohoolne tsirroos) korral väheneb kvetiapiini keskmine plasma kliirens ligikaudu 25% võrra. Kuna kvetiapiin metaboliseerub peamiselt maksas, on maksakahjustuse korral oodata plasmatasemete tõusu; seetõttu võib sellistel juhtudel vajalikuks osutuda annuse kohandamine.
In vitro uuringud tuvastasid, et tsütokroom P450 süsteemi poolt vahendatud kvetiapiini metabolismis on vastutav roll ensüümil CYP3A4. N-desalküülkvetiapiin moodustub ning ka elimineeritakse peamiselt CYP3A4 kaudu.
Kvetiapiin ja mitmed tema metaboliidid (kaasaarvatud N-desalküülkvetiapiin) leiti olevat inimtsütokroom P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 ja 3A4 aktiivsuse nõrgad inhibiitorid in vitro. In vitro ilmneb CYP pärssimine alles 5...50 korda kõrgema kontsentratsiooni juures kui see saavutatakse soovitatava annuse (300…800 mg/ööpäevas) manustamisel inimestele. Tuginedes neile in vitro uuringute tulemustele, on ebatõenäoline, et GELDOREN õhukese polümeerikattega tablettide koosmanustamine teiste ravimitega viib selle teise ravimi tsütokroom P450 poolt vahendatud metabolismi kliiniliselt olulise inhibeerimiseni.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Mitmetes in vitro ja in vivo genotoksilisuse uuringutes ei leitud tõendeid genotoksilisuse kohta. Katseloomadel täheldati kliiniliselt olulise ekspositsioonitaseme juures järgnevaid muutusi, mida ei ole veel kinnitatud pikaajaliste kliiniliste uuringutega:
Rottidel on täheldatud kilpnäärmes pigmendiladestusi, follikulaarsete kilpnäärmerakkude hüpertroofiat ja adenoomi; Cynomolgus’e liigi ahvidel on täheldatud follikulaarsete kilpnäärmerakkude hüpertroofiat, T3 plasmataseme vähenemist, hemoglobiini kontsentratsiooni vähenemist ja punavereliblede ning valgevereliblede arvu vähenemist; ja koertel leiti läätse läbipaistmatust ja kaed.
Uuringutes rottidega (annused 0, 20, 75 ja 250 mg/kg/päevas) suurenes emastel rottidel pikaajalisest hüperprolaktineemiast tulenev piimanäärme adenokartsinoomide esinemissagedus kõigi testitud annuste puhul. 
Arvestades nende leidudega, tuleb kaaluda kvetiapiinravist saadavat kasu ja võimalikke ohutusriske patsiendile.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Tableti sisu:
Laktoosmonohüdraat  Mikrokristalne tselluloos Kaltsiumvesinikfosfaatdihüdraat Povidoon K29/32 Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)  Magneesiumstearaat
Tableti kate:
Hüpromelloos (E464) Titaandioksiid (E 171)  Makrogool 400

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused
See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
GELDOREN 25 mg, 100 mg, 200 mg ja 300 mg õhukese polümeerikattega tabletid on pakendatud
PVC/PE/PVDC//Alumiinium blistritesse. Blistrid on pakendatud pappkarpidesse.
Pakendi suurused on: 30, 60 õhukese polümeerikattega tabletti. 

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil


6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Vale Pharmaceuticals Ltd 1B Gurtnafleur Business Park, Gurtnafleur, Clonmel, Co. Tipperary Iirimaa

8. MÜÜGILOA NUMBRID

25 mg: 703210 100 mg: 703110 200 mg: 703410 300 mg: 703310

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

31.08.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud septembris 2010.