Gemcitabine hospira 38 mgml - infusioonilahuse kontsentraat (38mg 1ml)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

Gemtsitabiin

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Gemcitabine Hospira 38 mg/ml ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kasutamist

3.Kuidas Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kasutada

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Gemcitabine Hospira 38 mg/ml säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Gemcitabine Hospira 38 mg/ml ja milleks seda kasutatakse

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse tsütotoksilisteks ravimiteks, mis on vähivastased ravimid. Need ravimid hävitavad jagunevaid rakke, sh vähirakke.

Gemtsitabiini võib manustada ainuravimina või kombineeritult koos teiste vähiravimitega (nt tsisplatiin, paklitakseel, karboplatiin), sõltuvalt teil esinevast kasvajatüübist.

Gemtsitabiini kasutatakse järgmiste vähitüüpide raviks:

-mitteväikerakk-kopsuvähk (MVRKV), manustatuna üksi või koos tsisplatiiniga

-kõhunäärmevähk

-rinnanäärmevähk, manustatuna koos paktitakseeliga

-munasarjavähk, manustatuna koos karboplatiiniga

-kusepõievähk, manustatuna koos tsisplatiiniga.

2.Mida on vaja teada enne Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kasutamist

Teile ei tohi Gemcitabine Hospira 38 mg/ml manustada:

-kui olete gemtsitabiini või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

-kui te imetate.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereanalüüse, et kontrollida, kuidas teie neerud ja maks töötavad. Enne iga infusiooni võetakse teilt samuti vereanalüüse, et kontrollida, kas teil on piisavalt vererakke, et manustada gemtsitabiini.

Sõltuvalt teie üldseisundist ja juhul, kui teie vererakkude arv on liiga madal, võib teie arst otsustada annust muuta või ravi edasi lükata.

Aeg-ajalt võetakse teilt vereproove neeru- ja maksafunktsiooni hindamiseks.

Enne Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kasutamist pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega:

-kui teil on või on eelnevalt olnud maksahaigusi, südame või veresoonte haigusi,

-kui te olete hiljuti saanud või teile on plaanis teha kiiritusravi,

-kui teid on hiljuti vaktsineeritud,

-kui teil tekib hingamisraskus või tunnete suurt nõrkust ja olete väga kahvatu (see võib olla neerupuudulikkuse tunnus).

Lapsed ja noorukid

Kuna ohutuse ja efektiivsuse kohta ei ole piisavalt andmeid, ei soovitata seda ravimit kasutada alla 18- aastastel lastel.

Muud ravimid ja Gemcitabine Hospira 38 mg/ml

Teatage oma arstile, apteekrile või meditsiiniõele, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, sh vaktsiinid.

Rasedus, imetamine ja viljakus

Rasedus

Kui te olete rase või planeerite rasestuda, pidage nõu oma arstiga. Raseduse ajal tuleb vältida gemtsitabiini kasutamist. Pidage nõu oma arstiga gemtsitabiini kasutamise võimalikest riskidest raseduse ajal.

Imetamine

Kui te toidate last rinnaga, informeerige oma arsti.

Gemtsitabiinravi ajal peate rinnaga toitmise katkestama.

Viljakus

Meestel on soovitatav gemtsitabiinravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu mitte last eostada. Kui te soovite saada last ravi ajal või 6 kuud pärast ravi, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Te võite enne ravi algust küsida nõu seemnerakkude konserveerimise kohta.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml võib teid uniseks muuta, eriti siis, kui olete tarbinud alkoholi. Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kuni te pole veendunud, et ravi gemtsitabiiniga ei muuda teid uniseks.

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml sisaldab naatriumi

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml iga 200 mg viaal sisaldab kuni 2,4 mg naatriumi (< 1 mmol), iga 1 g viaal sisaldab kuni 12,1 mg naatriumi (< 1 mmol) ja iga 2 g viaal sisaldab kuni 24,2 mg naatriumi. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

3.Kuidas Gemcitabine Hospira 38 mg/ml kasutada

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml algannuse arvutab välja teie arst ja see sõltub teil oleva vähi tüübist ja teie kehapindalast ruutmeetrites (m).

Kehapindala arvutamiseks mõõdetakse ära teie pikkus ja kehakaal. Teie arst kasutab kehapindala teile õige ravimannuse määramiseks. Tavaliselt jääb annus vahemikku 1 g/m2 kuni 1,25 g/m)

Seda annust võib muuta või ravi edasi lükata, sõltuvalt teie vererakkude arvust, teie üldisest tervislikust seisundist ja tekkida võivatest kõrvaltoimetest.

See, kui sageli te saate gemtsitabiini infusiooni, oleneb vähi tüübist, mille vastu teid ravitakse.

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml manustatakse teile alati infusioonina (aeglase süstina läbi tilguti) veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.

Kuna Gemcitabine Hospira 38 mg/ml manustatakse teile arsti järelvalve all, ei ole tõenäoline, et te saate vale annuse. Siiski, kui teil on mingeid kahtlusi saadava annuse suhtes või lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka gemtsitabiin põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Võtke otsekohe ühendust oma arstiga, kui märkate mõnda järgnevat kõrvaltoimet:

-Igemete, nina või suu veritsus või mistahes veritsus, mis ei seisku, punakas või roosakas uriin, ootamatud sinikad (kuna teil võib olla normaalsest vähem trombotsüüte, mis on väga sage).

-Väsimus, minestamise tunne, te hakkate kergesti hingeldama või olete kahvatu (sest teie hemoglobiinitase võib olla normaalsest madalam, seda esineb väga sageli).

-Kerge või mõõdukas nahalööve (väga sage)/sügelus (sage) või palavik (väga sage) (allergilised reaktsioonid).

-Kehatemperatuur 38°C või üle selle, higistamine või teised infektsiooni nähud (sest teil võib olla normaalsest vähem valgevererakke, millega kaasneb palavik, seda teatakse ka kui febriilset neutropeeniat) (sage).

-Valu, punetus, turse või valulikkus suus (stomatiit) (sage).

-Ebaregulaarne südamerütm (arütmia) (aeg-ajalt).

-Äärmine väsimus ja nõrkus, purpur või väikesed veritsevad piirkonnad nahal („sinikad“), äge neerupuudulikkus (vähene või puuduv uriinieritus) ning infektsiooni nähud (hemolüütilis- ureemiline sündroom). See võib lõppeda surmaga (aeg-ajalt).

-Hingamisraskused (kerge, peagi mööduv hingamisraskus, mis tekib kohe pärast gemtsitabiini infusiooni, on sage, kuid siiski aeg-ajalt või harva võivad tekkida palju raskemad kopsuprobleemid).

-Tugev valu rindkeres (müokardiinfarkt) (harv).

-Rasked ülitundlikkus/allergilised reaktsioonid koos raskekujulise nahalööbega, sh punane sügelev nahk, käte, jalgade, pahkluude, näo, huulte, suu või kõriturse (mis võib põhjustada hingamis- või neelamisraskusi), vilistav hingamine, kiire südamerütm ja te võite tunda, nagu hakkaksite kohe minestama (anafülaktiline reaktsioon) (väga harv).

-Üldine turse, hingeldus või kehakaalu tõus, sest teil võib esineda vedeliku leket väikestest veresoontest kudedesse (kapillaaride läbilaskvuse sündroom) (väga harv).

-Peavalu koos nägemishäiretega, segasus, krambid või tõmblused (pöörduv posterioorne entsefalopaatia sündroom) (väga harv).

-Raskekujuline nahalööve koos sügeluse, villide või nahaketendusega (Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermise nekrolüüs) (väga harv).

Gemtsitabiini muude kõrvaltoimete hulka võivad kuuluda:

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st) Madal vere valgeliblede arv

Hingamisraskused Oksendamine Iiveldus

Juuste väljalangemine

Maksa probleemid: avastatakse vereanalüüsi ebanormaalsete tulemuste põhjal Veri uriinis

Uriinianalüüsi ebanormaalsed tulemused: valk uriinis Gripilaadsed sümptomid, sh palavik

Pahkluude, sõrmede, jalgade, näo turse (ödeem).

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st)

Halb söögiisu (anoreksia)

Peavalu

Unetus

Unisus

Köha

Vesine nina

Kõhukinnisus

Kõhulahtisus

Sügelus

Higistamine

Lihasvalu

Seljavalu

Palavik

Nõrkus

Külmavärinad.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st)

Kopsu alveolaarkotikeste armistumine (interstitsiaalne pneumoonia)

Vilistav hingamine (hingamisteede spasm

Kopsude armistumine (rindkere röntgenülesvõttel ebanormaalsused)

Südamepuudulikkus

Neerupuudulikkus

Tõsine maksakahjustus, sh maksapuudulikkus

Insult.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st) Madal vererõhk

Naha ketendus, haavandite või villide teke Naha koorumine ja raske villiline nahalööve Süstekoha reaktsioonid

Raske kopsupõletik, mis põhjustab hingamispuudulikkust (täiskasvanu respiratoorse distressi sündroom)

Nahalööve, mis sarnaneb raskele päikesepõletusele võib esineda eelnevalt kiiritusravile eksponeeritud nahapiirkonnas (kiirituskahjustus)

Vedelik kopsudes

Kopsu alveolaarkotikeste armistumine, seoses kiiritusraviga (kiiritustoksilisus) Sõrmede või varvaste gangreen

Veresoonte põletik (perifeerne vaskuliit).

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st) Trombotsüütide arvu tõus

Jämesoolepõletik, mis on põhjustatud vereringe puudulikkusest (isheemiline koliit)

Madalat hemoglobiini taset (aneemia), madalat valgevererakkude ja vereliistakute taset saab tuvastada vereanalüüsi abil.

Teil võib tekkida ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Kui te täheldate endal mõnda nendest kõrvaltoimetest, peate rääkima sellest oma arstile niipea kui võimalik.

Kui teil on mõne kõrvaltoime osas kahtlusi, pöörduge oma arsti poole.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Gemcitabine Hospira 38 mg/ml säilitada

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml säilitavad ja manustavad tervishoiutöötajad, kes järgivad neid juhiseid:

-Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

-Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud viaalil ja karbil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

-Hoida külmkapis (2°C...8°C).

-See ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks, kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele eeskirjadele.

6.Pakendi sisu ja muu teave

Mida Gemcitabine Hospira 38 mg/ml sisaldab

-Toimeaine on gemtsitabiin (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Infusioonilahuse kontsentraadi tugevus on 38 mg/ml, mis tähendab, et iga milliliiter kontsentraati sisaldab 38 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).

-Teised koostisosad on süstevesi, vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks) ja naatriumhüdroksiid (pH kohandamiseks).

Kuidas Gemcitabine Hospira 38 mg/ml välja näeb ja pakendi sisu

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on selge, värvitu või kergelt õlgkollane lahus.

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat on pakendatud klaasviaalidesse. Klaasviaale on kolme suurusega, mis sisaldavad:

-200 mg gemtsitabiini (vesinikkloriidina) 5,3 ml lahuses

-1 g gemtsitabiini (vesinikkloriidina) 26,3 ml lahuses

-2 g gemtsitabiini (vesinikkloriidina) 52,6 ml lahuses Iga viaal on pakendatud eraldi välispakendisse.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik

Tootjad

Hospira UK Limited, Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead SL6 6RJ Ühendkuningriik

Hospira Enterprises B.V.

Randstad 22-11, 1316 BN, Almere

Holland

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. KBM Pharma OÜ

Tähtvere 4

51007 Tartu

Tel: +372 7338080

Infoleht on viimati uuendatud märtsis 2016.

Järgmine teave on ainult tervishoiutöötajatele:

Juhendid kasutamiseks, käsitlemiseks ja hävitamiseks

Kasutamine

-Arvutage annus ja vajaminevate viaalide arv lähtuvalt ravimi omaduste kokkuvõttest.

-Lahust on vaja lahjendada: Gemtsitabiini steriilse kontsentraadi lahustamiseks ainuke heakskiidetud lahusti on naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahus (ilma säilitusaineta). Gemtsitabiini ettevalmistamisel lahjendatud veenisisese infusioonina manustamiseks kasutage aseptika nõudeid.

-Parenteraalseid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste olemasolu ja värvuse muutuse osas. Kui märkate lahuses osakesi, ei tohi lahust manustada.

-Pärast lahjendamist on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud järgnevalt:

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Käsitlemine

-Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb järgida tsütostaatiliste ravimite käsitlemise ohutusnõudeid. Infusioonilahust tuleb käsitleda tõmbekapis, kasutades kaitseriietust ja –kindaid. Kui tõmbekappi pole võimalik kasutada, tuleb kaitsevarustust täiendada maski ja kaitseprillidega.

-Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus püsib, tuleb konsulteerida silmaarstiga. Lahuse sattumisel nahale loputage põhjalikult rohke veega.

Hävitamine

-Gemtsitabiini infusioonilahuse kontsentraat on mõeldud ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine Hospira 38 mg/ml, infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 38 mg gemtsitabiinile.

Pakendi kvantitatiivne koostis on allolevas tabelis:

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained: üks ml kontsentraati sisaldab kuni 0,46 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu või kergelt õlgkollane lahus, praktiliselt nähtavate osakeste vaba.

pH: 2,0…3,0

Osmolaarsus: 266 mOsmol/l

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini tohib määrata ainult arst, kellel on arvestatav kogemus vähivastase kemoteraapia alal.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk Kombinatsioonravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2 manustatuna 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m2 iga 28-päevase ravitsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgnevate ravitsüklite puhul tuleb infusiooni teostada üks kord nädalas kolme järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisusest võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Mitteväikerakk-kopsuvähk Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m, mis manustatakse intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kolme nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel korratakse seda 4-nädalast ravitsüklit. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib annust iga uue tsükliga või tsükli kestel vähendada.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta, manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m2 üks kord 3 nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina, seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide üldarv perifeerses veres olema vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud kasutamiseks 1. ja 8. päeval 21-päevalises ravitsüklis, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m2 30-minutilise intravenoosse infusioonina.

Karboplatiin manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Sõltuvalt patsiendil täheldatud toksilisuse raskusastmest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja kontrollida maksa- ja neerufunktsiooni. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue ravitsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb raske (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse korral, välja arvatud iiveldus ja oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või edasi lükata, olenevalt raviarsti hinnangust. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral Ravitsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust määrata patsiendil trombotsüütide ja granulotsüütide arv. Enne ravitsükli alustamist peab granulotsüütide üldarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv vähemalt 100000 (x 10/l).

Ravitsükli käigus

Ravitsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui

* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 100000 (x 10/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevatel ravitsüklitel, kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust peab vähendama 75%-ni tsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise toksilisuse ilmingute korral:

-granulotsüütide üldarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul;

-granulotsüütide üldarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul;

-febriilne neutropeenia;

-trombotsüüte < 25 000 x 10/l;

-ravitsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis

Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veeni. Pärast manustamist tuleb patsienti tähelepanelikult jälgida.

Ravimpreparaadi lahjendamise juhised vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Maksa- või neerukahjustusega patsiendid

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamisjuhiseid nende populatsioonide jaoks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad

Üle 65-aastased patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Puuduvad tõendid, mis näitaksid, et täiendav annuse kohandamine (lisaks nendele, mis on soovitatud ka teiste patsiendirühmade puhul) eakatel on vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed (< 18-aastased)

Gemtsitabiini ohutust ja efektiivsust ei ole alla 18-aastastel lastel kindlaks tehtud ja seetõttu ei soovitata lastel kasutada.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rinnaga toitmine (vt lõik 4.6).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avalduda leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne iga annust määrata trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi supressiooni korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või katkestamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on lühiaegne ja ei too tavaliselt kaasa annuse vähendamist ning ravi katkestamise põhjuseks on see harva.

Vererakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt väheneda ka pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist. Kahjustatud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatlikult. Nagu teistegi tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega arvesse võtta luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalust.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksakahjustusega või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel, sest kliinilistest uuringutest saadud andmete ebapiisavus ei võimalda anda selgeid annustamissoovitusi sellele patsientide grupile (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada kaasuva maksafunktsiooni häire ägenemist.

Perioodiliselt tuleb teostada maksa- ja neerufunktsiooni laboratoorset hindamist (sh viroloogilised testid).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (täpsemaid andmeid ja soovitusi kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitud patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Närvisüsteem

Pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom

On teatatud pöörduvast posterioorse entsefalopaatia sündroomist (PPES) koos võimalike raskete tagajärgedega patsientidel, kes said gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravimitega. Enamikul gemtsitabiin-ravi saanud patsientidest, kellel tekkis PPES, teatati akuutsest hüpertensioonist ja krampidest, kuid võis esineda ka teisi sümptomeid, nt peavalu, letargia, segasus ja pimedaks jäämine. Diagnoosi optimaalne kinnitus saadakse magnetresonantsuuringul (MRI). PPES oli tüüpilisel juhul pöörduv sobivate toetavate võtete rakendamisel. Kui ravi ajal tekib PPES, tuleb gemtsitabiin-ravi püsivalt lõpetada ja rakendada toetavaid ravivõtteid, sh vererõhu kontroll ja krambivastane ravi.

Kardiovaskulaarsed häired

Gemtsitabiiniga kaasneva südame ja/või vaskulaarsete häirete riski tõttu peab eelnevate kardiovaskulaarsete häiretega patsientidega olema eriti ettevaatlik.

Kapillaaride lekke sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravimitega saanud patsientidel on teatatud kapillaaride lekke sündroomist (vt lõik 4.8). Varajasel avastamisel ja õige ravi korral on see seisund tavaliselt ravitav, kuid on teatatud ka surmajuhtudest. Seisundi korral esineb süsteemne kapillaaride hüperpermeaablus, mille käigus vedelikud ja valgud lekivad intravaskulaarsest ruumist interstitsiaalruumi. Kliiniliselt võib see väljenduda generaliseerunud tursete, kehakaalu suurenemise, hüpoalbumineemia, raske hüpotensiooni, akuutse neerukahjustuse ja kopsutursena. Kui ravi ajal tekib kapillaaride lekke sündroom, tuleb gemtsitabiin-ravi katkestada ja rakendada toetavat ravi. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida hilisemates tsüklites ja kirjandusandmetel on seda seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Pulmonaalsed kahjustused

Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord raskeid (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS)). Nende toimete etioloogia on teadmata. Selliste toimete ilmnedes tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Seisundit võib aidata parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neerude kahjustused

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiini saavatel patsientidel on harva teatatud (turuletulekujärgsed andmed) kliinilistest leidudest koos hemolüütilis-ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik häire. Gemtsitabiinravi tuleb katkestada mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste nähtude tekkimisel, nagu kiiresti vähenev hemoglobiini sisaldus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiini, seerumi kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH sisalduse tõus. Neerupuudulikkus ei pruugi olla pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.

Fertiilsus

Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiinravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last eostada ning enne ravi algust tuleks konsulteerida sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Gemcitabine Hospira 200 mg viaal infusioonilahuse kontsentraati sisaldab maksimaalselt 2,4 mg naatriumi (< 1 mmol)

Gemcitabine Hospira 1 g viaal infusioonilahuse kontsentraati sisaldab maksimaalselt 12,1 mg naatriumi (< 1 mmol).

Gemcitabine Hospira 2 g viaal infusioonilahuse kontsentraati sisaldab maksimaalselt 24,2 mg naatriumi. Sellega peavad arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga)

Sellise kombinatsioonravi toksilisus sõltub paljudest erinevatest teguritest, sh gemtsitabiini annusest ja manustamissagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes on näidatud, et gemtsitabiin omab radiosensibiliseerivat aktiivsust. Ühes üksikuuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk- kopsuvähiga patsientidele kuni 6 järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/m2 samaaegselt rindkere kiiritusega, täheldati toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide (eriti ösofagiidi ja pneumoonia) kujul, eriti patsientidel, kes said kiiritusravi suurtes mahtudes (keskmised ravimahud olid 4795 cm³). Järgnevad uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada väiksemates annustes samaaegselt koos kiiritusraviga ennustatava toksilisusega. Ühes II faasi uuringus teostati 6 nädala jooksul rindkere kiiritusravi annusega 66 Gy koos gemtsitabiini (600 mg/m, neli korda) ja tsisplatiiniga (80 mg/m, kaks korda). Siiski ei ole seni kindlaks määratud optimaalset annustamisskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusravi raviannustega kõikide kasvajaliikide korral.

Järjestikune ravi (manustatuna > 7-päevase vaheajaga)

Olemasolevate andmete analüüs ei viita mingile toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustada rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, v.a “kiirituse taastumise reaktsioon”. Andmed näitavad, et gemtsitabiinravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Nii samaaegse kui mitte-samaaegse gemtsitabiini kasutamise korral on teatatud sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiidist, koliidist ja pneumooniast).

Muud

Kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei soovitata süsteemse, võimalik, et fataalse haiguse riski tõttu, eriti immunosupressiooniga patsientidel.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Puuduvad adekvaatsed andmed gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel naistel. Loomkatsed on näidanud reproduktsioonitoksilisust (vt lõik 5.3). Tuginedes loomkatsete tulemustele ja gemtsitabiini toimemehhanismile, tohib seda ravimit raseduse ajal kasutada vaid selge näidustuse olemasolul. Naistele tuleb soovitada gemtsitabiin-ravi ajal rasestumisest hoiduda ja kui see siiski peaks juhtuma, sellest koheselt oma arsti informeerida.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub inimese rinnapiima, mistõttu ei saa välistada kõrvaltoimete teket rinnaga toidetavale lapsele. Imetamine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on soovitatav gemtsitabiiniga ravitavatel meestel ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu lapse eostamisest hoiduda ning paluda enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuid on teatatud, et gemtsitabiin põhjustab kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid, kuni on selge, et nad ei muutu uniseks.

4.8Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini registreeritud gemtsitabiin-raviga kaasnevateks kõrvaltoimeteks on: iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus, teatatud ligikaudu 60%-l patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, teatatud ligikaudu 50%-l patsientidest; düspnoe, teatatud 10...40%-l patsientidest (kõige suurem esinemissagedus kopsuvähki põdevatel patsientidel); allergilised nahalööbed esinevad ligikaudu 25%-l patsientidest ning nendega kaasneb sügelus 10%-l patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusiooni kiirusest ja annustevahelise intervalli pikkusest (vt lõik 4.4 ). Annust limiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000).

Alljärgnevas tabelis toodud kõrvaltoimed ja sagedused on saadud kliiniliste uuringute andmetest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi ravis

Kui gemtsitabiini kasutatakse kombinatsioonis paklitakseeliga, suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eriti neutropeenia, esinemissagedus. Kuid nende kõrvaltoimete esinemissageduse tõus ei ole seotud infektsioonide või hemorraagia juhtude esinemissageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia esineb sagedamini gemtsitabiini kasutamisel koos paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel

*4. astme neutropeeniat kestvusega üle 7 päeva esines 12,6%-l kombineeritud ravi grupi patsientidest ja 5,0%-l paklitakseeli grupi patsientidest.

Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral

3. ja 4. astme kõrvaltoimed MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin

* metotreksaat, vinblastiin, doksorubitsiin ja tsisplatiin

Kombineeritud kasutamine munasarjavähi korral

3. ja 4. astme kõrvaltoimed Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin

Kombineeritud ravi rühmas oli ka sensoorse neuropaatia esinemissagedus suurem kui karboplatiini monoteraapia rühmas.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamise korral antidooti ei teata. Üksikannuseid kuni 5700 mg/m2 üks kord kahe nädala jooksul 30-minutilise veeniinfusioonina on manustatud kliiniliselt lubatava toksilisusega. Kui kahtlustatakse üleannustamist, peab patsiendil teostama vajaliku verepildi kontrolli ja vajadusel rakendama toetavat ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Kasvajavastased ained, pürimidiini analoogid.

ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljude hiirekultuuride ja inimese kasvajarakkudesse. Selle toime on raku elufaasi-spetsiifiline, nii et esiteks hävitab gemtsitabiin DNA sünteesi (S-faasi) läbivad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G1/S-faasi vaheseoses. Gemtsitabiini in vitro tsütotoksilisus on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Kui gemtsitabiini manustati katseloomadele igapäevaselt, täheldati loomade kõrget suremust ja minimaalset kasvajatevastast aktiivsust. Ent kui gemtsitabiini manustada iga kolme või nelja päeva järel, võib seda

manustada mitteletaalsetes annustes, mis avaldavad kindlat kasvajavastast toimet hiirel paljude kasvajate korral.

Toimemehhanism

Rakumetabolism ja toimemehhanism: Gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside kaudu aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat- (dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus põhineb DNA sünteesi pärssimisel dFdCDP ja dFdCDP poolt kahe toimemehhanismi abil. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks deoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab üldiselt deoksünukleosiidide ja eriti dCTP kontsentratsioone. Teiseks konkureerib dFdCTP DNA-s dCTP-ga (enda potentseerimine).

Väike kogus gemtsitabiini võib sattuda ka RNA-sse. dCTP intratsellulaarse kontsentratsiooni vähenemine suurendab seega dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini DNA ahelast eraldada ja parandada kasvavaid DNA ahelaid. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub DNA ahelale veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku surma protsessi, mida teatakse kui apoptoosi.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline uroteliaalne transitoorrakuline kasvaja, näidati, et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole - gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC’il.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaatiline pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline ravivastus kui 5- fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni - 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p<0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4 kuult kuni 5,7 kuuni (log-rank p<0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitutega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav kaugelearenenud või metastaatiline mitteväikerakuline kopsuvähk (non small cell lung cancer, NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsisplatiin üksi manustatuna (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p<0,0001). Võrreldes gemtsitabiin/tsisplatiin ravi ainult tsisplatiiniga, saadi tulemuseks, et kombinatsiooni kasutamise korral pikenes statistiliselt oluliselt aeg haiguse progresseerumiseni – 3,7 kuult 5,6 kuuni (log-rank p<0,0012) ning statistiliselt oluliselt pikenes keskmise elulemuse aeg 7,6 kuult 9,1 kuuni (log-rank p<0,004).

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi NSCLC, leiti, et gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineerimine andis statistiliselt oluliselt kõrgema ravivastuse määra, kui tsisplatiini ja etoposiidi kombineerimine (vastavalt 40,6% ja 21,2%, p=0,025). Gemtsitabiin/tsisplatiini rühmas täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 4,3 kuult kuni 6,9 kuuni (p=0,014) võrreldes etoposiid/tsisplatiini ravigrupiga.

Mõlemas uuringus leiti, et kahes ravigrupis olid sarnane taluvus.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus, kus osales 356 patsienti, kellel oli kaugele arenenud munasarja epiteliaalkasvaja ja kellel oli vähemalt 6 kuud pärast plaatina-preparaatidel põhinenud ravi lõppu haiguse relaps, randomiseeriti gemtsitabiin ja karboplatiin ravile (GCb) või karboplatiini-ravile (Cb). GCb-ga ravitud patsientidel täheldati statistiliselt olulist aja pikenemist kuni haiguse progresseerumiseni, 5,8 kuult kuni 8,6 kuuni (log-rank p=0,0038) võrreldes Cb patsientidega. Erinevused ravivastuse määras olid 47,2% GCb grupis vs 30,9% Cb grupis (p=0.0016) ja keskmine elulemus 18 kuud (GCb) vs 17,3 kuud (Cb) (p=0,73), mis andis parema tulemuse GCb grupile.

Rinnanäärmevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kelle oli pärast adjuvant/neoadjuvant ravi mitteopereeritav lokaalselt taastunud või relapsiga metastaatiline rinnanäärmevähk, näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis paklitakseeliga pikendas statistiliselt oluliselt aega haiguse dokumenteeritud progresseerumiseni 3,98 kuult kuni 6,14 kuuni (log-rank p=0,0002) võrreldes ainult paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu oli üldine elulemus gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel 18,6 kuud vs 15,8 kuud (log-rank p=0,0489, HR 0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p=0,0002).

5.2Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. Naisi oli 121 ja mehi 232, vanuses 29…79 aastat. Nendest patsientidest oli ligikaudu 45%-l mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustevahemikus 500…2592 mg/m, mida infundeeriti 0,4…1,2 tunni jooksul, täheldati järgmisi farmakokineetilisi parameetreid:

Imendumine

Maksimaalne kontsentratsioon vereplasmas (mõõdetuna 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu) oli 3,2…45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala naistel oli 12,4 l/m2 ja meestel 17,5 l/m2 (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m. Perifeerse sektsiooni jaotusruumala ei olnud soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega oli ebaoluline.

Poolväärtusaeg: jäi vahemikku 42…94 minutit, sõltudes east ja soost. Soovitatud anustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema praktiliselt lõppenud 5…11 tunni jooksul alates infusiooni algusest. Manustatuna üks kord nädalas ei esine gemtsitabiini kumuleerumist.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiin metaboliseerub tsütidiini deaminaasi kaudu kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes. Gemtsitabiini intratsellulaarse metabolismi käigus tekivad gemtsitabiini mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest farmakoloogilist aktiivsust omavad dFdCDP ja dFdCTP. Neid intratsellulaarseid metaboliite ei ole leitud plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit 2’- deoksü-2’,2’-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui uriinis, on inaktiivne.

Eritumine

Süsteemne kliirens jäi vahemikku 29,2 l/h/m2 kuni 92,2 l/h/m, sõltudes soost ja vanusest (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirensi väärtused ligikaudu 25% madalamad kui meestel. Vaatamata kiirele kliirensile nii meestel kui naistel, näib see vanusega aeglustuvat. Gemtsitabiini

soovitatud annuse 1000 mg/m2 korral, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei tohiks vähenenud kliirensi korral meestel ega naistel tekkida vajadust gemtsitabiini annust vähendada.

Eritumine uriiniga: Vähem kui 10% eritub muutumatul kujul uriiniga. Renaalne kliirens: 2…7 l/h/m.

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% gemtsitabiini manustatud annusest 99% uriiniga, peamiselt dFdU kujul ja 1% annusest eritub roojaga.

dFdCTP farmakokineetika

Seda metaboliiti on leitud perifeerses veres tsirkuleerivatest mononukleaarsetest rakkudest. Järgnev informatsioon käib nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid tõusevad proportsionaalselt gemtsitabiini annusega, annused 35…350 mg/m/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid 0,4…5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonide juures üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei tõuse, mis näitab, et mehhanism, mille abil see nendes rakkudes moodustub, on küllastuv.

Terminaalne poolväärtusaeg: 0,7…12 tundi.

dFdU farmakokineetika

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas (3…15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu, 1000 mg/m): 28…52 mikrogrammi/ml. Minimaalsed kontsentratsioonid pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07…1,12 µg/ml, märkimisväärset kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiliste plasmakontsentratsioonide ajagraafik, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (33…84 tundi).

Eelravimist moodustunud dFdU hulk: 91…98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (11…22 l/m).

Keskmine tasakaalukontsentratsiooni jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (96…228 l/m). Jaotumine kudedesse: Ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m2 (1…4 l/h/m). Eritumine uriiniga: Kõik.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga

Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga

Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat ei mõjuta.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt gemtsitabiini farmakokineetikat.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes hiire- ja koeramudelitel kestusega kuni 6 kuud täheldati peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin osutus in vitro mutatsiooni testides ja in vivo luuüdi mikronukleuse testides mutageenseks. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.

Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emasloomade puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.

Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooniperioodil või peri- ja postnataalses arengus.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Süstevesi

Vesinikkloriidhape (E507) (pH kohandamiseks)

Naatriumhüdroksiid (E524) (pH kohandamiseks)

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 18 kuud

Kasutamise ajal: Edasine lahjendamine

Kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud järgnevalt:

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb valmislahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

200 mg/5,3 ml viaalis

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 28.02.2011 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 10.02.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016