Gemcitabine sandoz 200 mg
Artikli sisukord
PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE
Gemcitabine Sandoz 200 mg, infusioonilahuse pulber
Gemcitabine Sandoz 1000 mg, infusioonilahuse pulber
Gemtsitabiin
Enne ravimi manustamist lugege hoolikalt infolehte.
- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, meditsiiniõe või apteekriga.
- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile
kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.
- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet,
mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile, meditsiiniõele või
apteekrile.
Infolehes antakse ülevaade:
1. Mis ravim on Gemcitabine Sandoz ja milleks seda kasutatakse
2. Mida on vaja teada enne Gemcitabine Sandoz manustamist
3. Kuidas Gemcitabine Sandoz"t manustada
4. Võimalikud kõrvaltoimed
5. Kuidas Gemcitabine Sandoz`t säilitada
6. Lisainfo
1.
MIS RAVIM ON GEMCITABINE SANDOZ JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE
Gemcitabine Sandoz kuulub tsütotoksiliste ravimite gruppi. Need ravimid hävitavad jagunevaid
rakke, kaasa arvatud vähirakke.
Gemcitabine Sandoz"t manustatakse üksi või kombinatsioonis teiste kasvajavastaste ravimitega,
sõltuvalt vähi liigist.
Gemcitabine Sandoz"t kasutatakse järgmiste vähiliikide raviks:
-
mitte-väikerakuline kopsuvähk (NSCLC), üksi või koos tsisplatiiniga;
- kõhunäärmevähk;
-
rinnanäärmevähk, koos paklitakseeliga;
-
munasarjavähk, koos karboplatiiniga;
-
kusepõievähk, koos tsisplatiiniga.
2.
MIDA ON VAJA TEADA ENNE GEMCITABINE SANDOZ MANUSTAMIST
Teile ei tohi manustada Gemcitabine Sandoz"t
-
kui te olete allergiline (ülitundlik) gemtsitabiini või Gemcitabine Sandoz"i mõne koostisosa
suhtes (vt lõik 6);
-
kui te toidate rinnaga.
Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Gemcitabine Sandoz
Enne esimest infusiooni võetakse teilt vereproov, et hinnata, kas teie neeru- ja maksafunktsioon on
piisav. Enne iga järgmist infusiooni võetakse teilt vereproove, et hinnata, kas teil on piisavalt
vererakke, et Gemcitabine Sandoz`t manustada saaks. Sõltuvalt teie üldseisundist ja juhul, kui teie
vererakkude arv on liiga madal, võib teie arst otsustada annust muuta või viivitada raviga. Aeg-ajalt
võetakse teilt vereproove neeru- ja maksafunktsiooni hindamiseks.
Palun teavitage oma arsti:
-
kui teil on või on kunagi olnud mõni maksa-, südame- või veresoonte haigus;
-
kui te olete hiljuti saanud või hakkate saama kiiritusravi;
-
kui teid on hiljuti vaktsineeritud;
-
kui teil esineb hingamisraskusi või te tunnete end väga nõrgana ja olete väga kahvatu (võib
olla märk neerupuudulikkusest).
Meestel ei soovitata Gemcitabine Sandoz ravi ajal ja sellele järgneva 6 kuu jooksul last eostada.
Kui te soovite eostada last ravi ajal või 6 kuu jooksul peale ravi, pidage nõu oma arsti või
apteekriga. Te peaksite küsima nõustamist sperma ravieelse külmutamise võimaluste kohta.
Kasutamine koos teiste ravimitega
Palun informeerige oma arsti või apteekrit kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid
ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.
Rasedus ja imetamine
Öelge oma arstile, kui te olete rase või planeerite rasestuda. Gemcitabine Sandoz kasutamist
raseduse ajal tuleb vältida. Teie arst arutab teiega Gemcitabine Sandoz`e kasutamise võimalikke
riske rasedusele.
Öelge oma arstile, kui te toidate rinnaga.
Gemcitabine Sandoz ravi ajaks peate te rinnaga toitmise katkestama.
Autojuhtimine ja masinatega töötamine
Gemcitabine Sandoz võib muuta teid uniseks, eriti juhul, kui te olete manustanud mingit alkoholi.
Ärge juhtige autot ega käsitsege masinaid, kuni te pole veendunud, et Gemcitabine Sandoz ravi ei
ole teinud teid uniseks.
Oluline teave mõningate Gemcitabine Sandoz koostisainete suhtes
Gemcitabine Sandoz 200 mg sisaldab 3,5 mg (< 1 mmol) naatriumi 200 mg viaalis.
Gemcitabine Sandoz 1000 mg sisaldab 17,5 mg (< 1 mmol) naatriumi 1000 mg viaalis.
Seda tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.
3.
KUIDAS GEMCITABINE SANDOZ`T MANUSTADA
Gemcitabine Sandoz tavaline annus on 1000...1250 mg iga kehapinna ruutmeetri kohta.
Kehapindala arvutamiseks mõõdetakse ära teie pikkus ja kaal. Teie arst kasutab kehapindala teile
õige ravimannuse määramiseks. Seda annust võib kohandada või raviga viivitada, sõltuvalt teie
vererakkude arvust ja üldseisundist.
Gemcitabine Sandoz infusioonide manustamise sagedus oleneb teil ravitavast vähi liigist.
Arst või õde lahustab Gemcitabine Sandoz pulbri, enne kui seda teile manustatakse.
Te saate Gemcitabine Sandoz"t alati infusioonina veeni. Infusioon kestab ligikaudu 30 minutit.
Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
4.
VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED
Nagu kõik ravimid, võib ka Gemcitabine Sandoz põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei
teki.
Kõrvaltoimete hindamisel on kasutatud järgnevaid esinemissagedusi:
Väga sage:
rohkem kui 1-l kasutajal 10-st
Sage:
1-l kuni 10-l kasutajal 100-st
Aeg-ajalt:
1-l kuni 10-l kasutajal 1000-st
Harv:
1-l kuni 10-l kasutajal 10000-st
Väga harv:
vähem kui 1-l kasutajal 10000-st
Teadmata:
sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.
Järgnevate kõrvaloimete tekkimisel pöörduge otsekohe arsti poole:
-
Palavik või infektsioon (sage): kui teie kehatemperatuur on 38ºC või kõrgem, higistamine ja
teised märgid infektsioonist (kuna teil võib olla normaalsest vähem valgevereliblesid, mida
tuleb ette väga sageli).
-
Ebakorrapärane südamerütm (arütmia) (sagedus pole teada).
-
Valu, punetus, turse või haavandid suus (sage).
-
Allergilised reaktsioonid: võib esineda nahalöövet (väga sage)/ sügelust (sage) või palavikku
(väga sage).
-
Väsimus, minestustunne, kergesti hingeldama hakkamine või kahvatus (kuna teil võib olla
normaalsest väiksem hemoglobiini tase, mida tuleb ette väga sageli).
-
Veritsus igemetest, ninast või suust või igasugune muu veritsus, mis ei taha ise lõppeda,
punakas või roosakas uriin, sinikate teke (kuna teil võib olla normaalsest vähem vereliistakuid,
mida tuleb ette väga sageli).
-
Hingamisraskused (väga sageli tekivad peale Gemcitabine Sandoz infusiooni kerged
hingamisraskused, mis peagi mööduvad. Aeg-ajalt või harva võib esineda tõsisemaid
kopsuprobleeme).
Gemcitabine Sandoz kõrvaltoimete hulgas võivad olla:
Väga sagedad kõrvaltoimed
Madal hemoglobiini tase (aneemia), madal valgeliblede tase, madal trombotsüütide tase.
Hingamisraskused.
Oksendamine, iiveldus.
Nahalööve - allergiline nahalööve, sageli sügelev.
Juuste väljalangemine.
Maksaprobleemid: avastatakse häirete kaudu vereproovi tulemustes.
Veri uriinis, tavapäratute näitajatega uriiniproov: valk uriinis.
Gripilaadsed sümptomid, s.h palavik.
Turse (pahkluude, sõrmede, jalgade ja näo turse).
Sagedad kõrvaltoimed
Palavik, millega kaasneb madal valgeliblede arv (febriilne neutropeenia).
Anoreksia (söögiisu kadumine).
Peavalu.
Unetus, unisus.
Köha, vesine nina.
Kõhukinnisus, kõhulahtisus.
Valu, punetus, turse või haavandid suus.
Sügelus, higistamine.
Lihasvalu, seljavalu.
Palavik, nõrkus, külmavärinad.
Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed
Interstitsiaalne pneumoniit (õhukotikeste armistumine kopsudes).
Hingamisteede spasm (vilinad).
Ebatavaline rinnakuröntgeni tulemus (kopsude armistumine).
Harvad kõrvaltoimed
Südamerabandus (müokardiinfarkt).
Madal vererõhk.
Nahakestendus, -haavandid või villid.
Süstekoha reaktsioonid.
Väga harvad kõrvaltoimed
Suurenenud trombotsüütide arv.
Anafülaktilised reaktsioonid (äge ülitundlikkus/allergiline reaktsioon).
Nahakestendus ja raskekujuline villide teke.
Teadmata sagedusega kõrvaltoimed
Ebakorrapärane südamerütm (arütmia).
Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS) (raske kopsupõletik, mis põhjustab
hingamispuudulikkust).
Kiiritusest tingitud nahakahjustus - (tõsisele päikesepõletusele sarnanev nahalööve), mis võib
ilmuda nahale, mis on eelnevalt kokku puutunud kiiritusraviga.
Vedelik kopsudes.
Radiatsioonitoksilisus kiiritusraviga seotud õhukotikeste armistumine kopsudes.
Isheemiline koliit (jämesoolepõletik, põhjustatud alanendud verevarustusest).
Südamepuudulikkus.
Neerupuudulikkus.
Sõrmede või varvaste gangreen.
Raske maksakahjustus, s.h maksapuudulikkus.
Insult.
Teil võib tekkida ükskõik milline neist sümptomitest ja/või seisunditest. Öelge oma arstile niipea,
kui võimalik, kui te hakkate endal täheldama mõnda neist kõrvaltoimetest.
Kui teil on mõne kõrvaltoime osas kahtlusi, pöörduge oma arsti poole.
Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida
selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.
5.
KUIDAS GEMCITABINE SANDOZ`t SÄILITADA
Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.
Ärge kasutage Gemcitabine Sandoz`t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud pakendil ja etiketil.
Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Valmislahus: Lahus tuleb kasutada koheselt. Juhenditekohasel valmistamisel on lahus keemiliselt ja
füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 25 °C. Lahust võib täiendavalt lahjendada.
Valmislahust mitte hoida külmkapis või sügavkülmas, sest ravim võib kristalliseeruda.
Ravim on ette nähtud ühekordseks kasutamiseks; kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt
kohalikele seadustele.
6.
LISAINFO
Mida Gemcitabine Sandoz sisaldab
-
Toimeaine on gemtsitabiin (gemtsitabiinvesinikkloriidina). Üks Gemcitabine Sandoz viaal
sisaldab 200 mg või 1000 mg gemtsitabiini.
1 ml Gemcitabine Sandoz 200 mg, sisaldab 40 mg gemtsitabiini lahustatuna 5 ml-s.
1 ml Gemcitabine Sandoz 1000 mg, sisaldab 40 mg gemtsitabiini lahustatuna 25 ml-s.
-
Abiained on mannitool (E421), naatriumatsetaattrihüdraat, naatriumhüdroksiid (pH
kohandamiseks) ja vesinikkloriidhape (pH kohandamiseks).
Kuidas Gemcitabine Sandoz välja näeb ja pakendi sisu
Gemcitabine Sandoz 200 mg ja 1000 mg, infusioonilahuse pulber asub klaasviaalis, mis on suletud
halli kummikorgiga ja kaetud sinise alumiiniumkattega. Viaal sisaldab valget kuni helekollakat
pulbrit või pulbrikämpu.
Gemcitabine Sandoz 200 mg ja 1000 mg, infusioonilahuse pulber on pakendatud pappkarpidesse.
Igas karbis on 1, 5 või 10 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
Müügiloa hoidja ja tootja
Müügiloa hoidja
Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia
Tootjad
Lek Pharmaceuticals d.d.
Verovkova 57
1526 Ljubljana
Sloveenia
Salutas Pharma GmbH
Otto-von-Guericke-Allee 1
39179 Barleben
Saksamaa
Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja
poole:
Sandoz d.d. Eesti filiaal
Pärnu mnt 105
11312 Tallinn
Tel.: 6652400
Infoleht on viimati kooskõlastatud juunis 2009
<---------------------------------------------------------------------------------------------------
Järgnev informatsioon on mõeldud ainult meditsiinipersonalile või tervishoiutöötajale:
Juhend kasutamiseks, käsitsemiseks ja hävitamiseks.
1. Järgige gemtsitabiini infusioonilahuse lahustamise ja kõikide edasiste
lahjendamisprotseduuride ajal aseptika nõudeid.
2. Arvutage Gemcitabine Sandoz"e annus ja vajalik viaalide arv.
3. Lahuse valmistamiseks lisage 5 ml 9 mg/ml (0,9%-list) steriilset naatriumkloriidi süstelahust
(ilma säilitusaineta) 200 mg-lisse viaali või 25 ml 9 mg/ml (0,9%-list) steriilset
naatriumkloriidi süstelahust (ilma säilitusaineta) 1000 mg-lisse viaali. Lahustamiseks raputage.
Pärast lahustamist on lahuse kogumaht vastavalt 5,26 ml (200 mg viaalis) või 26,3 ml (1000
mg viaalis). See annab gemtsitabiini lõpp-kontsentratsiooniks 38 mg/ml, kuhu kuulub ka
lüofiliseeritud pulbri asendusmaht. Vajadusel võib valmistatud valmislahust lahjendada edasi
veel steriilse 9 mg/ml (0,9%-lise) naatriumkloriidi süstelahusega (ilma säilitusaineta).
Valmislahus on selge, värvitu kuni kergelt õlgkollane lahus.
4. Pärast lahjendamist tuleb infusioonilahust visuaalselt kontrollida lahustumata osakeste või
värvuse muutuse suhtes. Kui lahuses esineb võõrosakesi, ei tohi lahust kasutada.
5. Valmistatud gemtsitabiini lahust ei tohi hoida külmkapis või sügavkülmas, kuna ravim võib
kristalliseeruda. Lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 25 °C.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb valmistatud lahus koheselt kasutada. Kui lahust
koheselt ei kasutata, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest kasutaja ning
tavaliselt ei tohi säilitamine kesta üle 24 tunni toatemperatuuril, välja arvatud juhul, kui lahuse
valmistamine/edasine lahjendamine on teostatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes
tingimustes.
6. Gemtsitabiini lahus on mõeldud ainult ühekordseks manustamiseks. Kasutamata ravim või
jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustega.
Ettevaatusabinõud valmistamisel ja manustamisel
Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb kinni pidada tavalistest vähivastaste ravimite
käsitsemise ohutusnõuetest. Infusioonilahust tuleb käsitseda turvakastis, kasutades kaitsekeepi ja
kindaid. Kui turvakasti pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja
kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb
koheselt rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga
konsulteerida. Lahuse nahale loksumisel loputage põhjalikult veega.
Hävitamine
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1.
RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Gemcitabine Sandoz 200 mg, infusioonilahuse pulber
Gemcitabine Sandoz 1000 mg, infusioonilahuse pulber
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Gemcitabine Sandoz 200 mg: üks viaal sisaldab 200 mg gemtsitabiini (gemtsitabiinvesinikkloriidina).
Gemcitabine Sandoz 1000 mg: üks viaal sisaldab 1000 mg gemtsitabiini
(gemtsitabiinvesinikkloriidina).
INN: Gemcitabinum
Segatuna 5 ml-ga sisaldab üks ml Gemcitabine Sandoz 200 mg valmislahust 40 mg gemtsitabiini.
Segatuna 25 ml-ga sisaldab üks ml Gemcitabine Sandoz 1000 mg valmislahust 40 mg gemtsitabiini.
Abiaine:
Üks 200 mg viaal sisaldab 3,5 mg (<1 mmol) naatriumi.
Üks 1000 mg viaal sisaldab 17,5mg (<1 mmol) naatriumi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3.
RAVIMVORM
Infusioonilahuse pulber.
Valge või kergelt kollakas pulber või pulbriklomp.
Pärast Gemcitabine Sandoz 200 mg lahustamist 5 ml steriilses 0,9% naatriumkloriidi lahuses või
Gemcitabine Sandoz 1000 mg lahustamist 25 ml steriilses 0,9% naatriumkloriidi lahuses saadakse
hüperosmootne lahus, mille pH on ligikaudu 3.
4.
KLIINILISED ANDMED
4.1
Näidustused
Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.
Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.
Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitte-väikerakulise kopsuvähi (NSCLC) esimese rea ravi
kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel, kelle
sooritusstaatus on 2.
Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi, kombinatsioonis
karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi
vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.
Lokaalselt levinud või metastaseerunud rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga
patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant-kemoteraapiat. Eelnev
kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, juhul, kui need ei ole vastunäidustatud.
4.2
Annustamine ja manustamisviis
Gemtsitabiini tohib määrata ainult vähivastases kemoteraapias vastava väljaõppe saanud arst.
Soovitatavad annused
Kusepõievähk
Kombineeritud manustamine
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna 30-minutilise infusioonina.
Kombineerituna tsisplatiiniga tuleb annus manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval.
Tsisplatiini soovitatakse manustada iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval
annusena 70 mg/m2. Seejärel seda neljanädalast tsüklit korratakse. Olenevalt patsiendil täheldatavatest
toksilisuse nähtudest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.
Pankreasevähk
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna veenisisese infusioonina 30 minuti
jooksul. Manustamist tuleb korrata üks kord nädalas kuni seitsme nädala jooksul, millele järgneb ühe
nädala pikkune vaheaeg. Järgmiste tsüklite ajal tuleb ravimit manustada üks kord nädalas kolme
järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala pikkune vaheaeg. Olenevalt patsiendil
täheldatavatest toksilisuse nähtudest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.
Mitte-väikerakuline kopsuvähk
Monoteraapia
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m2, manustatuna veenisisese infusioonina 30 minuti
jooksul. Seda tuleb korrata üks kord nädalas iga 3 nädala järel, millele järgneb ühe nädala pikkune
vaheaeg. Seejärel sellist 4-nädalast tsüklit korratakse. Olenevalt patsiendil täheldatavatest toksilisuse
nähtudest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg/kehapinna m2 kohta manustatuna 30-minutilise veenisisese
infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt patsiendil täheldatavatest toksilisuse
nähtudest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini kasutatakse annuses
75...100 mg/m2 üks kord iga 3 nädala järel.
Rinnanäärmevähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini kombinatsioonis paklitakseeliga soovitatakse kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli 1.
päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m2 ligikaudu 3-tunnise veenisisese infusioonina, mille
järel manustatakse 1. ja 8. päeval 30-minutilise intravenoosse infusioonina gemtsitabiini 1250 mg/m2.
Olenevalt patsiendil täheldatud toksilistest nähtudest, võib iga tsükliga või tsükli jooksul annust
vähendada. Enne gemtsitabiin + paklitakseel kombineeritud ravi alustamist peab granulotsüütide hulk
patsientidel olema vähemalt 1500 (x 106/l).
Munasarjavähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini kombinatsioonis karboplatiiniga soovitatakse kasutada gemtsitabiini iga 21-päevase
tsükli 1. ja 8. päeval annusena 1000 mg/m2 30 minutilise veenisisese infusioonina. Karboplatiin
manustatakse 1. päeval gemtsitabiini järel arvestusega AUC 4,0 mg/ml/min. Olenevalt patsiendil
täheldatavatest toksilisuse nähtudest, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.
Toksilisuse jälgimine ja annuse muutmine toksilisuse tõttu
Annuse muutmine mitte-hematoloogilise toksilise tõttu
Mitte-hematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb perioodiliselt teostada füüsilisi läbivaatusi ning
kontrollida neeru- ja maksafunktsiooni. Olenevalt patsiendil täheldatavatest toksilisuse nähtudest, võib
iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Üldiselt tuleks raske (3. või 4. astme) mitte-
hematoloogilise toksilisuse ilmnemisel, v.a iiveldus/oksendamine, ravi gemtsitabiiniga vahele jätta või
annust vähendada, sõltuvalt raviarsti otsusest. Ravikuure tuleb vahele jätta kuni toksilisuse nähud on
arsti arvates möödunud.
Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuste kohaldamise kohta kombineeritud raviskeemide
korral vt vastavate ravimite ravimi omaduste kokkuvõtteid.
Annuste kohaldamine hematoloogilise toksilisuse tõttu
Ravitsükli alustamine
Kõikide näidustuse korral peab patsiendil enne iga annust kontrollima trombotsüütide ja
granulotsüütide arvu. Enne ravitsükli algust peab granulotsüütide absoluutväärtus olema vähemalt
1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 106/l).
Ravitsükli ajal
Ravitsükli ajal tuleb gemtsitabiini annust muuta vastavalt allolevatele tabelitele:
Gemtsitabiini annuse kohaldamine ravitsükli ajal kusepõievähi, NSCLC ja
pankreasevähi haigetel, juhul, kui seda kasutatakse monoteraapias või kombineerituna
tsisplatiiniga
Absoluutne granulotsüütide
Trombotsüütide arv
% gemtsitabiini
arv (x 106/l)
(x 106/l)
standardsest koguannusest
> 1000
ja
> 100000
100
500...1000 või
50000...100000
75
< 500
või
< 50000
Annus vahele jätta *
*Vahele jäänud ravi ei alustata tsükli ajal uuesti enne, kui absoluutne granulotsüütide arv saavutab
vähemalt taseme 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv taseme 50 000 (x 106/l).
Gemtsitabiini annuse kohaldamine ravitsükli ajal rinnanäärmevähiga haigetel, juhul, kui seda
kasutatakse kombineerituna paklitakseeliga
Absoluutne granulotsüütide
Trombotsüütide arv
% gemtsitabiini
arv (x 106/l)
(x 106/l)
standardsest koguannusest
> 1200
ja
> 75000
100
1000...< 1200
või
50000...75000
75
700...< 1000
ja
50 000
50
< 700
või
< 50 000
Annus vahele jätta *
*Vahele jäänud ravi ei alustata ravitsükli keskel. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul
kui absoluutne granulotsüütide arv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100000 (x 106/l).
Gemtsitabiini annuse kohaldamine ravitsükli ajal munasarjavähiga haigetel, juhul, kui seda
kasutatakse kombineerituna karboplatiiniga
Absoluutne granulotsüütide
Trombotsüütide arv
% gemtsitabiini
arv (x 106/l)
(x 106/l)
standardsest koguannusest
> 1500
ja
100000
100
1000...1500 või
75000...100000
50
< 1000
või
< 75000
Annus vahele jätta *
* Vahele jäänud ravi ei alustata ravitsükli keskel. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päevast, juhul
kui absoluutne granulotsüütide arv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv 100000 (x 106/l).
Annuse kohaldamine hematoloogilise toksilisuse tõttu kõikide näidustuste korral järgnevate tsüklite
ajal
Järgmiste hematoloogilise toksilisuse nähtude korral tuleb gemtsitabiini annust vähendada 75% võrra
algupärase tsükli algannusest:
-
Absoluutne granulotsüütide arv < 500 x 106/l rohkem kui 5 päeva jooksul
-
Absoluutne granulotsüütide arv < 100 x 106/l rohkem kui 3 päeva jooksul
- Febriilne
neutropeenia
-
Trombotsüütide arv < 25000 x 106/l
-
Tsükli algus on toksiliste nähtude tõttu rohkem kui ühe nädala võrra edasi lükatud.
Manustamisviis
Gemtsitabiin on infusiooni ajal hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt.
Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb üldiselt infusioon koheselt katkestada ning alustada seda mõne teise
veeni kaudu. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.
Lahuse valmistamisjuhised vt lõik 6.6.
Patsientide erigrupid
Neeru- või maksafunktsiooni häirega patsiendid
Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutada ettevaatusega, sest
kliinilistest uuringutest ei ole nii palju informatsiooni saadud, mis lubaks sellele patsientide
populatsioonile anda selgeid annuse soovitusi (vt lõigud 4.4 ja 5.2).
Eakad patsiendid (üle 65-aastased)
Üle 65-aastased patsiendid on gemtsitabiini hästi talunud. Ei ole tõendeid, et eakatel oleks annuste
kohaldamine vajalik teistest patsientidest erineval viisil (vt lõik 5.2).
Lapsed (alla 18-aastased)
Ohutuse ja efektiivsuse puudulike andmete tõttu ei soovitata gemtsitabiini alla 18-aastastel lastel
kasutada.
4.3
Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Imetamine (vt lõik 4.6).
4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Infusiooniaja pikenemise ja sagedasema manustamise korral on täheldatud toksilisuse suurenemist.
Hematoloogiline toksilisus
Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi funktsiooni, mis võib avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana
ja aneemiana. Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb enne igat annust kontrollida trombotsüütide,
leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Kui avastatakse ravimi poolt indutseeritud luuüdi supressioon,
tuleb kaaluda ravi katkestamist või muutmist (vt lõik 4.2). Siiski on müelosupressioon lühiajaline ja
tavaliselt ei ole annuse vähendamine olnud vajalik ning harva on see olnud ravi katkestamise
põhjuseks. Perifeerses veres võivad vereliblede näidud jätkata vähenemist ka pärast gemtsitabiinravi
lõppu. Häiritud luuüdi funktsiooniga patsientidel tuleb ravi alustada ettevaatusega. Nagu teiste
tsütostaatikumide puhul, tuleb ka gemtsitabiini samaaegsel manustamisel teiste
kemoterapeutikumidega arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni tekke võimalusega.
Maksapuudulikkus
Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on kaasuvad maksametastaasid või anamneesis
hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib viia olemasoleva maksafunktsiooni häire süvenemiseni.
Perioodiliselt tuleb läbi viia neeru- ja maksafunktsiooni laboratoorne hindamine (k.a viroloogilised
testid).
Gemtsitabiini tuleb maksa- ja neerukahjustusega patsientidel kasutada ettevaatusega, sest kliiniliste
uuringutega ei ole kogutud piisavalt teavet, mille alusel saaks anda selgeid annustamissoovitusi nende
patsientide gruppide jaoks (vt lõik 4.2).
Samaaegne kiiritusravi
Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos gemtsitabiiniga või 7-päevase vaheajaga): teatatud on
toksilisusest (üksikasju ja annustamissoovitusi vt lõik 4.5).
Elusvaktsiinid
Gemtsitabiiniga ravitud patsientidel ei soovitata kasutada kollapalaviku ja teisi nõrgestatud
elusvaktsiine (vt lõik 4.5).
Kardiovaskulaarsed häired
Gemtsitabiiniga seotud südame ja/või veresoonte häirete riski tõttu peab rakendama erilist ettevaatust
patsientidel, kellel on anamneesis kardiovaskulaarseid haigusi.
Pulmonaalsed kahjustused
Seoses gemtsitabiinraviga on teatatud toimetest kopsudele, mis olid mõnikord rasked (nagu
kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või respiratoorse distressi sündroom täiskasvanutel (ARDS)).
Nende toimete etioloogia ei ole selge. Raskete pulmonaalsete toimete tekkimisel tuleb kaaluda
gemtsitabiinravi katkestamist. Toetavate meetmete varane kasutamine võib aidata seisundit parandada.
Neerukahjustus
Harvadel juhtudel on gemtsitabiini saavatel patsientidel teatatud kliinilistest leidudest koos
hemolüütilis-ureemilise sündroomi (HUS) juhtudega (vt lõik 4.8). Gemtsitabiinravi tuleb katkestada
esimeste mikroangiopaatilisele hemolüütilisele aneemiale viitavate nähtude ilmnemisel, nt juhtudel,
kui tekib kiire hemoglobiinisisalduse langus koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi
bilirubiini-, kreatiniini-, uurea või LDH-sisalduse suurenemisega. Neerupuudulikkus ei pruugi olla
pöörduv isegi ravi katkestamisel ja vajalik võib olla dialüüs.
Fertiilsus
Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt
lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiinravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last
eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi
gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust (vt lõik 4.6).
Naatrium
Gemcitabine Sandoz 200 mg sisaldab 3,5 mg (< 1 mmol) naatriumi viaalis. Sellega peavad arvestama
kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.
Gemcitabine Sandoz 1000 mg sisaldab 17,5 mg (< 1 mmol) naatriumi viaalis. Sellega peavad
arvestama kontrollitud soolasisaldusega dieedil olevad patsiendid.
4.5
Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).
Kiiritusravi
Samaaegne kiiritusravi (saaduna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) Selle multimodaalse
raviga kaasnev toksilisus sõltub paljudest erinevatest faktoritest, k.a gemtsitabiini annusest,
gemtsitabiini manustamise sagedusest, kiirituse annusest, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja
sihtmahust. Prekliinilised ja kliinilised uuringutulemused on näidanud, et gemtsitabiinil on
radiosensibiliseeriv toime. Ühes üksikus uuringus, milles gemtsitabiini manustati kuni 6 järjestikuse
nädala jooksul annuses 1000 mg/m² kohta samaaegselt raviotstarbelise rindkere kiiritusega
mitte-väikerakulise kopsuvähiga patsientidele, täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja
potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja pneumoonia kujul eriti neil, kes said
radioteraapiat suurtes mahtudes (keskmised ravi mahud 4795 cm3). Järgnevad uuringud näiteks
mitte-väikerakulise kopsuvähi II faasi uuring on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada
samaaegselt kiiritusraviga väiksematel annustel ennustatava toksilisusega, kus rindkere kiiritusravi
doos oli 66 Gy ja seda tehti samaaegselt gemtsitabiini (600 mg/m2 neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m2
kaks korda) manustamisega 6 nädala jooksul. Seni ei ole kõikide tuumoriliikide jaoks kindlaks
määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiirituse terapeutiliste
annustega.
Järjestikune ravi (manustatuna rohkem kui 7-päevase vaheajaga) Andmete analüüs ei ole näidanud
gemtsitabiini toksilisuse suurenemist, kui seda on manustatud rohkem kui 7 päeva enne või pärast
kiiritusravi, välja arvatud kiiritusravist põhjustatud nahareaktsioon. Andmed näitavad, et
gemtsitabiinravi tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on lahenenud või vähemalt
üks nädal pärast kiiritust.
Märklaudkudede radiatsioonikahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoniit) on teatatud nii samaaegse
kui järjestikuse gemtsitabiinravi puhul.
Muud
Süsteemse, potentsiaalselt fataalse haigestumise tõttu ei ole soovitatav kollapalaviku ja teiste
nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamine, eriti immunosupressiooniga patsientidel.
4.6
Rasedus ja imetamine
Rasedus
Gemtsitabiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemusi ja gemtsitabiini
toimemehhanismi arvestades ei tohi seda ravimit raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge vajaduse
korral. Naisi tuleb nõustada mitte rasestuda gemtsitabiinravi ajal ja teavitada koheselt oma arsti, kui
see juhtub.
Imetamine
Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima ja kõrvaltoimete teke imetataval imikul ei ole
välistatud. Rinnaga toitmine tuleb gemtsitabiinravi ajal katkestada.
Fertiilsus
Gemtsitabiiniga läbi viidud fertiilsuse uuringutes põhjustas see isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt
lõik 5.3). Seetõttu ei tohi gemtsitabiinravil olev mees ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last
eostada ning peab paluma enne ravi algust konsultatsiooni sperma krüokonserveerimise osas, sest ravi
gemtsitabiiniga võib tekitada viljatust.
4.7
Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Siiski
on teatatud, et gemtsitabiin võib põhjustada kerget kuni mõõdukat unisust, eriti samaaegse
alkoholitarbimise korral. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks autot ega töötaks masinatega enne,
kui on kindel, et neil ei teki unisust.
4.8
Kõrvaltoimed
Gemtsitabiinraviga kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimed on: iiveldus koos oksendamisega või
ilma, maksa transaminaaside (AST/ALT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60%-l
patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50%-l patsientidest; hingeldus 10...40%-l
patsientidest (kõige sagedamini kopsuvähiga patsientide korral); allergilised nahareaktsioonid
ilmnevad ligikaudu 25%-l patsientidest ja 10%-l patsientidest kaasneb nahasügelemine.
Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste on seotud annuse, infusioonikiiruse ja
annustamisintervalliga (vt lõik 4.4). Annuse vähendamist nõudvad kõrvaltoimed on trombotsüütide,
leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).
Kliiniliste uuringute andmed
Sagedused on määratletud järgnevalt: väga sage (1/10), sage (1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (1/1000
kuni <1/100), harv (1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).
Järgnev kõrvaltoimete ja sageduste tabel põhineb kliiniliste uuringute andmetel. Igas
esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Organsüsteemi klass
Esinemissagedus
Vere ja lümfisüsteemi
Väga sage
häired
Leukopeenia (neutropeenia raskusaste 3 = 19,3%; raskusaste 4 = 6%).
Luuüdi supressioon on tavaliselt kerge kuni mõõdukas ja mõjutab peamiselt
granulotsüütide arvu (vt lõik 4.2)
Trombotsütopeenia
Aneemia
Sage
Febriilne neutropeenia
Väga harv
Trombotsütoos
Immuunsüsteemi
Väga harv
häired
Anafülaktoidne reaktsioon
Ainevahetus- ja
Sage
toitumishäired
Anoreksia
Närvisüsteemi häired
Sage
Peavalu
Unetus
Unisus
Südame häired
Harv
Müokardi infarkt
Vaskulaarsed häired
Harv
Hüpotensioon
Respiratoorsed,
Väga sage
rindkere ja
Hingeldus tavaliselt kerge ja möödub kiiresti ilma ravita
mediastiinumi häired
Sage
Köha
Nohu
Aeg-ajalt
Interstitsiaalne pneumoniit (vt lõik 4.4)
Bronhospasm tavaliselt kerge ja mööduv, kuid võib vajada parenteraalset
ravi
Seedetrakti häired
Väga sage
Oksendamine
Iiveldus
Sage
Diarröa
Stomatiit ja suu haavandid
Konstipatsioon
Maksa ja sapiteede
Väga sage
häired
Maksa transaminaaside (AST ja ALT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus
Sage
Bilirubiini taseme tõus
Harv
Gamma-gluamüültransferaasi (GGT) taseme tõus
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
kahjustused
Allergiline nahalööve, mis on sageli seotud sügelemisega
Alopeetsia
Sage
Sügelus
Higistamine
Harv
Ultseratsioon
Vesiiklite ja villide teke
Ketendamine
Väga harv
Rasked nahareaktsioonid, kaasa arvatud naha deskvamatsioon ja bulloosed
nahalööbed
Lihas-skeleti ja
Sage
sidekoe kahjustused
Seljavalu
Lihasvalu
Neerude ja kuseteede
Väga sage
häired
Hematuuria
Kerge proteinuuria
Üldised häired ja
Väga sage
manustamiskoha
Gripilaadsed sümptomid kõige sagedasemad sümptomid on palavik,
reaktsioonid
peavalu, külmavärinad, lihasvalu, asteenia ja isutus. Teatatud on ka köhast,
riniidist, väsimusest, higistamisest ja unehäiretest.
Turse/perifeerne turse, kaasa arvatud näo turse. Turse on tavaliselt taanduv
ravi katkestamisel.
Sage
Palavik
Asteenia
Külmavärinad
Harv
Süstekoha reaktsioonid tavaliselt kerged
Vigastus, mürgistus ja
Radiatsioonitoksilisus (vt lõik 4.5).
protseduuri tüsistused
Turustamisjärgne kogemus (spontaansed teatised), sagedus teadmata (ei saa hinnata
olemasolevate andmete alusel).
Närvisüsteemi häired
Tserebrovaskulaarne sündmus.
Südame häired
Arütmiad, peamiselt supraventrikulaarsed. Südamepuudulikkus.
Vaskulaarsed häired
Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Kopsuturse.
Täiskasvanute respiratoorse distressi sümdroom (vt lõik 4.4).
Seedetrakti häired
Isheemiline koliit.
Maksa ja sapiteede häired
Raske hepatotoksilisus, kaasa arvatud maksapuudulikkus ja surm.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Rasked nahareaktsioonid, kaasa arvatud deskvamatsioon ja bulloossed muutused, Lyell"i sündroom,
Stevensi-Johnsoni sündroom.
Neerude ja kuseteede häired
Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4).
Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4).
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Kiirituse toime kadumine.
Kombineeritud kasutamine rinnanäärmevähi korral
3 ja 4 raskusastme hematoloogiline toksilisus, eriti neutropeenia, suureneb gemtsitabiini samaaegsel
kasutamisel paklitakseeliga. Siiski ei ole nende kõrvaltoimete sageduse tõus seotud infeksioonide
sageduse või hemorraagiliste sündmuste sageduse tõusuga. Väsimus ja febriilne neutropeenia tekib
sagedamini gemtsitabiini kombineerimisel paklitakseeliga. Aneemiaga mitteseotud väsimus taandub
tavaliselt peale esimest ravitsüklit.
3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
Paklitakseel vs gemtsitabiin + paklitakseel
Patsientide arv (%)
Paklitakseeli rühm
Gemtsitabiin + paklitakseeli
(N=259)
rühm (N=262)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed
näitajad
Aneemia
5 (1.9)
1 (0.4)
15 (5.7)
3 (1.1)
Trombotsütopeenia
0
0
14 (5.3)
1 (0.4)
Neutropeenia
11 (4.2)
17 (6.6)*
82 (31.3)
45 (17.2)*
Mittelaboratoorsed
näitajad
Febriilne neutropeenia
3 (1.2)
0
12 (4.6)
1 (0.4)
Väsimus
3 (1.2)
1 (0.4)
15 (5.7)
2 (0.8)
Diarröa
5 (1.9)
0
8 (3.1)
0
Motoorne neuropaatia
2 (0.8)
0
6 (2.3)
1 (0.4)
Sensoorne neuropaatia
9 (3.5)
0
14 (5.3)
1 (0.4)
* üle 7 päeva kestev 4. raskusastme neutropeenia tekkis 12,6% patsientidest kombinatsioonravi
rühmas ja 5,0% patsientidest paklitakseeli rühmas.
Kombineeritud kasutamine kusepõievähi korral
3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
MVAC vs gemtsitabiin + tsisplatiin
Patsientide arv (%)
MVAC (metotreksaat,
Gemtsitabiin + tsisplatiini rühm
vinblastiin, doksorubitsiin ja
(N=200)
tsisplatiin) rühm (N=196)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed
näitajad
Aneemia
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Trombotsütopeenia
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
Mittelaboratoorsed
näitajad
Iiveldus ja oksendamine
37 (19)
3 (2)
44 (22)
0 (0)
Diarröa
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
Infektsioon
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Stomatiit
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)
Kombineeritud kasutamine munasarjavähi korral
3. ja 4. raskusastme kõrvaltoimed
Karboplatiin vs gemtsitabiin + karboplatiin
Patsientide arv (%)
Karoplatiini rühm
Gemtsitabiin + karboplatiini
(N=174)
rühm (N=175)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed
näitajad
Aneemia
10 (5.7)
4 (2.3)
39 (22.3)
9 (5.1)
Neutropeenia
19 (10.9)
2 (1.1)
73 (41.7)
50 (28.6)
Trombotsütopeenia
18 (10.3)
2 (1.1)
53 (30.3)
8 (4.6)
Leukopeenia
11 (6.3)
1 (0.6)
84 (48.0)
9 (5.1)
Mittelaboratoorsed
näitajad
Hemorraagia
0 (0.0)
0 (0.0)
3 (1.8)
(0.0)
Febriilne neutropeenia
0 (0.0)
0 (0.0)
2 (1.1)
(0.0)
Ilma neutropeeniata
0
(0) 0
(0.0) (0.0) 1
(0.6)
infektsioon
Sensoorne neuropaatia oli samuti sagedasem kombineeritud ravi rühmas kui karboplatiini
monoteraapia rühmas.
4.9
Üleannustamine
Gemtsitabiini üleannustamise puhuks ei ole antidooti. Ravimi manustamisel kuni 5700 mg/m2
üksikannustena 30-minutilise veenisisese infusioonina iga kahe nädala tagant oli toksilisus kliiniliselt
vastuvõetav. Üleannustamise kahtluse korral tuleb hoolikalt jälgida vastavaid verenäitajaid ja
rakendada toetavat ravi vastavalt vajadusele.
5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1
Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoog
ATC-kood: L01BC05
Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuuri mudelites
Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudesse hiire ja inimese kasvajaraku
kultuuridesse. Toime on rakufaasi-spetsiifiline, hävitades esmalt DNA sünteesi (S-faasis) läbivad
rakud ja teatud tingimustes blokeerides rakutsükli G1/S-faasi tõkestava DNA järjestuse. In vitro sõltub
gemtsitabiini tsütotoksiline toime nii kontsentratsioonist kui ajast.
Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites
Loomade tuumorimudelites on gemtsitabiini kasvajavastane toime seotud annustamisskeemiga.
Igapäevasel manustamisel loomadele teatati suurenenud surevusest, kuid minimaalsest
kasvajavastasest toimest. Kui gemtsitabiini manustati igal kolmandal või neljandal päeval
mitteletaalsetes annustes, teatati märkimisväärsest kasvajavastasest aktiivsuest erinevate hiirte
tuumorite suhtes.
Toimemehhanism
Metabolism rakus ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit,
metaboliseerub rakusiseselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaat-
(dFdCTP) nukleosiidideks. Gemtsitabiini tsütotoksiline aktiivsus on seotud DNA sünteesi
inhibeerimisega dFdCDP ja dFdCTP kahe toime kaudu. Esiteks, dFdCDP inhibeerib ribonukleotiidi
reduktaasi, mis ainukesena katalüüsib DNA sünteesiks vajalikke deoksünukleosiidi trifosfaate (dCTP)
tootvaid reaktsioone. Selle ensüümi pärssimine dFdCDP vahendusel vähendab desoksünukleosiidide
üldhulka ja eriti dCTP sisaldust. Teiseks, dFdCTP konkureerib dCTPga DNA-sse tungimise pärast
(self-potentiation).
Sarnaselt võib väike kogus gemtsitabiini sattuda RNA-sse. dCTP rakusisese kontsentratsiooni
vähenemine suurendab dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraas epsilon ei suuda gemtsitabiini
eemaldada ja kasvavaid DNA ahelaid parandada. Kui gemtsitabiin on DNA-sse sisenenud, lisatakse
pikenevale DNA ahelale üks nukleotiid. Sellise lisandumise järgselt inhibeeritakse DNA edasine
süntees täielikult (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-ga seondumist indutseerib gemtsitabiin
programmeeritud rakusurma, mida tuntakse apoptoosina.
Kliinilised andmed
Kusepõievähk
Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline
uroteliaalne transitoorrakuline kasvaja, näidati et kahe ravigrupi vahel erinevusi ei ole -
gemtsitabiin/tsisplatiin vs metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC) - kui võtta aluseks
keskmine elulemus (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p=0,547), aeg haiguse progresseerumiseni (vastavalt
7,4 ja 7,6 kuud, p=0,842) ja ravivastuse määr (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p=0,512). Gemtsitabiini ja
tsisplatiini kombinatsioonil oli parem toksilisuse profiil kui MVAC-il.
Pankreasevähk
Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugele arenenud või metastaatiline
pankreasevähk, näidati, et gemtsitabiinil on statistiliselt oluliselt parem kliiniline raviedu määr kui 5-
fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p=0,0022). Samuti leiti gemtsitabiiniga ravitud patsientidel
statistiliselt oluline aja pikenemine haiguse progresseerumiseni 0,9 kuult 2,3 kuuni (log-rank p <
0,0002) ja statistiliselt oluline keskmise elulemuse aja pikenemine 4,4-lt kuult kuni 5,7 kuuni (log-
rank p < 0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitud patsientidega.
Mitte-väikerakuline kopsuvähk
Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav, lokaalselt levinud või
metastaatiline mitteväikerakuline kopsuvähk (NSCLC), näidati, et gemtsitabiin kombinatsioonis
tsisplatiiniga oli statistiliselt oluliselt parema ravivastuse määraga kui tsiplatiin üksi manustatuna
0,82) ainult paklitakseeliga ravitud patsientidel ning üldine ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja
26,2% (p = 0,0002).
5.2
Farmakokineetilised omadused
Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. 121 naise ja 232 mehe
vanus oli vahemikus 29 kuni 79 aastat. Nendest patsientidest ligikaudu 45%-l oli mitte-väikerakuline
kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustega 500 kuni 2592 mg/m2, mis
infundeeriti 0,4 kuni 1,2 tunni jooksul, saavutati järgmised farmakokineetilised näitajad.
Maksimaalne plasmakontsentratsioon (saavutati 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu): 3,2 kuni
45,5 mikrogrammi/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m2 annuse manustamist 30-
minutilise infusioonina oli ligikaudu 30 minutit pärast infusiooni lõppu suurem kui 5 mikrogrammi/ml
ning veel järgneva tunni järel suurem kui 0,4 mikrogrammi/ml.
Jaotumine
Jaotusruumala peamistes organites oli naistel 12,4 l/m2 ja meestel 17.5 l/m2 (interindividuaalne
varieeruvus oli 91,9%). Jaotusruumala perifeersetes kudedes oli 47.4 l/m2. Jaotusruumala perifeersetes
kudedes ei ole soost sõltuv. Seondumine plasmavalkudega ei ole märkimisväärne.
Poolväärtusaeg: see on vahemikus 42...94 minutit, sõltudes patsiendi east ja soost. Soovitatud
annustamisskeemi korral peab gemtsitabiini eliminatsioon olema täielikult lõppenud 5...11 tunni
jooksul alates infusiooni algusest. Gemtsitabiini manustamisel üks kord nädalas kumuleerumist ei
esine.
Metabolism
Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja teistes kudedes tsütidiindeaminaasi
toimel. Gemtsitabiini rakusisese metabolismi tulemus on gemtsitabiin mono-, -di- ja trifosfaadid
(dFdCMP, dFdCDP ja FdCTP), millest dFdCDP ja dFdCTP peetakse aktiivseteks. Neid rakusiseseid
m2.
Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92 kuni 98% ainest uriiniga, millest 99% on dFdU ja
1% annusest eritub väljaheitega.
dFdCTP kineetika
Seda metaboliiti leidub perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja alljärgnev informatsioon viitab
nimetatud rakkudele. Rakusisene kontsentratsioon suureneb proportsioonis gemtsitabiini annustega
35...350 mg/m2/30 min, mille korral tasakaalukontsentratsioon on 0,4...5 mikrogrammi/ml. Üle 5
mikrogrammi/ml gemtsitabiini plasmakontsentratsiooni korral dFdCTP sisaldus ei suurene, mis annab
alust oletada, et selle moodustumine on nendes rakkudes küllastav.
Terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaeg: 0,7...12 tundi.
dFdU kineetika
Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (3...15 minutit pärast 30-minutilise 1000 mg/m2 infusiooni
lõppu): 28...52 mikrogrammi/ml. Minimaalne kontsentratsioon pärast üks kord nädalas manustamist:
0,07...1,12 mikrogrammi/ml, nähtava kuhjumiseta. Plasmakontsentratsiooni ja aja kolmefaasiline
kõver, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg: 65 tundi (vahemik 33...84 tundi).
Lähteühendist dFdU teke: 91%...98%.
Tsentraalse kompartmendi keskmine jaotusruumala: 18 l/m2 (vahemikus 11...22 l/m2).
Keskmine püsiseisundi jaotusruumala (Vss): 150 l/m2 (vahemikus 96...228 l/m2).
Jaotumine kudedesse: ulatuslik.
Keskmine kliirens: 2,5 l/h/m2 (vahemikus 1...4 l/h/m2).
Eritumine uriiniga: kõik.
Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja paklitakseeliga
Kombineeritud ravi ei mõjuta ei gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat.
Kombineeritud ravi gemtsitabiini ja karboplatiiniga
Kui manustada gemtsitabiini kombinatsioon karboplatiiniga, siis see gemtsitabiini farmakokineetikat
ei mõjuta.
Neerupuudulikkus
Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR alates 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei mõjuta oluliselt
gemtsitabiini farmakokineetikat.
5.3
Prekliinilised ohutusandmed
Korduvannuse uuringutes, mis kestsid kuni 6 kuud ja mis viidi läbi hiirte ja koertega, täheldati
peamiselt annustamisskeemist ja annusest sõltuvat hematopoeesi pärssimist, mis oli pöörduv.
Gemtsitabiin on mutageense toimega nii in vitro geenimutatsiooni kui ka in vivo luuüdi mikronukleuse
testis. Gemtsitabiini kartsinogeensuse uurimiseks ei ole pikaaegseid loomkatseid korraldatud.
Fertiilsusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isashiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Emashiirte
puhul ei ole mõju fertiilsusele täheldatud.
Loomkatsete tulemuste hindamisel leiti reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte, ja teisi embrüo
ning loote arengut mõjutavaid toimeid gestatsiooni või peri- ja postnataalses arengus.
6.
FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1
Abiainete loetelu
Mannitool (E421)
Naatriumatsetaattrihüdraat
Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)
Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)
6.2
Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.
6.3
Kõlblikkusaeg
24 kuud.
Valmislahus:
Lahus on keemiliselt ja füüsikaliselt stabiilne 24 tundi temperatuuril 25 °C.
Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb valmistatud lahus koheselt kasutada, välja arvatud
juhul, kui lahus on valmistatud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.
Kui lahust koheselt ei kasutata, vastutab kasutusaegse säilitusaja ja tingimuste eest kasutaja.
6.4
Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30 °C.
Valmislahus:
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas, ravim võib kristalliseeruda.
Valmislahuse säilitamistingimused vt lõik 6.3
6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu
Gemcitabine Sandoz 200 mg: värvitust I tüüpi klaasist 11 ml viaal, millel on hall lüofilisaadi
kummikork ja sinine eemaldatav alumiiniumkate;
Gemcitabine Sandoz 1000 mg: värvitust I tüüpi klaasist 50 ml viaal, millel on hall lüofilisaadi
kummikork ja sinine eemaldatav alumiiniumkate.
Pakendite suurused: 1, 5 ja 10 viaali.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.
6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitsemiseks
Käsitsemine
Infusioonilahuse valmistamisel ja hävitamisel tuleb kinni pidada tavalistest vähivastaste ravimite
käsitsemise ohutusnõuetest. Infusioonilahust tuleb käsitseda turvakastis, kasutades kaitsekeepi ja
-kindaid. Kui turvakasti pole võimalik kasutada, tuleb kaitseriietust täiendada maski ja
kaitseprillidega. Preparaadi silma sattumisel võib see põhjustada tugevat ärritust. Silmi tuleb koheselt
rohke veega põhjalikult loputada. Kui silmaärritus jääb püsima, tuleb silmaarstiga konsulteerida.
Lahuse nahale loksumisel loputage põhjalikult veega.
Lahustamise (ja edasise lahjendamise) juhend
Ainus lahusti gemtsitabiini infusioonilahuse valmistamiseks on füsioloogiline naatriumkloriidi 9
mg/ml lahus (0,9%), ilma säilitusaineteta. Lahustuvuse kaalutlustel on gemtsitabiini maksimaalne
kontsentratsioon pärast lahustamist 40 mg/ml. Kõrgemate kontsentratsioonidega valmislahuste puhul
võib kaasneda mittetäielik lahustumine, mida tuleb vältida.
1. Järgige gemtsitabiini infusioonilahuse lahustamise ja kõikide edasiste lahjendamisprotseduuride
ajal aseptika nõudeid.
2. Lahuse valmistamiseks lisage 5 ml 9 mg/ml (0,9%-list) steriilset naatriumkloriidi süstelahust (ilma
säilitusaineta) 200 mg-lisse viaali või 25 ml 9 mg/ml (0,9%-list) steriilset naatriumkloriidi
süstelahust (ilma säilitusaineta) 1000 mg-lisse viaali. Pärast lahustamist on lahuse kogumaht
vastavalt 5,26 ml (200 mg viaalis) või 26,3 ml (1000 mg viaalis). See annab gemtsitabiini lõpp-
kontsentratsiooniks 38 mg/ml, kuhu kuulub ka lüofiliseeritud pulbri asendusmaht. Lahustamiseks
raputage. Vajadusel võib valmistatud valmislahust lahjendada edasi veel steriilse 9 mg/ml (0,9%-
lise) naatriumkloriidi süstelahusega (ilma säilitusaineta). Valmislahus on selge värvitu kuni kergelt
õlgkollane lahus.
3. Pärast lahjendamist tuleb parenteraalset infusioonilahust enne manustamist visuaalselt kontrollida
lahustumata osakeste või värvuse muutuse suhtes. Kui lahuses esineb võõrosakesi, ei tohi seda
kasutada.
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.
7.
MÜÜGILOA HOIDJA
Sandoz d.d.
Verovskova 57
1000 Ljubljana
Sloveenia
8. MÜÜGILOA
NUMBRID
Gemcitabine Sandoz 200 mg: 563607
Gemcitabine Sandoz 1000 mg: 563707
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
26.10.2007
10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud juunis 2009