Gemcitabine medac - infusioonilahuse kontsentraat (38mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Gemcitabine medac, 38 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml Gemcitabine medac infusioonilahuse kontsentraati sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi koguses, mis vastab 38 mg gemtsitabiinile.

Pakendi kvantitatiivne koostis on esitatud allolevas tabelis:

INN. Gemcitabinum

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Üks gemtsitabiini 200 mg viaal sisaldab 460 mg (20 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 1000 mg viaal sisaldab 2300 mg (100 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 2000 mg viaal sisaldab 4600 mg (200 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Selge, värvitu kuni kollakas lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientide esmavaliku ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud mitteopereeritava rinnavähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi. Eelnev keemiaravi pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud kliiniliselt vastunäidustatud.

Annustamine ja manustamisviis

Gemtsitabiini võib määrata ainult vähi keemiaravi kasutamises kvalifitseeritud arst.

Annustamine

Kusepõievähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutilise infusioonina. Annus tuleb manustada iga 28-päevase ravitsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatavas annuses 70 mg/m² iga 28-päevase tsükli 1. päeval pärast gemtsitabiini või 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Pankreasevähk

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas kuni 7 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Järgmiste ravitsüklite jooksul tuleb teha süste iga 4 nädala jooksul 3 järjestikusel nädalal üks kord nädalas. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk. Monoteraapia

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², mis manustatakse 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Seda tuleb korrata üks kord nädalas 3 nädala jooksul, millele järgneb üks ravivaba nädal. Seejärel seda 4-nädalast ravitsüklit korratakse. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini soovitatav annus on 1250 mg kehapinna 1 m² kohta, mis manustatakse 30-minutilise intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Tsisplatiini on kasutatud annustes 75...100 mg/m² üks kord iga 3 nädala järel.

Rinnavähk

Kombineeritud ravi kasutamine

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga on soovitatav manustada iga 21-päevase ravitsükli 1. päeval paklitakseeli (175 mg/m²) ligikaudu 3 tunni jooksul intravenoosse infusioonina ning seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini (1250 mg/m²) 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest. Patsientide granulotsüütide absoluutarv peab olema enne gemtsitabiini + paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist vähemalt 1500 (x 10/l).

Munasarjavähk Kombineeritud ravi

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis karboplatiiniga on soovitatav manustada gemtsitabiini iga 21-päevase ravitsükli 1. ja 8. päeval 1000 mg/m² 30-minutit kestva intravenoosse infusioonina. Pärast gemtsitabiini manustatakse 1. päeval karboplatiini vastavalt kõveraaluse pindala (AUC) sihtväärtusele 4,0 mg/ml*min. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest.

Jälgimine toksilisuse suhtes ja annuse muutmine toksilisuse tõttu

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral

Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb teha regulaarseid arstlikke läbivaatusi ning kontrollida neerude ja maksa funktsiooni. Iga tsükliga või tsükli jooksul võib annust vähendada lähtuvalt patsiendil tekkinud toksilisuse astmest. Raske (3. või 4. astme) mittehematoloogilise toksilisuse, välja arvatud iivelduse/oksendamise korral, tuleb ravi gemtsitabiiniga olenevalt raviarsti otsusest üldjuhul katkestada või annust vähendada. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul möödunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamiseks kombineeritud ravis tuleb lugeda vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral Tsükli alustamine

Kõikide näidustuste korral tuleb patsientidel enne annuse manustamist kontrollida trombotsüütide ja granulotsüütide arvu. Enne tsükli alustamist peab patsientide granulotsüütide absoluutarv olema vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Ravitsükli jooksul

Gemtsitabiini annuse muutmisel tsükli jooksul tuleb järgida järgmisi tabeleid:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel põievähi, mitteväikerakk-kopsuvähi ja pankreasevähi korral monoteraapiana või kombinatsioonis tsisplatiiniga

*Vahelejäänud ravi ei alustata tsükli jooksul enne, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 50 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel rinnavähi korral kombinatsioonis paklitakseeliga

*Vahelejäänud ravi ei taasalustata tsükli jooksul. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päeval, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli jooksul selle manustamisel munasarjavähi korral kombinatsioonis karboplatiiniga

*Vahelejäänud ravi ei taasalustata tsükli jooksul. Ravi alustatakse järgmise tsükli 1. päeval, kui granulotsüütide absoluutarv on vähemalt 1500 (x 10/l) ja trombotsüütide arv 100 000 (x 10/l).

Annuse muutmine hematoloogilise toksilisuse tekkimisel edasiste tsüklite käigus kõikide näidustuste korral

Gemtsitabiini annust tuleb vähendada 75%-ni algse tsükli algannusest järgmiste hematoloogiliste toksilisuste korral:

•granulotsüütide absoluutarv < 500 x 10/l rohkem kui 5 päeva jooksul

•granulotsüütide absoluutarv < 100 x 10/l rohkem kui 3 päeva jooksul

•febriilne neutropeenia

•trombotsüütide arv < 25 000 x 10/l

•ravisükli algus on edasi lükatud rohkem kui 1 nädala võrra toksilisuse tõttu.

Manustamisviis

Gemtsitabiini infusioon on hästi talutav ja seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni tekkimisel tuleb infusioon üldjuhul kohe katkestada ja seda tuleb uuesti alustada teise veresoonde. Pärast manustamist tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Erirühmad

Neeru- või maksakahjustusega patsiendid

Gemtsitabiini kasutamisel neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed ei ole piisavad neile patsiendirühmadele selgete annustamissoovituste andmiseks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (> 65 aastat)

Üle 65 aasta vanused patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Eakatel annuse kohandamise soovitamiseks (lisaks kõikidele patsientidele antud soovitustele) tõendid puuduvad (vt lõik 5.2).

Lapsed

Gemtsitabiini kasutamist on uuritud I ja II faasi uuringutes erinevate kasvajavormidega lastel. Need uuringud ei andnud piisavalt andmeid gemtsitabiini efektiivsuse ja ohutuse tõestamiseks lastel. Seetõttu ei soovitata gemtsitabiini kasutada lastel vanuses alla 18 aasta.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Imetamine (vt lõik 4.6).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedam annustamine suurendas toksilisust.

Hematoloogiline toksilisus

Gemtsitabiin võib põhjustada luuüdi supressiooni, mis avaldub leukopeenia, trombotsütopeenia ja aneemiana.

Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel tuleb kontrollida enne igat annust trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu. Ravimist põhjustatud luuüdi depressiooni tekkimisel tuleb kaaluda ravi peatamist või muutmist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on siiski lühiajaline ega põhjusta tavaliselt annuse vähendamist ning põhjustab harva ravi katkestamist.

Pärast gemtsitabiini manustamise lõpetamist võib perifeersete vererakkude arvu langus jätkuda. Kahjustatud luuüdiga patsientide ravi alustamisel tuleb olla ettevaatlik. Nagu teistega tsütotoksiliste ravimite korral, tuleb gemtsitabiini kasutamisel koos muu keemiaraviga arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni riski.

Maksa- ja neerukahjustus

Gemtsitabiini kasutamisel neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel tuleb olla ettevaatlik, sest kliiniliste uuringute andmed ei ole piisavad neile patsiendirühmadele selgete annustamissoovituste andmiseks (vt lõik 4.2).

Gemtsitabiini manustamine patsientidele, kellel on samaaegselt maksas metastaasid või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib põhjustada olemasoleva maksapuudulikkuse ägenemist.

Perioodiliselt tuleb laboratoorselt hinnata neeru- ja maksafunktsiooni (sealhulgas viroloogilised analüüsid).

Samaaegne kiiritusravi

Samaaegne kiiritusravi (manustatuna koos või ≤ 7-päevase vahega): on esinenud toksilisust (vt täpsemalt ja soovitusi kasutamiseks lõigust 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega

Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei ole soovitatav manustada kollapalaviku vaktsiini ega teisi nõrgestatud elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega kasutanud patsientidel on esinenud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (PRES), millel on võimalikud rasked tagajärjed. Enamikul gemtsitabiiniga ravitavatest patsientidest, kellel tekkis PRES, esines ägedat hüpertensiooni ja krambihooge, kuid võis olla ka teisi sümptomeid, näiteks peavalu, letargiat, segasust ja pimedaksjäämist. Diagnoosi on optimaalne kinnitada magnetresonantsuuringuga (MRT). PRES oli tavaliselt sobivate toetavate meetmete rakendamisel pöörduv. Ravi ajal PRES-i tekkimisel tuleb ravi gemtsitabiiniga alatiseks lõpetada ja rakendada toetavaid meetmeid, sealhulgas reguleerida vererõhku ja ravida krambihooge.

Süda ja veresoonkond

Ravi ajal gemtsitabiiniga südame ja/või veresoonkonna häirete tekkimise riski tõttu tuleb olla eriti ettevaatlik patsientidega, kellel on esinenud südame-veresoonkonna haigusi.

Kapillaaride lekke sündroom

Gemtsitabiini ainsa ravimina või kombinatsioonis teiste keemiaravi ravimitega kasutanud patsientidel on esinenud kapillaaride lekke sündroomi (vt lõik 4.8). See seisund on varakult avastamise ja õige ravi korral tavaliselt ravitav, kuid on esinenud ka surmaga lõppenud juhtumeid. Selle seisundiga kaasneb süsteemne kapillaaride üliläbilaskvus, mille korral lekib vedelikke ja valke veresoonkonnast interstitsiaalruumi. Kliinilisteks nähtudeks on generaliseerunud turse, kaalutõus, hüpoalbumineemia, raske hüpotensioon, äge neerukahjustus ja kopsuturse. Kapillaaride lekke sündroomi tekkimisel ravi ajal tuleb ravi gemtsitabiiniga katkestada ja rakendada toetavaid meetmeid. Kapillaaride lekke sündroom võib tekkida ka edasiste tsüklite ajal ja seda on kirjanduses seostatud täiskasvanute respiratoorse distressi sündroomiga.

Kopsukahjustus

Gemtsitabiiniga seoses on esinenud toimeid kopsudele, mis on mõnikord rasked (nt kopsuturse, interstitsiaalne pneumoniit või täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (adult respiratory distress syndrome, ARDS). Nende toimete etioloogia ei ole teada. Nimetatud toimete tekkimisel tuleb kaaluda gemtsitabiinravi lõpetamist. Seisundit võib leevendada varakult toetavate meetmete rakendamisega.

Neerukahjustus

Hemolüütilis-ureemiline sündroom

Gemtsitabiiniga ravitavatel patsientidel on harva esinenud hemolüütilis-ureemilisele sündroomile (HUS) vastavaid kliinilisi leide (vt lõik 4.8). HUS on potentsiaalselt eluohtlik häire. Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste tunnuste tekkimisel, nagu hemoglobiinisisalduse kiire vähenemine koos samaaegse trombotsütopeeniaga, seerumi bilirubiinisisalduse suurenemine seerumi kreatiniinisisalduse, vere uurea lämmastikusisalduse või LDH sisalduse suurenemine, tuleb ravi gemtsitabiiniga lõpetada. Neerupuudulikkus ei pruugi olla ravi lõpetamisel pöörduv ning võib vajada dialüüsi.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb gemtsitabiinravi saavatele meestele anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi konsultatsiooni sperma külmutamise kohta säilitamiseks, sest ravi gemtsitabiiniga võib põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium

Üks gemtsitabiini 200 mg viaal sisaldab 460 mg (20 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 1000 mg viaal sisaldab 2300 mg (100 mmol) naatriumi. Üks gemtsitabiini 2000 mg viaal sisaldab 4600 mg (200 mmol) naatriumi.

Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevate patsientide puhul.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoime uuringuid ei ole läbi viidud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi

Samaaegne (koos gemtsitabiiniga või ≤ 7-päevase vaheajaga) – sellise kombineeritud raviga seotud toksilisus sõltub paljudest teguritest, sealhulgas gemtsitabiini annusest, gemtsitabiini manustamise sagedusest, manustatud kiirgusdoosist, kiiritusraviks ettevalmistamisest kavandamisviisist, kiiritatud koe tüübist ja manustatud kiirguse mahust. Prekliiniliste ja kliiniliste uuringute kohaselt on gemtsitabiinil radiosensibiliseeriv toime. Ühes uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele annuses 1000 mg/m² kuni 6 järjestikuse nädala jooksul samaaegselt rindkere kiiritusraviga, täheldati eelkõige suuremahulist kiiritusravi saavatel patsientidel (mediaanne ravi maht 4795 cm³) olulist toksilisust raske ja potentsiaalselt eluohtliku mukosiidi, eelkõige ösofagiidi, ning pneumoniidi näol. Edasised uuringud on näidanud, et gemtsitabiini on võimalik manustada samaaegse kiiritusravi korral väiksemates annustes prognoositava toksilisusega, näiteks mitteväikerakk-kopsuvähi II faasi uuringus, milles kasutati rindkere kiiritusannuseid 66 Gy samaaegselt gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiini (80 mg/m², kaks korda) manustamisega 6 nädala jooksul. Optimaalset raviskeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks koos kiiritusravi annustega ei ole veel kõikide kasvajavormide puhul tõestatud.

Järjestikune (manustatuna > 7-päevase vaheajaga) – andmete analüüs ei näita toksilisuse suurenemist gemtsitabiini manustamisel rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritust, välja arvatud „kiirituse taastumise reaktsioon“. Andmed näitavad, et ravi gemtsitabiiniga võib alustada pärast kiirituse ägedate toimete kadumist või vähemalt nädala möödumisel kiiritamisest.

Nii gemtsitabiini samaaegsel kui ka järjestikusel kasutamisel on esinenud kiirituskahjustusi sihtkudedes (nt ösofagiiti, koliiti ja pneumoniiti).

Muud

Kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine ei ole soovitatav manustada süsteemse, potentsiaalselt surmaga lõppeva haiguse tekkimise riski tõttu eelkõige immunosupressiooniga patsientidel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Loomkatsete tulemuste ja gemtsitabiini toimemehhanismi põhjal ei tohi seda ainet kasutada raseduse ajal, kui see ei ole selgelt näidustatud. Naistele tuleb anda nõu rasestumisest hoiduda ravi ajal gemtsitabiiniga ning rasestumisel hoiatada kohe oma raviarsti.

Imetamine

Ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, ning kõrvaltoimete tekkimist rinnaga toidetaval imikul ei saa välistada. Ravi ajaks gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu tuleb gemtsitabiiniga ravitavatele meestele anda nõu mitte eostada last ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning küsida enne ravi konsultatsiooni sperma külmutamise kohta säilitamiseks, sest ravi gemtsitabiiniga võib viljatust põhjustada.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Gemtsitabiin on siiski põhjustanud kerget kuni mõõdukat unisust, eriti koos alkoholi tarbimisega. Patsiente tuleb hoiatada, et nad ei juhiks sõidukit ega käsitseks masinaid, enne kui on kindlaks määratud, et neil ei teki unisust.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedasemad gemtsitabiiniga seotud kõrvaltoimed on iiveldus koos oksendamisega või ilma, maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus, mida esineb ligikaudu 60% patsientidest; proteinuuria ja hematuuria, mida esines ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe, mida esines 10%...40% patsientidest (kõige sagedamini kopsuvähiga patsientidel); allergilisi nahalööbeid esineb ligikaudu 25% patsientidest ning need on seotud sügelusega 10% patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedust ja raskusastet mõjutavad annus, infusioonikiirus ja annustevahelised intervallid (vt lõik 4.4). Annust piiravad kõrvaltoimed on trombotsüütide, leukotsüütide ja granulotsüütide arvu vähenemine (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

Järgmine kõrvaltoimete ja esinemissageduste loetelu põhineb kliiniliste uuringute andmetel. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid

Sage: infektsioonid.

Aeg-ajalt: sepsis.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3%; 4. aste = 6%), luuüdi supressioon on tavaliselt kerge kuni mõõdukas ja mõjutab enamasti granulotsüütide arvu (vt lõik 4.2), trombotsütopeenia, aneemia.

Sage: febriilne neutropeenia.

Aeg-ajalt: trombootiline mikroangiopaatia. Väga harv: trombotsütoos.

Immuunsüsteemi häired

Väga harv: anafülaktoidne reaktsioon.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage: anoreksia.

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu, unetus, unisus.

Aeg-ajalt: tserebrovaskulaarne tüsistus.

Väga harv: pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom (vt lõik 4.4).

Südame häired

Aeg-ajalt: valdavalt supraventrikulaarsed arütmiad, südamepuudulikkus.

Harv: müokardiinfarkt.

Vaskulaarsed häired

Harv: perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud, hüpotensioon.

Väga harv: kapillaaride lekke sündroom (vt lõik 4.4.).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Väga sage: düspnoe – tavaliselt kerge ja möödub ravita kiiresti. Sage: köha, riniit.

Aeg-ajalt: interstitsiaalne pneumoniit (vt lõik 4.4), bronhospasm – tavaliselt kerge ja mööduv, kuid võib vajada parenteraalset ravi.

Harv: kopsuturse, täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4).

Seedetrakti häired

Väga sage: oksendamine, iiveldus.

Sage: kõhulahtisus, stomatiit ja suuhaavand, kõhukinnisus.

Väga harv: isheemiline koliit.

Maksa ja sapiteede häired

Väga sage: maksa transaminaaside (ASAT ja ALAT) ja aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus. Sage: bilirubiinisisalduse suurenemine.

Aeg-ajalt: tõsine hepatotoksilisus, sealhulgas maksapuudulikkus ja surm. Harv: gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme tõus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: allergiline nahalööve, millega sageli kaasneb sügelus, alopeetsia. Sage: sügelus, higistamine.

Harv: rasked nahareaktsioonid, sealhulgas ketendus ja bulloosne nahalööve, haavand, villide ja vermete moodustumine, kihtidena koorumine.

Väga harv: epidermise toksiline nekrolüüs, Stevensi-Johnsoni sündroom.

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Sage: seljavalu, lihasvalu.

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: hematuuria, kerge proteinuuria.

Aeg-ajalt: neerupuudulikkus (vt lõik 4.4), hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Väga sage: gripilaadsed sümptomid – kõige sagedamad sümptomid on palavik, peavalu, külmavärinad, lihasvalu, asteenia ja anoreksia. Esinenud on ka köha, nohu, halba enesetunnet, higistamist ja unehäireid.

Turse / perifeerne turse, sealhulgas näoturse. Turse on tavaliselt pöörduv pärast ravi lõpetamist. Sage: palavik, asteenia, külmavärinad.

Harv: süstekoha reaktsioonid – põhiliselt kergekujulised.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Harv: kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5), kiirituse tagasilöögi fenomen.

Kombineeritud ravi rinnavähi korral

Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga suureneb 3. ja 4. astme hematoloogilise toksilisuse, eelkõige neutropeenia esinemissagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega ei kaasne siiski infektsioonide ega hemorraagiliste nähtude esinemissageduse suurenemine. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud aneemiaga, kaob tavaliselt pärast esimest tsüklit.

ja 4. astme kõrvaltoimed Paklitakseel versus gemtsitabiin koos paklitakseeliga

*Kombinatsioonravi rühmas tekkis 12,6%-l patsientidest ja paklitakseeli rühmas 5,0%-l patsientidest rohkem kui 7 päeva kestnud 4. astme neutropeenia.

Kombineeritud ravi põievähi korral

ja 4. astme kõrvaltoimed

MVAC versus gemtsitabiin koos tsisplatiiniga

Sensoorset neuropaatiat esines ka kombinatsioonravi rühmas sagedamini kui karboplatiini kasutamisel ainsa ravimina.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Gemtsitabiini üleannustamisele teadaolev antidoot puudub. Annuseid kuni suuruseni 5700 mg/m² on manustatud intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul iga 2 nädala järel kliiniliselt vastuvõetava toksilisusega. Üleannustamise kahtluse korral tuleb jälgida patsiendi hemogrammi ning vajadusel rakendada toetavat ravi.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: pürimidiini analoogid, ATC kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides

Gemtsitabiinil on oluline tsütotoksiline toime mitmesugustele hiire ja inimese kasvajarakkude kultuuridele. Selle toime on faasispetsiifiline, sest gemtsitabiin hävitab eelkõige DNA-sünteesi (S-faasi) läbivaid rakke ja teatavatel juhtudel blokeerib rakkude progresseerumist /S-faasiG vahekohal. In vitro sõltub gemtsitabiini tsütotoksiline toime nii kontsentratsioonist kui ka ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites

Loomade kasvajamudelites sõltub gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus annustamisskeemist. Gemtsitabiini manustamisel üks kord ööpäevas täheldatakse loomadel suurt suremust, kuid minimaalset kasvajavastast aktiivsust. Kuid gemtsitabiini manustamisel igal kolmandal või neljandal päeval võib seda manustada mitteletaalsetes annustes olulise kasvajavastase aktiivsusega hiirte kasvajate laia spektri korral.

Toimemehhanism

Rakuainevahetus ja toimemehhanism: gemtsitabiini (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit, metaboliseerub rakusiseselt nukleosiidi kinaaside vahendusel aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja trifosfaatnuklosiidiks (dFdCTP). Gemtsitabiini tsütotoksiline toime tuleneb DNA-sünteesi inhibeerimisest dFdCDP ja dFdCTP poolt kahe toimemehhanismi kaudu. Esiteks pärsib dFdCDP ribonukleotiidide reduktaasi, mis ainuomaselt katalüüsib reaktsioone, mis tekitavad DNA sünteesi jaoks desoksünukleosiidtrifosfaate (dCTP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide üldist ja eelkõige dCTP kontsentratsiooni. Teiseks konkureerib dFdCTP dCTP- ga DNA-sse tungimiseks (enesevõimendamine).

Gemtsitabiini võib vähesel hulgal tungida ka RNA-sse. Seega võimendab dCTP rakusisese kontsentratsiooni vähenemine dFdCTP tungimist DNA-sse. DNA polümeraasil epsilonil puudub võime gemtsitabiini eemaldada ja kasvavaid DNA-ahelaid parandada. Pärast gemtsitabiini tungimist DNA-sse lisandub kasvavatele DNA-ahelatele veel üks nukleotiid. Pärast seda lisandumist toimub DNA edasise sünteesi täielik pärssimine (ahela varjatud lõpetamine). Pärast DNA-sse tungimist indutseerib gemtsitabiin nähtavasti raku programmeeritud surma protsessi, mida nimetatakse apoptoosiks.

Kliinilised andmed

Kusepõievähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 405 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metaseerunud uroteliaalne siirdrakuline vähk, ei olnud kahe ravirühma (gemtsitabiin/tsisplatiin versus metotreksaat/vinblastiin/adriamütsiin/tsisplatiin (MVAC)) vahel erinevusi mediaanses elulemuses (vastavalt 12,8 ja 14,8 kuud, p = 0,547), ajas haiguse progresseerumiseni (vastavalt 7,4 ja 7,6 kuud,

p = 0,842) ja ravivastuse esinemissageduses (vastavalt 49,4% ja 45,7%, p = 0,512). Kuid gemtsitabiini ja tsisplatiini kombinatsioonil oli MVAC-iga võrreldes parem toksilisuse profiil.

Pankreasevähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 126 patsiendiga, kellel oli kaugelearenenud või metastaseerunud pankreasevähk, oli gemtsitabiinil statistiliselt oluliselt parem kliinilise ravivastuse esinemissagedus kui 5-fluorouratsiilil (vastavalt 23,8% ja 4,8%, p = 0,0022). Gemtsitabiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 0,9 kuult 2,3 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0002) ja mediaanse elulemuse statistiliselt oluline pikenemine 4,4 kuult

5,7 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0024) võrreldes 5-fluorouratsiiliga ravitud patsientidega.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 522 patsiendiga, kellel on mitteopereeritav, lokaalselt levinud või metastaseerunud mitteväikerakk-kopsuvähk, saavutati gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis tsisplatiiniga statistiliselt oluliselt parem ravivastuse määr kui ainult tsisplatiini kasutamisel (vastavalt 31,0% ja 12,0%, p < 0,0001). Gemtsitabiini/tsisplatiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 3,7 kuult 5,6 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,0012) ja mediaanse elulemuse statistiliselt oluline pikenemine 7,6 kuult

9,1 kuuni (logaritmiline astaktest p < 0,004) võrreldes tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Teises randomiseeritud III faasi uuringus 135 patsiendiga, kellel oli IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk- kopsuvähk, oli gemtsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud raviga ravitud patsientidel statistiliselt oluliselt parem ravivastuse määr kui tsisplatiini ja etoposiidi kasutamisel (vastavalt 40,6% ja 21,2%,

p = 0,025). Gemtsitabiini/tsisplatiiniga ravitud patsientidel saavutati ka progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt oluline pikenemine 4,3 kuult 6,9 kuuni (p = 0,014) võrreldes etoposiidi/tsisplatiiniga ravitud patsientidega.

Mõlemas uuringus leiti, et taluvus oli kahes ravirühmas sarnane.

Munasarjavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus randomiseeriti 356 patsienti, kellel oli kaugelearenenud epiteliaalne munasarjavähk, mis oli pärast vähemalt 6-kuulist plaatinapõhist ravi retsidiveerunud, ravile gemtsitabiini ja karboplatiiniga (GCb) või karboplatiiniga (Cb). GCb-rühmas täheldati progresseerumiseni kulunud aja statistiliselt olulist pikenemist 5,8 kuult 8,6 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0038) võrreldes Cb-ga ravitud patsientidega. GCb-rühmas saavutati ravivastuse esinemissagedus 47,2% võrreldes 30,9%-ga Cb- rühmas (p = 0,0016) ja mediaanne elulemus 18 kuud (GCb) võrreldes 17,3-ga (Cb) (p = 0,73), mis olid erinevused GCb-rühma kasuks.

Rinnavähk

Randomiseeritud III faasi uuringus 529 patsiendiga, kellel oli mitteopereeritav, lokaalselt korduv või metastaseeunud rinnavähk, mis oli retsidiveerunud pärast adjuvant/neoadjuvant keemiaravi gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga, saavutati gemtsitabiini/paklitakseeli kasutamisel haiguse progresseerumiseni kulunud dokumenteeritud aja statistiliselt oluline pikenemine 3,98 kuult 6,14 kuuni (logaritmiline astaktest p = 0,0002) võrreldes paklitakseeliga ravitud patsientidega. Pärast 377 surmajuhtu oli gemtsitabiini/paklitakseeliga ravitud patsientidel üldine elulemus 18,6 kuud võrreldes 15,8 kuuga paklitakseeliga ravitud patsientidel (logaritmiline astaktest p = 0,0489, riskisuhe 0,82) ning ravivastuse määr oli vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat on uuritud seitsmes uuringus 353 patsiendil. 121 naist ja 232 meest olid vanuses 29 kuni 79 aastat. Neist patsientidest ligikaudu 45%-l oli mitteväikerakk-kopsuvähk ja 35%-l oli diagnoositud pankreasevähk. Annustega 500 kuni 2592 mg/m², mida infundeeriti 0,4 kuni 1,2 tundi, saavutati järgmised farmakokineetilised parameetrid.

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (saavutatud 5 minuti möödumisel infusiooni lõpust) olid 3,2 kuni 45,5 µg/ml. Eelravimi plasmakontsentratsioonid infusiooni lõpetamisel pärast 1000 mg/m² annuse manustamist 30 minuti jooksul on ligikaudu 30 minutit pärast rohkem kui 5 µg/ml ja veel ühe tunni järel suurem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine

Tsentraalse sektsiooni jaotusruumala oli naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus oli 91,9%). Perifeerse sektsiooni jaotusruumala oli 47,4 l/m². Perifeerse sektsiooni ruumala ei olenenud soost.

Seondumine plasmavalkudega oli vähene.

Poolväärtusaeg: olenevalt vanusest ja soost 42 kuni 94 minutit. Soovitatava annustamisskeemi korral peaks gemtsitabiini eritumine olema praktiliselt lõppenud 5 kuni 11 tunni möödumisel infusiooni algusest. Gemtsitabiin ei akumuleeru manustamisel üks kord nädalas.

Biotransformatsioon

Gemtsitabiini metaboliseerib maksas, neerudes, veres ja muudes kudedes kiiresti tsütidiini deaminaas. Gemtsitabiini rakusisese metabolismi tulemusena moodustuvad gemtsitabiini mono-, di- ja trifosfaadid (dFdCMP, dFdCDP ja dFdCTP), millest aktiivseteks loetakse dFdCDP-d ja dFdCTP-d. Neid rakusiseseid metaboliite ei ole plasmast ega uriinist leitud. Põhiline metaboliit 2'-deoksü-2', 2'-difluorouridiin (dFdU) ei ole aktiivne ning sisaldub plasmas ja uriinis.

Eritumine

Süsteemne kliirens oli olenevalt soost ja vanusest 29,2 l/h/m² kuni 92,2 l/h/m² (indiviididevaheline varieeruvus oli 52,2%). Naistel on kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Kuigi kliirens on kiire, näib see nii meestel kui ka naistel vanusega vähenevat. Gemtsitabiini soovitatava annuse 1000 mg/m² korral, mis manustatakse 30-minutilise infusioonina, ei pruugi naiste ja meeste väiksemate kliirensiväärtuste korral olla gemtsitabiini annuse vähendamine vajalik.

Uriiniga eritumine: vähem kui 10% ravimist eritub muutumatul kujul. Neerukliirens oli 2 kuni 7 l/h/m².

Manustamisele järgneval nädalal eritub 92 kuni 98% manustatud gemtsitabiini annusest, 99% uriiniga, põhiliselt dFdU-na, ja 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP kineetika

Seda metaboliiti võib leida perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ning allpool on esitatud teave nende rakkude kohta. Rakusisesed kontsentratsioonid suurenevad proportsionaalselt gemtsitabiini annustega 35...350 mg/m² 30 minuti jooksul, millega saavutatakse tasakaalukontsentratsioonid 0,4...5 µg/ml. Gemtsitabiini plasmakontsentratsioonidel üle 5 µg/ml dFdCTP tasemed ei suurene, mis näitab moodustumise küllastumist neis rakkudes.

Lõpliku eritumise poolväärtusaeg: 0,7...12 tundi.

dFdU kineetika

Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid (3...15 minuti möödumisel 30-minutilise infusiooni lõpust, 1000 mg/m²): 28...52 µg/ml. Minimaalne kontsentratsioon pärast manustamist üks kord nädalas: 0,07...1,12 µg/ml, kumuleerumist ei esine. Kolmefaasiline plasmakontsentratsiooni ja aja kõver, terminaalse faasi keskmine poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33...84 tundi).

dFdU moodustumine eelravimist: 91...98%.

Tsentraalse sektsiooni keskmine jaotusruumala: 18 l/m² (vahemikus 11...22 l/m²).

Keskmine jaotusruumala (Vss) tasakaalukontsentratsioon: 150 l/m² (vahemikus 96...228 l/m²). Jaotumine kudedes: ulatuslik.

Keskmine näiv kliirens: 2,5 l/h/m² (vahemikus 1...4 l/h/m²). Uriiniga eritumine: täielikult.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombineeritud ravi

Kombineeritud ravi gemtsitabiini ega paklitakseeli farmakokineetikat ei muutnud.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombineeritud ravi

Manustamisel kombinatsioonis karboplatiiniga gemtsitabiini farmakokineetika ei muutunud

Neerufunktsiooni kahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30 ml/min kuni 80 ml/min) ei avalda ühtset, olulist mõju gemtsitabiini farmakokineetikale.

Prekliinilised ohutusandmed

Kuni 6 kuud kestvates korduva annuse uuringutes hiirte ja koertega oli põhiline leid annustamisskeemist ja annusest sõltuv hematopoeesi supressioon, mis oli pöörduv.

Gemtsitabiin on in vitro mutatsioonianalüüsis ja in vivo luuüdi mikrotuumade analüüsis mutageenne. Pikaajalisi loomkatseid kartsinogeense toime hindamiseks pole tehtud.

Fertiilsuse uuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel pöörduvat hüpospermatogeneesi. Toimet emasloomade fertiilsusele ei ole leitud.

Loomkatsete hindamine on näidanud reproduktsioonitoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi toimeid embrüo või loote arengule, tiinuse kulule või peri- ja postnataalsele arengule.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumdivesinikfosfaatdihüdraat

Naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks)

Vesinikkloriidhape (pH reguleerimiseks)

Polüetüleenglükool 400

Süstevesi

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaalid:

2 aastat.

Pärast lahjendamist:

Lahjendatult 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 15 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendatult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkoriidi lahusega on keemilis-füüsikalist stabiilsus tõestatud 98 päeva jooksul temperatuuril 20 °C ± 5 °C valguse eest kaitstult.

Lahjendusi 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti vastavalt gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10,0 mg/ml ja 1,0 mg/ml.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2 kuni 8 °C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Ravim on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks; kasutamata lahus tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi läbipaistvast klaasist viaalid 6 ml, 25 ml või 50 ml, suletud kummist punnkorgiga.

Pakendi suurused: karbis on 1 või 5 viaali, mis sisaldavad 200 mg, 1000 mg või 2000 mg gemtsitabiini.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Lahjendamine:

See ravim sobib kokku ainult 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi lahusega või 50 mg/ml (5,0%) glükoosilahusega. Seega võib lahjendamiseks kasutada ainult neid lahuseid.

Edasiste lahjenduste kasutusaegset stabiilsust 9 mg/ml (0.9%) naatriumkloriidi lahusega ja 50 mg/ml (5%) glükoosilahusega testiti gemtsitabiini kahe kontsentratsiooniga, 10 mg/ml ja 1 mg/ml.

Sobivust teiste toimeainetega ei ole uuritud. Seetõttu ei ole soovitatav seda ravimit teiste toimeainetega segada.

Kui lahus ja anum seda võimaldavad, tuleb parenteraalseid ravimeid enne manustamist tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollida.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhised tsütotoksiliste ravimite ohutuks käitlemiseks:

Tuleb järgida kohalikke suuniseid tsütotoksiliste ravimite ohutuks valmistamiseks ja käitlemiseks. Rasedad ei tohi tsütotoksilisi preparaate käidelda. Tsütotoksiliste ainete süstitavaid lahuseid võib ette valmistada koolitatud spetsialist, kes tunneb kasutatavaid ravimeid. Seda tuleb teha selleks ettenähtud alal. Tööpinda tuleb kaitsta ühekordselt kasutatava, kilealusel absorbeeriva paberiga.

Tuleb kanda sobivaid kaitseprille, ühekordselt kasutatavaid kindaid, näomaski ja ühekordselt kasutatavat põlle. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid ravimi juhusliku silmasattumise vältimiseks. Juhuslikul ravimi silmasattumisel tuleb silmi kohe põhjalikult veega pesta.

Süstalde ja infusioonikomplektide kokkupanemisel tuleb olla ettevaatlik lekete vältimiseks (soovitatav on kasutada Luer-Lock ühendusi). Rõhu ja aerosoolide moodustumise vähendamiseks on soovitatav kasutada suure ava läbimõõduga nõelu. Aerosoolide vähendamiseks võib kasutada ka õhutusnõela. Lekete tekkimisel tuleb need kaitsekindaid kasutades lapiga ära pühkida. Ekskrementide ja okse käsitsemisel peab olema ettevaatlik.

Hävitamine:

Ravimi ettevalmistamiseks kasutatud vahendite kõrvaldamisel tuleb olla piisavalt hoolikas ja ettevaatlik. Kasutamata ravim või saastunud materjalid tuleb panna ohtlike jäätmete kotti. Teravad esemed (nõelad, süstlad, viaalid jms) tuleb panna sobivasse jäika konteinerisse. Nende jäätmete kogumise ja hävitamisega tegelev personal peab olema nende ohtlikkusest teadlik. Jäätmematerjal tuleb hävitada tuhastamise teel. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Saksamaa

Tel.: +49 4103 8006-0 Faks: +49 4103 8006-100

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.04.2016.

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

aprill 2016