Gemcitabine ebewe 200 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS


Gemcitabine Ebewe 200 mg infusioonilahuse pulber
Gemcitabine Ebewe 1000 mg infusioonilahuse pulber


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 200 mg gemtsitabiinile.
Üks viaal sisaldab gemtsitabiinvesinikkloriidi, mis vastab 1000 mg gemtsitabiinile.

Valmislahus sisaldab 38 mg/ml gemtsitabiini.

INN: Gemcitabinum

Abiained
Iga 200 mg viaal sisaldab 3,9 mg (< 1 mmol) naatriumi.
Iga 1000 mg viaal sisaldab 19,6 mg (< 1 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM


Infusioonilahuse pulber
Valge või kahvatuvalge kokkukleepunud mass või pulber.


4.
KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused


Lokaalselt levinud või metastaseerunud kusepõievähi ravi kombinatsioonis tsisplatiiniga.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud pankrease adenokartsinoomi ravi.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud mitte-väikerakulise kopsuvähi esimese rea ravi
kombinatsioonis tsisplatiiniga. Gemtsitabiini monoteraapiat võib kaaluda eakatel või patsientidel
sooritusstaatusega 2.

Lokaalselt levinud või metastaseerunud epiteliaalse munasarjavähi retsidiivi ravi kombinatsioonis
karboplatiiniga patsientidel, kellel on esinenud pärast plaatinapreparaadiga teostatud esmast ravi
vähemalt 6-kuuline retsidiivivaba periood.

Lokaalselt korduva või metastaseerunud rinnanäärmevähi ravi kombinatsioonis paklitakseeliga
mitteopereeritavatel patsientidel, kellel on tekkinud retsidiiv pärast adjuvant/neoadjuvant-
kemoteraapiat. Eelnev kemoteraapia pidi sisaldama antratsükliine, kui need ei olnud vastunäidustatud.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ravi gemtsitabiiniga võib määrata ainult arst, kellel on pädevus kasvajavastase keemiaravi
kasutamiseks.

Soovitatav annustamine

Kusepõievähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovituslik annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse
infusioonina. Annused tuleb manustada iga 28-päevase tsükli 1., 8. ja 15. päeval kombinatsioonis
tsisplatiiniga. Tsisplatiini manustatakse soovitatava annusena 70 mg/m² 1. päeval pärast gemtsitabiini
manustamist või iga 28-päevase tsükli 2. päeval. Seejärel seda 4-nädalast tsüklit korratakse. Olenevalt
toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Pankreasevähk
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina.
Manustada tuleb üks kord nädalas kuni 7 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb ühe nädala
pikkune vaheaeg. Järgnevates ravitsüklites manustatakse üks kord nädalas 4-nädalase tsükli 3
järjestikusel nädalal. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli
kestel annust vähendada.

Mitte-väikerakuline kopsuvähk
Monoteraapia
Gemtsitabiini soovitatav annus on 1000 mg/m², manustatuna 30-minutilise intravenoosse infusioonina.
Seda peab kordama üks kord nädalas 3 järjestikuse nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane
vaheaeg. Seejärel korratakse seda 4-nädalast tsüklit. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile,
võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada.

Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovituslik annus on 1250 mg/kehapinna m² kohta, manustatuna 30-minutilise
intravenoosse infusioonina ravitsükli (21 päeva) 1. ja 8. päeval. Olenevalt toksilisuse raskusastmest
patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Tsisplatiini on kasutatud annustes
75...100 mg/m² üks kord 3 nädala jooksul.

Rinnanäärmevähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiini soovitatakse kombinatsioonis paklitakseeliga kasutada nii, et iga 21-päevase tsükli
1. päeval manustatakse paklitakseeli 175 mg/m² ligikaudu 3-tunnise intravenoosse infusioonina,
seejärel 1. ja 8. päeval gemtsitabiini 1250 mg/m² 30-minutilise intravenoosse infusioonina. Olenevalt
toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel annust vähendada. Enne
gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi alustamist peab granulotsüütide üldarv perifeerses
veres olema vähemalt 1500 (x 106/l).

Munasarjavähk
Kombineeritud ravi
Gemtsitabiin kombinatsioonis karboplatiiniga on näidustatud kasutamiseks 1. ja 8. päeval
21-päevalises tsüklis, gemtsitabiini manustatakse annuses 1000 mg/m² 30-minutilise intravenoosse
infusioonina. Karboplatiin manustatakse 1. päeval pärast gemtsitabiini arvestusega AUC
4,0 mg/ml/min. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või tsükli kestel
annust vähendada.

Ravi toksilisuse jälgimine ja annuse kohandamine

Annuse kohandamine mittehematoloogilise toksilisuse korral
Mittehematoloogilise toksilisuse avastamiseks tuleb regulaarselt teha arstlik läbivaatus ja kontrollida
maksa- ja neerufunktsiooni. Olenevalt toksilisuse raskusastmest patsiendile, võib iga uue tsükliga või
tsükli kestel annust vähendada. Üldjuhul tuleb tõsise (3. või 4. aste) mittehematoloogilise toksilisuse
korral, välja arvatud iiveldus ja oksendamine, ravi gemtsitabiiniga katkestada või edasi lükata,
olenevalt raviarsti hinnangust. Manustamisega tuleb viivitada, kuni toksilisus on arsti hinnangul
taandunud.

Tsisplatiini, karboplatiini ja paklitakseeli annuse kohandamise kohta kombineeritud ravi korral lugege
vastavaid ravimi omaduste kokkuvõtteid.

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral
Tsükli alustamine
Kõikide näidustuste korral tuleb enne igat annust määrata patsiendil trombotsüütide ja granulotsüütide
arv. Enne tsükli alustamist peab granulotsüütide üldarv olema vähemalt 1500 (x 106/l) ja
trombotsüütide arv vähemalt 100000 (x 106/l).

Tsükli käigus
Tsükli käigus tuleb gemtsitabiini annust kohandada vastavalt alljärgnevatele tabelitele:

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus kusepõievähi, mitte-väikerakulise kopsuvähi ja
pankreasevähi puhul monoteraapiana või kombineeritud ravina koos tsisplatiiniga
Granülotsüütide üldarv (x 106/l) Trombotsüütide arv (x 106/l)
% gemtsitabiini standardsest
annusest
> 1000
ja
> 100000
100
500...1000
või
50000...100000
75
< 500
või
< 50000
Annus jääb vahele*
* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada enne, kui granulotsüütide üldarv on vähemalt
500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt 50000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus rinnanäärmevähi puhul kombineeritud ravina koos
paklitakseeliga
Granülotsüütide üldarv (x 106/l) Trombotsüütide arv (x 106/l)
% gemtsitabiini standardsest
annusest
1200
ja
> 75000
100
1000...< 1200
või
50000...75000
75
700...< 1000
ja
50000
50
< 700
või
< 50000
Annus jääb vahele*
* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast,
kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt
100000 (x 106/l).

Gemtsitabiini annuse kohandamine tsükli käigus munasarjavähi puhul kombineeritud ravina koos
karboplatiiniga
Granülotsüütide üldarv (x 106/l) Trombotsüütide arv (x 106/l)
% gemtsitabiini standardsest
annusest
> 1500
ja
100000
100
1000...1500 või

75000...100000
50
< 1000
või
< 75000
Annus jääb vahele*
* katkestatud ravi ei tohi tsükli vältel taasalustada. Ravi võib taasalustada järgmise tsükli 1. päevast,
kui granulotsüütide üldarv on vähemalt 1500 (x 106/l) ja trombotsüütide arv on vähemalt
100000 (x 106/l).

Annuse kohandamine hematoloogilise toksilisuse korral järgnevatel tsüklitel, kõikide näidustuste
korral
Gemtsitabiini annust peab vähendama 75 %-ni tsükli algannusest alljärgnevate hematoloogilise
toksilisuse ilmingute korral:

-
granulotsüütide üldrv < 500 x 106/l rohkem kui 5 päeva jooksul;
-
granulotsüütide üldarv < 100 x 106/l rohkem kui 3 päeva jooksul;
-
febriilne neutropeenia;
-
trombotsüüte < 25000 x 106/l;
-
tsükli algus on toksilisusnähtude tõttu rohkem kui 1 nädala võrra edasi lükatud.

Manustamisviis
Gemtsitabiin on infusioonina hästi talutav ning seda võib manustada ambulatoorselt. Ekstravasatsiooni
korral tuleb infusioon kohe lõpetada ning alustada uuesti teise veeni. Pärast manustamist tuleb
patsienti tähelepanelikult jälgida.

Lahuse valmistamise kohta vt lõik 6.6.

Eripopulatsioonid

Maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid
Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel tuleb gemtsitabiini kasutamisel olla ettevaatlik, sest
kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamisjuhiseid nende
populatsioonide jaoks (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad (vanus > 65 aastat)
Üle 65-aastased patsiendid on talunud gemtsitabiini hästi. Ei ole tõendeid, et eakatele oleks vaja
annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Pediaatriline populatsioon (< 18 aastased)
Gemtsitabiini ei soovitata kasutada alla 18-aastaste laste raviks, sest andmed ohutuse ja efektiivsuse
kohta on ebapiisavad.

4.3 Vastunäidustused


Ülitundlikkus toimeaine gemtsitabiini või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Imetamine ( vt lõik 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Infusiooniaja pikendamine ja sagedam manustamine on suurendanud toksilisust.

Hematoloogiline toksilisus
Gemtsitabiin võib pärssida luuüdi talitlust, mis avaldub leukopeeniana, trombotsütopeeniana ja
aneemiana.
Gemtsitabiini saavatel patsientidel tuleb määrata enne igat annust trombotsüütide, leukotsüütide ja
granulotsüütide arv. Ravimist põhjustatud luuüdi pärssimise korral tuleb kaaluda ravi kohandamist või
peatamist (vt lõik 4.2). Müelosupressioon on lühiaegne; tavaliselt ei pea annust vähendama ja ravi
peab katkestama harva.
Vererakkude arv perifeerses veres võib jätkuvalt langeda ka pärast gemtsitabiini manustamise
lõpetamist. Kahjustatud luuüdiga patsientidel peab ravi alustama ettevaatlikult. Nagu teistegi
tsütotoksiliste ravimite puhul, tuleb ka gemtsitabiini kasutamisel koos teiste kemoterapeutikumidega
arvestada luuüdi kumulatiivse supressiooni võimalusega.

Maksapuudulikkus
Patsientidel, kellel on metastaasid maksas või anamneesis hepatiit, alkoholism või maksatsirroos, võib
gemtsitabiini manustamine põhjustada kaasuva maksapuudulikkuse ägenemist.

Neeru- ja maksatalitlust peab perioodiliselt laboratoorselt kontrollima (sh viroloogilised proovid).

Gemtsitabiini tuleb kasutada ettevaatusega maksapuudulikkusega või kahjustatud neerutalitlusega
patsientidel, sest kliiniliste uuringute andmed on ebapiisavad, andmaks selgeid annustamissoovitusi
nende populatsioonide jaoks (vt lõik 4.2).

Samaaegne kiiritusravi
Samaaegse kiiritusravi korral (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega) on täheldatud
toksilisust (täpsemaid andmeid ja soovitusi kasutamise kohta vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine elusvaktsiinidega
Gemtsitabiiniga ravitavatele patsientidele ei soovitata kollapalaviku vaktsiini ja teisi nõrgestatud
elusvaktsiine (vt lõik 4.5).

Süda ja veresoonkond
Gemtsitabiinist tingitud südameveresoonkonna kahjustuse ohu suurenemise tõttu peab eelnevate
südameveresoonkonna häiretega patsientide puhul olema eriti ettevaatlik.

Kopsud
Gemtsitabiiniga seoses on täheldatud pulmonaalseid kõrvaltoimeid, mõnikord tõsiseid (nt kopsuturse,
interstitsiaalne pneumoniit ja täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (ARDS)). Nende toimete
etioloogia on teadmata. Sellisel juhul tuleb kaaluda ravi lõpetamist gemtsitabiiniga. Olukorda võib
parandada toetava ravi varajane alustamine.

Neerud
Gemtsitabiini saanud patsientidel on harva täheldatud hemolüütilis-ureemilise sündroomiga (HUS)
seotud ilminguid (vt lõik 4.8). Mikroangiopaatilise hemolüütilise aneemia esimeste sümptomite ­ nt
kiiresti langeva hemoglobiinitaseme ja samaaegse trombotsütopeenia, seerumi bilirubiini, seerumi
kreatiniini, vere uurea lämmastiku või LDH taseme tõusu ­ esinemisel tuleb ravi gemtsitabiiniga
lõpetada. Vaatamata ravi lõpetamisele võib neerupuudulikkus olla pöördumatu ning vajada dialüüsi.

Viljakus
Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seetõttu on
gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning
enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib
põhjustada viljatust (vt lõik 4.6).

Naatrium
Gemcitabin Ebewe 200 mg viaal sisaldab 3,9 mg (< 1 mmol) naatriumit.
Gemcitabin Ebewe 1000 mg viaal sisaldab 19,6 mg (< 1 mmol) naatriumit.
Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientide puhul.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Spetsiaalseid koostoime uuringuid ei ole teostatud (vt lõik 5.2).

Kiiritusravi
Samaaene kiiritusravi (manustatuna samaaegselt või kuni 7-päevase vahega)
Selle multimodaalse raviga kaasnev toksilisus oleneb paljudest teguritest, sh gemtsitabiini annusest,
selle manustamissagedusest, kiirgusdoosist, kiiritusravi planeerimistehnikast, sihtkoest ja sihtmahust.
Prekliinilised ja kliinilised uuringud on näidanud gemtsitabiini radiosensibiliseerivat toimet. Ühes
uuringus, milles gemtsitabiini manustati mitte-väikeserakulise kopsuvähiga patsientidele kuni 6
järjestikuse nädala jooksul annuses 1000 mg/kehapinna m² kohta samaaegselt rindkere kiiritusraviga,
täheldati märkimisväärset toksilisust raskete ja potentsiaalselt eluohtlike mukosiitide, eriti ösofagiidi ja
pneumoonia kujul ­ eriti neil, kes said radioteraapiat suurtes mahtudes (ravimahu mediaan 4795 cm³).
Järgnevad uuringud, nt mitte-väikeserakulise kopsuvähi II faasi uuring, milles samaaegselt rindkere
kiiritusraviga doosis 66 Gy manustati gemtsitabiini (600 mg/m², neli korda) ja tsisplatiiniga
(80 mg/m², kaks korda) 6 nädala vältel, on näidanud, et samaaegselt prognoositava toksilisusega
kiiritusraviga on otstarbekas manustada gemtsitabiini madalamas annuses. Seni ei ole kindlaks
määratud optimaalset skeemi gemtsitabiini ohutuks manustamiseks samaaegselt kiiritusraviga kõikide
kasvajatüüpide puhul.

Järjestikune ravi (üle 7-päevase vahega)
Olemasolevate andmete analüüs ei viita toksilisuse suurenemisele, kui gemtsitabiini manustatakse
rohkem kui 7 päeva enne või pärast kiiritusravi, välja arvatud kiiritusdermatiit. Andmed viitavad, et
ravi gemtsitabiiniga tohib alustada pärast seda, kui kiirituse akuutsed toimed on taandunud või
vähemalt üks nädal pärast kiiritust.

Teatatud on sihtkoe kiirituskahjustusest (nt ösofagiit, koliit ja pneumoonia) seoses gemtsitabiini
samaaegse või järgneva kasutamisega.

Muud
Süsteemse, fataalselt lõppeda võiva haiguse ohu tõttu eriti immuunsupressiooniga patsientidel ei
soovitata kollapalaviku ja teisi nõrgestatud elusvaktsiine.

4.6 Rasedus ja imetamine

Rasedus
Gemtsitabiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud
kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Lähtuvalt loomkatsetest ja gemtsitabiini
toimemehhanismist, ei tohi gemtsitabiini manustada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Naistel ei
ole soovitav ravi ajal gemtsitabiiniga rasestuda, raseduse esinemisel tuleb kohe teavitada arsti.

Imetamine
Kuna ei ole teada, kas gemtsitabiin eritub rinnapiima, ei saa välistada kõrvaltoimeid imetatavale
lapsele. Ravi ajal gemtsitabiiniga tuleb imetamine katkestada.

Viljakus
Viljakusuuringutes põhjustas gemtsitabiin isastel hiirtel hüpospermatogeneesi (vt lõik 5.3). Seega on
gemtsitabiiniga ravitavatel meestel soovitatav ravi ajal ja 6 kuud pärast seda vältida eostamist ning
enne ravi konsulteerida seemnerakkude krüokonservatsiooni osas, sest ravi gemtsitabiiniga võib
põhjustada viljatust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Gemtsitabiini toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuritud. Gemtsitabiin võib
põhjustada kerget või mõõdukat väsimust, eriti koostoimes alkoholiga. Patsientidel on soovitav vältida
autojuhtimist või masinate käsitsemist, kuni on kindlaks tehtud, et neil ei teki unisust.

4.8 Kõrvaltoimed


Gemtsitabiini kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on iiveldus koos oksendamisega või ilma,
maksa transaminaaside (ASAT/ALAT) ja alkaalse fosfataasi aktiivsuse tõus ligikaudu 60%
patsientidest; proteinuuria ja hematuuria ligikaudu 50% patsientidest; düspnoe 10...40 % patsientidest
(kõrgeim esinemissagedus kopsuvähiga patsientidel); allergilised nahalööbed ligikaudu 25 %
patsientidest ning kaasnev sügelus 10 % patsientidest.

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste olenevad annusest, infusioonikiirusest ja annustevahelise
intervalli pikkusest (vt lõik 4.4). Annustlimiteerivateks kõrvaltoimeteks on trombotsüütide,
leukotsüütide ja granulotsüütide arvu langus (vt lõik 4.2).

Kliiniliste uuringute andmed
Esinemissagedused on defineeritud järgnevalt: väga sage ( 1/10), sage ( 1/100 kuni < 1/10), aeg-
ajalt ( 1/1000 kuni < 1/100), harv ( 1/10000 kuni <1/1000), väga harv (< 1/10000).

Järgnev tabel kõrvaltoimete ja sagedustega baseerub kliinilistel uuringutel. Igas esinemissageduse
grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Organsüsteemi klass
Esinemissageduse grupp
Vere ja lümfisüsteemi
Väga sage
häired
-
leukopeenia (3. astme neutropeenia = 19,3%; 4. aste = 6%).
Luuüdi supressioon on tavaliselt kerge kuni mõõdukas, tavaliselt
Organsüsteemi klass
Esinemissageduse grupp
mõjutab granulotsüütide arvu (vt lõik 4.2).
-
trombotsütopeenia
-
aneemia.

Sage
-
febriilne neutropeenia

Väga harv
-
trombotsütoos
Immuunsüsteemi häired
Väga harv
-
anafülaktoidne reaktsioon
Ainevahetus- ja
Sage
toitumishäired
-
isutus
Närvisüsteemi häired
Sage
-
peavalu
-
unetus
-
unisus
Südame häired
Harv
-
müokardiinfarkt
Vaskulaarsed häired
Harv
hüpotensioon
Respiratoorsed, rindkere
Väga sage
ja mediastiinumi häired
-
düspnoe ­ tavaliselt kerge ja möödub kiirelt ilma ravita

Sage
-
köha
-
nohu

Aeg-ajalt
-
interstitsiaalne pneumoonia (vt lõik 4.4 )
-
bronhospasm ­ tavaliselt kerge ja lühiaegne, kuid vajalik võib
olla parenteraalne ravi .
Seedetrakti häired
Väga sage
-
oksendamine
-
iiveldus

Sage
-
kõhulahtisus
-
stomatiit, suuhaavandid
-
kõhukinnisus
Maksa ja sapiteede häired -
Väga sage
-
maksa transaminaaside (ASAT ja ALAT) ja alkaalse fosfataasi
aktiivsuse tõus.

-
Sage
-
bilirubiini taseme tõus.

-
Harv
-
gamma-glutamüültransferaasi (GGT) taseme tõus.
Naha ja nahaaluskoe
Väga sage
kahjustused
-
allergiline nahalööve, millega kaasneb sageli sügelus
-
alopeetsia

Sage
-
sügelus
-
higistamine
Organsüsteemi klass
Esinemissageduse grupp

Harv
-
haavandid
-
villide ja haavandite teke
-
ketendus

Väga harv
-
rasked nahareaktsioonid, sh naha koorumine ja bulloossed
nahalööbed
Lihas-skeleti ja sidekoe
Sage
kahjustused
-
seljavalu
-
lihasvalu
Neerude ja kuseteede
Väga sage
häired
-
hematuuria
-
kerge proteinuuria
Üldised häired ja
Väga sage
manustamiskoha
-
gripilaadsed sümptomid ­ kõige sagedamateks sümptomiteks on
reaktsioonid
palavik, peavalu, külmavärinad, lihasvalu, nõrkus, isutus. Köha,
nohu, halb enesetunne, higistamine ja unehäired.
-
Tursed/perifeersed tursed ­ sh näotursed. Tursed taanduvad
tavaliselt pärast ravi lõpetamist

Sage
-
palavik
-
nõrkus
-
külmavärinad

Harv
-
süstekoha reaktsioonid ­ üldiselt olemuselt kerged
Vigastus, mürgistus ja
Kiirituse toksilisus (vt lõik 4.5)
protseduuri tüsistused

Turustusjärgne kogemus (spontaansed teated), sagedus teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel)

Närvisüsteemi häired
Tserebrovaskulaarne haigusjuht

Südame häired
Arütmiad, tavaliselt supraventrikulaarsed
Südamepuudulikkus

Vaskulaarsed häired
Perifeerse vaskuliidi ja gangreeni kliinilised nähud

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Kopsuturse
Täiskasvanute respiratoorse distressi sündroom (vt lõik 4.4)

Seedetrakti häired
Isheemiline koliit

Maksa ja sapiteede häired
Tõsine maksatoksilisus, sh maksapuudulikkus ja surm

Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Rasked nahareaktsioonid, sh naha koorumine ja bulloossed nahalööbed, Lyell"i sündroom, Stevens-
Johnson"i sündroom

Neerude ja kuseteede häired
Neerupuudulikkus (vt lõik 4.4)
Hemolüütilis-ureemiline sündroom (vt lõik 4.4)

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused
Kiiritusdermatiit

Kombineeritud ravi rinnanäärmevähi korral
Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis paklitakseeliga tõuseb 3. ja 4. astme hematoloogilise
toksilisuse, eriti neutropeenia, sagedus. Nende kõrvaltoimete sagenemisega seoses ei tõuse
infektsioonide või hemorraagiliste nähtude sagedus. Gemtsitabiini kasutamisel kombinatsioonis
paklitakseeliga esineb sagedamini väsimust ja febriilset neutropeeniat. Väsimus, mis ei ole seotud
aneemiaga, taandub tavaliselt pärast esimest tsüklit.

3. ja 4. astme kõrvalnähud
Paklitakseel versus gemtsitabiin koos paklitakseeliga

Patsientide arv (%)
Paklitakseeli ravirühm
Gemtsitabiini + paklitakseeli
(N = 259)
ravirühm (N = 262)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed


Aneemia
5 (1,9)
1 (0,4)
15 (5,7)
3 (1,1)
Trombotsütopeenia
0
0
14 (5,3)
1 (0,4)
Neutropeenia
11 (4,2)
17 (6,6)*
82 (31,3)
45 (17,2)*
Mittelaboratoorsed


Febriilne neutropeenia
3 (1,2)
0
12 (4,6)
1 (0,4)
Väsimus
3 (1,2)
1 (0,4)
15 (5,7)
2 (0,8)
Kõhulahtisus
5 (1,9)
0
8 (3,1)
0
Motoorne neuropaatia
2 (0,8)
0
6 (2,3)
1 (0,4)
Sensoorne neuropaatia
9 (3,5)
0
14 (5,3)
1 (0,4)
*Rohkem kui 7 päeva kestev 4. astme neutropeenia esines kombineeritud ravi rühmas 12,6%
patsientidest ja paklitakseeli ravirühmas 5,0% patsientidest.

Kombineeritud ravi kusepõievähi korral

3. ja 4. astme kõrvalnähud
MVAC versus gemtsitabiin koos tsisplatiiniga

Patsientide arv (%)
MVAC (metotreksaat,
Gemtsitabiini + tsisplatiini
vinblastiin, doksorubitsiin ja
ravirühm
tsisplatiin) ravirühm (N = 196)
(N = 200)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed

Aneemia
30 (16)
4 (2)
47 (24)
7 (4)
Trombotsütopeenia
15 (8)
25 (13)
57 (29)
57 (29)
Mittelaboratoorsed


Iiveldus ja oksendamine
37 (19)
3 (2)
44 (22)
0 (0)
Kõhulahtisus
15 (8)
1 (1)
6 (3)
0 (0)
Infektsioon
19 (10)
10 (5)
4 (2)
1 (1)
Stomatiit
34 (18)
8 (4)
2 (1)
0 (0)

Kombineeritud ravi munasarjavähi korral

3. ja 4. astme kõrvalnähud
Karboplatiin versus gemtsitabiin koos karboplatiiniga
Patsientide arv (%)
Karboplatiini ravirühm
Gemtsitabiini + karboplatiini

(N = 174)
ravirühm (N = 175)
3. aste
4. aste
3. aste
4. aste
Laboratoorsed

Aneemia
10 (5,7)
4 (2,3)
39 (22,3)
9 (5,1)
Neutropeenia
19 (10,9)
2 (1,1)
73 (41,7)
50 (28,6)
Trombotsütopeenia
18 (10,3)
2 (1,1)
53 (30,3)
8 (4,6)
Leukopeenia
11 (6,3)
1 (0,6)
84 (48,0)
9 (5,1)
Mittelaboratoorsed

Hemorraagia
0 (0,0)
0 (0,0)
3 (1,8)
(0,0)
Febriilne neutropeenia
0 (0,0)
0 (0,0)
2 (1,1)
(0,0)
Infektsioon ilma
0 (0)
0 (0,0)
(0,0)
1 (0,6)
neutropeeniata
Sensoorne neuropaatia oli sagedasem kombineeritud ravirühmas, võrreldes ainult karboplatiini
ravirühmaga.

4.9 Üleannustamine


Gemtsitabiinile ei teata vastumürki üleannustamise puhuks. Iga 2 nädala järel 30-minutilise
intravenoosse infusioonina manustatud 5700 mg/m² annuste toksilisus on olnud kliiniliselt
aktsepteeritav. Üleannustamise kahtluse korral peab jälgima patsiendi vererakkude arvu ja vajadusel
rakendada toetavat ravi.


5.
FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: pürimidiini analoog, ATC-kood: L01BC05

Tsütotoksiline aktiivsus rakukultuurides
Gemtsitabiin avaldab märkimisväärset tsütotoksilist toimet paljudele närilise ja inimese
kasvajarakkudele. Selle toime on faasispetsiifiline: gemtsitabiin hävitab esmalt DNA sünteesi faasis
(S-faasis) olevad rakud ja teatud olukordades blokeerib rakutsükli G1/S-faasi vaheolekus.
Gemtsitabiini tsütotoksilisus in vitro on sõltuv nii kontsentratsioonist kui ka ajast.

Kasvajavastane aktiivsus prekliinilistes mudelites
Loommudelites on gemtsitabiini kasvajavastane aktiivsus sõltuv manustamissagedusest. Gemtsitabiini
igapäevase manustamise korral katseloomadele täheldati loomade kõrget suremust, kuid minimaalset
kasvajavastast aktiivsusust. Kui gemtsitabiini manustada igal kolmandal või neljandal päeval, võib
seda manustada mitteletaalsetes annustes, mille on oluline kasvajavastane toime paljudele hiire
kasvajatele.

Toimemehhanism
Rakumetabolism ja toimemehhanism: gemtsitabiin (dFdC), mis on pürimidiini antimetaboliit,
metaboliseerub intratsellulaarselt nukleosiidi kinaaside abil aktiivseks difosfaat- (dFdCDP) ja
trifosfaat-(dFdCTP) nukleosiidiks. Gemtsitabiini tsütotoksiline toime põhineb DNA sünteesi
pärssimisel kahe dFdCDP ja dFdCDP toime kaudu. Esmalt inhibeerib dFdCDP ribonukleotiidide
reduktaasi, mis katalüüsib reaktsioone, mille tagajärjel tekivad DNA sünteesi desoksünukleosiidi
trifosfaadid (dCDP). Selle ensüümi inhibeerimine dFdCDP poolt vähendab desoksünukleosiidide ja
eriti dCTP kontsentratsioone. Samuti konkureerib dFdCTP dCTP-dega DNA-sse inkorporeerimisel.
0,82)
võrreldes paklitakseeli rühmaga ja üldine ravivastus vastavalt 41,4% ja 26,2% (p = 0,0002).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Gemtsitabiini farmakokineetikat uuriti 7 uuringus 353 patsiendil ­ 121 naisel ja 232 mehel vanuses
29...79 eluaastat. Ligikaudu 45% patsientidest põdesid mitteväikeserakulist kopsuvähki ja 35%
pankreasevähki. Uuritav annuseskaala oli vahemikus 500...2592 mg/m² ning infusiooni kestus
0,4...1,2 tundi.

Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabus 5 minuti jooksul pärast infusiooni lõpetamist ning see
jäi vahemikku 3,2...45,5 µg/ml. Algse ühendi plasmakontsentratsioon pärast 1000 mg/m²/30 minuti
jooksul annust oli ligikaudu 30 minuti jooksul pärast infusiooni lõppu rohkem kui 5 µg/ml ja üks tund
hiljem rohkem kui 0,4 µg/ml.

Jaotumine
Jaotusruumala (tsentraalne): naistel 12,4 l/m² ja meestel 17,5 l/m² (indiviididevaheline varieeruvus
91,9%). Jaotusruumala (perifeerne): 47,4 l/m² nii meestel kui naistel.
Seonduvus plasmavalkudega oli tühine.
Poolväärtusaeg oli vahemikus 42...94 minutit, mis olenes vanusest ja soost. Soovitatava
annustamisreziimi korral elimineerub gemtsitabiin 5...11 tunni jooksul pärast infusiooni algust
peaaegu täielikult. Manustamisel üks kord nädalas gemtsitabiin ei kumuleeru.

Metabolism
Gemtsitabiin metaboliseerub kiiresti maksas, neerudes, veres ja muudes kudedes tsütidiini aminaasi
abil. Gemtsitabiini poolt moodustuvad intratsellulaarselt mono-, di-, ja trifosfaadid (dFdCMP,
dFdCDP ja dFdCTP). Gemtsitabiini di- ja trifosfaadid omavad aktiivsust. Neid intratsellulaarselt
moodustuvaid metaboliite ei ole leitud mõõdetavas koguses plasmas ega uriinis. Peamine metaboliit
2"-desoksü-2",2"-difluorouridiin (dFdU), mida leidub nii plasmas kui ka uriinis, on inaktiivne.

Eritumine
Süsteemne kliirens oli vahemikus 29,2 l/h/m²...92,2 l/h/m², mis sõltus nii vanusest kui ka soost
(indiviididevaheline varieeruvus 52,2%). Naistel oli kliirens ligikaudu 25% väiksem kui meestel. Nii
meestel kui ka naistel näib see kiire kliirens vanusega proportsionaalselt vähenevat. Gemtsitabiini
soovitatava annuse 1000 mg/m² puhul, manustatuna 30-minutilise infusioonina, ei nõua madalamad
kliirensi väärtused ei naistel ega meestel gemtsitabiini annuse vähendamist.
Uriiniga erituva esialgse gemtsitabiini proportsioon on alla 10%.
Renaalne kliirens: 2...7 l/h/m².

Manustamisele järgneva nädala jooksul eritub 92...98% gemtsitabiini annusest, uriiniga 99%,
peamiselt dFdU kujul. 1% annusest eritub väljaheitega.

dFdCTP farmakokineetika
See metaboliit esineb perifeerse vere tsirkuleerivates mononukleaarsetes rakkudes ja kineetika viitab
nendele rakkudele. Rakusisese FdCTP kontsentratsioonid tõusevad propotsionaalselt gemtsitabiini
annusega: annused vahemikus 35...350 mg/m²/30 min annavad tasakaalukontsentratsioonid vahemikus
0,4 ja 5 µg/ml. Kui gemtsitabiini plasmakontsentratsioonid ületavad 5 µg/ml, peatub dFdCTP tasemete
tõus, mis näitab, et mehhanism, mille abil see rakkudes moodustub, on küllastav.
Lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg ulatub 0,7...12 tunnini.

dFdU farmakokineetika
Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 3...15 minutit pärast 30-minutilise infusiooni lõppu
(1000 mg/m²) ja ulatub 28... 52 µg/ml.
Madalaimad kontsentratsioonid pärast iganädalast manustamist on vahemikus 0,07...1,12 µg/ml,
kumuleerumiseta. Plasmakontsentratsioonide ajagraafik on kolmefaasiline, viimase faasi
poolväärtusaeg on 65 tundi (vahemikus 33...84 tundi).
91...98% gemtsitabiinist muutub dFdU-ks.
Jaotusruumala peamistes organites on 18 l/m² (11...22 l/m²).
Jaotusruumala (tasakaalukontsentratsioonis, Vss) on 150 l/m² (vahemikus 96...228 l/m²).
Jaotuvus kudedes: laiaulatuslik.
Keskmine kliirens: 2,5 l/h/m² (vahemikus 1...4 l/h/m²).
Väljutus uriinis: kõik.

Gemtsitabiini ja paklitakseeli kombinatsioonravi
Kombineeritud ravi ei muutnud kummagi ravimi farmakokineetikat.

Gemtsitabiini ja karboplatiini kombinatsioonravi
Gemtsitabiini farmakokineetika ei muutunud kombineerituna karboplatiiniga.

Neerukahjustus
Kerge kuni mõõdukas neerupuudulikkus (GFR 30...80 ml/min) ei oma olulist toimet gemtsitabiini
farmakokineetikale.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduva annuse uuringud kestsid kuni 6 kuud ja need viidi läbi hiirte ja koertega. Kõige tähtsam
toime oli annusest ja annuse intervallist sõltuv pöörduv hematopoeesi pärssimine.

Gemtsitabiin on mutageenne in vitro mutatsioonitestis ja in vivo luuüdi mikrotuuma testis.
Gemtsitabiini kartsinogeense potentsiaali pikaajalisi loomkatseid ei ole läbi viidud.

Fertiilsusuuringutes kutsus gemtsitabiin isastel hiirtel esile hüpospermatogeneesi. Emasloomade
fertiilsusele ei ole mingit toimet täheldatud.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust, nt sünnidefekte ja teisi embrüo ja loote arengu
toimeid, tiinuse, peri- ja postnataalse arengu häireid.


6.
FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Mannitool (E421)
Naatriumatsetaat (E262)
Naatriumhüdroksiid (E524) (pH reguleerija)

6.2 Sobimatus


Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud
lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg


Avamata viaal:
2 aastat

Valmislahus:
Valmislahuse keemilist ja füüsikalist stabiilsust kasutamisel on tõestatud 24 tunni jooksul
temperatuuril 25 °C.

Mikrobioloogilisest seisukohast tuleks lahus koheselt ära kasutada. Kui lahust kohe ei kasutata, jäävad
selle säilitamise kestus ja tingimused enne kasutamist kasutaja vastutusele ning kestus ei tohiks
reeglina olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 25 °C, välja arvatud juhul, kui lahustamine/ edasine
lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Gemtsitabiini valmislahust ei tohi hoida külmkapis või sügavkülmas, kuna võib kristalliseeruda.

6.4 Säilitamise eritingimused

Mitte hoida külmkapis või sügavkülmas.

Valmislahuse säilitustingimuste kohta vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistvad, värvitud I tüüpi klaasist kummist sulguri ja ärarebitava kattega viaalid (10 ml või
50 ml).

Pakendi suurused:
karbis on 1 või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Käsitsemine
Tuleb järgida kohalikke juhiseid tsütotoksiliste ravimite ohutu valmistamise ja hävitamise kohta.
Infusioonilahust tuleb käsitleda selleks ettenähtud ruumis ning tuleb kasutada kaitseriideid ja kindaid.
Kui eraldi ruum puudub, tuleb kasutada maski ja kaitseprille.
Ravimi sattumine silma võib põhjustada tõsiseid ärritusnähte. Silmi peab viivitamatult loputama rohke
veega. Ärrituse püsimisel võtke ühendust arstiga. Lahuse nahale pritsimisel peske seda rohke veega.

Juhised lahustamiseks (ja vajadusel edasiseks lahustamiseks)
Gemtsitabiini steriilse pulbri sobivust on tõestatud ainult naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)
süstelahusega (konservandivaba). Lahuse omadustest lähtuvalt on gemtsitabiini maksimaalne
kontsentratsioon kuni 40 mg/ml. Suurema kontsentratsiooni kui 40 mg/ml võib kaasneda mittetäielik
lahustumine, mida tuleb vältida.

1.
Lahustamisel ja gemtsitabiini intravenoosse lahuse edasisel lahustamisel kasutage aseptilist
tehnikat.

2.
Lahustamiseks lisage 200 mg viaalile 5 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)
konservandivaba lahust või 1000 mg viaalile 25 ml steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%)
konservandivaba lahust. Lahustamise järgselt kogumaht on 5,26 ml (200 mg viaal) või 26,3 ml
(1000 mg viaal). Selle puhul on gemtsitabiini kontsentratsioon 38 mg/ml, kaasa arvatud
lüofiliseeritud pulbri maht. Loksutage lahustamiseks. Edasiseks lahustamiseks võib kasutada
steriilset naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) konservandivaba lahust. Valmislahus on läbipaistev,
värvitu või helekollane.

3.
Parenteraalselt manustatavaid ravimeid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida osakeste
sisaldumise ja värvimuutuse suhtes. Eelneva ilmnemisel mitte manustada.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA


Ebewe Pharma Ges.m.b.H. Nfg.KG,
Mondseestrasse 11,
A-4866 Unterach,
Austria


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

200 mg: 629109
1000 mg: 629009


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

17.04.2009


10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2009.