Fluconazole elvim - kõvakapsel (150mg)

ATC Kood: J02AC01

Toimeaine: flukonasool

Tootja: SIA ELVIM

Artikli sisukord

FLUCONAZOLE ELVIM
kõvakapsel (150mg)

Pakendi infoleht: teave kasutajale

Fluconazole ELVIM, 50 mg kõvakapslid

Fluconazole ELVIM, 150 mg kõvakapslid

Flukonasool

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekriga või meditsiiniõega.
Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekriga või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

Mis ravim on Fluconazole ELVIM ja milleks seda kasutatakse
Mida on vaja teada enne Fluconazole ELVIM’i võtmist
Kuidas Fluconazole ELVIM’t võtta
Võimalikud kõrvaltoimed
Kuidas Fluconazole ELVIM’t säilitada
Pakendi sisu ja muu teave
Mis ravim on Fluconazole ELVIM ja milleks seda kasutatakse

Fluconazole ELVIM kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse seenevastasteks ravimiteks. Toimeaine on flukonasool.

Fluconazole ELVIM’t kasutatakse seente poolt põhjustatud nakkuste (infektsioonide) raviks ja seda võib kasutada ka kandidiaaside vältimiseks. Kõige sagedasem seennakkuste põhjustaja on Candida nimeline pärmseen.

Täiskasvanud

Teie arst võib anda teile seda ravimit, et ravida järgmist tüüpi seennakkusi:

krüptokokkmeningiit – seennakkus ajus
koktsidioidmükoos – kopsude ja bronhide haigus
Candida poolt põhjustatud infektsioonid vereringes, organites (nt süda, kopsud) või kuseteedes
limaskesta soor – infektsioon, mis haarab suu limaskesta, kurku ja hambaproteeside poolt mõjutatud limaskesta
genitaalide soor – tupe või peenise infektsioon
nahainfektsioonid – nt jala seenhaigus, keha seenhaigus, kubemeseen, küüneseen.

Teile võidakse samuti anda Fluconazole ELVIM’t, et:

vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist
vältida limaskesta soori taastekkimist
vähendada tupesoori taastekkimise sagedust
vältida Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega toimi korralikult).

Lapsed ja noorukid (vanuses 0...17 aastat)

Teie arst võib anda teile seda ravimit järgnevat tüüpi seeninfektsioonide raviks:

limaskesta soor – infektsioon, mis haarab suu limaskesta, kurku
Candida poolt põhjustatud infektsioonid vereringes, organites (nt süda, kopsud) või kuseteedes
krüptokokkmeningiit – seennakkus ajus.

Teile võidakse samuti anda Fluconazole ELVIM’t, et:

Mida on vaja teada enne Fluconazole ELVIM’i võtmist

ennetada Candida poolt põhjustatud infektsiooni tekkimist (kui teie immuunsüsteem on nõrk ega toimi korralikult)
vältida krüptokokkmeningiidi taastekkimist.

Ärge võtke Fluconazole ELVIM’t:

- kui olete flukonasooli või teiste ravimite suhtes, mida olete võtnud seennakkuste raviks või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline. Haigusnähtude hulka võivad kuuluda sügelus, nahapunetus või hingamisraskused.

kui te võtate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergiate puhul)
kui te võtate tsisapriidi (kasutatakse seedehäirete puhul)
kui te võtate pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks)
kui te võtate kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks)
kui te võtate erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks).

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Fluconazole ELVIM’i võtmist pidage nõu oma arstiga

kui teil on maksa või neeruprobleemid
kui teil esineb südamehaigus, sh südame rütmihäired
kui teil on veres ebanormaalne kaaliumi, kaltsiumi või magneesiumi sisaldus
kui teil tekivad rasked nahareaktsioonid (sügelus, nahapunetus või hingamisraskused)
kui teil tekivad neerupealiste puudulikkuse, sel juhul neerupealised ei tooda piisaval hulgal teatud steroidhormoone nagu kortisool, nähud (krooniline või pikaajaline väsimus, lihasnõrkus, söögiisu vähenemine, kehakaalu langus, kõhuvalu),.

Muud ravimid ja Fluconazole ELVIM

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid.

Rääkige kohe oma arstile, kui te võtate astemisooli, terfenadiini (antihistamiinsed ravimid allergia raviks) või tsisapriidi (kasutatakse seedehäirete puhul) või pimosiidi (kasutatakse vaimsete häirete raviks) või kinidiini (kasutatakse südame rütmihäirete raviks) või erütromütsiini (antibiootikum infektsioonide raviks), kuna neid ei tohi võtta koos Fluconazole ELVIM’ga (vt lõik „Ärge võtke Fluconazole ELVIM’t“).

Mõnedel ravimitel võivad esineda Fluconazole ELVIM’ga koostoimed. Informeerige oma arsti, kui kasutate ükskõik millist järgnevatest ravimitest:

amiodarooni (kasutatakse südame rütmihäirete raviks)
rifampitsiin või rifabutiin (antibiootikumid infektsioonide raviks)
alfentaniil, fentanüül (kasutatakse anesteetikumina)
amitriptülliin, nortriptülliin (kasutatakse antidepressantidena)
amfoteritsiin B, vorikonasool (seenevastased ravimid)
ravimid, mis vedeldavad verd verehüüvete vältimiseks (varfariin või sarnased ravimid)
bensodiasepiinid (midasolaam, triasolaam või sarnased ravimid), mida kasutatakse unetuse või ärevuse puhul
karbamasepiin, fenütoiin (kasutatakse krampide raviks)
hüdroklorotiasiid (diureetikum)
nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, felodipiin ja losartaan (hüpertensiooni – kõrge vererõhu raviks)
tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus või takroliimus (siiratud koe või elundi äratõukereaktsiooni vältimiseks)
tsüklofosfamiid, vinka alkaloidid (vinkristiin, vinblastiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse vähi raviks
halofantriin (kasutatakse malaaria raviks)
statiinid (atorvastatiin, simvastatiin ja fluvastatiin või sarnased ravimid), mida kasutatakse kõrge kolesteroolitaseme langetamiseks
metadoon (kasutatakse valu korral)
tselekoksiib, flurbiprofeen, naprokseen, ibuprofeen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak (mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA))
suukaudsed rasestumisvastased ravimid
prednisoon (steroid)
zidovudiin, mida nimetatakse ka AZTks; sakvinaviir (kasutatakse HIV nakkusega patsientidel)
suhkurtõve ravimid, nagu kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid või tolbutamiid
teofülliin (kasutatakse astma raviks)
Avitamiin (toidulisand)
ivakaftoor (kasutatakse tsüstilise fibroosi raviks)

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid.

Fluconazole ELVIM koos toidu ja joogiga

Te võite ravimit võtta koos toiduga või ilma.

Rasedus ja imetamine

Kui olete rase, imetate või arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne selle ravimi kasutamist nõu oma arstiga. Te ei tohi võtta Fluconazole ELVIM’t raseduse või imetamise ajal, välja arvatud kui arst on seda teile öelnud.

Te võite jätkata imetamist pärast ühe kuni 200 mg-se Fluconazole ELVIM'i annuse võtmist. Te ei tohi imetada, kui te võtate korduvaid Fluconazol ELVIM'i annuseid.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Autojuhtimise või masinatega töötamise puhul tuleb arvestada, et mõnikord võivad esineda ravi ajal pearinglus või krambid.

Fluconazole ELVIM sisaldab laktoosi ja päikeseloojangukollast

Üks Fluconazole ELVIM 50 mg kõvakapsel sisaldab 16,6 mg laktoosmonohüdraati. Üks Fluconazole ELVIM 150 mg kõvakapsel sisaldab 49,8 mg laktoosmonohüdraati.

Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne selle ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga.

Üks Fluconazole ELVIM 150 mg kõvakapsel sisaldab ka värvainet päikeseloojangukollane (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Kuidas Fluconazole ELVIM’t võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Neelake kapsel tervelt alla koos klaasitäie veega. Kõige parem on kapsleid võtta iga päev samal ajal.

Selle ravimi soovitatavad annused erinevatel näidustustel on toodud allpool:

Täiskasvanud

Seisund	Annus
Krüptokokkmeningiidi ravi	400 mg esimesel päeval ja seejärel 200...400 mg üks kord
	ööpäevas 6...8 nädala jooksul või niikaua kui vajalik.
	Mõnikord tuleb annust suurendada kuni 800 mg-ni.

Krüptokokkmeningiidi taastekkimise	200 mg üks kord ööpäevas, kuni teile öeldakse, et ravi
vältimine	tuleb lõpetada.

Koktsidioidmükoosi ravi	200...400 mg üks kord ööpäevas 11...24 kuu jooksul või
	vajadusel kauem. Mõnikord tuleb annust suurendada kuni
	800 mg-ni.
Candida poolt põhjustatud sisemiste	800 mg esimesel päeval, seejärel 400 mg üks kord
seennakkuste ravi	ööpäevas, kuni teile öeldakse, et ravi tuleb lõpetada.
Limaskesta nakkuste (mis haaravad	200...400 mg esimesel päeval, seejärel 100...200 mg, kuni
suu limaskesta, kurku ja proteeside	teile öeldakse, et ravi tuleb lõpetada.
poolt mõjutatud limaskesta) ravi
Limaskesta soori ravi – annus sõltub	50...400 mg üks kord ööpäevas 7...30 päeva jooksul, kuni
nakkuse asukohast	teile öeldakse, et ravi tuleb lõpetada.
Suu ja kurgu limaskesta nakkuste	100...200 mg üks kord ööpäevas või 200 mg 3 korda
vältimine	nädalas, kui teil esineb oht nakkuse saamiseks.

Suguelundite soori ravi	150 mg ühekordse annusena.
Tupesoori taastekkimise vähendamine	150 mg iga 3 päeva järel, kokku 3 annust (päevadel 1, 4 ja
	7), seejärel üks kord nädalas 6 kuu jooksul, kuni teil on
	risk nakkuse saamiseks.

Naha ja küünte seennakkuste ravi	Sõltuvalt nakkuse kohast 50 mg üks kord ööpäevas,
	150 mg üks kord nädalas, 300...400 mg üks kord nädalas
	1...4 nädala jooksul (jala seenhaiguse korral kuni 6
	nädalat, küünenakkuste raviks kuni nakatunud küüs on
	asendunud).
Candida poolt põhjustatud	200...400 mg üks kord ööpäevas, kui teil esineb oht
seennakkuste ärahoidmine (kui teie	nakkuse saamiseks.
immuunsüsteem on nõrk ega toimi
korralikult)

Noorukid (vanuses 12...17-aastat)

Järgige oma arsti poolt määratud annuseid (kas täiskasvanute või laste annused).

Kuni 11-aastased lapsed

Laste maksimaalne ööpäevane annus on 400 mg.

Annus sõltub lapse kehakaalust kilogrammides.

Seisund	Ööpäevane annus
Candida poolt põhjustatud limaskesta soor ja	3 mg kilogrammi kehakaalu kohta (6 mg
kurguinfektsioonid – annus ja ravi kestus sõltuvad	kilogrammi kehakaalu kohta võidakse
infektsiooni raskusastmest ja selle asukohast	manustada esimesel päeval)

Krüptokokkmeningiit või Candida poolt	6...12 mg kilogrammi kehakaalu kohta
põhjustatud sisemised seeninfektsioonid

Candida poolt põhjustatud infektsiooni	3...12 mg kilogrammi kehakaalu kohta
ärahoidmine lastel (kui nende immuunsüsteem ei
toimi korralikult)

Kasutamine lastel vanuses 0...4 nädalat

Kasutamine lastel vanuses 3...4 nädalat:

Sama annus nagu ülalpool toodud, kuid manustatuna iga 2 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg ühe kilogrammi kehakaalu kohta iga 48 tunni jooksul.

Kasutamine alla 2 nädala vanustel lastel:

Sama annus nagu ülalpool toodud, kuid manustatuna iga 3 päeva järel. Maksimaalne annus on 12 mg ühe kilogrammi kehakaalu kohta iga 72 tunni jooksul.

Eakad

Kasutada võib soovitatavat täiskasvanute annust, välja arvatud juhul, kui teil esineb neeruprobleeme.

Neeruprobleemidega patsiendid

Arst võib kohandada teie annust sõltuvalt teie neerutalitlusele.

Kui te võtate Fluconazole ELVIM’t rohkem kui ette nähtud

Liiga suure arvu kapslite võtmine korraga võib teie enesetunnet halvendada. Pöörduge otsekohe oma arsti poole või minge lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda. Võimaliku üleannustamise sümptomite hulka võivad kuuluda mittereaalsete asjade kuulmine, nägemine, tundmine ja mõtlemine (hallutsinatsioonid ja paranoiline käitumine). Sümptomaatiline ravi (vajadusel koos toetavate meetmete ja maoloputusega) võib olla piisav.

Kui te unustate Fluconazole ELVIM’t võtta

Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata. Kui te unustate annuse võtta, võtke see niipea, kui teile meenub. Kui järgmise annuse manustamise aeg on juba lähedal, ärge võtke vahelejäänud annust.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Mõnedel inimestel võivad tekkida allergilised reaktsioonid, kuigi tõsised allergilised reaktsioonid esinevad harva. Kuiteiltekibükskõikmillinekõrvaltoime,pidagenõuomaarstivõiapteekriga.Kõrvaltoimevõibollaka selline,midasellesinfoleheseiolenimetatud.Kui teil tekib ükskõik missugune järgnevatest sümptomitest, rääkige sellest kohe oma arstile.

äkki tekkiv hingeldus, hingamisraskus või pigistustunne rinnus
silmalaugude, näo või huulte turse
sügelus üle kogu keha, nahapunetus või sügelevad punased laigud
nahalööve
rasked nahareaktsioonid, nagu lööve, mis põhjustab villide teket (see võib haarata suu ja keele).

Fluconazole ELVIM võib mõjutada teie maksa. Maksaprobleemide nähtude hulka kuuluvad:

väsimus
söögiisu puudumine
oksendamine
naha või silmavalgete kollasus (ikterus).

Kui mõni neist tekib, lõpetage Fluconazole ELVIM võtmine ja rääkige sellest kohe oma arstile.

Teised kõrvaltoimed:

Kui ükskõik milline järgnevatest kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st):

peavalu
ebamugavustunne kõhus, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine
maksafunktsiooni peegeldavate näitude suurenemine vereanalüüsides
nahalööve.

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st):

vere punaliblede arvu vähenemine, mis võib muuta naha kahvatuks ja põhjustada nõrkust või hingeldust
söögiisu vähenemine
unetus, unisus
krambid, pearinglus, pöörlemis, kipitus, torkimistunne või tuimus, maitsetundlikkuse muutused
kõhukinnisus, seedehäired, kõhupuhitus, suukuivus
lihasvalu
maksakahjustus ning naha ja silmade kollasus (ikterus)
kublad, villid (nõgestõbi), sügelus, suurenenud higistamine
väsimus, üldine halb enesetunne, palavik.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st):

normaalsest väiksem vere valgeliblede arv, mis aitavad kaitsta organismi nakkuste eest ning väiksem vereliistakute arv, mis aitavad veritsust peatada
naha punane või lilla värvus, mida võib põhjustada madal vereliistakute arv või muud vererakkude muutused
vere keemiliste näitajate muutused (kõrge kolesterooli ja rasvasisaldus veres)
madal vere kaaliumisisaldus
värisemine
ebanormaalne elektrokardiogramm (EKG), muutused südame löögisageduses või rütmis
maksapuudulikkus
allergilised reaktsioonid (mõnikord rasked), sh laialdaselt leviv villiline lööve ja naha koorumine, rasked nahareaktsioonid, huulte või näoturse
juuste väljalangemine.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekriga või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud.

Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

Kuidas Fluconazole ELVIM’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil ja blistril. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

Pakendi sisu ja muu teave

Mida Fluconazole ELVIM sisaldab

Fluconazole ELVIM 50 mg kõvakapslid:

Toimeaine on flukonasool (50 mg).
Teised abiained on: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), preželatiniseeritud maisitärklis, kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat (E470b) ja naatriumlaurüülsulfaat. Kapsli kest sisaldab titaandioksiidi (E171), kinoliinkollast (E104), kollast raudoksiidi (E172), patentsinist V (E131) ja želatiini.

Fluconazole ELVIM 150 mg kõvakapslid:

Toimeaine on flukonasool (150 mg).
Teised abiained on: laktoosmonohüdraat, mikrokristalliline tselluloos (E460), preželatiniseeritud maisitärklis, kolloidne ränidioksiid (E551), magneesiumstearaat

(E470b) ja naatriumlaurüülsulfaat. Kapsli kest sisaldab titaandioksiidi (E171), kinoliinkollast (E104), päikeseloojangukollast (E110) ja želatiini.

Kuidas Fluconazole ELVIM välja näeb ja pakendi sisu

Läbipaistev PVC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused:

Fluconazole ELVIM 50 mg on rohelised-valged kõvakapslid: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 või 100 kõvakapslit.

Fluconazole ELVIM 150 mg on kollased kõvakapslid: 1, 2 või 4 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja

SIA ELVIM

Kurzemes pr.3G

Riga, LV-1067

Läti

Tootja Pharmathen S.A. 6 Dervenakion str.

15344 Pallini, Attiki Kreeka

See ravimpreparaat on saanud müügiloa Euroopa Majanduspiirkonna liikmesriikides järgmiste nimetustega:

Belgia:	Fluconazole Mylan 50/100/150/200 mg kapslid
Küpros:	Mycozal 50/100/150/200 mg kapslid
Eesti:	Fluconazole ELVIM 50/150 mg kõvakapslid
Soome:	Canesoral150 mg kapslid
Kreeka:	Stabilanol 200 mg kapslid
Island:	Fungyn 50/150/200 mg kapslid
Läti:	Fluconazole ELVIM 50/150 mg kapslid
Leedu:	Fluconazole ELVIM 50/150 mg kapslid
Luksemburg:	Fluconazole Mylan 50/100/150/200 mg kapslid
Holland:	Fluconazol Pharmathen 50/100/150/200 mg kapslid

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fluconazole ELVIM, 50 mg kõvakapslid

Fluconazole ELVIM, 150 mg kõvakapslid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks kapsel sisaldab 50 mg või 150 mg flukonasooli. INN: Fluconazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: Iga kapsel sisaldab laktoosi.

150 mg kapsel sisaldab päikeseloojangukollast (E110).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Kõvakapsel

Fluconazole ELVIM 50 mg on roheline-valge kapsel, suurusega 2.

Fluconazole ELVIM 150 mg on kollane kapsel, suurusega 0.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmistel juhtudel:

–Krüptokokkmeningiit (vt lõik 4.4).

–Koktsidioidmükoos (vt lõik 4.4).

–Invasiivne kandidiaas.

–Limaskestade kandidiaas, sh orofarüngeaalne ja ösofageaalne kandidiaas, kandiduuria ja krooniline mukokutaanne kandidiaas.

–Krooniline suuõõne atroofiline kandidiaas (hambaproteesidest põhjustatud suuhaavandid) juhul, kui ei piisa hambahügieenist ja lokaalsest ravist.

–Äge või korduv vaginaalkandidiaas, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

–Eesnaha kandidiaatiline põletik (balaniit), kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

–Dermatomükoos, sh Tinea pedis, Tinea corporis, Tinea cruris, Tinea versicolor ja

naha seeninfektsioonid, kui lokaalne ravi ei ole sobiv.

–Tinea unguinium (onühhomükoos), kui muud ained ei ole sobivad.

Flukonasool on näidustatud täiskasvanutel järgmiseks profülaktikaks:

–Krüptokokkmeningiidi retsidiiv patsientidel, kellel on kõrge risk taastekkeks.

–Orofarüngeaalse või ösofageaalse kandidiaasi retsidiiv patsientidel, kes on nakatunud HI viirusega ja kellel on kõrge risk taastekkeks.

–Vaginaalse kandidiaasi retsidiivi juhtumite (4 või rohkem episoodi aastas) vähendamine.

– Kandidiaaside profülaktika pikaajalise neutropeeniaga patsientidel (nagu kemoteraapiat saavad hematoloogiliste kasvajatega patsiendid või patsiendid, kellele on siiratud vereloome tüvirakke (vt lõik 5.1)).

Flukonasool on näidustatud ajalistele vastsündinutele, imikutele, väikelastele, lastele ja noorukitele vanuses 0...17 aastat:

–Limaskestade kandidiaasi (orofarüngeaalsed, ösofageaalsed) raviks.

–Invasiivse kandidiaasi raviks.

–Krüptokokkmeningiidi raviks.

–Kandidiaaside profülaktikaks immuunosupresseeritud patsientidel.

Flukonasooli võib kasutada säilitusraviks, et hoida ära krüptokokkmeningiidi retsidiveerumist lastel, kellel on kõrge risk taastekkeks (vt lõik 4.4).

Ravi võib alustada enne külvide ja teiste laboratoorsete analüüside tulemuste teadasaamist. Kui analüüside vastused on käes, tuleb seenevastast ravi nende järgi kohandada.

Seenevastaste ravimite määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhiseid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Flukonasooli annuse määramisel tuleb lähtuda seeninfektsiooni iseloomust ja raskusastmest. Selliste infektsioonide korral, mis vajavad mitmekordset manustamist, peab ravi jätkuma niikaua, kuni kliinilised näitajad või laboratoorsete testide tulemused näitavad aktiivse seeninfektsiooni taandumist. Ravi liiga lühike kestus võib põhjustada infektsiooni taastekkimist.

Täiskasvanud

Näidustused		Annustamine	Ravi kestus

Krüptokokoos	Krüptokokkmeningiidi	Algannus: 400 mg	Tavaliselt vähemalt
	ravi.	esimesel päeval.	6...8 nädalat.
		Järgnev annus:	Eluohtlike
		200...400 mg	infektsioonide puhul
		ööpäevas.	võib ööpäevast annust
			suurendada 800 mg-ni.
	Säilitusravi	200 mg ööpäevas	Määramata aja jooksul
	krüptokokkmeningiidi		annuses 200 mg
	retsidiivi vältimiseks		ööpäevas.
	patsientidel, kellel on
	kõrge risk taastekkeks.
Koktsidioidmükoos		200...400 mg ööpäevas	11...24 kuud või kauem,
			sõltuvalt patsiendist.
			Mõnede infektsioonide
			puhul võib kaaluda
			800 mg ööpäevase
			annuse kasutamist, eriti
			meningeaalsete haiguste
			korral.

Invasiivne kandidiaas		Algannus: 800 mg	Üldiselt on kandideemia
		esimesel päeval.	korral soovitatav ravi
		Järgnev annus:	kestus 2 nädalat pärast
		400 mg ööpäevas.	esimest negatiivset
			verekülvi ning
			kandideemiale omaste
			nähtude ja sümptomite
			taandumist.

Limaskestade	Orofarüngeaalne	Algannus:	7...21 päeva (kuni
kandidiaasi ravi	kandidiaas	200...400 mg	orofaarüngeaalne
		esimesel päeval.	kandidiaas on
		Järgnev annus:	taandunud). Raske
		100...200 mg	immuunpuudulikkusega
		ööpäevas.	patsientidel võib ravi
			kesta kauem.
	Ösofageaalne	Algannus:	14...30 päeva (kuni
	kandidiaas	200...400 mg	ösofageaalne kandidiaas
		esimesel päeval.	on taandunud). Raske
		Järgnev annus:	immuunpuudulikkusega
		100...200 mg	patsientidel võib ravi
		ööpäevas.	kesta kauem.
	Kandiduuria	200...400 mg	7...21 päeva. Raske
		ööpäevas.	immuunpuudulikkusega
			patsientidel võib ravi
			kesta kauem.
	Krooniline atroofiline	50 mg ööpäevas.	14 päeva
	kandidiaas
	Krooniline	50...100 mg	Kuni 28 päeva.
	mukokutaanne	ööpäevas.	Ravikuurid võivad olla
	kandidiaas		pikemad sõltuvalt nii
			infektsiooni
			raskusastmest kui ka
			kaasuvast
			immuunsüsteemi häirest
			ja infektsioonist.

Limaskestade	Orofarüngeaalne	100...200 mg	Kroonilise
kandidiaasi retsidiivi	kandidiaas	ööpäevas või 200 mg	immuunsüsteemi
vältimineHIViga		3 korda nädalas.	pärssumisega
patsientidel, kellel on			patsientidel määramata
kõrge risk taastekkeks			aeg.
	Ösofageaalne	100...200 mg	Kroonilise
	kandidiaas	ööpäevas või 200 mg	immuunsüsteemi
		3 korda nädalas	pärssumisega
			patsientidel määramata
			aeg.
Suguelundite	Äge vaginaalne	150 mg	Ühekordne annus
kandidiaas	kandidiaas
	Eesnaha
	kandidiaatiline põletik
	(balaniit)

	Vaginaalse	150 mg iga kolme	Säilitusannus: 6 kuud.
	kandidiaasi retsidiivi	päeva järel, kokku 3
	(4 või rohkem	annust (päevadel 1, 4
	episoodi aastas) ravi ja	ja 7), millele järgneb
	vältimine	säilitusannus 150 mg
		üks kord nädalas.
Dermatomükoos	Tinea pedis,	150 mg üks kord	2… 4 nädalat, Tinea
	Tinea corporis,	nädalas või 50 mg	pedis’e ravi võib kesta
	Tinea cruris,	üks kord ööpäevas.	kuni 6 nädalat.
	Candida infektsioonid
	Tinea versicolor	300…400 mg üks	1…3 nädalat.
		kord nädalas.

		50 mg üks kord	2…4 nädalat.
		ööpäevas.
	Tinea unguium	150 mg üks kord	Ravi tuleb jätkata, kuni
	(onühhomükoos)	nädalas.	nakatunud küüs on
			asendunud (nakatumata
			küüs kasvab asemele).
			Sõrme- ja varbaküünte
			tagasikasvamine võtab
			tavaliselt vastavalt 3…6
			kuud ja 6…12 kuud.
			Samas võib kasvukiirus
			erinevatel inimestel
			varieeruda ja sõltuda ka
			vanusest. Pärast
			krooniliste
			infektsioonide edukat
			pikaajalist ravi jääb
			küünte kuju mõnikord
			moonutatuks.
Kandidiaaside		200…400 mg	Manustamist tuleb
profülaktika			alustada mitu päeva
pikaajalise			enne eeldatava
neutropeeniaga			neutropeenia teket ja
patsientidel			jätkata veel 7 päeva
			pärast neutropeenia
			taandumist, kui
			neutrofiilide arv on
			tõusnud üle 1000 raku
			mm3 kohta.
Patsientide erirühmad

Eakad

Annust tuleb kohandada sõltuvalt neerufunktsioonist (vt „Neerukahjustus“).

Neerukahjustus

Ühekordse üksikannuse manustamisel ei ole annuse kohandamine vajalik. Neerukahjustusega patsientidele (sh lastele), kes saavad flukonasooli korduvannuseid, manustatakse esimesel päeval 50…400 mg annus, lähtudes sellest annusest, mis on konkreetse näidustuse puhul soovitatud. Pärast esmakordset küllastusannust tuleb näidustuste alusel muuta ööpäevast annust alljärgneva tabeli järgi:

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Protsent soovitatavast annusest

>50	100%
≤50 (ei saa dialüüsi)	50%
Regulaarsel dialüüsil	100% pärast iga dialüüsi

Regulaarsel dialüüsil patsiendid peaksid saama 100% soovitatud annusest pärast dialüüsi; patsiendid, kes ei saa dialüüsi peaksid saama vähendatud annust sõltuvalt kreatiniini kliirensist.

Maksakahjustus

Andmed maksakahjustusega patsientide kohta on piiratud ja seega tuleb maksafunktsiooni häiretega patsientidel flukonasooli kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Lapsed

Lastel ei tohi ületada maksimaalset annust 400 mg ööpäevas.

Nagu täiskasvanutel esinevate sarnaste infektsioonide puhul, sõltub ravi kestus kliinilisest ja mükoloogilisest vastusest. Fluconazole ELVIM’t manustatakse ühekordse ööpäevase annusena.

Manustamiseks neerufunktsiooni häirega lastele vt annustamisjuhiseid lõigust „Neerukahjustus“. Flukonasooli farmakokineetikat neerupuudulikkusega lastel ei ole uuritud (vastsündinute kohta, kellel sageli esineb eelkõige neeru ebaküpsust, vt allpool).

Imikud, väikelapsed ja lapsed (vanuses 28 päeva kuni 11 aastat):

Näidustus	Annustamine	Soovitused
Limaskestade kandidiaas	Algannus: 6 mg/kg	Esimesel päeval võib kasutada
	Järgnev annus: 3 mg/kg	algannust, et saavutada
	ööpäevas	tasakaalukontsentratsioon kiiremini.
Invasiivne kandidiaas	Annus: 6...12 mg/kg	Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
Krüptokokkmeningiit	ööpäevas
Säilitusravi	Annus: 6 mg/kg	Sõltuvalt haiguse raskusastmest.
krüptokokkmeningiidi	ööpäevas
retsidiivi vältimiseks lastel,
kellel on kõrge risk
taastekkeks
Kandidiaaside profülaktika	Annus: 3...12 mg/kg	Sõltuvalt indutseeritud neutropeenia
immuunsüsteemi häiretega	ööpäevas	ulatusest ja kestusest (vt Annustamine
patsientidel		täiskasvanutel).

Noorukid (12...17-aastased):

Kehakaalu ja puberteedi arengu alusel peab ravimit määrav arst hindama, milline annustamisviis (täiskasvanute või laste oma) on kõige sobivam. Kliinilised andmed viitavad sellele, et lastel on suurem flukonasooli kliirens kui täiskasvanutel. Võrreldava süsteemse toime saavutamiseks on lastel kasutatavad annused 3, 6 ja 12 mg/kg vastavalt täiskasvanute annustele 100, 200 ja 400 mg.

Ravimi ohutust ja tõhusust laste suguelundite kandidiaasi ravis ei ole kindlaks tehtud. Hetkel teadaolevad ohutuse andmed muude näidustuste kohta lastel on toodud lõigus 4.8. Kui noorukite (vanuses 12...17 aastat) ravi on hädavajalik, siis tuleb annustamisel juhinduda täiskasvanute annustest.

Ajalised vastsündinud (0... 27 päeva):

Vastsündinutel toimub flukonasooli eliminatsioon aeglaselt. Sellise annustamise toetamiseks ajalistel vastsündinutel on saadaval vähe farmakokineetilisi andmeid (vt lõik 5.2).

Vanuserühm	Annustamine	Soovitused
Ajalised vastsündinud	Iga 72 tunni järel tuleb manustada	Ületada ei tohi maksimaalset
(0...14 päeva)	samasugune annus mg/kg nagu	annust 12 mg/kg iga 72 tunni
	imikutele, väikelastele ja lastele.	järel.
Ajalised vastsündinud	Iga 48 tunni järel tuleb manustada	Ületada ei tohi maksimaalset
(15...27 päeva)	samasugune annus mg/kg nagu	annust 12 mg/kg iga 48 tunni
	imikutele, väikelastele ja lastele.	järel.

Manustamisviis

Fluconazole ELVIM’t võib manustada kas suukaudselt või veenisisese infusioonina, manustamisviis sõltub patsiendi kliinilisest seisundist. Üleminekul intravenoosselt manustamiselt suukaudsele manustamisele või vastupidi ei ole vajadust ööpäevast annust muuta.

Kapslid tuleb alla neelata tervelt ja sõltumata toidukordadest.

Kui Fluconazole ELVIM kapslid ei sobi manustamiseks, tuleb kasutada teisi olemasolevaid flukonasooli ravimvorme.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, sarnaste asoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Koostoime uuringu põhjal on 400 mg või suuremate Fluconazole ELVIM ööpäevaste annuste korduvmanustamine vastunäidustatud samaaegselt terfenadiiniga. Flukonasooli ei tohi kasutada samaaegselt ka teiste teadaolevalt QT-intervalli pikendavate ravimitega, mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel, nagu tsisapriid, astemisool, pimosiid, kinidiin ja erütromütsiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Tinea capitis

Lastel on uuritud flukonasooli Tinea capitis’e ravis. See ei osutunud paremaks griseofulviinist ja üldine edukuse tase oli madalam kui 20%. Seetõttu ei tohiks Fluconazole ELVIM’t kasutada Tinea capitis’e raviks.

Krüptokokoos

Flukonasooli toime kohta krüptokokoosi raviks muudes piirkondades (nt kopsu- ja nahakrüptokokoos) on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Sügavad endeemilised mükoosid

Flukonasooli toime kohta muude endeemiliste mükooside vormide kohta, nagu parakoktsidioidmükoos, lümfokutaanne sporotrihhoos ja histoplasmoos on piiratud andmed, mistõttu on raske anda annustamise soovitusi.

Neerud

Fluconazole ELVIM manustamisel neerufunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik (vt lõik 4.2).

Neerupealiste puudulikkus

Ketonasool põhjustab teadaolevalt neerupealiste puudulikkust. Kuigi täheldatud harva, võib see kehtida ka flukonasooli puhul.

Neerupealiste puudulikkust, mis on seotud samaaegse prednisoonraviga, on kirjeldatud lõigus 4.5 „Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed”.

Maks ja sapiteed

Fluconazole ELVIM manustamisel maksafunktsiooni häirega patsientidele tuleb olla ettevaatlik.

Flukonasooli on seostatud tõsise maksatoksilisuse harvade juhtudega, millega on kaasnenud surmajuhtumeid, eeskätt patsientidel, kellel on eelnevalt esinenud tõsiseid tervisehäireid. Flukonasooliga seotud maksatoksilisuse korral ei ole täheldatud mingit seost ööpäevase koguannuse suuruse, ravi kestuse, patsiendi soo ega vanusega. Flukonasooli maksatoksilisus on tavaliselt olnud mööduv pärast ravi katkestamist.

Patsiente, kellel tekivad flukonasoolravi ajal kõrvalekalded maksafunktsiooni näitajates, tuleb jälgida seoses tõsisema maksakahjustuse arenemise ohuga.

Patsiente tuleb informeerida tõsisele maksakahjustusele viitavate sümptomite tekkest (oluline asteenia, anoreksia, püsiv iiveldus, oksendamine ja kollatõbi). Flukonasoolravi tuleb otsekohe katkestada ning patsient peaks konsulteerima oma arstiga.

Kardiovaskulaarne süsteem

Mõningaid asoole, sealhulgas flukonasooli, on seostatud QT-intervalli pikenemisega elektrokardiogrammis. Flukonasool põhjustab QT-intervalli pikenemist inhibeerides kaaliumikanaleid. Teiste ravimite (nagu amiodaroon) poolt põhjustatud QT-intervalli pikenemine võib võimenduda läbi tsütokroom P450 CYP3A4 inhibeerimise. Turuletulekujärgsetes ohutusuuringutes on väga harva täheldatud QT-intervalli pikenemist ja torsade de pointes’i. Kõikidel neil juhtudel oli tegemist tõsiselt haigete patsientidega, kellel oli mitu kaasuvat riskitegurit nagu strukturaalne südamehaigus, elektrolüütide tasakaaluhäired ja samaaegne ravi teiste ravimitega, mis võisid südamerütmihäirete tekkele kaasa aidata. Hüpokaleemia ja kaugelearenenud südamepuudulikkusega patsientidel on suurenenud risk eluohtliku ventikulaarse arütmia ja torsade de pointes’i esinemiseks.

Proarütmiliste seisunditega patsientide puhul tuleb Fluconazole ELVIM manustamisel olla ettevaatlik. Vastunäidustatud on koosmanustamine ravimitega, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli ja mis metaboliseeruvad tsütokroom P450 isoensüüm CYP3A4 vahendusel (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Halofantriin

Halofantriin pikendab teadaolevalt QTc-intervalli soovituslikes terapeutilistes annustes ja on CYP3A4 substraat. Flukonasooli ja halofantriini kooskasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Dermatoloogilised reaktsioonid

Harva on patsientidel flukonasoolravi ajal arenenud eksfoliatiivsed nahareaktsioonid nagu näiteks Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs. AIDSi haigetel esineb sagedamini raskeid nahareaktsioone paljudele ravimitele. Kui patsiendil, kellel ravitakse pindmist seeninfektsiooni, tekib lööve, mida võib seostada flukonasooliga, tuleb edasine ravi katkestada. Kui invasiivset/süsteemset seeninfektsiooni põdeval patsiendil areneb nahalööve, tuleb teda tähelepanelikult jälgida ning villiliste nahakahjustuste või multiformse erüteemi tekkimisel flukonasoolravi katkestada.

Ülitundlikkus

Harva on esinenud anafülaksiat (vt lõik 4.3).

Tsütokroom P450

Flukonasool on tugevatoimeline CYP2C9 inhibiitor ja mõõduka tugevusega CYP3A4 inhibiitor. Flukonasool on ka CYP2C19 inhibiitor. Jälgida tuleb Fluconazole ELVIM’t saavaid patsiente, keda ravitakse samal ajal kitsa terapeutilise toimespektriga ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüümide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 abil (vt lõik 4.5).

Terfenadiin

Flukonasooli väiksemate annuste kui 400 mg ööpäevas manustamisel koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Abiained

Kapslid sisaldavad laktoosmonohüdraati. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, laktaasi puudulikkusega või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsientidid ei tohi seda ravimit kasutada.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega on vastunäidustatud:

Tsisapriid: Patsientidel, kellele on samaaegselt manustatud tsisapriidi ja flukonasooli, on täheldatud kardiaalseid tüsistusi, sh torsade de pointes’i. Kontrollitud uuringus leiti, et flukonasooli (200 mg üks kord ööpäevas) ja tsisapriidi (20 mg neli korda ööpäevas) samaaegsel manustamisel suurenes oluliselt tsisapriidisisaldus plasmas ning pikenes QTc-intervall. Flukonasooli ja tsisapriidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Terfenadiin: Terfenadiini ja asoolide koosmanustamisel esines tõsiseid südame rütmihäireid lisaks QTc-intervalli pikenemisele, mille uurimiseks viidi läbi koostoimeuuringud. Uuringus, milles manustati flukonasooli 200 mg ööpäevas, ei ilmnenud QTc-intervalli pikenemist. Teine uuring, milles manustati 400 mg ja 800 mg flukonasooli ööpäevas, näitas, et flukonasool, manustatuna annuses 400 mg või rohkem ööpäevas, tõstab koosmanustamise korral tunduvalt terfenadiini taset plasmas. Flukonasooli kasutamine annustes 400 mg või rohkem samaaegselt terfenadiiniga on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Flukonasooli 400 mg-st väiksemate annuste ööpäevasel manustamisel koos terfenadiiniga tuleb patsienti hoolikalt jälgida.

Astemisool: Flukonasooli manustamisel samal ajal astemisooliga võib väheneda astemisooli kliirens. Sellest tulenev astemisooli plasmakonsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli pikenemise ning harvadel juhtudel kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja astemisooli samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Pimosiid: Kuigi in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja pimosiidi samaaegsel manustamisel aeglustuda pimosiidi metabolism. Sellest tulenev pimosiidi plasmakontsentratsiooni suurenemine võib põhjustada QT-intervalli pikenemise ning harva kutsuda esile torsade de pointes’i. Flukonasooli ja pimosiidi samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kinidiin: Ehkki in vitro ega in vivo uuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasooli ja kinidiini samaaegsel manustamisel aeglustuda kinidiini metabolism. Kinidiini kasutamist on seostatud QT- intervalli pikenemise ja harva torsades de pointes’i tekkimisega. Flukonasooli ja kinidiini samaaegne kasutamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Erütromütsiin: Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ning selle tagajärjel tekkida äkksurm südameseiskumise tõttu. Flukonasooli ja erütromütsiini samaaegne manustamine on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Flukonasooli samaaegne kasutamine koos allpool toodud ravimitega ei ole soovitatav:

Halofantriin: Flukonasool võib suurendada halofantriini plasmakontsentratsiooni CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu. Flukonasooli ja halofantriini samaaegsel manustamisel võib suureneda kardiotoksilisuse risk (QT-intervalli pikenemine, torsades de pointes) ja selle tagajärjel tekkida äkksurm

südameseiskumise tõttu. Seda kombinatsiooni tuleb vältida (vt lõik 4.4).

Samaaegne kasutamine, mille puhul tuleb olla ettevaatlik:

Amiodaroon: flukonasooli ja amiodarooni samaaegne manustamine võib pikendada QT- intervalli. Kui flukonasooli ja amiodarooni kooskasutamine on vajalik, tuleb olla ettevaatlik, eriti flukonasooli suurte annuste puhul (800 mg).

Flukonasooli samaaegsel kasutamisel koos allpool toodud ravimitega tuleb olla ettevaatlik ja vajadusel annust kohandada:

Teiste ravimite mõju flukonasoolile

Rifampitsiin: Flukonasooli ja rifampitsiini koosmanustamisel väheneb flukonasooli AUC 25% ja poolväärtusaeg 20%. Rifampitsiini samaaegsel manustamisel tuleb suurendada flukonasooli annust.

Koostoime uuringud on näidanud, et flukonasooli suukaudne manustamine samaaegselt koos toidu, tsimetidiini, antatsiididega või kiiritusraviga (pärast luuüdi siirdamist) ei mõjuta oluliselt flukonasooli imendumist.

Hüdroklorotiasiid: Farmakokineetilises koostoime uuringus, kus flukonasooli saavatele tervetele vabatahtlikele manustati hüdroklorotiasiidi korduvaid annuseid, suurenes flukonasooli plasmakontsentratsioon 40% võrra. Sellise ulatusega toime ei vaja flukonasooli annuse muutmist samaaegselt diureetikume saavatel isikutel.

Flukonasooli mõju teistele ravimitele

Flukonasool on tsütokroom P450 (CYP) isoensüümi 2C9 tugevatoimeline inhibiitor ja CYP3A4 mõõduka tugevusega inhibiitor. Flukonasool on ka isosüüm CYP2C19 inhibiitor. Lisaks allpool nimetatud koostoimetele võib samaaegsel manustamisel koos flukonasooliga suureneda ka teiste CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 poolt metaboliseeritavate ravimite plasmakontsentratsioon. Seetõttu tuleb nende ravimite kasutamisel samaaegselt flukonasooliga olla ettevaatlik ja patsienti hoolikalt jälgida.

Flukonasooli pika poolväärtusaja tõttu püsib ensüümide aktiivsust inhibeeriv toime veel 4...5 päeva pärast ravi lõpetamist flukonasooliga (vt lõik 4.3).

Alfentaniil: Flukonasooli (400 mg) ja intravenoosse alfentaniili (20 mikrogrammi/kg) koosmanustamisel tervetele vabatahtlikele suurenes alfentaniili AUC10 2-kordselt, tõenäoliselt seoses CYP3A4 inhibeerimisega. Vajalik võib olla alfentaniili annuse kohandamine.

Amitriptülliin, nortriptülliin: Flukonasool tugevdab amitriptülliini ja nortriptülliini toimet. Kombinatsioonravi alustamisel ja ühe nädala möödudes pärast ravi alustamist on soovitatav määrata 5- nortriptülliini ja/või S-amitriptülliini tase. Vajaduse korral tuleb amitriptülliini/nortriptülliini annust kohandada.

Amfoteritsiin B: Flukonasooli ja amfoteritsiin B samaaegsel manustamisel nakatunud normaalsetele ja immuunosupresseeritud hiirtele saadi järgmised tulemused: vähene aditiivne seenevastane toime C. Albicans’i põhjustatud süsteemse infektsiooni korral, koostoime puudumine Cryptococcus neoformans’i põhjustatud intrakraniaalse infektsiooni korral ja kahe ravimi antagonism Aspergillus Fumigatus’e põhjustatud süsteemse infektsiooni korral. Nimetatud uuringutes saadud tulemuste kliiniline tähendus ei ole teada.

Antikoagulandid: Turuletulekujärgselt on, sarnaselt teiste asoolidega, seoses protrombiiniaja pikenemisega täheldatud hemorraagiaid (verevalumid, ninaverejooks, seedetrakti verejooks, veri uriinis ja veriroe) patsientidel, kellele manustati flukonasooli koos varfariiniga. Flukonasooli ja varfariini koosmanustamisel pikenes protrombiiniaeg kuni kahekordseks, tõenäoliselt seoses varfariini metabolismi pärssimisega CYP2C9 poolt. Patsientidel, kes saavad samal ajal flukonasooliga kumariini või indanediooni tüüpi antikoagulante, tuleb hoolikalt protrombiiniaega jälgida. Vajalik võib olla antikoagulandi annuse kohandamine.

Bensodiasepiinid (lühitoimelised), nt midasolaam, triasolaam: Midasolaami suukaudse manustamise korral samaaegselt flukonasooliga (eriti kui ka flukonasooli manustatakse suukaudselt) suureneb midasolaami kontsentratsioon ning tugevneb selle psühhomotoorne toime. 200 mg flukonasooli ja 7,5 mg midasolaami suukaudne koosmanustamine suurendas midasolaami AUC-d 3,7-kordselt ja poolväärtusaega 2,2-kordselt. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja triasolaami (0,25 mg) suukaudsel koosmanustamisel suurenes triasolaami AUC 4,4-kordselt ja poolväärtusaeg 2,3-kordselt. Triasolaami potentseeritud ja prolongeeritud toimet täheldati ravis koos flukonasooliga. Kui flukonasoolravi saav patsient vajab samaaegselt ravi ka mõne bensodiasepiiniga, tuleb patsienti hoolikalt jälgida ja kaaluda bensodiasepiini annuse vähendamist.

Karbamasepiin: Flukonasool inhibeerib karbamasepiini metabolismi ja suurendab karbamasepiini plasmakontsentratsiooni 30% võrra. Samaaegse ravi korral on oht karbamasepiini toksilisuse tekkeks. Sõltuvalt karbamasepiini kontsentratsioonist plasmas/koostoime ulatusest võib olla vajalik karbamasepiini annuse kohandamine.

Kaltsiumikanali antagonistid: Teatud kaltsiumikanali antagonistid (nifedipiin, isradipiin, amlodipiin, verapamiil ja felodipiin) metaboliseeruvad CYP3A4 vahendusel. Flukonasool võib suurendada nende kontsentratsiooni ja tugevdada seeläbi nende süsteemseid toimeid. Seetõttu soovitatakse patsiente kõrvaltoimete suhtes sageli jälgida.

Tselekoksiib: Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tselekoksiibi (200 mg) samaaegsel manustamisel suureneb tselekoksiibi Cmax 68% võrra ja AUC 134% võrra. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga võib olla vajalik tselekoksiibi annuse vähendamine poole võrra..

Tsüklofosfamiid: Samaaegse ravi korral tsüklofosfamiidi ja flukonasooliga suurenevad seerumi bilirubiini ja kreatiniini kontsentratsioonid. Nimetatud ravimite kooskasutamisel tuleb seerumi bilirubiini ja kreatiniini sisalduse suurenemise ohtu arvesse võtta.

Fentanüül: Fentanüüli ja flukonasooli võimalikust koostoimest tingituna on teatatud ühest fentanüüli intoksikatsioonist põhjustatud surmajuhtumist. Ka tervetel vabatahtlikel leiti, et flukonasool pikendab oluliselt fentanüüli eliminatsiooniaega. Fentanüüli suurenenud plasmakontsentratsioon võib põhjustada hingamise pärssumise. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida võimaliku hingamise pärssumise riski suhtes. Võib osutuda vajalikuks fentanüüli annuse kohandamine.

HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid: Flukonasooli samaaegsel manustamisel koos CYP3A4 (atorvastatiin ja simvastatiin) või CYP2C9 (fluvastatiin) poolt metaboliseeritavate HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega suureneb müopaatia ja rabdomüolüüsi tekkerisk. Kui samaaegne ravi nii flukonasooli kui HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga on vajalik, siis tuleb patsienti jälgida müopaatia ja rabdomüolüüsi sümptomite suhtes ning kontrollida kreatiniinkinaasi plasmasisaldust. Kreatiniinkinaasi plasmasisalduse olulise suurenemise või müopaatia/rabdomüolüüsi diagnoosimise või kahtluse korral tuleb ravi HMG-CoA reduktaasi inhibiitoritega lõpetada.

Immunosupressandid (nt tsüklosporiin, everoliimus, siroliimus ja takroliimus):

Tsüklosporiin: Flukonasool suurendab oluliselt tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni ja AUC-d. Flukonasooli (200 mg ööpäevas) ja tsüklosporiini (2,7 mg/kg ööpäevas) koosmanustamisel suurenes

tsüklosporiini AUC 1,8-kordselt. Flukonasooli ja tsüklosporiini samaaegsel kasutamisel tuleb tsüklosporiini plasmakontsentratsiooni alusel selle annust vähendada.

Everoliimus: Kuigi in vivo ja in vitro uuringuid pole teostatud, võib flukonasool suurendada everoliimuse plasmakontsentratsioone CYP3A4 inhibeeriva toime tõttu.

Siroliimus: Flukonasool suurendab siroliimuse plasmakontsentratsiooni tõenäoliselt CYP3A4 ja P- glükoproteiini abil toimuva siroliimuse metabolismi inhibeerimise teel. Sõltuvalt täheldatud koostoime ulatusest/siroliimuse kontsentratsioonist plasmas on vajalik siroliimuse annuse kohandamine.

Takroliimus: Flukonasool võib suurendada suukaudselt manustatud takroliimuse plasmakontsentratsiooni kuni 5 korda seoses takroliimuse metabolismi inhibeerimisega CYP3A4 poolt soolestikus. Takroliimuse intravenoossel manustamisel ei ole olulist farmakokineetilist koostoimet flukonasooliga täheldatud.Takroliimuse suurenenud plasmakontsentratsiooni korral on täheldatud nefrotoksilisust. Samaaegsel kasutamisel koos flukonasooliga tuleb takroliimuse plasmakontsentratsiooni alusel vähendada suukaudselt manustatava takroliimuse annust.

Losartaan: Flukonasool pärsib koosmanustamisel losartaani metaboliseerumist aktiivseks metaboliidiks (E-31 74), mis vastutab suurema osa angiotensiin-II retseptori antagonismi eest losartaanravi ajal. Patsiendid peavad laskma oma vererõhku pidevalt jälgida.

Metadoon: Flukonasool võib suurendada metadooni plasmakontsentratsiooni. Vajalik võib olla metadooni annuse kohandamine.

Mittesteroidsed põletikuvastased ained: Flukonasooli manustamisel koos flurbiprofeeniga suurenes flurbiprofeeni Cmax 23% võrra ja AUC 81% võrra, võrreldes kui flurbiprofeeni üksinda manustati. Samamoodi suurenesid flukonasooli ja ratseemilise ibuprofeeni (400 mg) koosmanustamisel ibuprofeeni farmakoloogiliselt aktiivse isomeeri [S-(+)-ibuprofeen] Cmax 15% ja AUC 82% võrra, võrreldes kui ratseemilist ibuprofeeni üksinda manustati.

Ehkki vastavaid koostoimeuuringuid ei ole läbi viidud, võib flukonasool suurendada ka teiste CYP2C9 poolt metaboliseeritavate MSPVA-de (nt naprokseen, lornoksikaam, meloksikaam, diklofenak) konsentratsioone. Samaaegse ravi korral on soovitatav patsiente hoolikalt jälgida MSPVA-de kõrvaltoimete ja toksilisuse suhtes. Võib olla vajalik MSPVA-de annuse kohandamine.

Fenütoiin: Flukonasool inhibeerib fenütoiini metabolismi maksas. Flukonasooli (200 mg) ja fenütoiini (250 mg) samaaegne korduv intravenoosne manustamine suurendas fenütoiini AUC24 75% võrra ja minimaalset kontsentratsiooni 128% võrra. Samaaegse manustamise korral tuleb jälgida fenütoiini plasmakontsentratsiooni, et ära hoida fenütoiini toksilisust.

Prednisoon: Avaldatud on üks koostoime juhtum, kus prednisoonravi saaval maksatransplantaadiga patsiendil tekkis äge neerupealiste koore puudulikkus, kui kolmekuuline ravi flukonasooliga lõpetati. Flukonasooli manustamise lõpetamine kutsus ilmselt esile CYP3A4 aktiivsuse suurenemise, mis omakorda tõi kaasa prednisooni metabolismi intensiivistumise. Prednisoonravi saavaid patsiente, kellele on pikka aega manustatud flukonasooli, tuleb flukonasooli kasutamise lõpetamisel hoolikalt jälgida neerupealiste koore puudulikkuse suhtes.

Rifabutiin: Flukonasool suurendab rifabutiini plasmakontsentratsiooni, mis toob endaga kaasa rifabutiini AUC kuni 80%-lise suurenemise. Patsientidel, kellele on korraga manustatud flukonasooli ja rifabutiini, on täheldatud uveiiti. Samaaegse ravi puhul flukonasooli ja rifabutiiniga tuleb arvestada rifabutiini toksilisuse sümptomite tekkevõimalusega.

Sakvinaviir: Flukonasool pärsib CYP3A4 ja P-glükoproteiini inhibeerimise teel sakvinaviiri metabolismi maksas ja suurendab seetõttu sakvinaviiri AUC-d ligikaudu 50% võrra, Cmax-i

ligikaudu 55% võrra. Koostoimeid sakvinaviiri/ritonaviiriga ei ole uuritud, samas võivad need olla enam väljendunud. Vajalik võib olla sakvinaviiri annuse kohandamine.

Sulfonüüluuread: Flukonasooli toimel pikenes tervetel vabatahtlikel samaaegselt suukaudselt manustatavate sulfonüüluurea preparaatide (nt kloorpropamiid, glibenklamiid, glipisiid, tolbutamiid) poolväärtusaeg. Samaaegse manustamise korral soovitatakse vere glükoosisisaldust sageli jälgida ja sulfonüüluurea preparaatide annuseid vastavalt vähendada.

Teofülliin: Platseebokontrollitud kliinilises koostoimeuuringus põhjustas flukonasooli manustamine annuses 200 mg 14 päeva jooksul teofülliini keskmise plasmakliirensi languse 18% võrra. Suurte teofülliiniannustega ravitavaid patsiente või patsiente, kellel on muul põhjusel suurem risk teofülliini toksilisuse tekkeks, tuleb samaaegse flukonasoolravi korral hoolikalt jälgida teofülliini toksilisuse nähtude suhtes. Ravi tuleb muuta, kui peaksid tekkima toksilisuse sümptomid.

Vinka alkaloidid: Kuigi uuringuid ei ole tehtud, võib flukonasool suurendada vinka alkaloidide (nt vinkristiin ja vinblastiin) sisaldust plasmas ning tekitada neurotoksilisuse, mis võib olla seotud CYP3A4 inhibeeriva mõjuga.

:A-vitamiin Teatatud on ühest juhtumist, kus patsient sai kombinatsioonravi all-transretiinhappega (A- vitamiini happeline vorm) ja flukonasooliga ning tekkisid KNS seotud kõrvaltoimed pseudotumour cerebri näol, mis möödus flukonasoolravi katkestamisel. Seda kombinatsiooni võib kasutada, kuid meeles tuleb pidada võimalikku KNS seotud kõrvaltoimete teket.

Vorikonasool (CYP2C9, CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor): Suukaudse vorikonasooli (400 mg iga 12 tunni järel 1. päeval, seejärel 200 mg iga 12 tunni järel 2,5 päeva jooksul) ja suukaudse flukonasooli (400 mg 1. päeval, seejärel 200 mg ööpäevas 4 päeva jooksul) koosmanustamine 8 tervele meessoost katsealusele põhjustas vorikonasooli Cmax ja AUCτ suurenemise keskmiselt vastavalt 57% (90% CI: 20%, 107%) ja 79% (90% CI: 40%, 128%) võrra. Vorikonasooli ja flukonasooli vähendatud annust ja/või sagedust, mis kõrvaldaksid selle toime, ei ole kindlaks tehtud. Vorikonasooliga seotud kõrvaltoimete jälgimine on soovitatav, kui vorikonasooli kasutatakse pärast flukonasooli manustamist.

Zidovudiin: Flukonasool suurendab zidovudiini Cmax ja AUC näitajaid vastavalt 84% ja 74% seoses suukaudse zidovudiini kliirensi ligikaudu 45% langusega. Kooskasutamisel flukonasooliga pikenes ka zidovudiini poolväärtusaeg ligikaudu 128% . Seda kombinatsiooni saavaid patsiente tuleb jälgida zidovudiiniga seotud kõrvaltoimete tekke osas. Kaaluda võib zidovudiini annuse vähendamist.

Asitromütsiin: 18 tervel isikul läbiviidud avatud, randomiseeritud kolme grupiga ristuvas uuringus hinnati asitromütsiini 1200 mg suukaudse ühekordse annuse mõju flukonasooli 800 mg suukaudse ühekordse annuse farmakokineetikale ning flukonasooli toimeid asitromütsiini farmakokineetikale. Olulist farmakokineetilist koostoimet flukonasooli ja asitromütsiini vahel ei esinenud.

Suukaudsed rasestumisvastased vahendid: Kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste preparaatide ja flukonasooli korduvannustega on läbi viidud kaks farmakokineetilist uuringut. 50 mg flukonasooli annusega läbiviidud uuringus olulisi muutusi hormoonide tasemes ei esinenud, samas kui 200 mg annuse puhul ööpäevas suurenesid etünüülöstradiooli ja levonorgestreeli AUC-d vastavalt 40% ja 24%. Seetõttu on ebatõenäoline, et flukonasooli selliste korduvannuste kasutamine mõjutaks kombineeritud suukaudsete rasestumisvastaste vahendite tõhusust.

Ivakaftoor: Flukonasooli kooskasutamine ivakaftooriga (tsüstilise fibroosi transmembraanse juhtivuse regulaatori (TFTR) potentseerija) suurendas ivakaftoori kontsentratsiooni 3-kordselt ja hüdroksümetüül-ivakaftoori (M1) kontsentratsiooni 1,9-kordselt. Patsientidel, kes võtavad samaaegselt mõõdukaid CYP3A inhibiitoreid, nagu flukonasool ja erütromütsiin, tuleb ivakaftoori annust vähendada 150 mg-ni üks kord ööpäevas.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Vaatlusuuringu tulemuste kohaselt on esimese trimestri ajal flukonasooliga ravitud naistel suurem raseduse katkemise risk.

Teatatud on mitmetest kaasasündinud väärarengute (sealhulgas brahhütsefaalia, kõrvade düsplaasia, suur eesmine fontanell, reieluude kõverdumine ja radio-humeraalne sünostoos) juhtudest imikutel, kelle emad said vähemalt kolmel või enamal raseduskuul suurtes annustes (400…800 mg ööpäevas) flukonasooli koktsidoidmükoosi raviks. Flukonasooli ja nende toimete vaheline seos on ebaselge.

Loomkatsed on näidanud reproduktiivtoksilisust (vt lõik 5.3).

Flukonasooli standardannuseid ja lühiajalist ravi ei tohi raseduse ajal ilma tungiva vajaduseta kasutada.

Flukonasooli suuri annuseid ja/või pikaajalist ravi ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud võimalike eluohtlike infektsioonide puhul.

Imetamine

Flukonasool eritub rinnapiima, kuid kontsentratsioon rinnapiimas on väiksem kui plasmas. Imetamist tohib jätkata pärast flukonasooli 200 mg tavaannuse või väiksema annuse ühekordset kasutamist.

Pärast flukonasooli korduvat kasutamist või suures annuses manustamist ei ole rinnaga toitmine soovitatav.

Fertiilsus

Flukonasool ei mõjutanud isas- ega emasrottide viljakust (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Uuringuid Fluconazole ELVIM toime kohta autojuhtimise või masinate käsitlemise võimele ei ole läbi viidud. Patsiente tuleb hoiatada, et Fluconazole ELVIM võib põhjustada pearinglust või krampe (vt lõik 4.8) ravimi võtmise ajal ning soovitada neil nimetatud sümptomite esinemisel mitte juhtida autot ega käsitleda masinaid.

Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini (>1/10) teatatud kõrvaltoimed on peavalu, kõhuvalu, kõhulahtisus, iiveldus, oksendamine, alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus, vere aluselise fosfataasi aktiivsuse tõus ja nahalööve.

Flukonasoolravi kasutamisel täheldatud alljärgnevatest kõrvaltoimetest on teatatud järgmise sagedusega: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (>1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Organsüsteemi klass	Sage	Aeg-ajalt	Harv

Vere ja lümfisüsteemi		Aneemia	Agranulotsütoos,
häired			leukopeenia,
			trombotsütopeenia,
			neutropeenia

Immuunsüsteemi			Anafülaksia
häired

Ainevahetus- ja		Söögiisu langus	Hüperkolesteroleemia,
toitumishäired			hüpertriglütserideemia,
			hüpokaleemia
Psühhiaatrilised		Unisus, unetus
häired
Närvisüsteemi	Peavalu	Krambid,	Treemor
häired		paresteesia,
		pearinglus,
		maitsetundlikkuse
		häired
Kõrva ja labürindi		Vertiigo
kahjustused
Südame häired			Torsade de pointes (vt
			lõik 4.4), QT-intervalli
			pikenemine (vt lõik 4.4)
Seedetrakti häired	Kõhuvalu,	Kõhukinnisus,
	oksendamine,	düspepsia,
	kõhulahtisus, iiveldus	kõhupuhitus,
		suukuivus
Maksa ja sapiteede	Alaniinaminotransferaasi	Kolestaas (vt lõik	Maksapuudulikkus (vt
häired	aktiivsuse tõus (vt lõik	4.4), ikterus (vt lõik	lõik 4.4),
	4.4),	4.4), bilirubiini tõus	hepatotsellulaarne
	aspartaataminotransferaasi	(vt lõik 4.4)	nekroos (vt lõik 4.4),
	aktiivsuse tõus (vt lõik		hepatiit (vt lõik 4.4),
	4.4), vere aluselise		hepatotsellulaarsed
	fosfataasi aktiivsuse tõus		kahjustused (vt lõik 4.4)
	(vt lõik 4.4)
Naha ja nahaaluskoe	Lööve (vt lõik 4.4)	Ravimlööve* (vt	Epidermise toksiline
kahjustused		lõik 4.4), urtikaaria	nekrolüüs (vt lõik 4.4),
		(vt lõik 4.4),	Stevensi-Johnsoni
		sügelus,	sündroom (vt lõik 4.4),
		suurenenud	äge generaliseerunud
		higistamine	eksantematoosne
			pustuloos (vt lõik 4.4),
			eksfoliatiivne dermatiit,
			angioödeem, näoturse,
			alopeetsia

Lihas-skeleti ja		Müalgia
sidekoe kahjustused
Üldised häired ja		Väsimus, halb
manustamiskoha		enesetunne,
reaktsioonid		asteenia, palavik
* sh paikne ravimlööve

Lapsed

Laste kliiniliste uuringute käigus registreeritud kõrvaltoimete ning laboratoorsete näitajate kõrvalekallete struktuur ja esinemissagedus on võrreldav täiskasvanute omaga, välja arvatud suguelundite kandidiaasi näidustusel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Flukonasooli üleannustamise korral on täheldatud hallutsinatsioone ja paranoilist käitumist. Üleannustamise ravi on sümptomaatiline (vajaduse korral võib kasutada toetavat ravi ja maoloputust). Flukonasool eritub peamiselt uriiniga, forsseeritud diureesi hulk tõenäoliselt suurendab eliminatsiooni kiirust. 3 tundi kestev hemodialüüs alandab taset plasmas ligikaudu 50% võrra.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilisedomadused

Farmakoterapeutiline rühm: seenevastased ained süsteemseks kasutamiseks, triasooli derivaadid, ATC-kood: J02AC01

Toimemehhanism

Flukonasool kuulub triasoolsete seenevastaste ravimite klassi. Selle peamine toimemehhanism on seeneraku tsütokroom P-450 poolt vahendatud 14 alfa-lanosterooli demetüleerimise inhibeerimine. See on oluline samm seeneraku ergosteroolide biosünteesis. 14 alfa-metüülsteroolide akumuleerumine korreleerub järgneva ergosterooli kadumisega seene rakumembraanis ja võib olla flukonasooli seenevastase aktiivsuse põhjuseks. On näidatud, et flukonasool on selektiivsem seente tsütokroom P- 450 ensüümide suhtes kui erinevate imetajate tsütokroom P-450 ensüümsüsteemide suhtes.

Manustatuna 50 mg ööpäevas kuni 28 päeva vältel, ei mõjuta flukonasool testosterooni kontsentratsiooni plasmas meestel ega steroidide kontsentratsioone fertiilses eas naistel. Flukonasooli annused 200...400 mg ööpäevas ei omanud kliiniliselt olulist toimet endogeensete steroidide tasemele ega adrenokortikotroopse hormooni (AKTH) poolt stimuleeritud vastusele tervetel meessoost vabatahtlikel. Koostoime uuringud antipüriiniga viitavad sellele, et flukonasooli 50 mg üksik- või korduvannused ei mõjuta selle metabolismi.

Tundlikkus in vitro

In vitro on flukonasoolil seenevastane aktiivsus kliiniliselt kõige sagedamini esinevate Candida liikide (sh C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis) suhtes. C. glabrata näitab erinevat tundlikkust, samas kui C. krusei on resistentne flukonasooli suhtes.

Flukonasool on samuti in vitro aktiivne Cryptococcus neoformans’i ja Cryptococcus gattii ning endeemiliste hallitusseente Blastomyces dermatiditis’e, Coccidioides immitis’e, Histoplasma

capsulatum’i ja Paracoccidioides brasiliensis’e suhtes.

Farmakokineetiliste/ farmakodünaamiliste omaduste suhe

Loomkatsetes esineb korrelatsioon MIK väärtuste ja efektiivsuse vahel Candida liikide poolt põhjustatud eksperimentaalsete mükooside vastu. Kliinilistes uuringutes esineb peaaegu 1:1 lineaarne suhe AUC ja flukonasooli annuse vahel. Samuti esineb otsene, kuid puudulik seos AUC või annuse ja oraalse kandidoosi ja vähemal määral kandideemia eduka kliinilise ravivastuse vahel. Samamoodi on tervistumine vähem tõenäoline infektsioonide puhul, mida põhjustavad flukonasooli kõrgema MIK- iga tüved.

Resistentsusmehhanism(id)

Candida liigid on omandanud mitmeid resistentsuse mehhanisme asoolsete seenevastaste ravimite suhtes. Seenetüvedel, mis on omandanud ühe või mitu sellistest resistentsuse mehhanismidest, on flukonasooli suhtes kõrge minimaalne inhibeeriv kontsentratsioon (MIK), mis avaldab tõhususele ebasoodsat mõju in vivo tingimustes ja kliiniliselt.

On olnud teateid superinfektsioonist mõnede teiste Candida liikidega peale C. albicans’i, mis sageli ei ole olemuslikult flukonasoolile tundlikud (nt Candida krusei). Sellised juhud võivad vajada

alternatiivset seenevastast ravi.

Piirväärtused (vastavalt EUCAST-ile)

Farmakokineetiliste/farmakodünaamiliste (FK/FD) andmete analüüside ja in vitro tundlikkuse ning kliinilise vastuse alusel on EUCAST-AFST (European Committee on Antimicrobial susceptibility Testing-subcommittee on Antifungal Susceptibility Testing - Euroopa antimikrobiaalse tundlikkuse testimise komitee – seenevastase tundlikkuse testimise alamkomitee) kindlaks määranud flukonasooli piirväärtused Candida liikide jaoks (EUCAST Fluconazole rational document (2007) - versioon 2). Need on jagatud liikidega mitteseotud piirväärtusteks, mis on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ja on sõltumatud MIK jaotusest konkreetsetes liikides ning liigispetsiifilisteks piirväärtusteks nende liikide jaoks, mida kõige sagedamini seostatakse infektsioonidega inimestel. Need piirväärtused on toodud allolevas tabelis.

Seenevastane	Liigispetsiifilised piirväärtused (S≤/R>)					Liikidega
ravim						mitteseotud
						piirväärtused
						A S≤/R>
	Candida	Candida	Candida	Candida	Candida
	albicans	glabrata	krusei	parapsilosis	tropicalis
Flukonasool	2/4	IE	--	2/4	2/4	2/4

S = Tundlik, R = Resistentne

A = Liikidega mitteseotud piirväärtused on kindlaks määratud peamiselt FK/FD andmete alusel ega sõltu konkreetsete liikide MIK jaotusest. Need on mõeldud kasutamiseks ainult organismide puhul, millel puuduvad konkreetsed piirväärtused.

-- = Tundlikkuse testimine pole soovitatav, kuna liik on halb sihtmärk ravile selle ravimiga ravimisel. IE = Ei ole piisavalt tõendeid, et kõnealune liik on ravile selle ravimiga heaks sihtmärgiks.

Farmakokineetilised omadused

Flukonasooli farmakokineetilised omadused on nii veenisisesel kui ka suukaudsel manustamisel sarnased.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub flukonasool hästi ja plasmakontsentratsioon (ning süsteemne biosaadavus) on üle 90% intravenoossel manustamisel saavutatud tasemest. Suukaudne imendumine ei sõltu toidust. Maksimaalne kontsentratsioon plasmas saabub 0,5…1,5 tundi pärast tühja kõhuga manustamist. Plasmakontsentratsioonid on annusest sõltuvad. 90% tasakaalukontsentratsioonist saavutatakse üks kord ööpäevas manustamisel 4…5. päevaks. Küllastusannuse manustamine (esimesel päeval 2-kordne ööpäevane annus) võimaldab 2. päevaks plasmaväärtustel jõuda ligikaudu 90 %-ni tasakaalukontsentratsioonist.

Jaotumine

Hinnanguline jaotusruumala on ligikaudu võrdne kogu keha vedeliku hulgaga. Plasmavalkudega seonduvus on madal (11…12%).

Flukonasool tungib hästi kõigisse uuritud kehavedelikesse. Flukonasooli kontsentratsioon süljes ja rögas on samasugune nagu plasmas. Seentest põhjustatud meningiidiga patsientidel on flukonasooli sisaldus tserebrospinaalvedelikus ligikaudu 80% plasmakontsentratsioonist.

Naha sarvkihis, marrask- ja pärisnahas ning ekriinses higis saavutatakse kõrged flukonasooli kontsentratsioonid, mis ületavad seerumikontsentratsioone. Flukonasool akumuleerub naha sarvkihis. Kui flukonasooli manustati annuses 50 mg ööpäevas, oli 12 päeva pärast ravi algust flukonasooli kontsentratsioon 73 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast ravi lõppu ikka veel 5,8 mikrogrammi/g. Kui flukonasooli manustati annuses 150 mg üks kord nädalas, oli 7 päeva pärast ravi algust flukonasooli

kontsentratsioon naha sarvkihis 23,4 mikrogrammi/g ja 7 päeva pärast teist annust 7,1 mikrogrammi/g.

Flukonasooli kontsentratsioon pärast 4-kuulist ravi annuses 150 mg üks kord nädalas oli

4,05 mikrogrammi/g tervetes küüntes ja 1,8 mikrogrammi/g kahjustatud küüntes ning flukonasool oli ikka veel mõõdetav küüneproovides 6 kuud pärast ravi lõppu.

Biotransformatsioon

Flukonasool metaboliseerub ainult vähesel määral. Ainult 11% radioaktiivselt märgistatud annusest eritub uriiniga muutunud kujul. Flukonasool on isosüümide CYP2C9 ja CYP3A4 selektiivne inhibiitor (vt lõik 4.5). Flukonasool on ka isoensüüm CYP2C19 inhibiitor.

Eritumine

Flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 30 tundi. Peamine eritumistee on renaalne, ligikaudu 80% manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul. Flukonasooli kliirens on proportsionaalne kreatiniini kliirensiga. Tsirkuleerivate metaboliitide kohta puuduvad tõendid.

Pikk poolväärtusaeg võimaldab vaginaalkandidiaasi ravida ühekordse annusega ning teiste näidustuste korral kasutada annuseid üks kord ööpäevas ja üks kord nädalas.

Farmakokineetika neerukahjustuse korral

Raske neerupuudulikkusega patsientidel (glomerulaarfiltratsiooni kiirus < 20 ml/min) pikenes poolväärtusaeg 30 tunnilt 98 tunnini. Seetõttu on vajalik annuse vähendamine. Flukonasooli saab organismist eemaldada hemodialüüsi teel ja vähemal määral peritoneaaldialüüsiga. Pärast kolmetunnist hemodialüüsiseanssi on ligikaudu 50% flukonasoolist verest eemaldatud.

Farmakokineetika lastel

Farmakokineetilisi andmeid hinnati 113 lapsel viies uuringus: kaks üksikannuse uuringut, kaks mitme annusega uuringut ja uuring enneaegsetel vastsündinutel. Ühe uuringu andmed ei olnud tõlgendatavad muutuste tõttu ravimvormis uuringu käigus. Lisaandmed olid saadaval compassionate use uuringust.

Pärast 2...8 mg/kg flukonasooli manustamist lastele vanuses 9 kuud...15 aastat, leiti AUC ligikaudu 38 mikrogrammi·h/ml annuse 1 mg/kg kohta. Keskmine flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg oli 15...18 tundi ja jaotusruumala ligikaudu 880 ml/kg pärast korduvaid annuseid. Flukonasooli plasma eliminatsiooni pikem poolväärtusaeg, ligikaudu 24 tundi, leiti pärast ühekordset annust. See on võrreldav flukonasooli plasma eliminatsiooni poolväärtusajaga pärast ühekordset

3 mg/kg intravenoosset manustamist lastele vanuses 11 päeva...11 kuud. Jaotusruumala selles vanuserühmas oli ligikaudu 950 ml/kg.

Kogemus flukonasooliga vastsündinutel on piiratud farmakokineetiliste uuringutega enneaegsetel vastsündinutel. Keskmiselt 28-nädalase gestatsiooniajaga 12 enneaegse vastsündinu keskmine vanus esimese annuse juures oli 24 tundi (vahemik 9...36 tundi) ja keskmine sünnikaal oli 0,9 kg (vahemik 0,75...1,10 kg). Seitse patsienti lõpetasid protokolli; maksimaalselt viis intravenoosset flukonasooli infusiooni 6 mg/kg manustati iga 72 tunni järel. Keskmine poolväärtusaeg (tundides) oli 1. päeval 74 (vahemik 44...185), mis ajaga vähenes kuni keskmiselt 53-ni (vahemik 30...131) 7. päeval ja 47-ni (vahemik 27...68) 13. päeval. Kontsentratsiooniaja kõvera alune pindala (mikrogrammi·h/ml) oli 271 (vahemik 173...385) 1. päeval ja see suurenes keskmiselt 490-ni (vahemik 292...734) 7. päeval ja vähenes keskmiselt 360-ni (vahemik 167...566) 13. päeval. Jaotusruumala (ml/kg) oli 1183 (vahemik 1070...1470) 1. päeval ja see suurenes ajaga keskmiselt 1184-ni (vahemik 510...2130) 7. päeval ja 1328-ni (vahemik 1040...1680) 13. päeval.

Farmakokineetika eakatel patsientidel

Farmakokineetiline uuring viidi läbi 22 patsiendil vanuses 65 aastat või rohkem, kes said 50 mg flukonasooli ühekordse suukaudse annuse. Kümme neist patsientidest sai samaaegselt diureetikume.

Suurim plasmakontsentratsioon Cmax (1,54 mikrogrammi/ml) saabus 1,3 tundi pärast manustamist. Keskmine AUC oli 76,4 ± 20,3 mikrogrammi·h/ml ja keskmine terminaalne poolväärtusaeg oli 46,2 tundi. Need farmakokineetiliste parameetrite väärtused on kõrgemad kui tervetel noortel meessoost vabatahtlikel teatatud analoogsed väärtused. Diureetikumide samaaegne manustamine ei muutnud oluliselt AUC või Cmax väärtuseid. Ka kreatiniini kliirens (74 ml/min), uriinist muutumatul kujul eritatud ravimi osakaal (0...24 h, 22%) ja flukonasooli hinnanguline renaalne kliirens

(0,124 ml/min/kg) olid eakatel patsientidel üldiselt madalamad kui noortel vabatahtlikel. Seega tunduvad flukonasooli farmakokineetika muutused eakatel olevat seotud vähenenud neerutalitlusega selles vanuserühmas.

Prekliinilised ohutusandmed

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid ainult selliste annuste korral, mis on palju suuremad inimesele manustatavast annusest, mis viitab sellele, et need toimed ei ole kliinilisel kasutamisel olulised.

Kartsinogenees

Flukonasoolil ei ilmnenud kartsinogeenset toimet hiirtel ega rottidel, keda raviti suukaudselt 24 kuu jooksul annustega 2,5, 5 või 10 mg/kg ööpäevas (ligikaudu 2...7-kordne soovituslik annus inimesel). Isastel rottidel, keda raviti annustega 5 ja 10 mg/kg ööpäevas, täheldati suuremat hepatotsellulaarse adenoomi esinemissagedust.

Mutagenees

Koos flukonasooli metaboolse aktivatsiooniga või selle puudumisel, olid mutageensuse testid negatiivsed nelja Salmonella typhimurium tüvega ja hiire lümfoomi L5178Y süsteemiga. Tsütogeneetilised uuringud in vivo (hiire luuüdirakud, pärast flukonasooli suukaudset manustamist) ja in vitro (1000 mikrogrammi/ml flukonasooli toime inimese lümfotsüütidele) ei andnud mingeid tõendeid kromosoomide mutatsioonide kohta.

Reproduktiivtoksilisus

Flukonasool ei mõjutanud isaste ega emaste rottide fertiilsust, keda raviti suukaudsete annustega 5, 10 või 20 mg/kg ööpäevas või parenteraalsete annustega 5, 25 või 75 mg/kg.

Toimeid lootele ei esinenud annuste 5 või 10 mg/kg korral; annuste 25 ja 50 mg/kg ning suuremate annuste puhul täheldati loodete anatoomiliste variatsioonide (lisaroided, neeruvaagna laienemine) sagenemist ja hilinenud luustumist. Annuste 80...320 mg/kg puhul oli loodete suremus rottidel suurenenud ja väärarendite hulka kuulusid lainjad roided, hundikurk ja ebanormaalne kraniofatsiaalne luustumine.

Suukaudse annuse 20 mg/kg korral hilines veidi poegimine ja samas täheldati mõnedel emasloomadel intravenoossete annuste 20 mg/kg ja 40 mg/kg puhul düstookiat ning poegimise pikenemist. Poegimishäireid peegeldas surnultsündide arvu vähene suurenemine ja vastsündinute elulemuse vähenemine nende annuste puhul. Sellised toimed poegimisele vastavad suurte flukonasooli annuste liigispetsiifilisele östrogeeni langetavale toimele. Sellist hormoonide tasakaalu muutust ei ole täheldatud flukonasooliga ravitud naistel (vt lõik 5.1).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Fluconazole ELVIM, 50 mg:

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460) Preželatiniseeritud maisitärklis Kolloidne ränidioksiid (E551) Magneesiumstearaat (E 470b) Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Kinoliinkollane (E104) Kollane raudoksiid (E172) Patentsinine V (E131) Želatiin

Fluconazole ELVIM, 150 mg:

Kapsli sisu

Laktoosmonohüdraat

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Preželatiniseeritud maisitärklis

Kolloidne ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E 470b)

Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest Titaandioksiid (E171) Kinoliinkollane (E104)

Päikeseloojangukollane (E110) Želatiin

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbipaistev PVC/alumiiniumblister.

Pakendi suurused:

Fluconazole ELVIM, 50 mg: 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50 või 100 kõvakapslit.

Fluconazole ELVIM, 150 mg: 1, 2 või 4 kõvakapslit. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

SIA ELVIM

Kurzemes pr.3G

Riga, LV-1067

Läti

MÜÜGILOA NUMBRID

50 mg: 664909

150 mg: 665009

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.12.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.09.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Märts 2018