Fulvestrant teva - süstelahus süstlis (250mg 5ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fulvestrant Teva, 250 mg süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks süstel sisaldab 250 mg fulvestranti. Üks ml sisaldab 50 mg fulvestranti. INN. Fulvestrantum

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks süstel sisaldab:

500 mg 96% etanooli (alkohol);

500 mg bensüülalkoholi;

750 mg bensüülbensoaati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Läbipaistev, värvitu kuni kollane viskoosne lahus. Parenteraalseid lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida tahkete osakeste puudumise ja värvuse muutuse suhtes.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

•Monoteraapiana östrogeenretseptorpositiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks menopausijärgses eas naistel:

• kes ei ole eelnevalt saanud hormoonravi või
• haiguse taastekkimisel täiendava antiöstrogeenravi ajal või selle järgselt või haiguse progresseerumisel antiöstrogeenravi ajal.

•Kombinatsioonis palbotsikliibiga hormoonretseptor (HR)-positiivse, inimese epidermaalse kasvufaktori retseptor 2 (HER2)-negatiivse lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi raviks naistel, kes on eelnevalt saanud hormoonravi (vt lõik 5.1).

Pre-või perimenopausis olevatel naistel tuleb kombinatsioonravis palbotsikliibiga kasutada kombinatsiooni luteiniseeriva hormooni vabastajahormooni (LHRH) agonistiga.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud naised (sh eakad)

Soovitatav annus on 500 mg manustatuna ühekuuliste intervallidega, kusjuures kaks nädalat pärast algannust manustatakse täiendavalt 500 mg.

Fulvestrandi kasutamisel kombinatsioonravis palbotsikliibiga tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Enne fulvestrandi ja palbotsikliibi kombinatsioonravi alustamist ja kogu ravitsükli jooksul tuleb pre/perimenopausis olevaid naisi ravida LHRH agonistidega vastavalt kohalikele kliinilistele tavadele.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Kergekujulise kuni mõõduka neerukahjustuse korral ei ole ravimi annust soovitatav kohandada (kreatiniini kliirens ≥ 30 ml/min). Ravimi ohutust ning efektiivsust raskekujulise neerukahjustusega (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) patsientidel ei ole hinnatud, mistõttu nendel patsientidel tuleb rakendada erilist ettevaatust (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kergekujulise kuni mõõduka maksakahjustuse korral ei ole ravimi annust soovitatav kohandada, kuid kuna ekspositsioon fulvestrandile võib suureneda, tuleb Fulvestrant Teva’ manustada ettevaatusega. Raske maksakahjustusega patsientide kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Fulvestrant Teva ohutus ja efektiivsus lastel alates sünnist kuni 18. eluaastani ei ole tõestatud. Antud hetkel teadaolevad andmed on esitatud lõikudes 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Manustamisviis

Fulvestrant Teva’t manustatakse kahe järjestikuse 5 ml süstena intramuskulaarselt (1...2 minutit süste kohta), üks süste kummassegi tuharalihasesse.

Fulvestrant Teva’t selja-tuharapiirkonda süstides tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik.

Üksikasjalikud manustamise juhised vt lõik 6.6.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6).

Raskekujuline maksakahjustus (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kerge kuni mõõduka maksakahjustusega patsientidel tuleb Fulvestrant Teva’t kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min) tuleb Fulvestrant Teva’t kasutada ettevaatusega.

Intramuskulaarse manustamisviisi tõttu tuleb Fulvestrant Teva’t kasutada ettevaatusega hemorraagilise diateesi või trombotsütopeeniaga või antikoagulantravi saavatel patsientidel.

Fulvestrandi kliinilistes uuringutes on kaugelearenenud rinnavähiga naistel sageli esinenud trombemboolilisi juhte (vt lõik 4.8). Seda tuleb arvesse võtta Fulvestrant Teva määramisel riskigrupi patsientidele.

Fulvestrandi süstimisel on teatatud süstekohaga seotud kõrvalnähtudest, sealhulgas istmikunärvi valust, neuralgiast, neuropaatilisest valust ja perifeersest neuropaatiast. Fulvestrant Teva’t selja- tuharapiirkonda süstides tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Puuduvad pikaajalised andmed fulvestrandi toime kohta luustikule. Fulvestrandi toimemehhanismist tingituna eksisteerib potentsiaalne oht osteoporoosi tekkeks.

Fulvestrandi efektiivsust ja ohutust (kas monoteraapiana või kombinatsioonravis palbotsikliibiga) ei ole kriitiliste vistseraalsete haigustega patsientidel uuritud.

Kui fulvestranti kasutatakse kombinatsioonravis palbotsikliibiga, tuleb täiendava teabe saamiseks tutvuda palbotsikliibi ravimi omaduste kokkuvõttega.

Toime östradiooli antikehade analüüsile

Fulvestrandi ja östradiooli struktuurse sarnasuse tõttu võib fulvestrant mõjutada antikehal põhinevaid östradioolianalüüse, mis võib anda tulemuseks tegelikkusele mittevastava östradioolitaseme tõusu.

Lapsed

Fulvestrant Teva’t ei ole soovitatav kasutada lastel ja noorukitel, sest ravimi ohutus ja efektiivsus nendes vanuserühmades ei ole tõestatud (vt lõik 5.1).

Fulvestrant Teva sisaldab 96% etanooli (alkoholi)

See ravim sisaldab 96% etanooli (alkoholi), st kuni 1000 mg annuse kohta, mis vastab 20 ml õllele või 8 ml veinile annuse kohta. Kahjulik alkoholisõltuvuse korral. Sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskiga rühmade puhul nagu maksahaiguse või epilepsiaga patsiendid.

Fulvestrant Teva sisaldab bensüülalkoholi

See ravim sisaldab bensüülalkoholi. Bensüülalkoholi kogus ühes annuses on 500 mg 5 ml kohta (100 mg 1 ml kohta), mis võib põhjustada anafülaktoidseid reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Fulvestrandi ja midasolaami (CYP3A4 substraat) kliinilise koostoime uuringu tulemused näitasid, et fulvestrant ei inhibeeri CYP3A4. Kliinilistes koostoime uuringutes rifampitsiiniga (CYP3A4 indutseerija) ja ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor) ei leitud kliiniliselt olulisi muutusi fulvestrandi kliirensis. Seetõttu ei ole fulvestrandi manustamisel koos CYP3A4 inhibiitori või indutseerijaga vaja annuseid kohandada.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Viljakas eas naised

Reproduktiivses eas patsientidele tuleb soovitada, et nad kasutaksid ravi ajal efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Fulvestrant Teva on raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Ühekordsete lihasesiseste annuste manustamisel läbis fulvestrant rottide ja küülikute platsentaarbarjääri. Loomkatsetes ilmnes reproduktsioonitoksilisus, sh loote arenguhäirete esinemissageduse ja suremuse tõus (vt lõik 5.3). Kui patsient rasestub Fulvestrant Teva kasutamise ajal, peab teda teavitama võimalikust ohust lootele ning võimalikust raseduse katkemise riskist.

Imetamine

Fulvestrant Teva’ga ravi ajaks tuleb imetamine lõpetada. Fulvestrant eritub imetavate rottide piima. Ei ole teada, kas fulvestrant eritub inimese rinnapiima. Arvestades fulvestrandi võimalikke tõsiseid kõrvaltoimeid rinnaga toidetavatel imikutel, on ravimi kasutamine imetamise ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Fertiilsus

Fulvestrant Teva toimet inimese fertiilsusele ei ole uuritud.

Toime reaktsioonikiirusele

Fulvestrant Teva ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Siiski, kuna väga sageli on teatatud Fulvestrant Teva manustamise ajal tekkinud asteeniast, peavad selliste nähtudega patsiendid autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olema ettevaatlikud.

Kõrvaltoimed

Ohutusandmete kokkuvõte

Monoteraapia

Käesolevas lõigus esitatud teave kõikide kõrvaltoimete kohta pärineb kliinilistest uuringutest, turuletulekujärgsetest uuringutest ning spontaansetest teatistest. Monoteraapias fulvestrandiga olid koondandmete järgi kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks süstekoha reaktsioonid, asteenia, iiveldus ja maksaensüümide (ALAT, ASAT, ALP) aktiivsuse tõus.

Tabelis 1 välja toodud kõrvaltoimete sagedus arvutati fulvestrandi annusega 500 mg ravi saanud patsientide summeeritud ohutusandmete alusel. Andmed saadi uuringutest CONFIRM (uuring D6997C00002), FINDER 1 (uuring D6997C00004), FINDER 2 (uuring D6997C00006) ja NEWEST (uuring D699700003), milles uuriti võrdlevalt fulvestrandi 500 mg ja 250 mg annust. Tabelis 1 välja toodud esinemissagedused põhinevad kõikidel teatatud kõrvaltoimetel, arvestamata uurija hinnangut põhjusliku seose kohta. Fulvestrant 500 mg ravi kestuse mediaan oli koondandmete alusel (arvestades eespool mainitud uuringuid pluss FALCON) 6,5 kuud.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Allpool loetletud kõrvaltoimed on liigitatud esinemissageduse ja organsüsteemi klassi alusel. Esinemissagedused on defineeritud järgmise konventsiooni järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100). Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

neuralgiac, f

aSh kõrvaltoimed, mille põhjuslikku seost fulvestrandiga ei saa hinnata kaasuva haiguse tõttu.

bTermin „süstekoha reaktsioon“ ei kata süstekoha veritsust, süstekoha verevalumit, istmikunärvi valu, neuralgiat ja perifeerset neuropaatiat.

cSündmusest ei teatatud suuremates kliinilistes uuringutes (CONFIRM, FINDER1, FINDER2, NEWEST). Esinemissageduse arvutamisel on kasutatud punkthinnangu 95% usaldusvahemiku ülemist väärtust. Tehe on 3/560 (kus 560 on peamistes kliinilistes uuringutes osalenud patsientide arv), mis on võrdne esinemissageduse kategooriaga „aeg-ajalt“.

d Sealhulgas: liigesevalu, harvem luu- ja lihaskonna valu, lihasvalu ning valu jäsemetes. c Summeeritud ohutusandmetes ja uuringus FALCON on sageduskategooria erinev.

fUuringus FALCON kõrvaltoimet ei täheldatud.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Allkirjeldatu põhineb III faasi uuringu FALCON ohutusanalüüsil, mis hõlmas 228 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse fulvestranti, ja 232 patsienti, kes said vähemalt ühe (1) annuse anastrosooli.

Liigesevalu ning luu- ja lihaskonna valu

Uuringus FALCON oli liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust kui kõrvaltoimest teatanud patsiente fulvestrandi ja anastrosooli ravirühmas vastavalt 65 (31,2%) ja 48 (24,1%). Fulvestrandi ravirühma kuuluvast 65 patsiendist 40% (26/65) teatasid liigesevalust ning luu- ja lihaskonna valust esimese ravikuu jooksul ja 66,2% (43/65) patsientidest esimese kolme ravikuu jooksul. Ükski patsient ei teatanud juhtudest, mis oleks ületanud 3 punkti CTCA kriteeriumi järgi või mis oleks nõudnud annuse vähendamist, vahelejätmist või ravi katkestamist kõrvaltoimete tõttu.

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga

Fulvestrandi üldine ohutusprofiil kasutamisel kombinatsioonis palbotsikliibiga põhineb 517-l HR- positiivse, HER2-negatiivse kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga patsiendil, kes osalesid randomiseeritud PALOMA3 uuringus (vt lõik 5.1). Kõige sagedasemad (≥20%) mis tahes raskusastmega kõrvaltoimed, millest teatati patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, olid neutropeenia, leukopeenia, infektsioonid, väsimus, iiveldus, aneemia, stomatiit, kõhulahtisus ja trombotsütopeenia. Kõige sagedasemad (≥2%) ≥3. raskusastme kõrvaltoimed olid neutropeenia, leukopeenia, aneemia, infektsioonid, ASAT sisalduse suurenemine, trombotsütopeenia ja väsimus.

Tabelis 2 on esitatud PALOMA3 uuringus täheldatud kõrvaltoimed. Fulvestrandi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 11,2 kuud ning fulvestrandi + platseebo rühmas 4,9 kuud. Palbotsikliibi kasutamise kestuse mediaan fulvestrandi + palbotsikliibi rühmas oli 10,8 kuud.

Tabel 2 Kõrvaltoimed PALOMA3 uuringus (N=517)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage

ALAT = alaniinaminotransferaas; ASAT = aspartaataminotransferaas; N/n = patsientide arv

aEelisterminid on esitatud vastavalt MedDRA 17.1. versioonile.

bInfektsioonid hõlmavad kõiki eelistermineid, mis kuuluvad organsüsteemi klassi „Infektsioonid

ja infestatsioonid“.

cNeutropeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: neutropeenia, neutrofiilide arvu vähenemine.

dLeukopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: leukopeenia, vere valgeliblede arvu vähenemine.

eAneemia hõlmab järgmisi eelistermineid: aneemia, hemoglobiini sisalduse vähenemine, hematokriti väärtuse vähenemine.

fTrombotsütopeenia hõlmab järgmisi eelistermineid: trombotsütopeenia, vereliistakute arvu vähenemine.

gStomatiit hõlmab järgmisi eelistermineid: aftoosne stomatiit, keiliit, glossiit, glossodüünia,

suuhaavandid, limaskesta põletik, suuvalu, suu ja neelu ebamugavustunne, suu ja neelu valu, stomatiit.

hLööve hõlmab järgmisi eelistermineid: lööve, makulopapuloosne lööve, sügelev lööve, erütematoosne lööve, papuloosne lööve, dermatiit, akneformne dermatiit, toksiline nahalööve.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neutropeenia

Patsientidel, kes said PALOMA3 uuringus fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 287 patsiendil (83,2%), 3. raskusastme neutropeeniast 191

patsiendil (55,4%) ja 4. raskusastme neutropeeniast 37 patsiendil (10,7%). Fulvestrandi + platseebo rühmas (n = 172) teatati mis tahes raskusastmega neutropeeniast 7 patsiendil (4,1%) ja3. raskusastme neutropeeniast 1 patsiendil (0,6%). Fulvestrandi + platseebo rühmas 4. raskusastme neutropeeniast ei teatatud.

Patsientidel, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga, oli mis tahes raskusastme neutropeenia esimese episoodini tekkeni kuluva aja mediaan 15 päeva (vahemik: 13...317 päeva) ja ≥3. raskusastme neutropeenia kestuse mediaan oli 7 päeva. Febriilsest neutropeeniast teatati 0,9% patsientidest, kes said fulvestranti kombinatsioonis palbotsikliibiga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Teatatud on üksikutest fulvestrandi üleannustamise juhtudest inimestel. Üleannustamisel on soovitatav rakendada sümptomaatilist toetavat ravi. Loomkatsetes ei avaldanud suures annuses fulvestrant muid kõrvaltoimeid peale nende, mis on otseselt või kaudselt seotud ravimi antiöstrogeense aktiivsusega (vt lõik 5.3).

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: endokrinoloogiline ravi, antiöstrogeenid, ATC-kood: L02BA03.

Toimemehhanism ja farmakodünaamilised toimed

Fulvestrant on östrogeenretseptori (ER) konkureeriv antagonist ning seondub afiinsusega, mis on võrreldav östradiooliga. Fulvestrant blokeerib östrogeeni troofilised toimed, omamata osalist agonistlikku (östrogeeni-laadset) aktiivsust. Toimemehhanism on seotud östrogeenretseptori proteiinitaseme langetamisega. Kliinilised uuringud esmase rinnavähiga postmenopausis naistel on näidanud, et võrreldes platseeboga pidurdab fulvestrant oluliselt ER proteiini sünteesi ER-positiivsetes kasvajates. Samuti vähenes oluliselt progesteroonretseptorite ekspressioon, mis on kooskõlas fulvestrandi sisemise östrogeen-agonistliku toime puudumisega. Samuti on näidatud, et 500 mg fulvestranti pidurdab ER ja proliferatsiooni markerit Ki67 suuremal määral kui 250 mg fulvestranti rinnavähi korral postmenopausaalsetes neoadjuvantravi tingimustes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus kaugelearenenud rinnavähi korral

Monoteraapia

III faasi kliinilise uuringu lõpetas 736 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Uuringus osales 423 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine antiöstrogeenravi ajal (AE alarühm) ning 313 patsienti, kellel oli tekkinud retsidiiv või haiguse progresseerumine ravi ajal aromataasi inhibiitoriga (AI alarühm). Uuringus võrreldi fulvestrandi 500 mg annuse (n=362) efektiivsust ja ohutust fulvestrandi 250 mg annusega (n=374). Esmaseks tulemusnäitajaks oli progressioonivaba elulemus (PVE), teisteks tulemusnäitajateks olid objektiivne ravivastuse tase (ORT), kliinilise kasu tase (KKT) ja üldine elulemus (ÜE). Tabelis 3 on esitatud CONFIRM-uuringu ohutusandmed.

aFulvestrant on näidustatud patsientidele, kelle haigus on retsidiveerunud või progresseerunud antiöstrogeenravi ajal. AI alarühma tulemused ei ole lõplikud.

ePatsiendid parima objektiivse ravivastusega: täielik ravivastus, osaline ravivastus vôi stabiilse kuluga haigus ≥24 nädalat.

PVE: progressioonivaba elulemus; ORT: objektiivse ravivastuse tase; OR: objektiivne ravivastus; KKT: kliinilise kasu tase; KK: kliiniline kasu; ÜE: üldine elulemus; K-M: Kaplan-Meier; UV: usaldusvahemik; AI: aromataasi inhibiitor; AO: antiöstrogeen.

Fulvestrandi 500 mg annust võrreldi anastrosooli 1 mg annusega randomiseeritud topeltpimedas topeltimiteeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus, kus osalesid ÖR-positiivse ja/või PgR- positiivse paikselt kaugelearenenud või metastaatilise rinnavähiga menopausijärgses eas naised, kes ei

olnud eelnevalt saanud mingit hormoonravi. Kokku 462 patsienti randomiseeriti järjestikku suhtes 1:1 fulvestrandi 500 mg annuse või anastrosooli 1 mg annuse ravirühma.

Randomiseerimisel stratifitseeriti osalejad haigusseisundi (paikselt kaugelearenenud või metastaatiline) põhjal, kaugelearenenud haiguse korral kemoteraapia eelselt, ja mõõdetava haiguse põhjal.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uuringuarsti hinnatud progressioonivaba elulemus (progression- free survival, PFS), hindamisel lähtuti RECIST-i versioonist 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumours, soliidtuumorite ravivastuse hindamise kriteeriumid). Tähtsamate teiseste tulemusnäitajate hulka kuulusid üldine elulemus (overall survival, OS) ja objektiivse ravivastuse määr (objective response rate, ORR).

Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 63aastat (vahemikus 36...90). Enamikul patsientidest (87,0%) oli ravieelselt metastaatiline haigus. Viiekümne viiel protsendil (55,0%) patsientidest oli ravieelselt vistseraalne metastaas. Kokku 17,1% patsientidest oli saanud eelnevat keemiaravi kaugelearenenud haiguse vastu; 84,2% patsientidest oli mõõdetav haigus.

Enamiku eelnevalt määratletud patsientide alarühmade lõikes täheldati järjepidevaid tulemusi. Mittevistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=208) oli riskitiheduste suhe fulvestrandi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,592 (95% CI: 0,419, 0,837). Vistseraalse metastaasiga patsientide alarühmas (n=254) oli riskitiheduste suhe fulvestrandi ravirühma ja anastrosooli ravirühma vahel 0,993 (95% CI: 0,740, 1,331). Uuringu FALCON tulemusnäitajad on välja toodud tabelis 4 ja joonisel 1.

Tabel 4. Esmase tulemusnäitaja (PFS) ja tähtsamate teiseste tulemusnäitajate (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) tulemuste kokkuvõte – uuring FALCON

*(31% ulatuses) mittelõplik OS-i analüüs **mõõdetava haigusega patsientidele DOR = ravivastuse kestus

Joonis 1 Kaplani-Meieri progressioonivaba elulemuse kõver (uurija hinnang, ravikavatsusega populatsioon) – uuring FALCON.

Viidi läbi kaks III faasi kliinilist uuringut, kus osales 851 postmenopausis kaugelearenenud rinnavähiga naist, kellel oli tekkinud haiguse retsidiiv toetava endokriinravi ajal või selle järgselt või kaugelearenenud haiguse progresseerumine järgneva endokriinravi korral. Östrogeenretseptorpositiivne rinnavähk oli diagnoositud 77%-l uuringus osalejatest. Nendes uuringutes võrreldi fulvestrandi annust 250 mg/kuus anastrosooli (aromataasi inhibiitor) igapäevase annustamisega 1 mg ööpäevas. Fulvestrant annuses 250 mg kuus oli vähemalt sama efektiivne kui anastrosool alljärgnevate näitajate osas: progressioonivaba elulemus, objektiivne ravivastus ja aeg patsiendi surmani. Loetletud näitajate osas ei olnud kahe ravigrupi vahel statistiliselt olulisi erinevusi. Uuringu peamine tulemusnäitaja oli progressioonivaba elulemus. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et haiguse progresseerumine toimus 83% fulvestranti saavatest patsientidest ning 85% anastrosooli saavatest patsientidest. Mõlema uuringu kombineeritud analüüs näitas, et fulvestrandi 250 mg riski suhe anastrosooliga, arvestades progressioonivaba elulemust, oli 0,95 (95% UV 0,82 kuni 1,10). 250 mg fulvestrandi objektiivne ravivastus oli 19,2%, anastrosoolil 16,5%. Fulvestrandiga ravi saanud patsientidel oli keskmine aeg surmani 27,4 kuud, vôrreldes 27,6 kuuga anastrosooliga ravitud patsientidel. 250 mg fulvestrandi riski suhe anastrosooli, hinnates aega surmani, oli 1,01 (95% UV 0,86 kuni 1,19).

Kombinatsioonravi palbotsikliibiga

III faasi rahvusvaheline randomiseeritud topeltpime paralleelrühmades mitmekeskuseline uuring 500 mg fulvestranti koos 125 mg palbotsikliibiga võrreldes 500 mg fulvestranti koos platseeboga viidi läbi HR-positiivse, HER2-negatiivse lokaalselt levinud rinnavähiga naistel, kellel ei saanud kasutada ravieesmärgil kirurgilist ravi ega kiiritusravi, või metastaatilise rinnavähiga naistel nende menopausi staatusest sõltumata ja kelle haigus oli progresseerunud pärast varasemat (neo-)adjuvantset või metastaatilise haiguse hormoonravi.

Kokku 521 pre-/peri- ja postmenopausis naist, kelle haigus oli progresseerunud adjuvantse hormoonravi ajal või 12 kuu vältel pärast sellise ravi lõpetamist või 1 kuu vältel pärast varasemat hormoonravi kaugelearenenud haiguse korral, randomiseeriti suhtes 2:1 saama ravi fulvestranti koos palbotsikliibiga või fulvestranti koos platseeboga. Naised stratifitseeriti dokumenteeritud tundlikkuse alusel varasema hormoonravi suhtes, menopausi staatuse alusel uuringu alustamisel (pre-/peri- vs. postmenopausis) ning vistseraalsete metastaaside esinemise alusel. Pre-/perimenopausis naised said lisaks LHRH agonisti gosereliini. Patsiendid, kellel oli tegemist kaugelearenenud/metastaatilise, sümptomaatilise, vistseraalselt levinud haigusega, mis oli lühiajalises perspektiivis seotud eluohtlike

tüsistuste tekkeohuga (sealhulgas ulatuslik ravimata efusioon (pleura, perikard, kõhuõõs), kopsu lümfangiit ja enam kui 50% maksa haaratusega patsiendid), ei olnud uuringusse kaasamiseks sobivad.

Patsiendid said neile määratud ravi kuni haiguse objektiivse progresseerumise, seisundi sümptomaatilise halvenemise, vastuvõetamatu toksilisuse tekke, surma või teadva nõusoleku tagasivõtmiseni, ükskõik milline neist saabus kõige esimesena. Patsientide liikumine ühest ravirühmast teise ei olnud lubatud.

Fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma ja fulvestrandi pluss platseebo rühma patsiendid olid algtaseme demograafiliste näitajate ning prognostiliste näitajate aspektist hästi tasakaalus. Uuringusse kaasatud patsientide vanuse mediaan oli 57 aastat (vahemik 29...88). Mõlemas ravirühmas oli enamik patsientidest valgenahalised, neil oli dokumenteeritud tundlikkus varasema hormoonravi suhtes ja nad olid postmenopausis.

Umbes 20% patsientidest olid pre-/perimenopausis. Kõik patsiendid olid varem saanud süsteemset ravi ja enamik patsientidest mõlemas ravirühmas olid varem oma esmase diagnoosi tõttu saanud keemiaravi. Enam kui pooltel patsientidest (62%) oli ECOG sooritusvõime staatus 0, 60%-l esinesid vistseraalsed metastaasid ja 60% olid oma esmase diagnoosi tõttu saanud enam kui üht varasemat hormoonravi skeemi.

Uuringu esmane tulemusnäitaja oli uurija hinnatud progressioonivaba elulemus (PFS) RECIST 1.1 kriteeriumite kohaselt. Täiendavad PFS-i analüüsid põhinesid sõltumatul kesksel radioloogilisel hindamisel. Teisesed tulemusnäitajad olid objektiivne ravivastus (objective response, OR), kliinilise kasu ravivastus (clinical benefit rate, CBR), üldine elulemus (OS) ja aeg valu süvenemiseni (time-to- deterioration, TTD).

Vaheanalüüsis, mis viidi läbi pärast 82% kavandatud PFS-i sündmuste esinemist, saavutati uuringu esmane tulemusnäitaja – uurija hinnatud PFS-i pikenemine; tulemused ületasid eelnevalt määratletud Haybittle-Peto efektiivsuse piirväärtust (α=0,00135), mis näitab statistiliselt olulist PFS-i pikenemist ja kliiniliselt olulist raviefekti. Uuemad efektiivsusandmed on esitatud tabelis 5.

Tabel 5 Efektiivsusandmed – PALOMA3 uuring (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon)

* Ravivastuse tulemusnäitajad põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel.

N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; NE = ei ole hinnatav; OR = objektiivne ravivastus; CBR = kliinilise kasu ravivastus; DOR = ravivastuse kestus

Joonis 2 Progressioonivaba elulemuse Kaplan-Meieri graafik (uurija hinnang, ravikavatsuslik populatsioon) – PALOMA3 uuring

Haiguse progresseerumise või surma riski vähenemist täheldati fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühma kõigis individuaalsetes patsientide alarühmades, mis olid määratletud stratifitseerimistegurite ja algtaseme näitajate alusel. See kehtis pre-/perimenopausis naiste (HR = 0,46 [95% CI: 0,28; 0,75]) ja postmenopausis naiste (HR = 0,52 [95% CI: 0,40; 0,66]), vistseraalse metastaatilise haigusega naiste (HR = 0,50 [95% CI: 0,38; 0,65]) ning mittevistseraalse metastaatilise haigusega naiste kohta (HR = 0,48 [95% CI: 0,33;0,71]). Metastaatilise haiguse korral täheldati ravist saadavat kasu sõltumata varasemate raviliinide arvust: 0 (HR = 0,59 [95% CI: 0,37; 0,93]), 1 (HR = 0,46 [95% CI: 0,32; 0,64]), 2 (HR = 0,48 [95% CI: 0,30; 0,76]) või ≥3 raviliini (HR = 0,59 [95% CI: 0,28; 1,22]). Andmed täiendavate efektiivsusnäitajate (OR ja TTR) kohta vistseraalse ja mittevistseraalse haigusega patsientide alarühmades on esitatud tabelis 6.

Tabel 6 PALOMA3 uuringu efektiivsusandmed vistseraalse ja mittevistseraalse haiguse korral (ravikavatsuslik populatsioon)

*Ravivastuse tulemused põhinevad kinnitatud ja kinnitamata ravivastustel.

N = patsientide arv; CI = usaldusvahemik; OR = objektiivne ravivastus; TTR = aeg kasvaja esimese ravivastuseni.

Patsientide endi teavitatavaid sümptomeid hinnati Euroopa vähiuuringute ja -ravi organisatsiooni (European Organization for Research and Treatment of Cancer, EORTC) elukvaliteedi küsimustiku (QLQ)-C30 ja selle rinnavähi mooduli (EORTC QLQ-BR23) abil. Küsimustiku täitsid alustamisel ja

vähemalt ühel alustamisejärgsel visiidil kokku 335 patsienti fulvestrandi pluss palbotsikliibi rühmas ja 166 patsienti fulvestrandi pluss platseebo rühmas.

Aeg seisundi halvenemiseni oli eelnevalt määratletud kui aeg alustamisest esimese valusümptomite skoori suurenemiseni ≥10 punkti võrreldes alustamisega. Palbotsikliibi lisamine fulvestrandile oli seotud kasuga sümptomitele, pikendades fulvestrandi pluss platseeboga võrreldes oluliselt aega valusümptomite süvenemiseni (mediaan 8,0 kuud vs. 2,8 kuud; HR = 0,64 [95% CI: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Toime postmenopausaalsele endomeetriumile

Prekliiniliste andmete põhjal ei oma fulvestrant stimuleerivat toimet postmenopausaalsele endomeetriumile (vt lõik 5.3). Kaks nädalat kestnud kliiniline uuring, milles tervetele postmenopausis vabatahtlikele manustati 20 mikrogrammi etünüülöstradiooli ööpäevas, näitas, et võrreldes platseeboga (eelravi fulvestrandiga annuses 250 mg) vähendas östradiool oluliselt postmenopausaalse endomeetriumi stimulatsiooni (endomeetriumi paksust hinnati ultraheliga).

Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust endomeetriumi paksuses, mis viitab agonistliku toime puudumisele. Puuduvad tõendid endomeetriumit haaravate kõrvaltoimete kohta uuritud rinnavähihaigetel. Endomeetriumi morfoloogiat käsitlevaid andmeid ei ole.

Kahes lühiajalises uuringus (1 ja 12 nädalat), mis hõlmasid premenopausaalseid algava günekoloogilise haigusega patsiente, ei leitud fulvestrandi ja platseebo rühmas olulisi erinevusi endomeetriumi paksuses (ultraheliga mõõdetuna).

Toime luudele

Pikaajalised andmed fulvestrandi toimest luudele puuduvad. Kuni 16 nädalat kestnud neoadjuvantravi rinnavähihaigetel, keda oli ravitud 250 mg või 500 mg fulvestrandiga ei andnud tulemuseks kliiniliselt olulist muutust seerumi luuhõrenemise näitajates.

Lapsed

Fulvestrant ei ole näidustatud kasutamiseks lastel. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada fulvestrandiga läbi viidud uuringute tulemused laste kõikide alarühmade kohta rinnavähi korral (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Avatud II faasi uuringus uuriti fulvestrandi ohutust, efektiivsust ja farmakokineetikat 30-l tütarlapsel vanuses 1 kuni 8 aastat, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus. Lapspatsientidele manustati fulvestranti 4 mg/kg lihasesiseselt üks kord kuus. Selles 12-kuulises uuringus uuriti McCune’i-Albrighti sündroomi korral esinevaid erinevaid näitajaid; uuringus ilmnes tupeveritsuse sageduse vähenemine ja luulise vanuse tõusu pidurdumine. Selles uuringus olid püsikontsentratsiooni seisundis fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga (vt lõik 5.2). Käesolevast väikesest uuringust ei ilmnenud uut ohutusalast teavet; 5 aasta tulemused ei ole veel kättesaadavad.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast pikatoimelise intramuskulaarse süstena manustamist imendub fulvestrant aeglaselt ning maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) saabub ligikaudu 5 päeva pärast. 500 mg fulvestrandi manustamisel saavutatakse esimesel ravikuul ekspositsiooni tase, mis on võrdne püsikontsentratsiooniga vôi selle lähedal (keskmine protsentuaalne standardhälve: vastavalt AUC 475 [33,4%] nanogrammi ööpäevas/ml, Cmax 25,1 [35,3%] nanogrammi/ml, Cmin 16,3 [25,9%] nanogrammi/ml). Püsikontsentratsiooni seisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid üsna kitsas vahemikus, maksimaalse ja minimaalse kontsentratsiooni erinevus on kuni ligikaudu 3-kordne. Annuste 50 mg kuni 500 mg imendumine lihasesisese manustamise järgselt on annuse suurusega ligikaudu proportsionaalne.

Jaotumine

Fulvestrant jaotub laialdaselt ja kiiresti. Püsiseisundi suur jaotusruumala (Vdss) ligikaudu 3…5 l/kg näitab, et jaotumine on valdavalt ekstravaskulaarne. Fulvestrant seondub tugevasti plasmavalkudega (99%). Peamised siduvad osad on väga madala tihedusega lipoproteiinide (VLDL), madala tihedusega lipoproteiinide (LDL) ja kõrge tihedusega lipoproteiinide (HDL) fraktsioonid. Ravimi koostoimeuuringuid konkureeriva proteiinidega seondumise osas ei ole läbi viidud. Suguhormoone siduva globuliini (SHBG) rolli ei ole uuritud.

Biotransformatsioon

Fulvestrandi metabolism ei ole täielikult kindlaks tehtud, kuid hõlmab mitmeid võimalikke endogeensetele steroididele sarnaseid biotransformatsiooni radu. Tuvastatud metaboliidid (sh 17-ketooni, sulfooni, 3-sulfaadi, 3- ja 17-glükuroniidi metaboliidid) on antiöstrogeensetes mudelites kas fulvestrandist väiksema või sarnase aktiivsusega. Uuringud inimmaksa preparaatide ja inimese rekombineeritud ensüümidega näitavad, et CYP3A4 on ainus fulvestrandi oksüdatsioonis osalev P 450 isoensüüm, kuid in vivo on valdavad ilmselt P 450 mittehõlmavad rajad. In vitro andmete põhjal oletatakse, et fulvestrant ei inhibeeri CYP450 isoensüüme.

Eritumine

Fulvestrant elimineerub peamiselt metaboliseeritud kujul. Eritumine toimub peamiselt väljaheitega, uriiniga eritub vähem kui 1%. Fulvestrandi kliirens on 11±1,7 ml/min/kg, mis viitab kõrgele maksaekstraktsiooni tasemele. Lõplik poolväärtusaeg (t1/2) lihasesisese süste järgselt sõltub imendumise kiirusest ning on hinnanguliselt 50 päeva.

Patsientide erirühmad

III faasi kliiniliste uuringute populatsiooni andmete farmakokineetilisel analüüsil ei sedastatud mingeid erinevusi fulvestrandi farmakokineetikas seoses vanuse (vahemikus 33 kuni 89 aastat), kehakaalu (40...127 kg) või rassiga.

Neerukahjustus

Kerge kuni mõõdukas neerukahjustus ei mõjutanud fulvestrandi farmakokineetikat kliiniliselt olulisel määral.

Maksakahjustus

Fulvestrandi farmakokineetikat on uuritud üheannuselises kliinilises uuringus, kus osalesid kerge kuni mõõduka maksakahjustusega (Child-Pugh’ A ja B klass) isikud. Kasutati lühitoimelise preparaadi suurte annuste manustamist lihasesisese süstena. Maksakahjustusega isikutel tekkis ligikaudu 2,5-kordne AUC tõus võrreldes tervete isikutega. Fulvestrandiga ravi saavad patsiendid taluvad sellise ulatusega ekspositsiooni suurenemist hästi. Raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ C klass) isikutel vastavat näitu ei hinnatud.

Lapsed

Fulvestrandi farmakokineetikat hinnati kliinilises uuringus 30 tütarlapsel, kellel oli diagnoositud McCune’i-Albrighti sündroomiga seotud progresseeruv enneaegne suguküpsus (vt lõik 5.1). Lapsed olid vanuses 1...8 eluaastat ning neile manustati fulvestranti lihasesiseselt annuses 4 mg/kg üks kord kuus. Püsikontsentratsiooni (Cmin,ss) geomeetriline keskmine (standardhälve) ja AUCSS olid vastavalt 4,2 (0,9) nanogrammi/ml ja 3680 (1020) nanogrammi*h/ml. Kuigi kogutud andmete hulk on piiratud, on tõenäoline, et püsikontsentratsiooni seisundis on fulvestrandi plasmakontsentratsioonid lastel sarnased täiskasvanute omaga.

Prekliinilised ohutusandmed

Fulvestrandi äge toksilisus on madal.

Fulvestrandi teised ravimvormid olid korduvannuste uuringutes kõikide loomaliikide poolt hästi talutavad. Kohalikud reaktsioonid, sh müosiit ja süstekoha granuloomid loeti manustamisvahendist

tingituks, kuid fulvestrandi manustamisel jänestele suurenes müosiidi raskusaste, võrreldes füsioloogilise lahuse kontrolliga. Rottidel ja koertel fulvestrandi korduvate lihasesiseste annustega läbiviidud toksilisuse uuringutes põhjustas enamuse nähtudest fulvestrandi antiöstrogeenne aktiivsus, eriti emaste reproduktiivsüsteemis, kuid ka teistes mõlema soo hormoontundlikes elundites. Mõnedel koertel ilmnes erinevaid kudesid haarav arteriit pärast kroonilist (12 kuud) annustamist.

Koertel tehtud katsetes täheldati nii suukaudse kui ka veenisisese manustamise järgselt toimet kardiovaskulaarsüsteemile (EKGs kerge S-T segmendi elevatsioon [suukaudne manustamine] ning ühel koeral siinussõlme seiskumist (veenisisene manustamine)). Need nähud tekkisid inimpatsientidele manustatavatest annustest suuremate annuste korral [Cmax >15 korda] ning nende tähtsus ravimi ohutuse hindamisel inimestele manustatavate raviannuste osas on ilmselt piiratud.

Fulvestrandil ei avaldunud genotoksilist potentsiaali.

Raviannustele sarnanevates annustes avaldus fulvestrandil oma antiöstrogeensele aktiivsusele vastav toime reproduktsioonivõimele ja embrüo/fetaalsele arengule. Rottidel täheldati emaste viljakuse ja embrüo elulemuse pöörduvat vähenemist, düstookiat ja loote arenguhäirete, sh tarsaalfleksuuri esinemissageduse tõusu. Fulvestranti saanud jänestel katkes tiinus. Täheldati platsenta kaalu suurenemist ja implantatsioonijärgse loote kaotuse sagenemist. Jänestel sagenes loote arenguanomaaliate esinemissagedus (vaagnavöötme tagurpidiasetsus ja 27 ristluu-eelset lülisamba lüli).

Kaheaastane onkogeensuse uuring rottidel (fulvestrandi lihasesisene manustamine) näitas emastel rottidel suurte annuste (10 mg ühe roti kohta 15 päeva jooksul) juures munasarja healoomuliste granuloosrakuliste kasvajate sageduse tõusu ning isastel rottidel testikulaarsete Leydigi rakuliste kasvajate sagenemist. Kaheaastases onkogeensuse uuringus hiirtel (igapäevane suukaudne manustamine) leiti munasarja sugukurdude stroomakasvajate (hea- ja pahaloomulised) tõusnud sagedust ööpäevaste annustega 150 mg/kg ja 500 mg/kg kehakaalu kohta. Nimetatud toimeid mittepõhjustaval tasemel oli süsteemse ekspositsiooni (AUC) tase emastel ja isastel rottidel vastavalt 1,5-kordne ja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel; mõlemasoolistel hiirtel oli vastav näitaja 0,8-kordne võrreldes eeldatava ekspositsiooni tasemega inimesel. Selliste kasvajate induktsioon on kooskõlas farmakoloogiliselt seotud endokriinse tagasiside muutustega antiöstrogeenidest tingitud gonadotropiini tasemes fertiilsetel loomadel. Seetõttu ei peeta neid leide asjakohasteks fulvestrandi kasutamisel kaugelearenenud rinnavähiga postmenopausis naistel.

Keskkonnariski hindamine

Keskkonnariski hindamise uuringud on näidanud, et fulvestrant võib omada potentsiaalselt ohtlikku mõju veekeskkonnale (vt lõik 6.6).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Etanool (96%)

Bensüülalkohol

Bensüülbensoaat

Puhastatud riitsinusõli

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada.

Kõlblikkusaeg

2 aastat

Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C).

Temperatuurikõikumisi väljaspool 2°C…8°C vahemikku tuleb piirata. See tähendab, et vältida tuleb säilitamist temperatuuril üle 25°C ning 28-päevase perioodi ületamist, mille jooksul hoitakse ravimpreparaati keskmisel temperatuuril alla 25°C (kuid üle 2°C...8°C). Temperatuurikõikumiste järel tuleb ravimpreparaat viivitamatult paigutada soovitatud säilitamistingimuste juurde (hoida ja transportida külmas, 2°C...8°C). Temperatuurikõikumised mõjuvad ravimpreparaadi kvaliteedile kumulatiivselt ning need ei tohi ületada kokku 28-päevast perioodi Fulvestrant Teva 2-aastase kõlblikkusaja jooksul (vt lõik 6.3). Temperatuur alla 2°C ravimpreparaati ei kahjusta, tingimusel et ravimpreparaati ei hoita temperatuuril alla -20°C.

Hoida süstel originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Süstel sisaldab:

Üks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstel polüpropüleenist kolviga, mis on varustatud Luer-Lock konnektoriga ja sisaldab 5 ml Fulvestrant Teva süstelahust.

Lisatud on turvanõel ühendamiseks süstli korpusega.

või

Kaks läbipaistvast I tüüpi klaasist süstlit polüpropüleenist kolviga, mis on varustatud Luer-Lock konnektoriga ja sisaldavad kumbki 5 ml Fulvestrant Teva süstelahust. Lisatud on turvanõelad ühendamiseks süstlite korpustega.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Manustamisjuhis

Süstige ravim vastavalt kohalikele suuremahuliste intramuskulaarsete süstete tegemise juhenditele.

MÄRKUS. Fulvestrant Teva’t selja-tuharapiirkonda süstides tuleb istmikunärvi läheduse tõttu olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Hoiatus – Ärge autoklaavige turvanõelu enne kasutamist.

Nõela kasutamise ja hävitamise ajal peavad käed olema kogu aeg nõelast tagapool.

•Tõmmake lahti ohutusnõela välispakend.

•Parenteraalseid lahuseid peab enne manustamist osakeste ja värvuse muutuse suhtes visuaalselt kontrollima.

•Hoidke süstalt soonilisest osast (C) püsti. Teise käega haarake korgist (A) ning keerake korki ettevaatlikult vastupäeva, kuni kork lahti tuleb ning selle saab eemaldada (vt joonis 1).

•Eemaldage kork (A) suunaga otse üles. Steriilsuse säilitamiseks ÄRGE PUUDUTAGE STERIILSET SÜSTLA OTSA (Luer-Lock) (B) (vt joonis 2).

•Kinnitage ohutusnõel Luer-Locki külge ja keerake kuni see on tugevalt kinnitatud (vt joonis 3).

•Kontrollige, et nõel on ühendatud Luer konnektoriga, enne kui püstist asendit muudate.

•Viige täidetud süstel manustamiskoha lähedusse.

•Tõmmake nõelakate otse nõelalt maha, vältides nõelaotsa kahjustamist.

Joonis 2

Joonis 3

•Süstige ravim aeglaselt (1…2 minutit/süste) tuharalihasesse (tuharapiirkonda). Kasutaja mugavust silmas pidades on süstli viltune nõelaava ülespoole suunatuna ühes tasapinnas kangiga (vt joonis 4).

Hävitamine

Süstlid on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

See ravim võib kujutada ohtu veekeskkonnale. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.04.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018