Fleree - intrauteriinne ravivahend (13,5mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Fleree, 13,5 mg intrauteriinne ravivahend

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Intrauteriinne ravivahend sisaldab 13,5 mg levonorgestreeli.

INN. Levonorgestrelum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

Lisateave toimeaine vabanemiskiiruste kohta vt lõik 5.2.

RAVIMVORM

Intrauteriinne ravivahend.

Intrauteriinne ravivahend koosneb poolläbipaistva membraaniga kaetud valkjast või helekollasest ravimisüdamikust, mis asetseb T-kujulise süsteemi vertikaalsel osal. Vertikaalne osa sisaldab lisaks veel horisontaalsete haarade lähedal paiknevat hõberõngast. Valge T-kujulise süsteemi vertikaalse osa ühes otsas on silmus ja teises otsas kaks horisontaalset haara. Silmuse külge on kinnitatud pruuni värvi eemaldusniidid. Intrauteriinse ravivahendi vertikaalne osa on asetatud inserteri tipus olevasse paigaldustorusse. Intrauteriinne ravivahend ja inserter on ilma nähtavate lisanditeta.

Fleree mõõtmed: 28 x 30 x 1,55 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Raseduse vältimine kuni 3 aasta vältel.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Fleree paigaldatakse emakaõõnde ja selle toime kestab kuni kolm aastat.

Paigaldamine ja eemaldamine/asendamine

Fleree’d soovitatakse paigaldada ainult arstidel/tervishoiutöötajatel, kellel on intrauteriinse ravivahendi paigaldamise kogemus ja/või kes on saanud väljaõppe Fleree paigaldamiseks.

Fleree tuleb emakaõõnde paigaldada seitsme päeva jooksul alates menstruatsiooni algusest. Fleree’d võib vahetada uue vahendi vastu igal menstruaaltsükli päeval. Pärast esimese trimestri aborti võib Fleree paigaldada kohe.

Sünnituse järgselt võib intrauteriinse ravivahendi paigaldada alles siis, kui emakas on taastanud oma algse suuruse, kuid mitte varem kui kuus nädalat pärast sünnitust. Kui involutsioon viibib olulisel määral, kaaluda sünnitusest 12 nädala möödumise ootamist.

Juhul kui paigaldamine on raske ja/või patsiendil esineb paigaldamise ajal või selle järgselt tõsiseid valusid või veritsust, tuleb perforatsiooni välistamiseks teha kohe vajalikud toimingud, nt füüsiline läbivaatus ja ultraheliuuring. Ainult füüsilise läbivaatuse teostamine ei pruugi olla piisav, välistamaks vahendi osalist väljalangust, kuna see võib olla juhtunud ka siis, kui niidid on veel nähtavad.

Fleree’d eristavad teistest intrauteriinsetest ravivahenditest ultraheliuuringul nähtav hõberõngas ja pruuni värvi eemaldusniidid. Fleree T-kujuline osa sisaldab baariumsulfaati, mis muudab vahendi röntgenuuringul nähtavaks.

Fleree eemaldatakse tangidega õrnalt niitidest tõmmates. Kui niidid ei ole nähtaval ja ultraheliuuringul on näha, et vahend on emakaõõnes, võib selle eemaldada kitsaste tangidega. Selleks võib osutuda vajalikuks emakakaelakanali laiendamine või kirurgiline sekkumine.

Vahend tuleb eemaldada hiljemalt kolmanda aasta lõpus. Kui naine soovib sama meetodi kasutamist jätkata, saab uue vahendi paigaldada kohe pärast algse vahendi eemaldamist.

Kui ei soovita rasestuda, tuleb vahend eemaldada 7 päeva jooksul alates menstruatsiooni algusest, eeldusel et naisel on jätkuvalt regulaarne menstruatsiooni tsükkel. Kui vahend eemaldatakse tsükli muul ajal ja naine on nädala jooksul olnud vahekorras, võib ta rasestuda, juhul kui kohe pärast eelmise vahendi eemaldamist ei paigaldata uut vahendit.

Pärast Fleree eemaldamist tuleb kontrollida süsteemi terviklikkust.

Eakad patsiendid

Üle 65-aastastel naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud. Puudub näidustus Fleree kasutamiseks postmenopausis naistel.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud. Fleree on vastunäidustatud ägeda maksahaigusega või maksakasvajaga naistel (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Neerufunktsiooni kahjustusega naistel ei ole Fleree kasutamist uuritud.

Lapsed

Puudub näidustus selle vahendi kasutamiseks enne menarhet. Ohutus- ja efektiivsusalased andmed neidude kohta on toodud lõigus 5.1.

Manustamisviis

Vahendi peab paigaldama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilisi võtteid.

Fleree asub inserteris, mis on pakendatud steriilsesse pakendisse, mida ei tohi avada enne paigaldamisprotseduuri alustamist. Mitte re-steriliseerida. Fleree on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Mitte kasutada, kui blisterpakend on kahjustatud või avatud. Mitte paigaldada pärast kõlblikkusaja lõppu, mis on märgitud karbil pärast „Kõlblik kuni“ ja blistril pärast märget „EXP“.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Ettevalmistused paigaldamiseks

• Teostage patsiendi läbivaatus, et teha kindlaks emaka suurus ja asend ning tuvastada ägedad suguelundite infektsioonid või muud Fleree paigaldamise vastunäidustused. Kui tekib vähimgi raseduse kahtlus, tuleb teha rasedustest.
• Sisestage tupepeegel, visualiseerige emakakael ja seejärel puhastage emakakael ja tupp põhjalikult sobiva antiseptilise lahusega.
• Vajadusel kasutage assistendi abi.
• Emaka stabiliseerimiseks kinnitage emakakaela eesmisele huulele kuultangid või mõned muud tangid. Tahapoole pööratud emaka korral võib olla sobivam kinnitada tangid emakakaela tagumisele huulele. Tangidest võib ettevaatlikult tõmmata, et emakakaelakanalit sirgemaks venitada. Kogu paigaldamisprotseduuri ajaks tuleb jätta tangid paigale ja säilitada õrna tõmmet emakakaelast.
• Viige emakasond läbi emakakaelakanali kuni emakapõhjani, et mõõta emakaõõne sügavust ja määrata emaka suund ning välistada mis tahes emakasiseste kõrvalekallete esinemine (nt vahesein, submukoossed fibroidid) või eelnevalt paigaldatud, kuid eemaldamata emakasisese kontratseptiivi olemasolu. Takistuse ilmnemisel kaaluge kanali laiendamist. Kui emakakaela tuleb laiendada, kaaluge valuvaigistite ja/või paratservikaalse blokaadi kasutamist.

Paigaldamine

1. Kõigepealt avage täielikult steriilne pakend (joonis 1). Seejärel kasutage aseptilisi võtteid ja steriilseid kindaid.

Joonis 1

Hõberõngas

OLULINE! Ärge tõmmake liugurit allapoole, sest see võib Fleree enneaegselt vabastada. Pärast vabastamist ei saa Fleree’d uuesti paigaldustorusse tõmmata.

OLULINE! Ärge suruge inserterit jõuga. Vajadusel laiendage emakakaelakanalit.

Hoides inserterit paigal avage Fleree horisontaalsed haarad, tõmmates liugurit tagasi kuni tähiseni

(joonis 5). Oodake 5…10 sekundit, et horisontaalsed haarad saaks täielikult avaneda.

1. Lükake paigaldustoru õrnalt emakapõhja poole, kuni äärik puudutab emakakaela. Fleree on nüüd fundaalses asendis (joonis 6).

Joonis 5

Joonis 6

1. Hoides

paigaldustoruJoonis 7 kindlalt kohal,

vabastage Fleree, tõmmates liugurit lõpuni alla

(joonis 7). Hoides liugurit all eemaldage paigaldustoru

emakast seda õrnalt välja tõmmates.

Lõigake niidid lühemaks, nii et emakakaelast väljapoole jääks nende pikkuseks ligikaudu 2…3 cm.

OLULINE! Kui te kahtlustate, et vahend ei ole õiges asendis, siis kontrollige selle asetust (nt ultraheliuuringuga). Kui vahend ei ole emakaõõnes õiges asendis, siis eemaldage see. Eemaldatud vahendit ei tohi uuesti paigaldada.

Eemaldamine/asendamine

Teavet vahendi eemaldamise/asendamise kohta vt lõik 4.2 Paigaldamine ja eemaldamine/asendamine

Fleree’d saab

eemaldada, tõmmatesJoonis 8 tangidega

eemaldusniitidest (joonis 8).

Te võite uue Fleree paigaldada kohe pärast eelmise eemaldamist.

Pärast Fleree eemaldamist tuleb kontrollida süsteemi terviklikkust.

Vastunäidustused

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Rasedus (vt lõik 4.6).
• Äge või krooniline väikevaagna elundite põletik või seisundid, millega kaasneb väikevaagna organite suurem infektsiooni oht.
• Äge emakakaelapõletik või tupepõletik.
• Sünnitusjärgne endometriit või abordijärgne infektsioon viimase kolme kuu jooksul.
• Emakakaela intraepiteliaalne neoplaasia kuni väljaravimiseni.
• Emaka või emakakaela pahaloomuline kasvaja.
• Progestageentundlikud kasvajad, nt rinnanäärmevähk.
• Ebaselge etioloogiaga vaginaalne verejooks.
• Kaasasündinud või omandatud emaka anomaalia, sh fibroidid, mis võivad häirida intrauteriinse ravivahendi paigaldamist ja/või püsimist (st kui need moonutavad emakaõõnt).
• Äge maksahaigus või maksakasvaja.
• Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Alljärgnevate seisundite esinemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb Fleree’d kasutada ettevaatusega pärast spetsialistiga konsulteerimist. Kaaluda võib ka juba paigaldatud Fleree eemaldamist:

• migreen, fokaalne migreen koos asümmeetrilise nägemiskaoga või muud sümptomid, mis osutavad mööduvale ajuisheemiale;
• erakordselt tugev peavalu;
• ikterus;
• oluline vererõhu tõus;
• raske arteriaalne haigus, nt insult või müokardiinfarkt.

Levonorgestreeli väike annus võib mõjutada glükoositaluvust, mistõttu tuleb Fleree’d kasutavatel diabeetikutel jälgida vere glükoosisisaldust. Üldjuhul ei tule siiski levonorgestreeli vabastavat intrauteriinset ravivahendit kasutavatel diabeetikutel raviskeemi muuta.

Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon

Enne paigaldamist tuleb naist teavitada Fleree’ga seotud kasuteguritest ja ohtudest (sh perforatsiooni nähtudest ja sümptomitest) ning emakavälise raseduse tekkeriskist, vt allpool. Vajalik on teostada füüsiline läbivaatus, sh väikevaagna ja rinnanäärmete läbivaatus ja teha ka Pap-test. Raseduse ning sugulisel teel levivate haiguste esinemine tuleb välistada ning suguelundite infektsioonid peab enne vahendi paigaldamist välja ravima. Kindlaks tuleb määrata emaka asend ja emakaõõne suurus. Fleree õige asetamine emakapõhja on oluline, et tagada vahendi maksimaalne efektiivsus ja vähendada selle väljalangemise ohtu. Hoolikalt tuleb järgida paigaldamisjuhiseid.

Erilist rõhku tuleb pöörata korrektse paigaldamisvõtte omandamisele.

Paigaldamisel ja eemaldamisel võib esineda valu ja veritsust. Protseduur võib vallandada vasovagaalse reaktsiooni (nt minestus või krambid epilepsiat põdevatel patsientidel).

Naine tuleb uuesti läbi vaadata 4 kuni 6 nädala möödumisel paigaldamisest, et kontrollida niite ja veenduda vahendi õiges asendis. Seejärel on soovitatav teha järelkontrolli üks kord aastas või sagedamini, kui selleks on kliiniline näidustus.

Fleree ei ole ette nähtud kasutamiseks suguühtejärgse rasestumisvastase vahendina.

Fleree kasutamist vererohkete menstruatsioonide raviks või endomeetriumi hüperplaasia vältimiseks östrogeenasendusravi ajal ei ole uuritud. Seetõttu ei soovitata vahendit nende seisundite puhul kasutada.

Emakaväline rasedus

Kliinilistes uuringutes oli emakavälise raseduse üldine esinemissagedus Fleree kasutamisel ligikaudu 0,11 juhtu 100 naiseaasta kohta. Ligi pooled Fleree kasutamise ajal tekkivatest rasedustest on tõenäoliselt emakavälised.

Naisi, kes kaaluvad Fleree kasutamist, tuleb teavitada emakavälise raseduse sümptomitest ja ohtudest. Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, tuleb arvestada ja hinnata emakavälise raseduse võimalust.

Emakavälise raseduse oht on suurem naistel, kellel on eelnevalt olnud emakaväline rasedus, munajuhade operatsioon või väikevaagna elundite infektsioon. Emakavälise raseduse võimalusega tuleb arvestada alakõhu valu esinemisel, eriti siis, kui sellega kaasneb menstruatsiooni ärajäämine või kui veritsemine tekib amenorröaga naisel.

Kuna emakaväline rasedus võib mõjutada tulevikus naise viljakust, tuleb hoolikalt hinnata Fleree kasutamise kasu ja riske, seda eriti sünnitamata naistel.

Kasutamine sünnitamata naistel: kliinilise kogemuse puudumise tõttu ei ole Fleree esmavaliku rasestumisvastane vahend sünnitamata naistele.

Toimed menstruatsioonitsüklile

Enamikul Fleree kasutajatest tekivad ootuspäraselt muutused menstruatsiooniaegses veritsuses. Neid muutusi põhjustab levonorgestreeli otsene toime endomeetriumile ja need ei pruugi olla seotud munasarjade talitlusega.

Ebaregulaarsed veritsused ja määrimine on esimestel kasutuskuudel tavalised. Seejärel põhjustab endomeetriumi tugev pärssimine menstruaalveritsuse kestuse ja mahu vähenemist. Vähene verevool areneb sageli edasi oligomenorröaks või amenorröaks.

Kliinilistes uuringutest kujunes harv veritsemine ja/või amenorröa järk-järgult välja vastavalt ligikaudu 22,3% ja 11,6% kasutajatest. Kui menstruatsioon ei alga kuue nädala möödumisel eelmisest menstruatsioonist, tuleb arvestada võimaliku rasedusega. Amenorröaga naistel ei ole vaja teha korduvaid rasedusteste, välja arvatud juhtudel, kui esineb ka teisi rasedusele viitavaid sümptomeid.

Kui veritsemine muutub ajaga tugevamaks ja/või ebaregulaarsemaks, tuleb kasutada asjakohaseid diagnostilisi meetmeid, sest ebaregulaarsed veritsused võivad olla endomeetriumi polüüpide, hüperplaasia või kasvaja sümptomiks ning rohke vereeritus võib osutada intrauteriinse ravivahendi väljalangemisele.

Väikevaagna elundite infektsioon

Kuigi Fleree ja inserter on steriilsed, võivad need paigaldamisel aset leidva bakteriaalse saastumise tõttu muutuda mikroobikandjaks ülemises genitaaltraktis. Väikevaagna elundite infektsioonist on teatatud mis tahes intrauteriinse süsteemi või vahendi kasutamisel. Kliinilistes uuringutes ilmnes väikevaagna elundite infektsiooni (pelvic inflammatory disease – PID) sagedamini Fleree kasutamise alguses. See vastab vasest emakasiseste vahendite kohta avaldatud andmetele, mille alusel ilmneb PID-i kõige sagedamini esimesel 3 nädalal pärast vahendi paigaldamist, seejärel esinemissagedus väheneb.

Enne Fleree kasutamise otsust tuleb patsiente põhjalikult hinnata väikevaagna elundite infektsiooniga seostuvate riskitegurite suhtes (nt mitu seksuaalpartnerit, sugulisel teel levivad infektsioonid, eelnevalt esinenud PID). Väikevaagna infektsioonidel nagu PID-il, võivad olla tõsised tagajärjed ja need võivad kahjustada fertiilsust ning suurendada ektoopilise raseduse tekkeriski.

Sarnaselt teiste günekoloogiliste või kirurgiliste protseduuridega, võib ka intrauteriinse ravivahendi paigaldamise järgselt esineda raskeid infektsioone või sepsist (sh A-grupi streptokokkide poolt põhjustatud sepsis), kuigi see on väga haruldane.

Juhul kui naisel esineb korduv endometriit või väikevaagna elundite põletik või kui äge infektsioon on raskekujuline või ei allu ravile, tuleb Fleree eemaldada.

Väikseimadki viited infektsiooni olemasolule nõuavad kohest bakterioloogilist uuringut, soovitatav on patsiendi edasine jälgimine.

Väljalangus

Fleree kliinilistes uuringutes oli väljalanguse esinemissagedus väike ja samas vahemikus, nagu on teatatud teiste intrauteriinsete ravivahendite ja süsteemide kohta. Fleree osalise või täieliku väljalanguse sümptomid võivad olla veritsemine või valu. Siiski võib vahend osaliselt või täielikult välja tulla ka nii, et naine seda ei märka, mistõttu kontratseptiivne kaitse väheneb või kaob. Kuna Fleree vähendab aja jooksul tavaliselt erituva menstruaalvere hulka, võib menstruatsiooniaegse veritsuse suurenemine osutada vahendi väljalangusele.

Osaliselt välja tulnud Fleree tuleb eemaldada. Uue vahendi võib paigaldada samal ajal, tingimusel, et rasedus on välistatud.

Naistele tuleb selgitada, kuidas kontrollida Fleree niite ja paluda neil pöörduda arsti poole, kui niite ei ole tunda.

Perforatsioon

Emakasisene kontratseptiiv võib perforeerida või läbida emakakeha või emakakaela. Kõige sagedamini juhtub seda vahendi paigaldamise ajal, kuid perforatsioon võib ilmneda ka alles mõne aja möödudes. See võib vähendada Fleree efektiivsust. Juhul kui paigaldamine on raske ja/või patsiendil esineb paigaldamise ajal või selle järgselt tõsiseid valusid või veritsust, tuleb perforatsiooni välistamiseks teha kohe vajalikud toimingud, nt füüsiline läbivaatus ja ultraheliuuring. Sellisel juhul tuleb ravivahend (vajadusel operatsiooni teel) eemaldada.

ESV kasutajatel (N=61 448 naist) läbi viidud suuremahulises prospektiivses võrdlevas mitte-sekkuvas kohortuuringus oli perforatsiooni esinemissagedus kogu uuringus osalenud patsientide seas 1,3 juhtu (95% CI 1,1…1,6) 1000 ESV paigaldamise kohta. Levonorgestreeli sisaldava ESV kasutamisel oli perforatsiooni esinemissagedus 1,4 juhtu (95% CI 1,1…1,8) 1000 paigaldamise kohta ja vaske sisaldava ESV korral 1,1 juhtu (95% CI 0,7…1,6) 1000 paigaldamise kohta.

Uuringu andmetel suurenes perforatsioonirisk nii imetamise ajal kui ka paigaldamisel kuni 36 nädala jooksul pärast sünnitust (vt tabel 1). Need riskifaktorid ei sõltunud paigaldatava ESV tüübist.

Tabel 1. Perforatsiooni esinemissagedus 1000 paigaldamise kohta kõigi uuringus osalenute kohta, stratifitseeritud imetamise ja sünnitusjärgse aja suhtes (sünnitanud naised).

Perforatsioonirisk võib suureneda emaka retroversiooni korral.

Pärast paigaldamist toimuv järelkontroll tuleb teostada vastavalt lõigus „Meditsiiniline läbivaatus/konsultatsioon“ toodud juhistele, mida võib perforatsiooni riskifaktoritega naiste puhul vastavalt kliinilisele näidustusele kohandada.

Eemaldusniitide kadumine

Kui eemaldusniite ei ole järelkontrolli ajal emakakaelas näha, tuleb välistada vahendi märkamata jäänud väljalangus ja rasedus. Eemaldusniidid võivad olla tõmbunud üles emakasse või emakakaelakanalisse ning ilmuda uuesti nähtavale järgmise menstruatsiooni ajal. Kui rasedus on välistatud, leitakse eemaldusniidid sobivat instrumenti kasutades emakakaelakanalist tavaliselt üles. Kui niite ei leita, tuleks arvestada vahendi võimaliku väljalanguse või perforatsiooniga. Ravivahendi asukoha määramiseks võib kasutada ultraheliuuringut. Kui ultraheliuuring ei ole kättesaadav või ei anna tulemusi, võib Fleree leidmiseks kasutada röntgenuuringut.

Munasarjatsüstid/suurenenud munasarjafolliikulid

Kuna Fleree kontratseptiivne toime on emakas põhiliselt paikne, ei esine fertiilses eas naistel tavaliselt muutusi ovulatoorses funktsioonis, sh regulaarses folliikuli arenemises, ootsüüdi vabanemises ja folliikuli atreesias. Mõnikord folliikuli atreesia peetub ja folliikuli kasv võib jätkuda. Neid suurenenud folliikuleid ei ole kliiniliselt võimalik munasarjatsüstidest eristada ja kliinilistes uuringutes on neist teatatud kui ravimi kõrvaltoimetest ligikaudu 13,2% naistest, kes kasutavad Fleree’d, sh on teatatud munasarjatsüstist, hemorraagilisest munasarjatsüstist ja rebenenud munasarjatsüstist. Suurem osa nendest tsüstidest on asümptomaatilised, kuigi vahel võib nendega kaasneda vaagnavalu või düspareuunia.

Enamikul juhtudel kaovad suurenenud folliikulid spontaanselt kahe kuni kolme kuu möödumisel. Kui suurenenud folliikul ei kao spontaanselt, võib osutuda vajalikuks ultraheliuuring ja muude diagnostiliste meetmete/ravimeetmete kasutamine. Harvadel juhtudel võib olla vajalik kirurgiline sekkumine.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimed võivad tekkida maksa mikrosomaalseid ensüüme, iseäranis tsütokroomi P450 ensüüme indutseerivate ravimitega, mistõttu kiireneb levonorgestreeli metabolism, põhjustades suguhormoonide suuremat kliirensit (nt fenütoiin, barbituraadid, primidoon, karbamasepiin, rifampitsiin, rifabutiin, nevirapiin, efavirens, bosentaan ja võimalik, et ka okskarbasepiin, topiramaat, felbamaat, griseofulviin ning tooted, mis sisaldavad ravimtaime harilik naistepuna).

Teisalt võivad ained, mis teadaolevalt inhibeerivad ravimit metaboliseerivaid ensüüme (nt itrakonasool, ketokonasool), suurendada levonorgestreeli sisaldust seerumis.

Nende ravimite mõju Fleree efektiivsusele ei ole teada, kuid paiksest toimemehhanismist lähtuvalt ei ole see arvatavasti kuigi oluline.

Magnetresonantstomograafia (MRT)

Mittekliinilised uuringud on näidanud, et patsienti saab pärast Fleree paigaldamist ohutult skanneerida järgmistes tingimustes: staatiline magnetväli 3 Teslat või nõrgem, maksimaalne magnetvälja ruumiline gradient 720 Gauss/cm või väiksem. Nendes tingimustes oli 15-minutilisel skanneerimisel tekkinud maksimaalne temperatuuri tõus Fleree paigalduskohas 1,8 °C. Kujutisehõivel võib tekkida väike artefakt, kui uuritav ala on täpselt sama, kus paikneb Fleree või on sellele alale suhteliselt lähedal.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamine ei mõjuta tulevase fertiilsuse kulgu. Intrauteriinse ravivahendi eemaldamisel naise normaalne fertiilsus taastub (vt lõik 5.1).

Rasedus

Fleree paigaldamine rasedatele on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, tuleb välistada emakaväline rasedus ning vahend on soovitatav aegsasti eemaldada, sest iga emakasisese kontratseptiivi jätmine in situ suurendab iseenesliku abordi ja enneaegse sünnituse ohtu. Ka Fleree eemaldamine või emaka sondeerimine võib põhjustada spontaanset aborti. Kui naine soovib rasedust säilitada ja vahendi eemaldamine ei ole võimalik, tuleb naist teavitada riskidest ja enneaegse sünnituse võimalikest tagajärgedest imikule. Sellise raseduse kulgu tuleb hoolikalt jälgida. Naisele tuleb öelda, et ta peab teavitama kõigist sümptomitest, mis viitavad raseduse komplikatsioonidele, nt spastilised valud alakõhus koos palavikuga.

Emakasisese asetuse ja levonorgestreeli paikse toime tõttu tuleb arvestada naissoost lootel võimalike virilisatsiooninähtude esinemisega. Suure kontratseptiivse efektiivsuse tõttu on kliiniline kogemus raseduse lõpuni kandmisest Fleree’ga piiratud. Naisi tuleb teavitada, et käesoleva ajani ei ole esinenud levonorgestreeli vabastavast intrauteriinsest ravivahendist põhjustatud sünnidefekte juhtudel, kui rasedus on lõpuni kantud koos levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendiga.

Imetamine

Tõenäoliselt ei põhjusta mis tahes ainult progestageeni sisaldava meetodi kasutamine kuus nädalat pärast sünnitust kahjulikku mõju imiku kasvule ega arengule. Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamine ei mõjuta rinnapiima kogust ega kvaliteeti. Imetavatel emadel imendub rinnapiima väike kogus progestageeni (ligikaudu 0,1% levonorgestreeli annusest).

Toime reaktsioonikiirusele

Fleree ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Pärast Fleree paigaldamist muutub suuremal osal naistest veritsuste iseloom. Aja jooksul suureneb amenorröa ja harvaesineva veritsuse esinemissagedus ning väheneb pikema kestusega, ebaregulaarsete ja sagedaste veritsuste esinemissagedus. Kliinilistes uuringutes täheldati järgmiseid menstruaalveritsuse mustreid.

Tabel 2. Kliinilistes uuringutes Fleree kasutamisel teatatud veritsusmustrid

*Ebaregulaarse ja pika kestusega veritsusega uuritavad võivad kuuluda ka ühte teistest kategooriatest (v.a amenorröa).

Kõrvaltoimete koondtabel

Allolevas tabelis on kokkuvõte Fleree kasutamise ajal teatatud kõrvaltoimete esinemissagedustest. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

väga sage (≥ 1/10),

sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000), väga harv (< 1/10 000).

* Kliinilistes uuringutes tuli munasarjatsüstidest teatada kui kõrvaltoimetest juhul, kui need olid tavatud, mittefunktsionaalsed tsüstid ja/või ultraheliuuringul diameetriga > 3 cm.

** Esinemissagedus põhineb imetavaid naisi mitte-hõlmanud kliiniliste uuringute andmetel. Vaske või levonorgestreeli sisaldanud ESV kasutajatel läbi viidud suuremahulise prospektiivse võrdleva mitte-sekkuva kohortuuringu andmetel oli imetavatel või kuni 36-nädala jooksul pärast sünnitust vahendi paigaldanud naistel perforatsiooni esinemissageduseks „aeg-ajalt“ (vt lõik 4.4 alalõik „Perforatsioon“).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Muu levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamisel on teatatud ülitundlikkuse juhtudest, sh nahalööbe, urtikaaria ja angioödeemi esinemisest.

Kui naine rasestub Fleree kasutamise ajal, suureneb suhteline tõenäosus, et rasedus on emakaväline (vt lõik 4.4).

Suguühte ajal võib partner tunda eemaldusniite.

Seoses Fleree paigaldamise või eemaldamisega on teatatud järgmistest kõrvaltoimetest:

protseduuril esinev valu, protseduuril esinev veritsus, paigaldamisega seotud vasovagaalne reaktsioon koos pearingluse või minestusega. Epileptilistel patsientidel võib protseduur esile kutsuda krambihoo.

Teiste intrauteriinsete ravivahendite paigaldamise järgselt on esinenud sepsist (sh A-grupi streptokokkide poolt põhjustatud sepsis) (vt lõik 4.4).

Lapsed

Fleree ohutusprofiil neidudel oli teostatud uuringu (osales 304 neidu) andmetel sarnane täiskasvanute omaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ei ole asjakohane.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: progestageeni sisaldav plastist intrauteriinne ravivahend, ATC-kood: G02BA03.

Farmakodünaamilised toimed

Fleree’l on peamiselt paiksed progestageensed toimed emakaõõnes.

Levonorgestreeli kõrge kontsentratsioon endomeetriumis inhibeerib endomeetriumi östrogeeni- ja progesterooni retseptoreid. Endomeetrium muutub tsirkuleeriva östradiooli suhtes mittetundlikuks ja avaldub tugev antiproliferatiivne toime. Kasutamisel tekib morfoloogiliselt nähtav endomeetriumi muutus ja nõrk võõrkehast põhjustatud paikne reaktsioon. Emakakaela lima tihenemine takistab sperma tungimist läbi emakakaelakanali. Emaka ja munajuhade keskkond inhibeerib spermatosoidide liikuvust ja funktsiooni, hoides ära viljastumise. Fleree’ga läbi viidud kliinilistes uuringutes esines ovulatsioon suuremal osal uuritud patsientidest. Tõendatud ovulatsioon ilmnes esimesel aastal 34-l naisel 35-st, teisel aastal 26-l naisel 27-st ja kolmandal aastal kõigil 26-l naisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Fleree kontratseptiivset efektiivsust hinnati kliinilises uuringus 1432-l Fleree’d kasutanud naisel vanuses 18…35 aastat, kelle hulgas oli 38,8% (556) sünnitamata naisi, kellest omakorda 83,6% (465) polnud kunagi rasedad olnud. 1 aasta Pearli indeks oli 0,41 (95% usalduspiir 0,13...0,96) ja 3 aasta Pearli indeks oli 0,33 (95% usalduspiir 0,16...0,60). Kontratseptsiooni ebaõnnestumise määr oli 1 aasta kohta ligikaudu 0,4%, kumulatiivne kontratseptsiooni ebaõnnestumise määr 3 aasta kohta oli ligikaudu 0,9%. Ebaõnnestumise määra hulka kuuluvad ka tuvastamata väljalangemise ja perforatsiooni järel tekkinud rasedused. Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamine ei mõjuta edasist fertiilsust. Suurema levonorgestreeli annusega intrauteriinse ravivahendi korral rasestus 12 kuu jooksul pärast vahendi eemaldamist 80% rasestuda soovivatest naistest.

Fleree ohutusprofiil neidudel oli teostatud uuringu (osales 304 neidu) andmetel sarnane täiskasvanute omaga. Vahendi efektiivsus on alla 18-aastaste ja üle 18-aastaste kasutajate seas eeldatavalt sama.

Fleree kasutamisel põhjustab menstruatsioonimustri muutusi levonorgestreeli otsene toime endomeetriumile, need muutused ei pruugi peegeldada munasarjade tsüklit. Erinevate veritsusmustritega naistel ei esine selgeid erinevusi folliikulite arengus, ovulatsioonis ega östradiooli ja progesterooni tootmises. Endomeetriumi proliferatsiooni pärssimine võib esimestel kasutuskuudel kutsuda esile algselt suurema määrimise. Selle järel väheneb Fleree kasutamise ajal endomeetriumi tugeva pärssimise tõttu menstruaalveritsuste kestus ja erituva vere hulk. Vähene verevool areneb sageli edasi oligomenorröaks või amenorröaks. Normaalne munasarjade funktsioon ja östradiooli tase säilivad ka siis, kui Fleree kasutajatel on amenorröa.

Farmakokineetilised omadused

Levonorgestreel vabaneb paikselt emakaõõnde. In vivo vabanemise kõverat iseloomustab esialgne järsk langus, mis järk-järgult aeglustub ning pärast esimest aastat muutub vähe kuni 3-aastase kasutusaja lõpuni. Tabelis 3 on esitatud hinnangulised vabanemiskiirused in vivo erinevatel ajahetkedel.

Tabel 3. Hinnangulised IN VIVO vabanemiskiirused täheldatud EX VIVO jääksisalduse andmete alusel

Imendumine

Seerumi kontsentratsiooni mõõtmised näitavad, et pärast paigaldamist vabaneb levonorgestreel intrauteriinsest ravivahendist kohe emakaõõnde. Levonorgestreeli maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse esimese kahe nädala jooksul pärast Fleree paigaldamist. Seitse päeva pärast paigaldamist määratud levonorgestreeli keskmine sisaldus oli 162 pg/ml. Seejärel hakkab levonorgestreeli sisaldus seerumis aja jooksul vähenema, et jõuda 3 aasta möödumisel keskmise sisalduseni 59 pg/ml. Levonorgestreeli vabastava intrauteriinse ravivahendi kasutamisel põhjustab ravimi kõrge lokaalne kontsentratsioon emakaõõnes suure kontsentratsioonide erinevuse endomeetriumis ja müomeetriumis (erinevus endomeetriumis ja müomeetriumis on > 100-kordne) ning levonorgestreeli madala sisalduse seerumis (erinevus endomeetriumis ja seerumis on > 1000-kordne).

Jaotumine

Levonorgestreel seondub mittespetsiifiliselt seerumi albumiiniga ja spetsiifiliselt suguhormoone siduva globuliiniga (SHBG). Vähem kui 2% levonorgestreelist esineb vereringes vaba steroidina. Levonorgestreel seondub suure afiinsusega SHBG-ga. Vastavalt sellele põhjustab SHBG sisalduse muutumine seerumis kas levonorgestreeli kogusisalduse suurenemist (SHBG suurema sisalduse korral) või vähenemist (SHBG väiksema sisalduse korral) seerumis. Esimese kuu jooksul pärast Fleree paigaldamist vähenes SHBG sisaldus keskmiselt 15%, misjärel püsis 3-aastase kasutusperioodi ajal stabiilsena. Levonorgestreeli keskmine näiline jaotusruumala on ligikaudu 106 l.

Biotransformatsioon

Levonorgestreel metaboliseerub ulatuslikult. Peamised metaboliidid plasmas on 3-alfa, 5-beeta-tetrahüdrolevonorgestreeli mittekonjugeeritud ja konjugeeritud vormid. In vitro ja in vivo uuringud on näidanud, et põhiline levonorgestreeli metabolismis osalev ensüüm on CYP3A4.

Eritumine

Levonorgestreeli plasma kogukliirens on ligikaudu 1,0 ml/min/kg. Muutumatu levonorgestreel eritub ainult jälgedena. Metaboliidid erituvad rooja ja uriiniga eritussuhtes ligikaudu 1:1. Eritumise poolväärtusaeg on ligikaudu 1 päev.

Lineaarsus/mittelineaarsus

Levonorgestreeli farmakokineetika sõltub SHBG sisaldusest, mida omakorda mõjutavad östrogeenid ja androgeenid. SHBG sisalduse vähenemine toob kaasa levonorgestreeli kogukontsentratsiooni vähenemise seerumis, osutades levonorgestreeli mittelineaarsele farmakokineetikale ajas. Arvestades Fleree peamiselt paikset toimet, ei mõjuta see tõenäoliselt vahendi efektiivsust.

Lapsed

Üheaastases III faasi uuringus, mis viidi läbi neiudel, kellel esines juba menstruatsioone (keskmine vanus 16,2 eluaastat, vahemikus 12…18 eluaastat) ilmnes 283 neiu farmakokineetiliste andmete analüüsis, et võrrelduna täiskasvanutega oli levonorgestreeli plasmakontsentratsioon neidudel vähesel määral (ligikaudu 10%) tõusnud. Need andmed on seletatavad neidude üldiselt väiksema kehakaaluga. Neidudel määratud levonorgestreeli kontsentratsioonid jäävad siiski täiskasvanutega samasse vahemikku, olles suures osas sarnased.

Fleree paigaldamise järgselt ei esine tõenäoliselt erinevusi levonorgestreeli farmakokineetikas neidude ja täiskasvanute vahel.

Etnilised erinevused

Aasia ja Vaikse ookeani piirkonnas (93% Aasia naised, 7% muu etnilise päritoluga naised) viidi läbi kolm aastat kestnud Fleree III faasi uuring. Kui omavahel võrreldi selles uuringus asiaatidelt saadud levonorgestreeli farmakokineetilisi näitajaid teise, europiidse rassi naistel läbi viidud III faasi uuringu tulemustega, siis ei täheldatud süsteemsetes vereplasma tasemetes ja teistes farmakokineetilistes näitajates kliiniliselt olulisi erinevusi. Ka toimeaine ööpäevane vabanemiskiirus Fleree’st oli mõlemas populatsioonis sama.

Fleree kasutamisel ei esine eeldatavalt erinevusi levonorgestreeli farmakokineetikas europiidse rassi ja asiaatide vahel.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, farmakokineetika ja toksilisuse, sh levonorgestreeli genotoksilisuse ja kartsinogeensuse potentsiaali mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Uuringud, kus ahvidele manustati emakasiseselt levonorgestreeli 9…12 kuud, kinnitasid lokaalset farmakoloogilist aktiivsust koos hea lokaalse taluvusega ja süsteemse toksilisuse puudumist. Küülikutel ei täheldatud pärast levonorgestreeli emakasisest manustamist embrüotoksilisust. Hormoonimahuti elastomeerist osade, toote polüetüleenist materjalide, hõbedaprofiili ja elastomeeri ning levonorgestreeli kombinatsiooni ohutuse hindamisel nii geneetilise toksilisuse põhjal standardsetes in vitro ja in vivo katsesüsteemides, kui ka hiirte, rottide, merisigade ja küülikutega läbi viidud biosobivuse katsetes ning in vitro katsesüsteemides ei avaldunud biosobimatust.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Polüdimetüülsiloksaanelastomeer

Kolloidne veevaba ränidioksiid

Polüetüleen

Baariumsulfaat

Must raudoksiid (E172)

Hõbe

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ravim on üksikult pakendatud eemaldatava kattega (PE) kuumvormitud blisterpakendisse (PETG). Pakendi suurused: 1 x 1 ja 5 x 1.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravim on müügil steriilses pakendis, mida ei tohi avada enne, kui alles vahetult enne paigaldamist. Iga ravivahendi käsitsemisel tuleb järgida aseptika nõudeid. Kui steriilse pakendi tihend on katki, tuleb pakendis olev ravivahend hävitada vastavalt kohalikele bioohtlike jäätmete käsitsemise nõuetele. Eemaldatud Fleree ja inserter tuleb hävitada samal viisil. Väliskarpi ja sisemist blisterpakendit võib käsitseda olmejäätmetena.

Vahendi peab paigaldama tervishoiutöötaja, kasutades aseptilisi võtteid (vt lõik 4.2).

MÜÜGILOA HOIDJA

Bayer AG

Kaiser-Wilhelm-Allee 1

51373 Leverkusen

Saksamaa

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.02.2013

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuni 2017