Forxiga

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

Käesoleva ravimi suhtes kohaldatakse täiendavat järelevalvet, mis võimaldab kiiresti

tuvastada uut ohutusteavet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest

kõrvaltoimetest. Kõrvaltoimetest teavitamise kohta vt lõik 4.8.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Forxiga, 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab dapagliflosiinpropaandioolmonohüdraati, mis vastab 5 mg dapagliflosiinile

(dapagliflozinum).

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks tablett sisaldab 25 mg veevaba laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollased, kaksikkumerad, 0,7 cm läbimõõduga ümmargused, õhukese polümeerikattega tabletid, mille

ühele küljele on graveeritud “5” ja teisele küljele “1427”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Forxiga on näidustatud vähemalt 18-aastastel 2. tüüpi suhkurtõvega täiskasvanutel vere

glükoosisisalduse kontrolli parandamiseks:

Monoteraapiana

kui ainult dieet ja füüsiline treening ei too kaasa piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli patsientidel,

kel peetakse metformiini talumatuse tõttu sobimatuks

Kombinatsioonravi lisana

kombinatsioonis teiste glükoosisisaldust vähendavate ravimitega, kaasa arvatud insuliin, kui need koos

dieedi ja füüsilise treeninguga ei taga piisavat vere glükoosisisalduse kontrolli (vt lõikudest 4.4, 4.5 ja

5.1 olemasolevaid andmeid erinevate kombinatsioonide kohta).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Monoteraapia ja kombinatsioonravi

Dapagliflosiini soovituslik annus on 10 mg üks kord ööpäevas monoteraapiana ja teiste

glükoosisisaldust vähendavate ravimite ja/või insuliini kombinatsiooni lisana. Kui dapagliflosiini

kasutatakse kombinatsioonis insuliini või insuliini sekretsiooni suurendavate ravimitega, nagu

sulfonüüluuread, tuleb kaaluda nende madalamat annust, et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud

4.5 ja 4.8).

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Dapagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist; efektiivsus on langenud keskmise raskusega

neerukahjustuse korral ning efektiivsus tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel.

Forxiga ei tohi kasutada keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel (patsientidel,

kelle kreatiniini kliirens [CrCl] <60 ml/min või arvutuslik glomerulaarfiltratsiooni kiirus [eGFR]

< 60 ml/min/1,73 m2, vt lõigud 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Kerge neerukahjustuse korral ei ole annuse kohandamine näidustatud.

Maksakahjustus

Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Raske

maksakahjustusega patsientidel on soovitavaks algannuseks 5 mg. Kui ravimtaluvus on hea, võib

annust suurendada 10 mg-ni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Üldiselt ei soovitata vanusepõhiselt annust kohandada. Arvestada tuleb neerufunktsiooni ja ringleva

vere mahu vähenemise riskiga (vt lõike 4.4 ja 5.2). Kuna terapeutiline kogemus on piiratud, ei

soovitata 75-aastastel ja vanematel patsientidel dapagliflosiinravi alustada.

Lapsed

Dapagliflosiini ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0…18 aastat ei ole veel tõestatud. Andmed

puuduvad.

Manustamisviis

Forxigat võib võtta suukaudselt üks kord ööpäevas suvalisel ajal kas toiduga või ilma. Tabletid tuleb

tervelt alla neelata.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Forxigat ei tohi kasutada 1. tüüpi suhkurtõvega patsientidel ega diabeetilise ketoatsidoosi raviks.

Kasutamine neerukahjustusega patsientidel

Dapagliflosiini efektiivsus sõltub neerufunktsioonist; efektiivsus on langenud keskmise raskusega

neerukahjustuse korral ning efektiivsus tõenäoliselt puudub raske neerukahjustusega patsientidel (vt

lõik 4.2). Keskmise raskusega neerukahjustusega isikutest (patsiendid, kelle CrCl <60 ml/min või

eGFR < 60 ml/min/1,73 m2) tekkis rohkem kõrvaltoimeid (kreatiniini, fosfori, parathormooni (PTH)

taseme tõus seerumis ja hüpotensioon) nendel, kes said raviks dapagliflosiini, kui nendel, kellele

manustati platseebot. Forxigat ei ole soovitav kasutada keskmise raskusega ega raske

neerukahjustusega patsientidel (patsientidel, kelle CrCl <60 ml/min või eGFR < 60 ml/min/1,73 m2).

Forxiga ei ole uuritud raske neerukahjustuse (CrCl < 30 ml/min) ega lõppstaadiumis neeruhaiguse

(ESRD) puhul.

Neerufunktsiooni jälgimist soovitatakse järgmistes olukordades:

• enne ravi alustamist dapagliflosiiniga ning ravi ajal vähemalt üks kord aastas (vt lõigud 4.2, 4.8,

5.1 ja 5.2);

• enne ravi alustamist teiste ravimitega, mis võivad neerufunktsiooni halvendada, ning

perioodiliselt ravi ajal nendega;

• kui neerufunktsioon on keskmise raskusega neerupuudulikkuse tasemel: vähemalt kaks kuni neli

korda aastas. Kui neerufunktsioon langeb alla CrCl <60 ml/min või eGFR <60 ml/min/1,73 m2,

tuleb ravi dapagliflosiiniga katkestada.

Kasutamine maksakahjustusega patsientidel

Maksakahjustusega patsientide kohta on olemas piiratud hulgal andmeid kliinilistest uuringutest.

Dapagliflosiini sisaldus plasmas on tõusnud raske maksakahjustuse korral (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Kasutamine ringleva vere mahu vähenemise, hüpotensiooni ja/või elektrolüütide tasakaalu häire

riskiga patsientidel

Toimemehhanismi tõttu suurendab dapagliflosiin diureesi, mis on seotud vererõhu mõõduka langusega

(vt lõik 5.1); see toime võib enam väljenduda väga kõrge veresuhkrusisaldusega patsientidel.

Dapagliflosiini ei soovitata kasutada lingudiureetikume kasutavatel patsientidel (vt lõik 4.5) ning neil,

kellel ringleva vere maht on vähenenud, nt ägeda haiguse (nagu mao-seedetrakti haigus) tõttu.

Ettevaatust tuleb rakendada patsientide puhul, kellel dapagliflosiinist indutseeritud vererõhulangus

võib olla ohtlik, nagu teadaoleva kardiovaskulaarse haigusega patsiendid, antihüpertensiivset ravi

saavad patsiendid, kellel on anamneesis kirjeldatud hüpotensiooni või eakad patsiendid.

Kui dapagliflosiinravil oleval patsiendil tekib seisund, mis võib põhjustada vere mahu vähenemist

(nagu mao-seedetrakti haigus), on soovitav seisundit (nt füüsiline läbivaatus, vererõhumõõtmised,

laboritestid, sh hematokrit) ja elektrolüüte hoolikalt jälgida. Patsientidel, kel areneb vere mahu

vähenemine, on soovitav ravi dapagliflosiiniga katkestada kuni vähenemine on korrigeeritud (vt lõik

4.8).

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioone registreeriti dapagliflosiini 10 mg annuse puhul sagedamini kui

kontrollrühmas kuni 24-nädalase kestusega summeeritud analüüsis (vt lõik 4.8). Püelonefriiti esines

aeg-ajalt ning kontrollrühmaga võrreldes sarnase sagedusega. Glükoosi eritumisel uriiniga võib

kaasneda kuseteede infektsiooni suurenenud risk. Seega tuleb püelonefriidi või urosepsise ravimisel

kaalutleda dapagliflosiinravi ajutist katkestamist.

Eakad patsiendid

Eakatel patsientidel esineb tõenäolisemalt neerufunktsiooni halvenemist ning neid ravitakse

tõenäolisemalt antihüpertensiivsete ravimitega, mis võivad põhjustada neerufunktsiooni muutusi, nagu

angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid (AKE-1) ning angiotensiin-II-retseptor-1 blokaatorid

(ARB). Eakatele patsientidele kehtivad samad soovitused neerufunktsiooni osas, mis kõikidele

patsientidele (vt lõigud 4.2, 4.4, 4.8 ja 5.1).

≥ 65-aastastest inimestest esines suuremal määral dapagliflosiinravi saanud patsientidest

neerukahjustuse või –puudulikkusega seotud kõrvaltoimeid kui platseebo puhul. Kõige sagedamini

registreeritud neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeks oli kreatiniini taseme tõus veres, enamus selle

juhtudest olid ajutised ja pöörduvad (vt lõik 4.8).

Eakatel patsientidel on risk vere mahu vähenemisele tõusnud ning neid ravitakse suurema

tõenäosusega diureetikumidega. ≥ 65-aastastest inimestest oli dapagliflosiini ravi saavatel isikutel

sagedamini kõrvaltoimeid, mis olid seotud vere mahu vähenemisega (vt lõik 4.8).

75-aastaste ja vanemate patsientidega on terapeutiline kogemus piiratud. Ravi alustamine

dapagliflosiiniga selles patsiendirühmas ei ole soovitav (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Südamepuudulikkus

NYHA I...II klassi patsientidega on kogemus piiratud ning dapagliflosiini kliinilistest uuringutest

puudub kogemus NYHA III...IV klassi patsientide kohta.

Kasutamine pioglitasooniga ravitud patsientidel

Kuigi põhjuslik seos dapagliflosiini ja põievähi vahel on ebatõenäoline (vt lõigud 4.8 ja 5.3), ei

soovitata dapagliflosiini kasutada patsientidel, kes saavad samaaegset ravi pioglitasooniga.

Olemasolevad epidemioloogilised andmed viitavad põievähi riski kergele tõusule diabeetikutel, keda

ravitakse pioglitasooniga.

Tõusnud hematokrit

Dapagliflosiinravi ajal on kirjeldatud hematokriti tõusu (vt lõik 4.8); seetõttu tuleb juba tõusnud

hematokritiga patsiente hoolikalt jälgida.

Mitteuuritud kombinatsioonid

Dapagliflosiini koosmanustamist glükagoonisarnase peptiid-1 (GLP-1) analoogiga ei ole uuritud.

Uriini laboratoorne hindamine

Forxiga toimemehhanismi tõttu on seda kasutavatel patsientidel uriini glükoositest positiivne.

Laktoos

Tabletid sisaldavad veevaba laktoosi. Harvaesinevate pärilike häiretega nagu galaktoosi talumatuse,

laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi imendumishäiretega patsiendid ei tohi seda

ravimpreparaati võtta.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed

Diureetikumid

Dapagliflosiin võib süvendada tiasiidi ja lingudiureetikumide diureetilist toimet ning suurendada

dehüdratsiooni ja hüpotensiooni riski (vt lõik 4.4).

Insuliin ja insuliini sekretagoogid

Insuliin ja insuliini sekretsiooni suurendavad ravimid, nagu sulfonüüluuread, põhjustavad

hüpoglükeemiat. Seetõttu tuleb dapagliflosiiniga kombineerimisel kasutada nende madalamat annust,

et vähendada hüpoglükeemia riski (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Farmakokineetilised koostoimed

Dapagliflosiini metabolism toimub peamiselt glükuroniidiga konjugatsiooni teel, mida vahendab

UDP-glükuronosüültransferaas 1A9 (UGT1A9).

In vitro uuringutes dapagliflosiin ei inhibeerinud tsütokroom P450 (CYP)1A2 CYP1A2, CYP2A6,

CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ega indutseerinud isoensüüme

CYP1A2, CYP2B6 ja CYP3A4. Seega ootuspäraselt ei muuda dapagliflosiin samaaegsel

manustamisel nende ravimite metaboolset kliirensit, mis metaboliseeruvad nende ensüümide abil.

Teiste ravimite toimed dapagliflosiinile

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust,

näitavad, et dapagliflosiini farmakokineetikat ei muuda metformiin, pioglitasoon, sitagliptiin,

glimepiriid, vogliboos, hüdroklorotiasiid, bumetaniid, valsartaan ega simvastatiin.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt rifampitsiiniga (erinevate aktiivsete transporterite ja ravimite

metabolismis osalevate ensüümide indutseerija) täheldati dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 22%

langust, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse

kohandamist ei soovitata. Teiste indutseerijatega (nt karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal)

koosmanustamisel kliiniliselt olulist toimet ei oodata.

Dapagliflosiini koosmanustamise järgselt mefenamiinhappega (UGT1A9 inhibiitor) täheldati

dapagliflosiini plasma taseme (AUC) 55% tõusu, kuid mitte kliinilise tähtsusega toimet glükoosi

eritumisele uriiniga 24 tunni jooksul. Annuse kohandamist ei soovitata.

Dapagliflosiini toime teistele ravimitele

Tervete inimestega läbiviidud koostoimeuuringud, milles kasutati peamiselt ühekordset annust, ei

muutnud dapagliflosiin metformiini, pioglitasooni, sitagliptiini, glimepiriidi, hüdroklorotiasiidi,

bumetaniidi, valsartaani, digoksiini (P-gp substraat) ega varfariini (S-varfariini, CYP2C9 substraadi)

farmakokineetikat ega varfariini antikoagulatiivseid toimeid, mõõdetuna INR järgi. Ühekordse

dapagliflosiini 20 mg annuse ja simvastatiini (CYP3A4 substraat) kombinatsiooni manustamisest

tulenes simvastatiini AUC 19%-line suurenemine ja simvastatiinhappe AUC 31%-line suurenemine.

Simvastatiini ja simvastatiinhappe kontsentratsiooni suurenemist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Muud koostoimed

Tubakasuitsetamise, dieedi, taimsete ravimite ja alkoholi kasutamise toimeid dapagliflosiini

farmakokineetikale ei ole uuritud.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dapagliflosiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Rottidega läbiviidud uuringud on

näidanud toksilisust arenevale neerule perioodil, mis vastab inimraseduse teisele ja kolmandale

trimestrile (vt lõik 5.3). Seega ei soovitata dapagliflosiini kasutada raseduse teisel ja kolmandal

trimestril.

Raseduse kindlakstegemisel tuleb dapagliflosiinravi katkestada.

Imetamine

Seni on teadmata, kas dapagliflosiin ja/või tema metaboliidid erituvad rinnapiima. Olemasolevad

farmakodünaamilised ja toksikoloogilised andmed loomadelt on näidanud dapagliflosiini ja tema

metaboliitide eritumist piima ja ka farmakoloogiliselt vahendatud toimeid imevatele järglastele (vt lõik

5.3). Ei saa välistada riski vastsündinuile ja väikelastele. Dapagliflosiini ei tohi kasutada

imetamisperioodil.

Fertiilsus

Dapagliflosiini toimet inimeste fertiilsusele ei ole uuritud. Isas- ja emasrottidel ei ilmnenud ühegi

testitud annuse puhul dapagliflosiini toimeid fertiilsusele.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Forxigal puudub toime või see on ebaoluline autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele.

Patsiente tuleb hoiatada hüpoglükeemia riski suhtes, kui dapagliflosiini kasutatakse kombinatsioonis

sulfonüüluurea või insuliiniga.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

12 platseebo-kontrollitud uuringu alusel läbi viidud summeeritud analüüsis said 1193 isikut ravi

dapagliflosiiniga annuses 10 mg ning 1393 isikut platseeboga.

Üldine kõrvalnähtude sagedus (lühiajaline ravi) oli võrdne isikutel, kes said ravi dapagliflosiiniga 10

mg annuses ning kontrollrühmas. Kõikides uuringurühmades ilmnes üksikuid kõrvalnähte, mis viisid

ravi katkestamisele. Kõige enam viisid ravi katkestamisele järgmised 10 mg dapagliflosiini rühmas

teatatud kõrvalnähud: vere kreatiniini sisalduse tõus (0,4%), kuseteedeinfektsioonid (0,3%), iiveldus

(0,2%) ja lööve (0,2%). Ühel dapagliflosiini saanud patsiendil diagnoositi sellist maksaga seotud

kõrvaltoimet nagu ravimindutseeritud hepatiit ja/või autoimmuunne hepatiit.

Kõige sagedasema kõrvaltoimena teatati hüpoglükeemiast, mis sõltus erinevates uuringutes kasutatud

foonravist. Hüpoglükeemia väiksemate episoodide sagedus oli uuringurühmiti (k.a. platseebo)

sarnane, välja arvatud lisatud kombinatsioonravi uuringud sulfonüüluurea (SU) ja insuliiniga.

Hüpoglükeemiat esines sagedamini kombinatsioonravi puhul sulfonüüluureaga ja täiendava

insuliinravi puhul (vt allpool Hüpoglükeemia).

Kõrvaltoimete tabel

Platseebo-kontrollitud kliinilistes uuringutes täheldati järgmisi kõrvaltoimeid. Mitte ühegi puhul ei

selgunud sõltuvus annuse suurusest. Allpool loetletud kõrvaltoimed on klassifitseeritud vastavalt

esinemissagedusele ja organsüsteemi klassile. Esinemissageduse kategooriad on määratletud vastavalt

järgmisele tavale: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1 000 kuni < 1/100),

harv (≥ 10 000 kuni < 1/1 000), väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa olemasolevate andmete

põhjal hinnata).

Tabel 1. Kõrvaltoimed platseebo-kontrollitud uuringutesa

Organsüsteemi klass Väga sage* Sage* Aeg-ajalt**

Infektsioonid ja

infestatsioonid

Vulvovaginiit, balaniit ja

nendega seotud

genitaalinfektsioonidb,c

Kuseteede infektsioonidb

Vulvovaginaalne sügelus

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Hüpoglükeemia

(kombineerituna

sulfonüüluurea

või insuliiniga)b

Vere mahu

vähenemineb,e

Janu

Seedetrakti häired Kõhukinnisus

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Liighigistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Seljavalu

Neerude ja kuseteede

häired

Düsuuria

Polüuuriad

Noktuuria

Uuringud Düslipideemiaf

Suurenenud hematokritg

Kreatiniini taseme tõus

veres

Uurea taseme tõus veres

a Tabel näitab kuni 24 nädala (lühiajalisi) andmeid, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi

kasutamisest.

b Täiendavaks informatsiooniks vt vastavat alalõiku allpool.

c Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid hõlmavad järgnevaid eelnevalt määratletud

eelistatavaid termineid: vulvovaginaalne seeninfektsioon, vaginaalinfektsioon, balaniit, genitaalne

seeninfektsioon, vulvovaginaalkandidoos, vulvovaginiit, Candida-põhjustatud balaniit, genitaalkandidoos,

genitaalinfektsioon, meeste genitaalinfektsioon, peeniseinfektsioon, vulviit, bakteriaalne vaginiit,

vulvaarabstsess.

d Polüuuria hõlmab eelistatavaid termineid: pollakisuuria, polüuuria, uriini hulga suurenemine.

e Vere mahu vähenemine hõlmab nt. eelnevalt määratletud termineid: dehüdratsioon, hüpovoleemia,

hüpotensioon.

f Keskmine protsentuaalne muutus algväärtusest 10 mg dapagliflosiini ja platseebo võrdluses: üldkolesterool

1,4% ja -0,4%, HDL-kolesterool 5,5% ja 3,8%, LDL-kolesterool 2,7% ja -1,9%, triglütseriidid -5,4% ja -0,7%.

g Hematokriti keskmine muutus algväärtusest oli 2,15% 10 mg dapagliflosiini korral ning -0,40% platseebo

korral.

* Täheldati ≥ 2%-l dapagliflosiini annuses 10 mg saavatest isikutest ning ≥ 1% sagedamini kui platseebo korral.

* Täheldati ≥ 0,2%-l dapagliflosiini annuses 10 mg saavatest isikutest ning ≥ 0,1% ja vähemalt 3 dapagliflosiini

annuses 10 mg saava isiku võrra sagedamini, hoolimata glükeemiavastase kiiretoimelise ravimi kasutamisest ,

kui platseebo puhul.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Hüpoglükeemia

Hüpoglükeemia esinemissagedus olenes igas uuringus kasutatud foonravi tüübist.

Dapagliflosiini kui monoravimi ja kui metformiinile või sitagliptiinile lisatud kombinatsioonravimi

uuringutes oli hüpoglükeemia kergemate episoodide esinemissagedus (< 5%) ravirühmade, sh

platseebo rühma vahel sarnane 102 ravinädala jooksul. Kõigi uuringute lõikes esines olulisi

hüpoglükeemia juhtumeid aeg-ajalt ning nende esinemissagedus oli dapagliflosiini ja platseebot

saanud rühmadel võrreldav. Sulfonüüluurearavile ja insuliinravile täiendava ravina lisatud

dapagliflosiini uuringutes esines hüpoglükeemia episoode sagedamini (vt lõik 4.5).

Glimepiriidravile lisamise uuringus registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode sagedamini

10 mg dapagliflosiini + glimepiriidravi saanud rühmas (6,0%) kui platseebo + glimepiriidravi rühmas

(2,1%).

Insuliinravile lisamise uuringus registreeriti 24. ja 104. ravinädalal tõsisemaid hüpoglükeemia

episoode vastavalt 0,5% ja 1,0% isikutest, keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga; tõsist

hüpoglükeemiat platseebo ja insuliinirühmas registreeriti samadel ajahetkedel 0,5% isikutest. 24. ja

104. ravinädalal registreeriti kergemaid hüpoglükeemia episoode vastavalt 40,3% ja 53,1% isikutest,

keda raviti 10 mg dapagliflosiini ja insuliiniga ning vastavalt 34,0% ja 41,6% isikutest, keda raviti

platseebo ja insuliiniga.

Vere mahu vähenemine

Ringleva vere mahu vähenemisega seotud reaktsioone (sh dehüdratsiooni, hüpovoleemia või

hüpotensiooni teated) registreeriti dapagliflosiini 10 mg annuse puhul 0,8%-l ja platseebo puhul 0,4%-

l isikutest; raskeid reaktsioone esines <0,2%-l isikutest ning neid esines võrdselt 10 mg dapagliflosiini

ja platseebo grupis (vt lõik 4.4).

Vulvovaginiit, balaniit ja nendega seotud genitaalinfektsioonid

Vulvovaginiiti, balaniiti ja nendega seotud genitaalinfektsioone täheldati 10 mg dapagliflosiini saanud

patsientidest 4,8%-l ja platseebot saanud patsientidest 0,9%-l. Enamus infektsioone olid kerge või

keskmise raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks

dapagliflosiinravi katkestamine. Infektsioone täheldati sagedamini naistel (6,9% ja 1,5% vastavalt

dapagliflosiini ja platseeborühmas); eelneva anamneesiga isikutel oli suurem tõenäosus haigestuda

korduvinfektsiooni.

Kuseteede infektsioonid

Kuseteede infektsioone täheldati sagedamini 10 mg dapagliflosiiniga ravi saanud patsientidel kui

platseeborühmal (vastavalt 4,3% ja 3,7%; vt lõik 4.4). Enamus infektsioone olid kerged või keskmise

raskusega, isikud paranesid standardravi esialgse kuuriga ning harva oli tulemuseks dapagliflosiinravi

katkestamine.

Parathormoon (PTH)

Täheldati PTH tõusu seerumis; isikutel, kellel PTH seerumi taseme algväärtus oli kõrgem, oli ka tõus

kõrgem. Luutihedusemõõtmisel normaalse neerufunktsiooni või kergelt häirunud neerufunktsiooniga

patsientidel ei ilmnenud luutiheduse kadu üheaastase raviperioodi jooksul.

Maliigsed protsessid

Kliinilistes uuringutes oli maliigsete või täpsustamata tuumoritega isikute üldine osakaal

dapagliflosiinravi (1,47%) ja platseebot/võrdlusravi (1,35%) saanud isikutel sarnane, samuti ei ole

loomuuringutest saadud viiteid kartsinogeensusele ega mutageensusele (vt lõik 5.3). Analüüsides

erinevate organsüsteemide kasvajalisi haiguseid, oli mõnede kasvajate puhul (põie-, rinnanäärme- ja

prostata-) dapagliflosiiniga seotud suhteline risk üle 1 ning teiste (nt vereloome ja lümfisüsteemi,

munasarjade, neerukasvajad) puhul alla 1; üldine dapagliflosiiniga seotud risk kasvajate tekkeks

tõusnud ei ole. Riski tõus/langus ei olnud statistiliselt oluline ühegi organsüsteemi puhul. Arvestades

seda, et mittekliinilistes uuringutes kasvajaid ei leitud, samuti lühikest peiteaega ravimi esmase

kasutamise ja kasvaja diagnoosi vahel, on põhjuslik seos ebatõenäoline. Rinnanäärme-, põie- ja

prostatakasvajate juhtude arvukust tuleb jälgida ning seda tehakse ravimi registreerimise järgsetes

uuringutes.

Patsientide erirühmad

Eakad patsiendid (≥65-aastased)

≥65-aastastel patsientidel täheldati neerukahjustuse või –puudulikkusega seotud kõrvaltoimeid 2,5%-l

dapagliflosiinravi saavatel ning 1,1%-l platseebot saavatel isikutel (vt lõik 4.4). Kõige sagedasemaks

neerufunktsiooniga seotud kõrvaltoimeks oli kreatiniini taseme tõus seerumis. Enamus kõrvaltoimetest

on ajutised ja pöörduvad. ≥65-aastastest isikutest, kellel teatati ringleva vere mahu vähenemisest,

tavaliselt kirjeldatud hüpotensioonina, said 1,5% dapagliflosiinravi ja 0,4% platseebot (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Dapagliflosiinil ei ilmnenud mingit toksilisust tervetel isikutel ühekordsete kuni 500 mg suukaudsete

annuste korral (50-kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel). Neil isikutel esines uriinis

tuvastatav glükoos annustamisega seotud ajaperioodil (vähemalt 5 päeva 500 mg annuse korral), kuid

ei täheldatud dehüdratsiooni, hüpotensiooni ega elektrolüütide tasakaalu häireid, samuti kliiniliselt

olulist toimet QTc-intervallile. Hüpoglükeemia esinemissagedus oli sarnane platseebo puhul

täheldatuga. Kliinilistes uuringutes, milles manustati kuni 100 mg annuseid üks kord ööpäevas (10-

kordne maksimaalne soovituslik annus inimesel) 2 nädala jooksul tervetele inimestele ja 2. tüüpi

suhkurtõve patsientidele, esines hüpoglükeemiat veidi sagedamini kui platseebo puhul ning see ei

olenenud annuse suurusest. Kõrvaltoimete määrad, sh dehüdratsioon ja hüpotensioon, olid

samasugused nagu platseebo puhul ning kliiniliselt olulisi annuse suurusest olenevaid muutusi

laboratoorsetes parameetrites ei esinenud, sh seerumi elektrolüütide ega neerufunktsiooni biomarkerite

osas.

Üleannustamise korral tuleb alustada asjakohast toetusravi, mis oleneb patsiendi kliinilisest seisundist.

Dapagliflosiini eemaldamist hemodialüüsi abil ei ole uuritud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Diabeediravimid. Teised vereglükoosi sisaldust vähendavad ained, va

insuliinid, ATC-kood: A10BX09

Toimemehhanism

Dapagliflosiin on tugev (Ki=0,55 nM), selektiivne ja pöörduv naatriumsõltuv glükoosi kaastransportija

2 (SGLT2) inhibiitor.

SGLT2 ekspresseerub selektiivselt neerudes; enam kui 70 teises koes, nagu maks, skeletilihased,

rasvkude, rind, kusepõis ja aju, ei ole selle ekspresseerumist leitud. SGLT2 on peamine valk, mis

vastutab glükoosi glomerulaarfiltraadist vereringesse tagasiimendumise eest. Vaatamata

hüperglükeemiale 2. tüüpi diabeedi puhul, jätkub filtreeritud glükoosi tagasiimendumine.

Dapagliflosiin parandab nii tühja kõhu kui einejärgset glükoosi taset plasmas, vähendades glükoosi

renaalset tagasiimendumist, mille tulemuseks on glükoosi eritumine uriini. Sellist glükoosi eritumist

(glükoureetilist toimet) täheldatakse pärast esimest annust, see püsib 24-tunnilise annustamisintervalli

jooksul ning säilib kogu ravi ajal. Selle mehhanismi abil neerude kaudu eemaldatava glükoosi hulk

sõltub vere glükoosi sisaldusest ja GFR-st. Dapagliflosiin ei häiri normaalse endogeense glükoosi

produktsiooni vastusena hüpoglükeemiale. Dapagliflosiin toimib insuliini sekretsioonist ja toimest

sõltumatult. Forxigaga läbiviidud kliinilistes uuringutes on täheldatud homeostaasi mudelis

(homeostatic model assessment, HOMA) beeta-rakkude funktsiooni paranemist.

Dapagliflosiini poolt esilekutsutud glükoosi eritumine uriini kaudu (glükureesiga) tekitab energiakadu

ja kehakaalu langust. Glükoosi ja naatriumi kaastranspordi inhibeerimisega dapagliflosiini poolt

kaasneb ka kerge diureesi suurenemine ja mööduv natriurees.

Dapagliflosiin ei inhibeeri teisi glükoosi transportijaid, mis on olulised glükoosi transportimisel

perifeersetesse kudedesse, ning on >1400 korra selektiivsem SGLT2 kui SGLT1 – peamine glükoosi

imendumise eest vastutav transportija seedetraktis – suhtes.

Farmakodünaamilised toimed

Uriini kaudu erituva glükoosi hulga suurenemist täheldati pärast dapagliflosiini manustamist nii

tervetel isikutel kui 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Dapagliflosiini annusega 10 mg ööpäevas eritus

uriini kaudu 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel 12 nädala jooksul ligikaudu 70 g glükoosi ööpäevas

(vastavalt 280 kcal ööpäevas). 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel, kellele manustati dapagliflosiini

10 mg/ööpäevas kuni 2 aasta jooksul, näidati glükoosi püsiv eritumine.

Dapagliflosiinist põhjustatud glükoosi uriiniga eritumisest tuleneb ka osmootne diurees ja uriini hulga

suurenemine 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel. Uriini hulga suurenemine 10 mg dapagliflosiini

saavatel 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel püsis 12 nädala jooksul ja ulatus ligikaudu kuni

375 ml/ööpäevas. Uriini hulga suurenemisega kaasnes vähene ja mööduv naatriumi eritumise

suurenemine uriiniga, millega ei kaasnenud muutusi naatriumi seerumi kontsentratsioonides.

Ka kusihappe eritumine suurenes ajutiselt (3...7 päeva jooksul), millega kaasnes püsiv kusihappe

kontsentratsiooni langus seerumis. 24 nädala pärast oli kusihappe kontsentratsiooni langus seerumis

vahemikus –48,3...-18,3 mikromooli/l (-0,87...-0,33 mg/dl).

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Forxiga efektiivsuse ja ohutuse hindamiseks viidi 6144-l 2. tüüpi diabeediga patsiendil läbi kaksteist

topeltpimedat randomiseeritud kontrollitud kliinilist uuringut. 4164 patsienti raviti nendes uuringutes

dapagliflosiiniga. Üheteistkümnes uuringus kestis raviperiood 24 nädalat, millest kuuel uuringul oli

pikaajaline jätk, mis ulatus 24-st kuni 78 nädalani (uuringu kogukestus seega kuni 102 nädalat); üks

uuring kestis 52 nädalat ning sel oli pikaajaline jätk kestusega 52 nädalat (uuringu kogukestus 104

nädalat). Uuringutes oli keskmine suhkurtõve eelnev kestus 1,4 kuni 16,9 aastat. 51%-l patsientidest

esines kerge ja 11%-l keskmise raskusega neerukahjustus. 51% patsientidest olid mehed, 83% olid

valgenahalised, 10% olid aasialased, 3% olid mustanahalised ning 4% olid muudest rassidest. 80%

patsientidest oli kehamassiindeks KMI≥27.

Vere glükoosisisalduse kontroll

Monoteraapia

Patsientidel, kellel 2. tüüpi diabeet oli ebapiisavalt kontrollitud, viidi Forxiga ohutuse ja efektiivsuse

hindamiseks läbi topeltpime platseebo-kontrolliga 24-nädalane koos täiendava jätkuperioodiga

uuring. Üks kord ööpäevas manustatud dapagliflosiinravi tulemuseks oli HbA1c statistiliselt oluline

(p<0,0001) vähenemine võrreldes platseeboga (tabel 2).

Jätkuperioodil püsisid HbA1c vähenenud tasemed, kokku 102 ravinädala jooksul (10 mg

dapagliflosiini ja platseebo korral korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest vastavalt -0,63% ja

0,18%).

b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid vähemalt ühe annuse topeltpimeda uuringu ravimit 24-nädalasel topeltpimedal

perioodil

c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine

* p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseeboga

§ Sekundaarsete tulemusnäitajate järjestikuse testimisprotseduuri tõttu ei ole hinnatud statistilist olulisust

Kombinatsioonravi

52-nädalase kestusega, aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus (koos 52-nädalase

jätkuperioodiga) võrreldi Forxigat sulfonüüluureaga (glipisiid) lisaravimina metformiinile patsientidel,

kellel metformiiniga oli ebapiisav vere glükoosisisalduse kontroll (HbA1c >6,5%...≤10%). Tulemused

näitasid Forxiga ja glipisiidi rühmades sarnast keskmist HbA1c taseme langust algväärtusest 52.

nädalal (tabel 3). 104. ravinädalal oli HbA1c kohandatud keskmine muutus algväärtusest –0,32%

dapagliflosiinrühmas ja –0,14% glipisiidrühmas. Forxigaga ravitud rühmas esines 52. ja 104.

ravinädalal vähemalt üks hüpoglükeemia juht oluliselt vähemal arvul patsientidest (vastavalt 3,5% ja

4,3%) kui glipisiidravi saanud rühmas (vastavalt 40,8% ja 47,0%). 104. ravinädalaks oli uuringusse

jäänud 56,2% dapaglifosiinrühma ja 50,0% glipisiidrühma patsientidest.

Tabel 3. Dapagliflosiini kombinatsioonravi metformiiniga – aktiivselt kontrollitud 52. nädala uuringu

tulemused (LOCFa)

a LOCF (ingl k Last observation carried forward);

b Randomiseeritud ja ravitud patsiendid, kellel on registreeritud lähteväärtus ja vähemalt üks mõõtmistulemus

pärast ravi alustamist

c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine

d mitte halvem kui glipisiidi + metformiiniga

* p-väärtus < 0,0001

Dapagliflosiini lisamine metformiinile, glimepiriidile, sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) või

insuliinile põhjustas statistiliselt olulise HbA1c taseme languse 24 nädala pärast, võrreldes platseebot

saanud patsientidega (p < 0,0001; tabelid 4 ja 5).

Dapagliflosiini lisamisel kombinatsioonravile glimepiriidi ja insuliiniga püsis 24. nädalal täheldatud

HbA1c taseme vähenemine ka 48. nädalal (glimepiriid) ja 104. nädalal (insuliin). Dapagliflosiini

lisamisel sitagliptiinile (koos või ilma metformiinita) 48. nädalal oli korrigeeritud keskmiseks

muutuseks algväärtusest vastavalt -0,30% ja 0,38% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas.

Dapagliflosiini lisamisel metformiinile püsisid HbA1c madalamad väärtused 102. nädalal (10 mg

dapagliflosiini ja platseebo puhul vastavalt -0,78% ja 0,02% korrigeeritud keskmine muutus

algväärtusest). 104. ravinädalal insuliiniga (koos või ilma täiendavate suukaudsete glükoositaset

langetavate ravimiteta) oli HbA1c taseme langus järgmine: korrigeeritud keskmine muutus

algväärtusest vastavalt –0,71% ja –0,06% 10 mg dapagliflosiini ja platseebo rühmas. 48. ja 104.

ravinädalal püsis algväärtusega võrreldav insuliini annus stabiilsena võrreldes isikutega, keda raviti 10

mg dapagliflosiiniga keskmiselt 76 RÜ/päevas. 48. ja 104. nädalal oli keskmine tõus platseebo rühmas

algväärtusest vastavalt 10,5 ja 18,3 RÜ/päevas (keskmised annused vastavalt 84 ja 92 RÜ/päevas).

104. nädalaks oli uuringusse jäänud 72,4% 10 mg dapaglifosiinrühma ja 54,8% platseeborühma

patsientidest.

1 Metformiin ≥ 1 500 mg/ööpäevas; 2 glimepiriid 4 mg/ööpäevas; 3sitagliptiin 100 mg/ööpäevas.

a LOCF (ingl k Last observation carried forward);

b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse

uuringu ravimit

c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine

* p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim

** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + suukaudne glükoositaset langetav ravim

Tabel 5. Dapagliflosiini kombinatsioonravi insuliiniga (üksikult või koos suukaudsete glükoositaset

langetavate ravimitega) – platseebo-kontrollitud 24. nädala uuringu tulemused (LOCFa)

a LOCF (ingl k Last observation carried forward);

b Kõik randomiseeritud patsiendid, kes võtsid lühiajalise topeltpimeda perioodi jooksul vähemalt ühe annuse

uuringu ravimit

c Vähim algväärtusega korrigeeritud ruutkeskmine ja suukaudse glükoositaset langetava ravimi kasutamine

* p-väärtus < 0,0001 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga

** p-väärtus < 0,05 võrreldes platseebo + insuliin ± suukaudse glükoositaset langetava ravimiga

1 Insuliinirežiimide (sh lühitoimelise, keskmise toimega ja baasinsuliini) ülespoole tiitrimine oli lubatud ainult

neil isikutel, kes vastasid eelnevalt määratletud paastu-plasmaglükoosi kriteeriumidele.

2 50% isikutest olid enne uuringu algust insuliini monoteraapial; 50% isikutest said insuliinile lisaks 1 või 2

suukaudset vereglükoosi taset langetavat ravimit: viimastest 80% said lisaks ainult metformiini, 12% said

metformiini koos sulfonüüluureaga ning ülejäänud said teisi suukaudseid vere glükoositaset langetavaid

ravimeid.

Paastu-plasmaglükoos

10 mg dapagliflosiini monoteraapiaga või metformiinile, glimepiriidile, sitagliptiinile (koos või ilma

metformiinita) või insuliinile lisatud dapagliflosiiniga kaasnes statistiliselt oluline paastuplasmaglükoosi

taseme langus (-1,58...-1,20 mmol/l [-28,5...-21,7 mg/dl]), võrreldes platseeboga

(-0,33...0,21 mmol/l [-6,0...3,8 mg/dl]). Toimet täheldati ravi 1. nädalal ning see säilis uuringutes,

mida pikendati 102. nädalani.

Einejärgne plasmaglükoos

Ravi glimepiriidile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga andis 24. nädalal tulemuseks statistiliselt olulise

vere glükoositaseme languse, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Ravi sitagliptiinile lisatud 10 mg dapagliflosiiniga (koos või ilma metformiinita) andis 24. nädalal

tulemuseks vere glükoositaseme languse, mõõdetud 2 tundi pärast einet, mis püsis kuni 48. nädalani.

Kehakaal

10 mg dapagliflosiiniga, lisatuna metformiinile, glimepiriidile, sitagliptiinile (koos või ilma

metformiinita) või insuliinile, kaasnes 24. nädalaks statistiliselt oluline kehakaalu langus (p<0,0001,

tabelid 4 ja 5). Need toimed püsisid pikemaajalistes uuringutes. 48. nädalal oli erinevus sitagliptiinile

lisatud dapagliflosiini (koos või ilma metformiinita) ja platseebo rühma vahel –2,22 kg. 102. nädalal

oli erinevus metformiinile lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,14 kg ning insuliinile

lisatud dapagliflosiini ja platseebo rühma vahel -2,88 kg.

Aktiivse kontrolliga mitte-halvemusuuringus metformiinile lisatud dapagliflosiin andis statistiliselt

olulise kehakaalulanguse -4,65 kg 52 nädalaga (p<0,0001, tabel 3), mis püsis ka 104. nädalal (-5,06

kg), võrreldes glipisiidiga.

24-nädalases uuringus, milles osales 182 diabeetikut ning milles kasutati kahekordse kiirega

röntgenabsorptsioonimeetriat (ingl k Dual energy X-ray absorption, DXA) keha koostise hindamiseks,

demonstreeriti 10 mg dapagliflosiini ja metformiini kombinatsiooni paremust võrreldes platseebo ja

metformiini kombinatsiooniga, arvestades pigem kehakaalu ja keha rasvamassi (mõõdetud DXA abil),

kui rasvavaba kude ning vedelikukaotust. Magnetresonantsuuringus ilmnes Forxiga ja metformiini

kasutamisel vistseraalse rasvkoe vähenemine võrreldes platseebo ja metformiini kombinatsiooni

kasutamisega.

Vererõhk

12 platseebo-kontrolliga tehtud uuringu summeeritud analüüsis kaasnes 10 mg dapagliflosiini raviga

24. nädalaks süstoolse vererõhu muutus algväärtusest -4,4 mmHg ja diastoolse vererõhu muutus

-2,1 mmHg, kuid platseebo rühmas süstoolse rõhu muutus -0,9 mmHg ja diastoolse rõhu muutus

-0,5 mmHg.

Kardiovaskulaarne ohutus

Kliinilises programmis teostati kardiovaskulaarsete juhtude meta-analüüs. Kliinilises programmis oli

ravi alustamisel 36,6%-l isikutest anamneesis kardiovaskulaarne haigus (välja arvatud hüpertensioon)

ja 70,0%-l hüpertensioon. Kardiovaskulaarsete episoodide üle otsustas sõltumatu komisjon. Esmaseks

tulemusnäitajaks oli aeg kuni esimese järgneva juhtumini, milleks võis olla kardiovaskulaarne surm,

insult, müokardiinfarkt või hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu. Esmaseid episoode esines

1,64% patsientaasta kohta dapagliflosiinravi saavatel isikutel ja 1,99% patsientaasta kohta võrdlusravi

saavatel isikutel. Dapagliflosiini ja võrdluspreparaadi riski suhtarv (ingl k hazard ratio) oli 0,82 (95%

usaldusvahemik [CI]: 0,58; 1,15). Forxiga-raviga ei kaasne 2. tüüpi suhkurtõvega patsientidel

kardiovaskulaarse riski suurenemist. Kardiovaskulaarse surma, müokardiinfarkti ja insuldi riski

suhtarv oli HR=0,79 (95% CI: 0,54, 1,17).

Neerukahjustusega patsiendid

Keskmise raskusega neerukahjustus (eGFR ≥ 30...< 60 ml/min/1,73 m2)

Dapagliflosiini efektiivsust hinnati eraldi uuringus keskmise raskusega neerukahjustusega

diabeetilistel patsientidel (252 isikul keskmise eGFR-ga 45 ml/min/1,73 m2). 24 nädala pärast olid

keskmised muutused algsetest HbA1c tasemetest vastavalt -0,44% ja -0,32% 10 mg dapagliflosiini ja

platseebo puhul.

Patsiendid, kelle HbA1c algväärtus≥9%

Eelnevalt määratletud analüüsis, milles uuriti patsiente, kelle HbA1c algväärtus oli ≥9%, andis ravi 10

mg dapagliflosiiniga statistiliselt olulise HbA1c languse 24. nädalal nii monoteraapiana (korrigeeritud

keskmine muutus algväärtusest: -2,04% dapagliflosiini rühmas ja 0,19% platseeborühmas) kui

täiendava ravina metformiinile (korrigeeritud keskmine muutus algväärtusest: -1,32% dapagliflosiini

rühmas ja –0,53% platseeborühmas).

Lapsed

Euroopa Ravimiamet on edasi lükanud kohustuse esitada dapagliflosiini uuringute tulemused ühe või

enama 2. tüüpi suhkurtõvega laste alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendus dapagliflosiin kiiresti ja hästi. Maksimaalsed dapagliflosiini

kontsentratsioonid (Cmax) saabusid tavaliselt 2 tunni jooksul pärast manustamist tühja kõhuga. Pärast

dapagliflosiini 10 mg annuste manustamist üks kord ööpäevas oli dapagliflosiini tasakaaluseisundi

geomeetriline keskmine Cmax ja AUCτ vastavalt 158 ng/ml ja 628 ng h/ml. Dapagliflosiini absoluutne

suukaudne biosaadavus pärast 10 mg annuse manustamist on 78%. Rasvarikka toidu manustamine

vähendas dapagliflosiini Cmax kuni 50% võrra ja pikendas Tmax ligikaudi 1 tunni võrra, kuid ei muutnud

AUC-d, võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Neid muutusi ei peeta kliiniliselt oluliseks. Seega

tohib Forxigat manustada kas koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Dapagliflosiin seondub ligikaudu 91% ulatuses valkudega. Erinevad haigusseisundid (nt neeru- või

maksakahjustus) ei muutnud valguga seondumist. Dapagliflosiini keskmine jaotusruumala tasakaalu

seisundis oli 118 l.

Biotransformatsioon

Dapagliflosiin metaboliseerib ulatuslikult, peamiselt dapagliflosiin 3-O-glükuroniidiks, mis on

inaktiivne metaboliit. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniid ja teised metaboliidid ei aita kaasa glükoositaset

langetavale toimele. Dapagliflosiin 3-O-glükuroniidi moodustumist vahendab UGT1A9 – maksas ja

neerudes leiduv ensüüm –, ning inimesel on CYP-vahendatud metabolism vähetähtis.

Eritumine

Dapagliflosiini keskmiseks plasma poolväärtusajaks (t1/2) pärast ühekordse suukaudse dapagliflosiini

10 mg annuse manustamist tervetele inimestele oli 12,9 tundi. Pärast dapagliflosiini veenisisest

manustamist oli aine keskmine kogu kliirens 207 ml/min. Dapagliflosiin ja temaga seotud

metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga, millest alla 2% on esialgne dapagliflosiin. Pärast 50 mg [14C]

dapagliflosiini annuse manustamist avastati 96% annusest – 75% uriinis ja 21% väljaheites.

Väljaheites eritus ligikaudu 15% annusest esialgse ravimina.

Lineaarsus

Dapagliflosiini kontsentratsioon suurenes proportsionaalselt annuse kasvuga vahemikus 0,1…500 mg

ja tema farmakokineetika ei muutunud aja jooksul korduva ööpäevase manustamisega kuni 24 nädala

jooksul.

Patsientide erirühmad

Neerukahjustus

Keskmised dapagliflosiini tasakaalukontsentratsioonid (20 mg dapagliflosiini üks kord ööpäevas 7

päeva jooksul) olid 2. tüüpi suhkurtõve ja kerge, mõõduka või raskekujulise neerukahjustusega

patsientidel (määratuna ioheksooli plasmakliirensi põhjal) suurenenud vastavalt 32%, 60% ja 87%,

võrreldes 2. tüüpi suhkurtõve ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidega. 24-tunnine glükoosi

eritumine uriiniga tasakaalukontsentrasiooni korral oli sõltuv neerufunktsioonist. 2. tüüpi suhkurtõve

ja normaalse neerufunktsiooniga patsientidel eritus 85 g glükoosi ööpäevas, kerge neerukahjustuse

korral 52 g, mõõduka neerukahjustuse korral 18 g ja raskekujulise neerukahjustuse korral 11 g

glükoosi ööpäevas. Hemodialüüsi mõju dapagliflosiini kontsentratsioonile on teadmata.

Maksakahjustus

Kerge või keskmise raskusega maksakahjustusega (Child-Pugh A ja B klassid) patsientidel olid

dapagliflosiini keskmised Cmax ja AUC vastavalt kuni 12% ja 36% tõusnud, võrreldes tervete

kontrollisikutega. Neid erinevusi ei peetud kliiniliselt tähtsateks. Raskekujulise maksakahjustusega

patsientidel (Child-Pugh’ klass C) olid dapagliflosiini keskmine Cmax ja AUC vastavalt 40% ja 67%

tõusnud, võrreldes tervete kontrollisikutega.

Eakad patsiendid (≥ 65-aastased)

Kuni 70-aastastel patsientidel ei esine kliiniliselt olulist plasma kontsentratsiooni tõusu, mis oleks

tingitud üksnes vanusest. Siiski on ootuspärane vanusega seotud neerufunktsiooni vähenemisest

tingitud kontsentratsiooni tõus. Puuduvad piisavad andmed, et teha järeldusi, mis puudutavad

kontsentratsiooni üle 70 aasta vanustel patsientidel.

Lapsed

Farmakokineetikat lastel ei ole uuritud.

Sugu

Dapagliflosiini keskmine AUCss oli naistel hinnanguliselt umbes 22% suurem kui meestel.

Rass

Valge, musta ja aasia rassi vahel ei olnud plasma kontsentratsiooni osas kliiniliselt olulisi erinevusi.

Kehakaal

Tuvastati, et suurema kehakaalu korral esines väiksem dapagliflosiini kontsentratsioon. Seetõttu võib

väikse kehakaaluga patsientidel esineda mingil määral kõrgem kontsentratsioon ja suure kehakaaluga

patsientidel mingil määral madalam kontsentratsioon. Siiski kontsentratsioonide erinevusi ei peetud

kliiniliselt olulisteks.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja fertiilsuse

mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Kahe-aastases kartsinogeensuse

uuringus ei tekitanud dapagliflosiin kasvajaid üheski uuritud annuses ei hiirtel ega rottidel.

Reproduktsiooni- ja arengutoksilisus

Dapagliflosiini otsene manustamine emapiimast äsja võõrutatud noortele rottidele ja kaudne

eksponeeritus tiinuse hilisperioodil (ajaperioodid, mis vastavad raseduse teisele ja kolmandale

trimestrile inimese neerude küpsusastme suhtes) ja imetamise ajal on seotud neeruvaagna ja

tubulaarsete laiendite esinemissageduse ja/või raskusastme suurenemisega järglastel.

Juveniilse toksilisuse uuringus, kus dapagliflosiini annustati otseselt noortele rottidele alates 21.

sünnijärgsest päevast kuni 90-nda sünnijärgse päevani, täheldati neeruvaagna ja tubulaarseid laiendeid

kõigil annuse tasemetel. Kõige väiksema testitud annuse puhul olid kontsentratsioonid noorloomadel

≥ 15 korda kõrgemad kui maksimaalse soovitusliku annuse puhul inimesel. Nende leidudega

kaasnesid annuse suurusega seotud neerude kaalu tõusud ja makroskoopiline neerude suurenemine,

mida täheldati kõigi annuste korral. Noorloomadel täheldatud neeruvaagna ja tubulaarsed laiendid ei

kadunud täielikult ligikaudu 1-kuulise paranemisperioodi jooksul.

Eraldi uuringus, milles vaadeldi pre- ja postnataalset arengut, annustati emarottidele alates 6.

tiinuspäevast kuni 21. postnataalse päevani ning noorloomad olid kaudselt eksponeeritud in utero ja

imetamise ajal. (Viidi läbi satelliituuring, milles hinnati dapagliflosiini ekspositsiooni piimas ja

noorloomades.) Ravitud emaloomade täiskasvanud järglastel täheldati neeruvaagna laienemise

esinemissageduse või raskusastme tõusu, ehkki ainult kõige suuremate testitud annuste puhul

(kaasnevad ema ja noorlooma dapagliflosiini kontsentratsioonid olid vastavalt 1415 korda ja 137

korda kõrgemad kui inimesel maksimaalse soovitusliku inimannuse puhul). Täiendav arengutoksilisus

piirdus noorlooma kehakaalu vähenemisega, mis oli annuse suurusega seotud ning mida täheldati

ainult annuste ≥ 15 mg/kg/ööpäevas puhul (sellega kaasnes noorloomadel kontsentratsioon, mis oli

≥29 korda suurem vastavast väärtusest inimesel maksimaalse inimesele soovitatava annuse korral).

Ematoksilisus tõestati ainult kõige suuremate testitud annuste korral, ning see piirdus mööduva

kehakaalu languse ja toidu tarbimise vähenemisega annustamise ajal. Mittesedastatava kahjuliku efekti

tase (NOAEL) arengutoksilisuse puhul, väikseim testitud annus on seotud mitmekordse süsteemse

kontsentratsiooniga emasloomal, mis on ligikaudu 19 korda kõrgem vastavast väärtusest inimesel

maksimaalse soovitusliku inimannuse korral.

Rottide ja küülikutega läbiviidud embrüofetaalse arengu lisauuringutes manustati dapagliflosiini

intervallidena, mis langesid kokku organogeneesi peamiste perioodidega mõlemal liigil. Ühegi testitud

annuse korral ei täheldatud küülikutel ema- ega arengutoksilisust. Suurima testitud annusega kaasnes

süsteemne kontsentratsioon, mis ületas ligikaudu 1191-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega

saavutatava kontsentratsiooni. Rottidel ei olnud dapagliflosiin embrüoletaalne ega teratogeenne

kontsentratsioonide korral, mis ületasid kuni 1441-kordse maksimaalse soovitusliku inimannusega

saavutatava kontsentratsiooni.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalliline tselluloos (E460i)

Veevaba laktoos

Krospovidoon (E1201)

Ränidioksiid (E551)

Magneesiumstearaat (E470b)

Polümeerikate

Polüvinüülalkohol (E1203)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350

Talk (E553b)

Kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravim ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alu/Alu blister

Pakendi suurused: 14, 28 ja 98 õhukese polümeerikattega tabletti perforeerimata kalenderblistrites

Pakendi suurused: 30x1 ja 90x1 õhukese polümeerikattega tabletti perforeeritud üksikannuselistes

blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Bristol-Myers Squibb/AstraZeneca EEIG

Bristol-Myers Squibb House

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge

Middlesex

UB8 1DH

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/12/795/001 14 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/12/795/002 28 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/12/795/003 98 õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/12/795/004 30 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

EU/1/12/795/005 90 x 1 (ühikannus) õhukese polümeerikattega tabletti

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

12. november 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel