Flupirtine Zentiva 100 mg - Flupirtine Zentiva 100 mg ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Flupirtine Zentiva 100 mg kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 kõvakapsel sisaldab 100 mg flupirtiinmaleaati. INN: Flupirtinum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Kõvakapsel
Flupirtine Zentiva 100 mg kapslid on valged kõvakapslid.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Ägeda ja kroonilise valu ravi:
-muskuloskeletaalsed valud,
-pingepeavalu,
-kasvajavalu,
-düsmenorröa,
-traumajärgne/ortopeedilise operatsiooni ja vigastuse järgne valu.


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Annuste määramisel tuleb arvestada valu tugevust ja individuaalset mõju patsiendile.

Tavaline annus on 100 mg flupirtiinmaleaati (1 kõvakapsel Flupirtine Zentiva’t) 3…4 korda päevas
võimalikult ühtlaste ajavahemike järel. Tugeva valu puhul võib suurendada annust 200 mg
flupirtiinmaleaadini (2 kõvakapslit Flupirtine Zentiva’t) 3 korda päevas. Mitte ületada annust 600 mg
ööpäevas (6 kõvakapslit Flupirtine Zentiva’t).

Üle 65-aastased patsiendid peaksid algannusena võtma 100 mg flupirtiinmaleaati (1 kõvakapsel Flupirtine
Zentiva’t) hommikul ja õhtul. Seejärel võib annust vastavalt valu tugevusele ja ravimi talutavusele
suurendada. 

Oluliselt langenud neerufunktsiooniga või hüpoalbumineemiaga patsiendid ei tohi ületada annust 300 mg
flupirtiinmaleaati (3 kõvakapslit Flupirtine Zentiva’t) ööpäevas. Suuremate annuste vajadusel tuleb
patsientide seisundit hoolikalt jälgida.

Manustamisviis
Kapslid tuleb alla neelata tervelt koos piisava hulga vedelikuga (eelistatult veega). Kui võimalik, tuleks ravimit võtta püstises kehaasendis. Erandjuhtudel võib kapsli avada ja võtta/anda ainult selle sisu (näiteks sondiga manustamisel). Kuna ravimil on väga mõru maitse võib kapsli sisu suukaudse manustamise vajadusel soovitada seda leevendada sobiva toiduga (näiteks banaaniga).
Ravi kestus
Olenevalt konkreetsest juhust määrab ravi kestuse arst. Kuna flupirtiinmaleaat lammutub peamiselt maksas (vt lõik 5.1), tuleb pikemaajalisel manustamisel regulaarselt kontrollida maksaensüümide (transaminaaside) väärtusi ja jälgida muutusi maksaensüümide väärtustes (eriti võrdluses ravieelsete väärtustega), et varakult avastada harva tekkida võivat toksilist toimet maksale.

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus flupirtiinmaleaadi või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Flupirtiinmaleaadi lihaspinget lõõgastava toime tõttu ei tohi Flupirtine Zentiva’t manustada myasthenia gravis’ega patsientidele.
Kuna flupirtiinmaleaat metaboliseeritakse peamiselt maksas, ja et flupirtiin-ravi ajal on teatatud maksafunktsiooni häirete tekkest, ei tohi Flupirtine Zentiva’t kasutada maksahaigusega ja alkoholi kuritarvitavad patsiendid.
Patsiente, kellel on hiljuti ravitud või aktiivne tinnitus, ei tohiks ravida Flupirtine Zentiva’ga. Ühes uuringus selle grupi patsientidega on leitud, et neil võib olla suurem risk maksaensüümide aktiivsuse tõusuks.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Neerufunktsiooni häirega patsientidel tuleb kontrollida kreatiniini väärtust.
Ravi ajal Flupirtine Zentiva’ga tuleb regulaarselt kontrollida maksafunktsiooni, sest seoses flupirtiinraviga on teatatud maksaensüümide aktiivsuse suurenemisest, hepatiidist ja maksapuudulikkusest.  Kui esinevad kõrvalekalded maksaanalüüside näitajates või maksahaigusele viitavad sümptomid, tuleb ravi Flupirtine Zentiva’ga katkestada. Flupirtiini samaaegset manustamist tõenäoliselt kliinilist hepatotoksilisust tekitavate ravimitega tuleb vältida. Patsiente tuleb õpetada märkama igasuguse maksakahjustusele viitava sümptomi teket ravi ajal Flupirtine Zentiva’ga (nt anoreksia, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, väsimus, tume uriin, ikterus, pruuritus). Patsientidele tuleb soovitada lõpetada Flupirtine Zentiva kasutamine ja pöörduda selliste sümptomite tekkimisel esmaabi saamiseks koheselt arsti poole.
Annust tuleb kohandada üle 65-aastastel või raske neerukahjustusega või hüpoalbumineemiaga patsientidel (vt lõik 4.2).
Flupirtiinmaleaadi manustamise ajal võivad osutuda valepositiivseteks uriinist testiribaga määratavad bilirubiin, urobilirubinogeen ja valk. Seerumi bilirubinogeeni kvantitatiivseks määramiseks teostatavate testide tulemused võivad samuti muutuda.
Üksikjuhtudel võib suuremate annuste puhul uriin värvuda roheliseks, kuid sellel puudub kliiniline tähtsus.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
Flupirtine Zentiva võib tugevdada alkoholi ja sedatiivsete ravimite või lihasrelaksantide toimet.
Kuna flupirtiin seondub suures ulatuses plasmavalkudega, on võimalik teiste samaaegselt manustatavate valkudega seonduvate ravimite suurem vabanemine vereringesse. Seda on uuritud in vitro tingimustes diasepaami, varfariini, atsetüülsalitsüülhappe, bensüülpenitsilliini, digitoksiini, glibenklamiidi, propranolooli ja klonidiiniga. Ainult varfariini ja diasepaami puhul oli samaaegsel flupirtiinmaleaadi manustamisel valkudelt vabanemine oluline sellisel määral, et ravimite toime tugevnes.  Flupirtine Zentiva ja kumariini derivaatide (nt varfariini) samaaegsel manustamisel on seetõttu soovitatav määrata sagedamini protrombiini aega, et kindlaks teha võimalikke muutusi ning vajadusel vähendada kumariini annust. Andmed koostoimete kohta teiste antikoagulantidega (atsetüülsalitsüülhappe ja sellesarnased) puuduvad.
Flupirtiini manustamisel teiste, samuti maksas metaboliseeritavate ravimitega tuleks reeglipäraselt ja varakult kontrollida maksaensüümide väärtusi. Vältida tuleks flupirtiinmaleaadi kombinatsiooni paratsetamooli ja karbamasepiiniga.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Rasedus
Asjakohaseid andmeid flupirtiini kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole.
Loomadel läbiviidud katsed ei ole näidanud teratogeenset toimet. Kuid emasloomale toksilistes annustes
täheldati embrüotoksilisust (vt lõik 5.3). Potentsiaalne risk inimesel ei ole teada.
Flupirtine Zentiva’ ei tohi raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on absoluutselt vajalik.

Imetamine
Uuringute tulemised näitavad, et väike kogus flupirtiini eritub rinnapiimaga. Seetõttu ei tohi Flupirtine
Zentiva’t imetamise ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui see on absoluutselt vajalik. Kui ravi Flupirtine
Zentiva’ga on imetamise perioodil hädavajalik, tuleb laps rinnast võõrutada. 


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ka soovitatud annuste manustamisel võib see ravim mõjutada patsiendi reaktsioonivõimet. Patsiendid, kes on ravi ajal Flupirtine Zentiva’ga unised või kaebavad pearinglust, ei tohi juhtida autot ega käsitseda masinaid, eriti veel siis, kui ravimit on kasutatud koos alkoholiga.

4.8 Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimete esinemissageduse hindamiseks kasutatakse järgmisi kategooriaid:
Väga sage (≥ 1/10)
Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
Aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
Harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000)
Väga harv (< 1/10000)
Teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Järgnevalt on toodud kõrvaltoimeid, mis ilmnesid kontrollitud kliiniliste uuringute käigus ning ja
turuletulekujärgselt üle 1,5 miljonil patsiendil.

Väga sage  Sage  Aeg-ajalt  Väga harv  Teadmata 
Immuunsüsteem i häired  allergilised reaktsioonid, 

kehatemperatuuri tõus 
Psühhiaatrilised häired  unetus isutus rahutus, närvilisus  segasus   ravimsõltuvu s 
Närvisüsteemi häired  väsimus (ligikaud u 15 % patsientidest), eriti ravi alguses   pearinglus, treemor, peavalu,  rohke higistamine, suukuivus 
Silma kahjustused  nägemishäire d 
Seedetrakti häired  kõrvetised iiveldus/oksendamin e maoprobleemid,  kõhukinnisus kõhuvalu, kõhulahtisus, kõhugaasid 
Maksa ja sapiteede häired  maksaensüümid e aktiivsuse tõus, hepatiit  maksapuudulikkus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  nahalööve, urtikaaria, kihelus 

Enamus kõrvaltoimeid on annusest sõltuvad. Paljudel juhtudel kadusid kõrvaltoimed ravi käigus või möödusid pärast ravi lõpetamist.

4.9 Üleannustamine
Teada on vaid üksikutest üleannustamise juhtudest, seoses suitsiidikatsetega, kus kuni 5 g flupirtiinmaleaadi manustamisel tekkisid järgnevad sümptomid: iiveldus, nõrkus, tahhükardia, iseeneslik pisaravool, uimasus, teadvuse hägustumine, suukuivus.
Pärast oksendamist, diureesi forsseerimist, aktiivsöe manustamist ja elektrolüütide infusiooni taastus patsiendi tervislik seisund 6...12 tunniga. Eluohtlikku seisundit ei tekkinud.
Loomkatsete põhjal võib ravimi üleannustamine või intoksikatsioon põhjustada kesknärvisüsteemihäireid ja metaboolse koormuse tõusust tingitult toksilist mõju maksale. Ravi on sümptomaatiline. Spetsiifiline antidoot puudub.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Analgeetikumid; teised analgeetikumid ja antipüreetikumid, ATC-kood: N02BG07
Flupirtiin on SNEPCO (Selective NEuronal Potassium Channel Opener, selektiivne kaaliumikanalite
avaja närvirakumembraanis) klassi toimeainete prototüüp. Flupirtiin on kesknärvisüsteemis toimiv
mitteopioidne valuvaigisti.

Flupirtiin aktiveerib närvirakkude G-proteiiniga seotud sissevoolu K+ kanaleid. Kaaliumi väljavool
stabiliseerib membraani puhkepotentsiaali ning närviraku membraani aktiivsus langeb. See inhibeerib
kaudselt NMDA retseptorite aktiveerimist, kuna NMDA retseptorit blokeeriva Mg2+ hulk ei tõuse enne,
kui rakumembraan depolariseerub (kaudne NMDA retseptorite antagonism).
Terapeutilistes kontsentratsioonides ei seondu flupirtiin alfa1, alfa2, 5HT1, 5HT2, dopamiini,
bensodiasepiini, opiaatide, tsentraalsete muskariinergiliste või nikotiinergiliste retseptoritega.

Sellel kesknärvisüsteemi toimival ainel on kolm põhiefekti:

Valuvaigistav toime
Närviraku membraani puhkepontentsiaal stabiliseerub seoses närviraku membraanis olevate pingest
sõltuvate kaaliumikanalite selektiivse avanemise ja K+ väljavooluga.
Flupirtiini kaudne NMDA antagonistlik toime kaitseb neuroneid Ca2+ sissevoolu eest. Intratsellulaarse
Ca2+ tõusu sensibiliseeriv toime puhverdatakse.
Seega pärsitakse neuronaalse erutuse seisundis sagenevate notsitseptiivsete impulsside ülekannet.

Lihaspinget lõõgastav toime
Terapeutilistes kontsentratsioonides tugevdatakse ülalpool kirjeldatud valuvaigistavat toimet funktsionaalselt veelgi, soodustades Ca2+ sidumist mitokondrite poolt. Tulemusena pärsitakse ülekannet motoneuronitele ja interneuronitesse toimimist ning lihastoonus lõõgastub. Tegemist ei ole üldise lihastoonuse lõõgastamisega (lihasrelaksatsiooniga), vaid suurenenud lihastoonuse primaarse lõõgastamisega.
Mõju krooniliseks muutuvatele protsessidele
Krooniliseks muutuvad protsessid on neuronaalsete funktsioonide plastilisusest tingitud neuronaalse ülejuhtivuse protsessid. Neuronaalsete funktsioonide plastilisus tekitab intratsellulaarsete protsesside induktsiooniga nn üleskeeratud mehhanismi, mis suurendab vastusreaktsiooni vastavatele impulssidele. NMDA retseptorid vallandavad neid muutusi (geeni ekspressioon) eriti märkimisväärselt. Nende kaudne blokeerimine flupirtiini poolt põhjustab supressiooni. Valu krooniliseks muutumine (kliiniline väljendus) on takistatud. Kui valu on juba muutunud krooniliseks, siis membraanipotentsiaali stabiliseerimine soodustab valu „kustutamist“ mälust ja seega väheneb valutundlikkus.

5.2 Farmakokineetilised omadused
Suukaudsel manustamisel imendub seedetraktist ligikaudu 90% ja rektaalsel manustamisel ligikaudu 70%
manustatud flupirtiinist.
Ligikaudu 2/3 manustatud flupirtiini annusest metaboliseeritakse maksas.

Metaboliit M1 [2-amino-3-atseetamino-6-(4-fluoro)-bensüülaminopüridiin] moodustatakse
uretaanstruktuuri hüdrolüüsi teel (I faasi reaktsioon) ja tekkinud amiini jäägi atsetüleerimisel (II faasi
reaktsioon).
Sellel metaboliidil on ligikaudu ¼ flupirtiini analgeetilisest toimest ja seetõttu omab rolli flupirtiini
toimetes.
Teine metaboliit moodustub oksüdatiivse lõhustumise teel (I faasi reaktsioon) p-fluorobensüüli jäägi
atsetüleerimisel ja järgneval glütsiiniga p-fluorobensoehappe konjugeerimisel (II faasi reaktsioon). Saadav
metaboliit M2 on bioloogiliselt inaktiivne.
Veel ei ole kindlaks tehtud, milline isoensüüm osaleb enim degradeerimise oksüdeerimisprotsessides.
Flupirtiini puhul on kindlaks tehtud vaid väike koostoimete tekke võimalus.

Suurem osa annusest (69%) väljutatakse neerude kaudu. Selles on muutumatul kujul lähteaine 27%,
metaboliit M1 (atsetüülmetaboliit) 28%, metaboliit M2 (p-fluorohippuraat) 12%: ülejäänu moodustavad
senini väljaselgitamata struktuuriga sekundaarsed metaboliidid.
Väike osa annusest väljutatakse sapi ja väljaheidetega.

Plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 7 tundi (10 tundi lähteaine ja metaboliidi M1 summana), mis sobib
hästi valu vaigistamiseks.
Pärast 50…300 mg flupirtiini manustamist sõltuvad plasma kontsentratsioonid manustatud annusest.

Korduval manustamisel suurenes eakatel patsientidel plasma poolväärtusaeg (vt lõik 4.2).


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Toksikoloogiliste loomkatsete põhjal ei mõjuta flupirtiinmaleaat organeid ja organsüsteeme ei
funktsionaalselt ega morfoloogiliselt, kui kasutada optimaalselt toimivaid annuseid farmakodünaamilistes
piirides.

Väga suurtes annustes manustatuna ning eriti ägedate haiguste ravimisel, põhjustas ravim
kesknärvisüsteemi depressiooni ja metaboolse koormuse tõusust tingituna toksilist mõju maksale.

Teiste ravimitega teostatud ägedate ja alaägedate koostoimete loomkatsete põhjal (eelkõige
mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega) ei täheldatud mingit ravimite toksiliste toimete tugevnemist
või modifikatsiooni. Kaasa arvatud metaboolse koormuse tõus maksale, mida täheldati flupirtiinmaleaadi
ägeda ja alaägeda toksilisuse uuringutes kahel loomaliigil (hiirtel ja rottidel). Ainevahetuse koormuse
tõusuga kohandumine toimus kerge maksaensüümide aktiivsuse tõusuga füsioloogilistes piirides,
maksakaalu suurenemises nõrga ensüümide induktsiooniga ja üksikute maksarakkude nekrooside kerge
sagenemisega (võrreldes kontrolliga), mis taastus ravimi edasise manustamise käigus.

Kroonilise toksilisuse ja reproduktsioonitoksilisuse uuringus määratletud mittetoksilised annused,
sõltuvalt uuringu ülesehitusest, olid ligikaudu 3 korda kõrgemad kui inimesel kasutatavad maksimaalsed
ööpäevased terapeutilised annused.
In vivo ega in vitro uuringutes genotoksilist toimet ei täheldatud.

Hiirtel ja rottidel teostatud kantserogeensuse uuringutes ei ole täheldatud kantserogeenset toimet. Kindlalt
saab väita, et hiirtel teostatud uuringutes tekkinud maksarakkude nodulaarne hüperplaasia on tingitud
pikaajalisest suurtes annustes flupirtiinmaleaadi manustamisest põhjustatud metaboolsest koormusest.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes ei mõjutanud maksimaalselt talutavate annuste manustamine emas-
ja isasloomadele viljakust ega järglaste arengut. Teratogeenset toimet loomkatsetes ei täheldatud.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringus ei täheldatud inimesel maksimaalsete talutavate annuste kasutamise
korral toimet emas- ja isasloomade fertiilsusele ega ka järglaste arengule. Loomkatses ei ole teratogeenset
toimet täheldatud. Kuigi emasloomale toksiliste annuste korral leiti embrüo- ja fetotoksilisust (nt
suurenenud resorptsiooni ja suurenenud lootesurmade arvu ja madalamat sünnikaalu).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Kapsli sisu: Kaltsiumvesinikkfosfaatdihüdraat
Kopovidoon (K 28)
Magneesiumstearaat
Kolloidne veevaba ränidioksiid
Naatriumlaurüülsulfaat

Kapsli kest:
Želatiin
Titaandioksiid (E171).


6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiinium foolium/PVC/PVDC blistrid kartongkarbis, 10, 20, 30, 50 või 100 kõvakapsliga. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s., U kabelovny 130, 102 37 Praha 10 Tšehhi vabariik

8. MÜÜGILOA NUMBER

738911

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.03.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.