Firazyr

 

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Firazyr 30 mg süstelahus eeltäidetud süstlas

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks 3 ml eeltäidetud süstal sisaldab ikatibantatsetaati, mis on ekvivalentne 30 mg ikatibandiga.

1 ml lahust sisaldab 10 mg ikatibanti.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahus.

Lahus on selge ja värvitu vedelik.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Firazyr on näidustatud päriliku angioödeemi ägenemiste sümptomaatiliseks raviks täiskasvanutel

(kellel on C1-esteraasi inhibiitori puudulikkus).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Firazyr on ette nähtud subkutaanseks manustamiseks, eelistatavalt kõhupiirkonda.

Firazyr on ette nähtud kasutamiseks tervishoiutöötaja juhendamisel.

Firazyri võib patsient ise või hooldaja manustada ainult pärast tervishoiutöötajalt nahaaluse süstimise

võtetes väljaõppe saamist.

Otsuse lubada patsiendil alustada Firazyri süstimist iseendale võib teha ainult päriliku angioödeemi

diagnoosimises ja ravis kogenud arst (vt lõik 4.4).

Kõritursehoogudega patsiente tuleb ravida pärast süsti raviasutuses, kuni arst leiab, et patsienti on

ohutu koju lubada.

Iga Firazyri süstel on ette nähtud ainult ühekordseks kasutamiseks.

Annustamine

Soovituslik annus on Firazyr 30 mg ühekordne subkutaanne (nahaalune) süst.

Firazyri süstelahust tuleb manustatava koguse tõttu (3 ml) süstida aeglaselt.

Enamikul juhtudel piisab ägenemishoo raviks ühest Firazyri süstist. Kui sümptomid piisavalt ei

leevendu või korduvad, võib 6 tunni pärast teha Firazyri teise süsti. Kui ka teise süsti järel sümptomid

piisavalt ei leevendu või korduvad, võib veel 6 tunni pärast teha Firazyri kolmanda süsti. Üle kolme

Firazyri süsti ei tohi 24 tunni jooksul teha.

Kliinilistes uuringutes ei ole manustatud üle 8 Firazyri süsti ühe kuu jooksul.

Erirühmad

Eakad patsiendid

Üle 65 aasta vanuste patsientide kohta on vähe teavet.

On tõestatud, et eakatel patsientidel on suurem süsteemne kokkupuude ikatibandiga. Selle asjaolu

tähtsus Firasyri ohutusele ei ole teada (vt lõik 5.2).

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik.

Lapsed

Firazyri ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 0 kuni 18 aastat pole veel tõestatud.

Laste kohta andmed puuduvad.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Manustamine iseendale

Varem Firazyriga ravimata patsientidele tuleb esmakordne ravi anda raviasutuses või arsti

juhendamisel.

Sümptomite ebapiisava leevendumise või sümptomite kordumise korral pärast iseenda ravimist on

patsiendil soovitatav pöörduda raviasutusse ja lasta edasised annused manustada raviasutuses (vt lõik

4.2).

Kõritursehoogudega patsiendid peavad alati pöörduma raviasutusse ja olema raviasutuses jälgimisel ka

pärast kodus süsti tegemist.

Südame isheemiatõbi

Isheemia korral võib bradükiniini 2. tüüpi retseptori antagonism teoreetiliselt põhjustada südame

talitluse halvenemist ja koronaarverevarustuse vähenemist. Seepärast peab olema ettevaatlik Firazyri

manustamisel ägeda südame isheemiatõvega või ebastabiilse stenokardiaga patsientidele (vt lõik 5.3).

Insult

Kuigi on tõendeid, mis toetavad B2-retseptori blokaadi kasulikku mõju vahetult pärast insulti, on

teoreetiline võimalus, et ikatibant võib bradükiniini positiivset hilisfaasi kaitsvat neuroloogilist toimet

nõrgendada. Seega tuleb olla ettevaatlik ikatibandi manustamisel patsientidele insuldijärgsetel

nädalatel.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Ravimil eeldatavalt puudub farmakokineetiline koostoime CYP450 suhtes (vt lõik 5.2).

Firazyri kasutamist koos AKE-inhibiitoritega ei ole uuritud. AKE-inhibiitorite kasutamine päriliku

angioödeemiga patsientidel on vastunäidustatud bradükiniini taseme võimaliku suurenemise tõttu.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Ikatibandi kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Loomkatsed on näidanud toimet

loote emaka limaskestale kinnitumisele ja sünnitusele (vt lõik 5.3), kuid võimalik risk inimesele ei ole

teada.

Firazyri võib kasutada raseduse ajal vaid sel juhul, kui võimalik oht lootele on põhjendatud ravimi

potentsiaalse kasulikkusega (nt eluohtlike kõritursehoogude raviks).

Ikatibant eritub lakteerivate rottide piima samalaadses kontsentratsioonis, kui palju seda on

emaslooma veres. Toimet rotipoegade sünnijärgsele arengule ei täheldatud.

Ei ole teada, kas ikatibant eritub inimese rinnapiima, kuid imetavad naised, kes soovivad kasutada

Firazyri, ei tohi imetada last 12 tunni jooksul pärast ravi.

Nii rottidel kui ka koertel mõjutas ikatibandi korduv kasutamine reproduktiivorganeid. Ikatibant ei

mõjutanud isaste hiirte ega rottide viljakust (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Firazyr omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Pärast

Firazyri kasutamist on aeg-ajalt esinenud kurnatust, letargiat, väsimust, unisust ja peapööritust. Need

sümptomid võivad tekkida ka päriliku angioödeemi ägenemise tulemusena. Põhjuslikku seost Firazyri

kasutamisega ei saa siiski välistada. Patsientidel tuleb soovitada väsimuse või peapöörituse korral

mitte juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Ikatibandi ohutus on määratud kindlaks 1304 uuringus osalejal, keda raviti I–III faasi uuringutes

erinevate näidustuste suhtes, kasutades erinevaid annuseid, raviskeeme ja manustamisviise.

Kahes III faasi uuringus manustati ikatibanti 63-le päriliku angioödeemiga patsiendile haiguse

ägenemise raviks kontrollitud faasis ja 126 patsienti raviti avatud faasis.

Peaaegu kõikidel uuringus osalejatel, keda raviti kliinilistes uuringutes subkutaanse ikatibandiga,

tekkisid reaktsioonid süstekohal (millele on iseloomulik nahaärritus, turse, valu, kihelus, erüteem,

põletustunne). Need reaktsioonid olid üldiselt kerged ja mööduvad ning kadusid edasise sekkumiseta.

Tabelis 1 loetletud kõrvaltoimete esinemissagedusi määratletakse järgmise liigituse järgi:

väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000); väga

harv (<1/10 000).

Märkus: et uuringus osalenud patsientide arv on väike, on iga harv juhtum esinenud vaid ühel

patsiendil.

* On teateid kõrvalnähtudena esinenud päriliku angioödeemi hoogudest, kuid arvestades nende

toimumise aega, olid enamik korduvad hood ega olnud seotud Firazyri raviga.

Manustamine iseendale:

Avatud uuringus oli Firazyri iseendale manustanud patsientide ohutusprofiil sarnane nende patsientide

ohutusprofiiliga, kellele ravimit manustasid tervishoiutöötajad.

4.9 Üleannustamine

Kliinilised andmed üleannustamise kohta puuduvad.

Intravenoosne annus 3,2 mg/kg (ligikaudu 8 korda raviannusest suurem) tekitas tervetel uuringus

osalejatel mööduvat erüteemi, kihelust või hüpotensiooni. Need nähud ravi ei vajanud.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: südameravimid, muud südameravimid, ATC-kood: C01EB19..

Pärilikku angioödeemi (autosoomne dominantne haigus) põhjustab C1-esteraasi inhibiitori puudumine

või düsfunktsioon. Päriliku angioödeemi ägenemisega kaasneb bradükiniini vabanemise suurenemine,

mis on kliiniliste sümptomite tekkimise põhiline põhjustaja.

Pärilik angioödeem avaldub aeg-ajalt naha- ja/või limaskestaaluse ödeemina, mis hõlmab ülemisi

hingamisteid, nahka ja seedetrakti. Ägenemishoo kestus on tavaliselt 2–5 päeva.

Ikatibant on bradükiniini 2. tüüpi (B2) retseptori selektiivne konkureeriv antagonist. See on

sünteetiline dekapeptiid, mis sarnaneb struktuurilt bradükiniinile, kuid koosneb viiest

mitteproteinogeensest aminohappest. Päriliku angioödeemi korral on bradükiniini kontsentratsiooni

tõus põhiline kliiniliste sümptomite tekkimist vahendav tegur.

Tervetel noortel uuringus osalejatel hoiti ikatibandi manustamisega annustes 0,8 mg/kg 4 tunni jooksul

või 1,5 mg/kg päevas või 0,15 mg/kg päevas 3 päeva jooksul ära bradükiniinist põhjustatud

hüpotensioon, vasodilatatsioon ja reflekstahhükardia. Tõestati, et bradükiniini annuse 4-kordsel

suurendamisel oli ikatibant konkureeriv antagonist.

Andmed ravimi efektiivsuse kohta saadi algsest avatud II faasi uuringust ja kahest randomiseeritud,

kontrollrühmaga mitmekeskuselisest topeltpimedast III faasi uuringust (ühes võrdlusravimina

suukaudne traneksaamhape ja teine uuring platseebo-kontrollitud). Muude aspektide poolest olid

määrava tähtsusega III faasi uuringud identse ülesehitusega. Kokku 130 patsienti randomiseeriti

rühmadesse, milles kasutati kas ikatibandi 30 mg annust (63 patsiendile) või võrdlusravimit (kas

traneksaamhape – 38 patsienti, või platseebo – 29 patsienti). Päriliku angioödeemi edasisi episoode

raviti avatud jätku-uuringus. Kõri angioödeemi sümptomitega patsiendid said avatud ravi ikatibandiga.

III faasi uuringutes oli esmane tulemusnäitaja sümptomite leevendumise alguseni kulunud aeg,

kasutades visuaalset analoogskaalat (VAS). Mõlemas uuringus vähenes ikatibandi kasutamisel

mediaanne aeg sümptomite leevendumise alguseni (vastavalt 2,0 ja 2,5 tundi), võrreldes

traneksaamhappe kasutamisega (12,0 tundi) ja platseeboga (4,6 tundi). Ikatibandi ravitoimet kinnitati

efektiivsuse sekundaarsete tulemusnäitajatega.

Kahe määrava tähtsusega uuringu tulemused on näidatud järgmises tabelis.

Kontrollitud kliiniline uuring: FIRAZYR vs traneksaamhape või platseebo, efektiivsuse

näitajad

Avatud jätku-uuringu faasis raviti 126 patsiendil kokku 714 ägenemisepisoodi. Efektiivsuse näitajad

sarnanesid uuringute kontrollitud faasis esinenud tulemustega. Enamiku ägenemiste puhul (2. uuringus

88,2% ja 1. uuringus 89,8%) vajati mõlemas uuringus ainult üht ikatibandi annust.

Kokku 38 patsiendil raviti kokku 78 päriliku angioödeemi ägenemist kõripiirkonnas. Need tulemused

sarnanesid tulemustega, mis saadi patsientidelt, kelle pärilik angioödeem ei olnud kõripiirkonnas ning

mediaanne aeg sümptomite taandumise alguseni oli 0,6–1,0 tundi (kontrollitud faas).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Ikatibandi farmakokineetikat on ulatuslikult iseloomustatud uuringutes, kus ravimit manustati tervetele

vabatahtlikele ja patsientidele nii intravenoosselt kui ka subkutaanselt. Päriliku angioödeemiga

patsientidel ja tervetel vabatahtlikel on ikatibandi farmakokineetiline profiil sarnane.

Imendumine

Ikatibandi absoluutne biosaadavus pärast suukaudset manustamist on 97%. Maksimaalse

kontsentratsiooni saavutamiseni kulub ligikaudu 30 minutit.

Jaotumine

Ikatibandi jaotusmaht (Vss) on ligikaudu 20-25 l. Seonduvus plasmavalkudega on 44%.

Eliminatsioon

Ikatibant elimineerub kehast põhiliselt metabolismi teel ning muutumatul kujul eritub uriiniga alla

10% annusest. Kliirens on ligikaudu 15-20 l/h ja annusest sõltumatu. Lõplik plasma poolestusaeg on

ligikaudu 1-2 tundi.

Metabolism

Proteolüütilised ensüümid metaboliseerivad ulatuslikult ikatibandi inaktiivseteks metaboliitideks, mis

erituvad eelkõige uriiniga.

In vitro uuringutega kinnitati, et ikatibant ei lagune oksüdatiivsete metabolisatsiooniteede kaudu, ta ei

inhibeeri tsütokroom P450 (CYP) olulisi isoensüüme (CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6,

2E1 ja 3A4) ega indutseeri CYP 1A2 ja 3A4.

Erigrupid

Andmetest nähtub vanusega seotud langus kliirensis, mille tagajärjeks on eakatel (75–80-aastastel)

võrreldes 40-aastaste patsientidega 50–60% suurem kokkupuude. Ikatibandi farmakokineetikat sugu ja

kaal märkimisväärselt ei mõjuta.

Piiratud andmed näitavad, et maksa- või neerukahjustus kokkupuudet ikatibandiga ei mõjuta. Rassi

mõju ikatibandi farmakokineetikale ei ole hinnatud. Laste kohta farmakokineetika andmed puuduvad.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Korduvat annust kasutati kuni 6-kuulistes uuringutes rottidel ja 9-kuulistes uuringutes koertel. Nii

rottidel kui ka koertel täheldati suguhormoonide tasemete annusest sõltuvat vähenemist vereringes

ning ikatibandi korduv kasutamine aeglustas pöördumatult sugulist küpsemist.

Maksimaalne kõrvaltoimeteta kokkupuute tase päevas, mida määratleti kõveraaluse pindalana (AUC),

oli koerte 9-kuulises uuringus 2,3 korda suurem kui kõveraalune pindala inimestel pärast 30 mg

subkutaanset annust. Rottide uuringus ei olnud kõrvaltoimeteta tase mõõdetav, kuid kõik selle uuringu

tulemused näitasid kas täielikult või osaliselt pöörduvate kõrvaltoimete esinemist ravitavatel rottidel.

Kõikide rottidel testitud annuste puhul täheldati neerupealiste hüpertroofiat. Pärast ikatibandiravi

lõpetamist neerupealiste hüpertroofia kadus. Seoses neerupealistega saadud leidude kliiniline tähtsus

ei ole teada.

Ikatibant ei mõjutanud isaste hiirte (maksimaalne annus 80,8 mg/kg päevas) ega rottide (maksimaalne

annus 10 mg/kg päevas) viljakust.

Pikaajalisi uuringuid ikatibandi kartsinogeensuse määramiseks ei ole läbi viidud.

Tavapärastes in vitro ja in vivo uuringutes ikatibandi genotoksilisust ei täheldatud.

Ikatibant ei olnud teratogeenne, kui seda manustati subkutaanse süstina varase embrüonaalse ja loote

arengu ajal rottidele (maksimaalne annus 25 mg/kg päevas) ja küülikutele (maksimaalne annus

10 mg/kg päevas). Ikatibant on tugev bradükiniini antagonist, mistõttu selle ravimi suureannuseline

ravi võib mõjutada raseduse algul loote kinnitumist emaka limaskestale ja emaka edasist stabiilsust.

Samad emakanähud avalduvad ka raseduse hilisemal etapil, mil ikatibant avaldab tokolüütilist toimet,

mis suurtes annustes (10 mg/kg päevas) põhjustas rottidel poegimise hilinemist koos loote distressi

suurenemise ja perinataalse suremusega.

Ikatibant ei tekitanud muutusi südame juhteteedes in vitro (hERG kanal) ega in vivo tervetel koertel

ega mitmesugustes uuringutes koertega (ventrikulaarne elektrostimulatsioon, füüsiline koormus ja

koronaararterite ligeerimine), kus kaasnevaid hemodünaamilisi muutusi ei esinenud. Ikatibant

süvendas mitmes mittekliinilises mudelis südame isheemiat, kuigi ägeda isheemia korral ei ole

kahjulikku toimet järjepidevalt täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

naatriumkloriid

jää-äädikhape (pH reguleerimiseks)

naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

süstevesi

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte hoida sügavkülmas.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

3 ml lahust 3 ml eeltäidetud süstlas (I tüüpi klaasist) kolbkorgiga (fluorsüsinikpolümeerkattega

bromobutüül).

Pakendis sisaldub hüpodermiline süstlanõel (25 G; 16 mm).

Pakendis on üks eeltäidetud süstal ühe süstlanõelaga või mitmikpakendis kolm eeltäidetud süstalt

kolme süstlanõelaga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Lahus peab olema selge ja värvitu ja ilma nähtavate osakesteta. Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Shire Orphan Therapies GmbH

Friedrichstrasse 149

D-10117 Berlin

Saksamaa

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/08/461/001

EU/1/08/461/002

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA PIKENDAMISE KUUPÄEV

11/07/2008

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti

kodulehel