Ezetimibe pharmaswiss - tablett (10mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga tablett sisaldab 10 mg esetimiibi.

INN: Ezetimibum

Teadaolevat toimet omav abiaine

Iga tablett sisaldab 64 mg laktoosmonohüdraati.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Tablett.

Valge kuni valkjas, ligikaudu 6 mm läbimõõduga ümmargune kumer tablett.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Primaarne hüperkolesteroleemia

Esetimiibi koosmanustamine HMG-CoA reduktaasi inhibiitoriga (statiin) on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientide raviks, kui ainult statiiniga ei saavutata piisavat ravivastust.

Esetimiibi monoteraapia on näidustatud lisaks dieedile primaarse (perekondliku ja mitteperekondliku heterosügootse) hüperkolesteroleemiaga patsientidele, kellele ei sobi või kes ei talu statiini.

Kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamine

Esetimiib on näidustatud kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamiseks (vt lõik 5.1) südame isheemiatõvega ja anamneesis ägeda koronaarsündroomiga patsientidele, lisatuna käimasolevale statiinravile või alustatuna samaaegselt satiini manustamisega.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (HoPH)

Esetimiib manustatuna koos statiiniga on näidustatud lisaks dieedile HoPH-ga patsientide raviks. Patsiendid võivad saada ka muud täiendavat ravi (nt LDL aferees).

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)

Esetimiib on näidustatud lisaks dieedile homosügootse perekondliku sitosteroleemiaga patsientidele.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Patsient peab olema sobival lipiidisisaldust vähendaval dieedil ning järgima seda ka ravi ajal

Ezetimibe PharmaSwissiga.

Ravimit manustatakse suu kaudu. Soovitatav annus on üks Ezetimibe PharmaSwissi 10 mg tablett ööpäevas. Ezetimibe PharmaSwissi võib manustada igal ajal, koos toiduga või ilma.

Ezetimibe PharmaSwissi lisamisel statiinile tuleb jätkata ravi selle statiini tavapärase algannusega või juba kindlaks määratud suurema statiiniannusega. Sellise kombinatsiooni korral tuleb lähtuda kasutatava statiini annustamisjuhistest.

Kasutamine südame isheemiatõvega patsientidel, kellel on anamneesis äge koronaarsündroom

Kardiovaskulaarsete nähtude järkjärguliseks vähendamiseks võib südame isheemiatõvega patsientidele, kellel on anamneesis äge koronaarsündroom, Ezetimibe PharmaSwiss 10 mg manustada koos statiiniga, mille kardiovaskulaarne kasu on tõestatud.

Manustamine koos sapphappeid väljutavate ainetega

Ezetimibe PharmaSwissi tuleb manustada ≥ 2 tundi enne või ≥ 4 tundi pärast sapphappeid väljutava preparaadi võtmist.

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annuseid kohandada (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ravi peab alustama spetsialisti järelevalve all.

Lapsed ja noorukid vanuses ≥ 6 aastat: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses 6…17 aastat ei ole tõestatud. Olemasolevaid andmeid on kirjeldatud lõikudes 4.4, 4.8, 5.1 ja 5.2, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda.

Kui Ezetimibe PharmaSwissi manustatakse koos statiiniga, tuleb tutvuda selle statiini lastele annustamise juhistega.

Lapsed vanuses < 6 aastat: esetimiibi ohutus ja efektiivsus lastel vanuses < 6 aastat ei ole tõestatud. Andmed puuduvad.

Maksakahjustusega patsiendid

Kerge maksapuudulikkuse korral (Child-Pugh' skoor 5…6) ei ole vaja annust kohandada. Mõõduka (Child-Pugh' skoor 7…9) või raske (Child-Pugh' skoor > 9) maksafunktsioonihäirega patsientidele ei ole ravi Ezetimibe PharmaSwissiga soovitatav (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustusega patsiendid

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada (vt lõik 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ezetimibe PharmaSwissi manustamisel koos statiiniga lugeda vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Raseduse ja imetamise ajal on koos statiiniga manustatava Ezetimibe PharmaSwissi kasutamine

vastunäidustatud.

Ägeda maksahaigusega või ebaselgel põhjusel seerumi transaminaaside püsivalt suurenenud aktiivsusega patsientidele on Ezetimibe PharmaSwissi manustamine koos statiiniga vastunäidustatud.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Ezetimibe PharmaSwissi manustamisel koos statiiniga lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Maksaensüümid

Koosmanustamise kontrollitud kliinilistes uuringutes on esetimiibi ja statiini samal ajal saanud patsientidel täheldatud korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri). Ezetimibe PharmaSwissi manustamisel koos statiiniga tuleb määrata maksafunktsiooni näitajad ravi alustamisel ning statiini kasutamise soovituste kohaselt (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT (IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega patsienti, kellel oli anamneesis äge koronaarsündroom, saama esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas

(n = 9077). Järelkontrolli perioodil mediaankestusega 6,0 aastat oli korduval määramisel püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri) esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini korral 2,5% ja simvastatiini korral 2,3% (vt lõik 4.8.).

Kontrolliga kliinilises uuringus, kus rohkem kui 9000-le kroonilise neeruhaigusega patsiendile manustati ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiini (n = 4650) või platseeboga (n = 4620) (järelkontrolli perioodi mediaankestus 4,9 aastat), oli korduval määramisel püsiva transaminaaside aktiivsuse suurenemise (> 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri) esinemissagedus koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi rühmas 0,7% ja platseebo rühmas 0,6% (vt lõik 4.8).

Skeletilihased

Turuletulekujärgselt on seoses esetimiibiga teatatud müopaatia ja rabdomüolüüsi juhtudest. Enamik patsiente, kellel tekkis rabdomüolüüs, võtsid samal ajal esetimiibiga statiini. Rabdomüolüüsist on siiski väga harva teatatud seoses esetimiibi monoteraapiaga ning väga harva seoses esetimiibi lisamisega ravile teiste ainetega, mis teadaolevalt on seotud suurema riskiga rabdomüolüüsi tekkeks. Kui lihastega seotud sümptomite alusel kahtlustatakse müopaatiat või seda kinnitab kreatiniinfosfokinaasi aktiivsus, mis on

> 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri, tuleb kohe lõpetada Ezetimibe PharmaSwissi, kõigi statiinide ja kõigi samal ajal võetavate müopaatiat põhjustada võivate teiste preparaatide manustamine. Kõiki patsiente, kes alustavad ravi Ezetimibe PharmaSwissiga, tuleb teavitada müopaatia tekkeriskist ning paluda neil kohe teatada igast seletamatust lihasevalust, lihaste hellusest või nõrkusest (vt lõik 4.8).

Uuringus IMPROVE-IT randomiseeriti 18 144 südame isheemiatõvega patsienti, kellel oli anamneesis äge koronaarsündroom, saama esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg ööpäevas (n = 9067) või simvastatiini 40 mg ööpäevas (n = 9077). Järelkontrolli perioodil (mediaankestus 6,0 aastat) oli müopaatia esinemissagedus esetimiibi/simvastatiini korral 0,2% ja simvastatiini korral 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasenõrkus või -valu koos kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemisega seerumis ≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel määramisel kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemisega seerumis ≥ 5 ja < 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini korral 0,1% ja simvastatiini korral 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasenõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemisega ≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri ja tõendatud neerukahjustusega; seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine ≥ 5 ja < 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel määramisel koos tõendatud neerukahjustusega või seerumi kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta (vt lõik 4.8.).

Kliinilises uuringus, kus rohkem kui 9000 kroonilise neeruhaigusega patsienti randomiseeriti saama ööpäevas 10 mg esetimiibi koos 20 mg simvastatiini (n = 4650) või platseeboga (n = 4620) (järelkontrolli perioodi mediaankestus 4,9 aastat), oli müopaatia/rabdomüolüüsi esinemissagedus simvastatiiniga kombineeritud esetimiibi rühmas 0,2% ja platseebo rühmas 0,1% (vt lõik 4.8).

Maksakahjustusega patsiendid

Kuna mõõduka või raske maksapuudulikkuse korral ei ole esetimiibi suurenenud ekspositsiooni mõju teada, siis Ezetimibe PharmaSwissi nendele patsientidele ei soovitata (vt lõik 5.2).

Lapsed

Esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga 6...10-aastastel patsientidel on hinnatud 12-nädalases platseebokontrolliga kliinilises uuringus. Üle 12 nädala kestnud esetimiibravi ei ole selles vanuserühmas uuritud (vt lõigud 4.2, 4.8, 5.1 ja 5.2).

Esetimiibi kasutamist ei ole uuritud alla 6 aasta vanustel patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi efektiivsust ja ohutust heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga 10...17-aastastel patsientidel on hinnatud kontrolliga kliinilises uuringus, kus osalesid teismelised poisid (puberteediaste Tanneri skaalal II või üle selle) ja tüdrukud, kellel oli menstruatsioonide algusest möödunud vähemalt aasta.

Selles piiratud kontrolliga uuringus ei täheldatud üldjuhul mõju kasvule ega sugulisele küpsemisele teismelistel poistel või tüdrukutel ega menstruaaltsükli pikkusele tüdrukutel. Samas ei ole uuritud > 33 nädala kestnud esetimiibravi toimet kasvule ja sugulisele küpsemisele (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud lastel vanuses 10...17 aastat.

Koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust ei ole uuritud alla 10-aastastel lastel (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Alla 17-aastastel patsientidel ei ole uuritud esetimiibravi pikaajalist efektiivsust haigestumusele ja suremusele täiskasvanueas.

Fibraadid

Esetimiibi ohutus ja efektiivsus manustamisel koos fibraatidega ei ole tõestatud.

Kui Ezetimibe PharmaSwissi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja ravi tuleb katkestada (vt lõigud 4.5 ja 4.8).

Tsüklosporiin

Ezetimibe PharmaSwissi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetimibe PharmaSwissi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.5).

Antikoagulandid

Kui ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga lisatakse Ezetimibe PharmaSwiss, siis tuleb hoolikalt jälgida rahvusvahelist normitud suhet (International Normalized Ratio, INR) (vt lõik 4.5).

Abiaine

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harvaesinev pärilik galaktoositalumatus,

laktaasivaegus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Prekliinilistes uuringutes on näidatud, et esetimiib ei indutseeri tsütokroom P450 ravimite metabolismis osalevaid ensüüme. Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei ole täheldatud esetimiibi ja ravimite vahel, mida teadaolevalt metaboliseerivad tsütokroomid P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ja 3A4 või N-atsetüültransferaas.

Kliinilistes koostoime uuringutes ei avaldanud esetimiib koosmanustamisel toimet dapsooni, dekstrometorfaani, digoksiini, suukaudsete kontratseptiivide (etünüülöstradiool ja levonorgestreel), glipisiidi, tolbutamiidi või midasolaami farmakokineetikale. Koos esetimiibiga manustatud tsimetidiin ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust.

Antatsiidid

Samaaegne antatsiidi manustamine vähendas esetimiibi imendumise kiirust, kuid ei mõjutanud esetimiibi biosaadavust. Esetimiibi aeglustunud imendumist ei peeta kliiniliselt oluliseks.

Kolestüramiin

Samaaegne kolestüramiini manustamine vähendas kogu esetimiibi (esetimiib pluss esetimiibglükuroniid) keskmist kontsentratsioonikõvera alust pindala (AUC) ligikaudu 55%. Ezetimibe PharmaSwissi lisamisel kolestüramiinile võib selle koostoime tõttu väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (LDL-kolesterool) sisalduse vähenemine olla oodatust väiksem (vt lõik 4.2).

Fibraadid

Fenofibraati ja Ezetimibe PharmaSwissi kasutavate patsientide puhul peavad arstid olema teadlikud sapikivitõve ja sapipõie haiguse võimalikust tekkeriskist (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kui Ezetimibe PharmaSwissi ja fenofibraati saaval patsiendil kahtlustatakse sapikivitõbe, on näidustatud sapipõie uuringud ja antud ravi tuleb katkestada (vt lõik 4.8).

Fenofibraadi või gemfibrosiili samaaegsel manustamisel suurenes mõõdukalt esetimiibi üldkontsentratsioon (vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,7 korda).

Esetimiibi koosmanustamist teiste fibraatidega ei ole uuritud.

Fibraadid võivad suurendada kolesterooli eritumist sappi, mis võib põhjustada sapikivitõbe. Loomkatsetes suurendas esetimiib mõnikord kolesteroolisisaldust sapis, aga mitte kõikide liikide puhul (vt lõik 5.3). Ezetimibe PharmaSwissi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekkevõimalust.

Statiinid

Kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid ei täheldatud esetimiibi koosmanustamisel atorvastatiini, simvastatiini, pravastatiini, lovastatiini, fluvastatiini ega rosuvastatiiniga.

Tsüklosporiin

Uuringus, kus osales kaheksa neerusiirdamise läbiteinud patsienti, kes said stabiilset tsüklosporiiniannust ja kelle kreatiniini kliirens oli üle 50 ml/min, suurendas esetimiibi 10 mg üksikannus kogu esetimiibi keskmist AUC-d 3,4 korda (2,3...7,9 korda) võrreldes terve kontrollrühmaga teisest uuringust (n = 17), kes said ainult esetimiibi. Teises uuringus osalenud siiratud neeruga patsiendil, kellel oli raske neerupuudulikkus ning kes sai tsüklosporiini ja mitut muud ravimit, suurenes kogu esetimiibi ekspositsioon võrreldes ainult esetimiibi saanud kontrollrühmaga 12 korda. Kaheperioodilises ristuva

ülesehitusega uuringus 12 tervel inimesel, kes manustasid 8 päeva jooksul iga päev 20 mg esetimiibi koos tsüklosporiini 100 mg ühekordse annusega, suurenes 7. päeval tsüklosporiini AUC keskmiselt 15% (vahemik: vähenemine 10% kuni suurenemine 51%) võrreldes ainult tsüklosporiini 100 mg üksikannusega. Siiratud neeruga patsientidel ei ole läbi viidud kontrolliga uuringut esetimiibi mõju kohta tsüklosporiini ekspositsioonile nende koosmanustamisel. Ezetimibe PharmaSwissi lisamisel tsüklosporiinile tuleb olla ettevaatlik. Ezetimibe PharmaSwissi ja tsüklosporiini samal ajal saavatel patsientidel tuleb jälgida tsüklosporiini kontsentratsioone (vt lõik 4.4).

Antikoagulandid

Kaheteistkümne terve täiskasvanud mehega tehtud uuringus ei olnud esetimiibi (10 mg üks kord ööpäevas) samaaegsel manustamisel olulist mõju varfariini biosaadavusele ja protrombiiniajale. Kuid turustamisjärgselt on teatatud suurenenud INR-ist patsientidel, kellel lisati esetimiib varfariin- või fluindioonravile. Kui Ezetimibe PharmaSwiss lisatakse ravile varfariini, mõne teise kumariini rühma antikoagulandi või fluindiooniga, tuleb hoolikalt jälgida INR-i (vt lõik 4.4).

Lapsed

Koostoime uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Raseduse ja imetamise ajal on Ezetimibe PharmaSwissi kasutamine koos statiiniga vastunäidustatud (vt lõik 4.3), palun lugeda vastava statiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

Rasedus

Ezetimibe PharmaSwissi ei tohi kasutada raseduse ajal, kui see ei ole hädavajalik. Esetimiibi kasutamise kohta rasedatel ei ole kliinilisi andmeid. Esetimiibi monoteraapia loomkatsed ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ezetimibe PharmaSwissi ei tohi imetamise ajal kasutada. Uuringud rottidel on näidanud, et esetimiib eritub emaslooma piima. Ei ole teada, kas esetimiib eritub inimese rinnapiima.

Fertiilsus

Puuduvad kliinilised andmed esetimiibi toime kohta inimese fertiilsusele. Esetimiibil puudus toime isaste või emaste rottide fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Vaatamata sellele tuleb autot juhtides või masinatega töötades arvestada, et teatatud on pearingluse esinemisest.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete tabel (kliinilised uuringud ja turuletulekujärgne kogemus)

Kliinilised uuringud kestusega kuni 112 nädalat, kus esetimiibi 10 mg ööpäevas manustati monoteraapiana 2396 patsiendile, koos statiiniga 11 308 patsiendile või koos fenofibraadiga 185 patsiendile. Kõrvaltoimed olid harilikult kerged ja mööduvad. Kõrvaltoimete üldine esinemissagedus esetimiibi ja platseebo puhul oli sarnane. Samuti oli esetimiibi ja platseebo korral võrreldav kõrvaltoimete tõttu ravimi kasutamise katkestamise määr.

Esetimiib monoteraapiana või koos statiiniga:

Järgmisi kõrvaltoimeid täheldati esetimiibiga ravitud patsientidel (N = 2396) suurema esinemissagedusega kui platseebo puhul (N = 1159) või esetimiibi ja statiini koosmanustamisel (N = 11 308) suurema esinemissagedusega kui ainult statiini kasutamisel (N = 9361). Andmed turuletulekujärgsete kõrvaltoimete kohta saadi teadetest, kus esetimiibi manustati eraldi või koos statiiniga.

Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Ezetimibe PharmaSwissi monoteraapia

Ezetimibe PharmaSwiss manustatuna koos fenofibraadiga

Seedetrakti häired: kõhuvalu (sage).

Mitmekeskuselises topeltpimedas platseebokontrolliga kliinilises uuringus segatüüpi hüperlipideemiaga patsientidel said 625 patsienti ravi kuni 12 nädala ja 576 patsienti kuni 1 aasta jooksul. Selles uuringus raviti esetimiibi ja fenofibraadiga 172 patsienti 12 nädala jooksul ja 230 patsienti (sealhulgas 109 patsienti, kes said esimese 12 nädala jooksul ainult esetimiibi) 1 aasta jooksul. Selle uuringu eesmärk ei olnud võrrelda harvade kõrvaltoimete esinemist ravirühmades. Seerumi transaminaaside aktiivsuse kliiniliselt olulise suurenemise (> 3 korda kõrgem normivahemiku ülemisest piirist järjestikuste mõõtmiste puhul) esinemissagedus (95% CI) oli 4,5% (1,9; 8,8) ja 2,7% (1,2; 5,4) vastavalt fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi koosmanustamise puhul (kohandatud ravi kestuse järgi). Koletsüstektoomia sagedus oli fenofibraadi monoteraapia ning esetimiibi ja fenofibraadi kombinatsiooni puhul vastavalt 0,6% (0,0; 3,1) ja 1,7% (0,6; 4,0) (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Lapsed vanuses 6...17 aastat

Uuringus perekondliku või mitteperekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga lastel (6...10 aasta vanused) (n = 138) täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 1,1%-l (1 patsient) esetimiibi saanud patsientidest ja 0%-l platseeborühmas. Kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemist (≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri) ei täheldatud. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Eraldi uuringus, kus osalesid heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga teismelised patsiendid (vanuses 10...17 aastat) (n = 248), täheldati ALAT ja/või ASAT aktiivsuse suurenemist (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) 3% (4 patsiendil) esetimiibi/simvastatiini saanud patsientidest ja 2% (2 patsiendil) simvastatiini monoteraapia rühmas; vastavad väärtused kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemise (≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri) kohta olid 2% (2 patsiendil) ja 0%. Müopaatia juhtusid ei kirjeldatud.

Need uuringud ei sobinud harvaesinevate kõrvaltoimete võrdlemiseks.

Südame isheemiatõvega patsiendid, kellel on anamneesis äge koronaarsündroom

Uuringus IMPROVE-IT (vt lõik 5.1) randomiseeriti 18 144 patsienti, kellele manustati kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067, kellest 6%-l tiitriti esetimiibi/simvastatiini annused

10/80 mg-ni) või 40 mg simvastatiini (n = 9077, kellest 27%-l tiitriti simvastatiini annus 80 mg-ni), olid järelkontrolli perioodil (mediaankestus 6,0 aastat) ohutusprofiilid sarnased. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise määr oli 10,6% esetimiibi/simvastatiiniga ravitud patsientide hulgas ja 10,1% simvastatiiniga ravitud patsientide hulgas. Müopaatia esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini korral 0,2% ja simvastatiini korral 0,1%. Müopaatia oli defineeritud kui seletamatu lihasenõrkus või -valu koos kreatiinkinaasi sisalduse suurenemisega seerumis ≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri või kahel järjestikusel määramisel kreatiinkinaasi sisalduse suurenemisega seerumis ≥ 5 ja < 10 korda üle

normivahemiku ülemise piiri. Rabdomüolüüsi esinemissagedus oli esetimiibi/simvastatiini korral 0,1% ja simvastatiini korral 0,2%. Rabdomüolüüs oli defineeritud kui seletamatu lihasenõrkus või -valu koos seerumi kreatiinkinaasi aktiivuse suurenemisega ≥ 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri ja tõendatud neerukahjustusega; seerumi kreatiinkinaasi aktiivsuse suurenemine ≥ 5 ja < 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri kahel järjestikusel määramisel koos tõendatud neerukahjustusega või seerumi kreatiinkinaasi sisalduse suurenemine ≥ 10 000 RÜ/l ilma tõendatud neerukahjustuseta. Transaminaaside aktiivsuse järjestikuse suurenemise esinemissagedus (≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri) oli esetimiibi/simvastatiini korral 2,5% ja simvastatiini korral 2,3% (vt lõik 4.4). Sapipõiega seotud kõrvaltoimetest teatati 3,1%-l esetimiibi/simvastatiini ja 3,5%-l simvastatiini saanutel. Koletsüstektoomiaga seotud hospitaliseerimise esinemissagedus oli mõlemas ravirühmas 1,5%. Vähki (määratletud kui mis tahes uus pahaloomuline kasvaja) diagnoositi uuringu ajal vastavalt 9,4% ja 9,5%.

Kroonilise neeruhaigusega patsiendid

Uuringus SHARP (Study of Heart and Renal Protection) (vt lõik 5.1), kus rohkem kui 9000 patsienti raviti esetimiibi 10 mg ja simvastatiini 20 mg ööpäevas fikseeritud annuste kombinatsiooni (n = 4650) või platseeboga (n = 4620), olid ohutusprofiilid 4,9-aastase järelkontrolli perioodi jooksul (mediaankestus) võrreldavad. Selles uuringus peeti arvestust vaid raskete kõrvaltoimete ja ravi katkestamiste üle mis tahes kõrvaltoimete tõttu. Katkestamise sagedus kõrvaltoimete tõttu oli võrreldav (10,4% patsientidest, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga, 9,8% patsientidest, kes said platseebot). Müopaatia/rabdomüolüüsi sagedus oli 0,2% esetimiibi koosmanustamisel simvastatiiniga ja 0,1% platseeboga ravitud patsientidel. Korduval määramisel püsivat transaminaaside aktiivsuse suurenenemist (> 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri) esines 0,7% patsientidest, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga, võrreldes 0,6% patsientidest, kes said platseebot (vt lõik 4.4). Selles uuringus ei olnud statistiliselt olulist suurenemist eelnevalt täpsustatud kõrvaltoimete esinemissageduses, sh vähk (9,4% esetimiibi puhul koos simvastatiiniga, 9,5% platseebo puhul), hepatiit, koletsüstektoomia või sapikivide või pankreatiidi tüsistus.

Laboratoorsed analüüsid

Kontrolliga kliinilistes monoteraapia uuringutes oli seerumi transaminaaside aktiivsuse (ALAT ja/või ASAT väärtused ≥ 3 korda üle normivahemiku ülemise piiri järjestikuste mõõtmiste puhul) kliiniliselt olulise suurenemise esinemine esetimiibi (0,5%) ja platseebo (0,3%) korral sarnane. Ravimite koosmanustamise uuringutes oli esinemissagedus esetimiibi ja statiini koos kasutavatel patsientidel 1,3% ning ainult statiiniga ravitud patsientidel 0,4%. Need suurenemised olid üldiselt asümptomaatilised, ei olnud seotud kolestaasiga ning pärast ravi katkestamist või ravi jätkamisel normväärtused taastusid (vt lõik 4.4).

Kliinilistes uuringutes teatati kreatiinfosfokinaasist, mis oli > 10 korda üle normivahemiku ülemise piiri, neljal patsiendil 1674-st (0,2%), kes said ainult esetimiibi vs. üks patsient 786-st (0,1%), kes sai platseebot, ja üks patsient 917-st (0,1%), kes sai esetimiibi koos statiiniga vs. neli patsienti 929-st (0,4%), kes said ainult statiini. Esetimiibiga ei seostatud liigset müopaatia ega rabdomüolüüsi esinemist võrreldes vastavate kontrollrühmadega (platseebo või ainult statiin) (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes, kus esetimiibi manustati 15 tervele isikule 50 mg ööpäevas kuni 14 päeva või 18 primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendile 40 mg ööpäevas kuni 56 päeva, taluti esetimiibi üldiselt hästi. Loomkatsetes ei täheldatud pärast esetimiibi ühekordset suukaudset annust 5000 mg/kg rottidel ja hiirtel ning 3000 mg/kg koertel mingisugust toksilisust.

On teatatud vähestest esetimiibi üleannustamise juhtudest; enamikku neist ei ole seostatud kõrvalnähtude tekkega. Teatatud kõrvaltoimed ei ole olnud rasked. Üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilise ja toetava ravi võtteid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised lipiidisisaldust muutvad ained, ATC-kood: C10AX09

Toimemehhanism

Ezetimibe PharmaSwiss kuulub uude lipiidisisaldust vähendavate ühendite klassi, mis pärsivad selektiivselt kolesterooli ja sarnaste taimsete steroolide imendumist soolest. Ezetimibe PharmaSwiss toimib suukaudsel manustamisel ning selle toimemehhanism erineb teistest kolesteroolisisaldust vähendavatest ühenditest (nt statiinid, sapphappeid väljutavad ained [vaigud], fibraadid ja taimsed stanoolid). Esetimiibi sihtmärk molekuli tasandil on sterooli transporter Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), mille tõttu seotakse soolest kolesterool ja fütosteroolid.

Esetimiib paigutub peensoole äärisepiteelile ja pärsib kolesterooli imendumist, mille tulemusel väheneb kolesterooli transport soolest maksa. Statiinid vähendavad kolesterooli sünteesi maksas. Nende kahe erineva mehhanismi tulemusel saavutatakse suurem kolesteroolisisalduse vähenemine. Kahenädalases kliinilises uuringus 18-l hüperkolesteroleemiaga patsiendil pärssis Ezetimibe PharmaSwiss kolesterooli imendumist soolest platseeboga võrreldes 54%.

Farmakodünaamilised toimed

Esetimiibi selektiivsuse määramiseks kolesterooli imendumise pärssimisel on tehtud mitu prekliinilist uuringut. Esetimiib pärssis C]-kolesterooli[ imendumist, mõjutamata triglütseriidide, rasvhapete, sapphapete, progesterooni, etünüülöstradiooli või rasvlahustuvate A- ja D-vitamiinide imendumist.

Epidemioloogilised uuringud on tõestanud, et kardiovaskulaarsetesse haigustesse haigestumus ja suremus sõltuvad otseselt üldkolesterooli ja väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (low density lipoprotein cholesterol, LDL-C) sisaldusest ning pöördvõrdeliselt suure tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (high density lipoprotein cholesterol, HDL-C) sisaldusest.

Südame isheemiatõvega patsientidel, kellel on anamneesis äge koronaarsündroom, on Ezetimibe PharmaSwissi manustamine koos statiiniga efektiivne kardiovaskulaarsete sündmuste riski vähendamisel.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Kontrolliga kliinilistes uuringutes vähendas kas monoteraapiana või koos statiiniga manustatud esetimiib hüperkolesteroleemiaga patsientidel märkimisväärselt üldkolesterooli (total-C), väikese tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (LDL-C), apolipoproteiin B (ApoB) ja triglütseriidide (TG) sisaldust ning suurendas suure tihedusega lipoproteiiniga seotud kolesterooli (HDL-C) sisaldust veres.

Primaarne hüprekolesteroleemia

Topeltpimedas platseebokontrolliga 8-nädalases uuringus, kus osales 769 hüperkolesteroleemiaga patsienti, kes juba said monoteraapiana statiini, kuid kelle LDL-kolesterool ei olnud saavutanud NCEP programmi (National Cholesterol Education Program) aktsepteeritud sihtväärtust (2,6...4,1 mmol/l [100...160 mg/dl] sõltuvalt algväärtusest), randomiseeriti lisaks juba käimasolevale statiinravile saama esetimiibi 10 mg või platseebot.

Statiinravi saanud patsientide seas, kes esialgu ei saavutanud LDL-kolesterooli sihtväärtust (~ 82%), saavutas uuringu lõpuks LDL-kolesterooli sihtväärtuse oluliselt enam patsiente nende hulgast, kes

randomiseeriti esetimiibirühma, võrreldes nendega, kes randomiseeriti platseeborühma (vastavalt 72% ja 19%). Vastavad LDL-kolesterooli vähenemise määrad olid märkimisväärselt erinevad (esetimiib vs. platseebo vastavalt 25% ja 4%). Lisaks sellele vähendas käimasolevale statiinravile lisatud esetimiib platseeboga võrreldes tunduvalt üldkolesterooli, ApoB ja triglütseriidide sisaldust ning suurendas HDL- kolesterooli sisaldust. Statiinravile lisatud esetimiib või platseebo vähendas C-reaktiivse valgu mediaanväärtusi keskmiselt vastavalt 10% või 0% algväärtusest.

Kahes topeltpimedas randomiseeritud platseebokontrolliga 12-nädalases uuringus 1719-l primaarse hüperkolesteroleemiaga patsiendil vähendas esetimiib annuses 10 mg platseeboga võrreldes märkimisväärselt üldkolesterooli (13%), LDL-kolesterooli (19%), Apo B (14%) ja triglütseriidide (8%) sisaldust ning suurendas HDL-kolesterooli (3%) sisaldust. Lisaks ei olnud esetimiibil toimet rasvlahustuvate A-, D- ja E-vitamiinide plasmakontsentratsioonidele ega protrombiiniajale ning sarnaselt teiste lipiidisisaldust vähendavate ravimitega, ei halvendanud esetimiib neerupealiste steroidhormoonide produktsiooni.

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga kliinilises uuringus (ENHANCE) randomiseeriti 720 perekondliku heterosügootse hüperkolesteroleemiaga patsienti saama kahe aasta jooksul esetimiibi annuses 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga (n = 357) või simvastatiini 80 mg (n = 363). Uuringu peamine eesmärk oli hinnata esetimiibi/simvastatiini kombinatsioonravi toimet unearterite intima-meedia paksusele (intima-media thickness, IMT) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga. Selle surrogaatmarkeri mõju kardiovaskulaarsele haigestumusele ja suremusele ei ole veel tõestatud.

Esmane tulemusnäitaja, kahemõõtmelise ultraheli abil mõõdetud kõigi kuue unearterisegmendi keskmise IMT muutus, kahe ravirühma vahel oluliselt ei erinenud (p = 0,29). 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 80 mg simvastatiini kasutamisel suurenes intima-meedia paksus uuringu kaheaastase kestuse jooksul vastavalt 0,0111 mm ja 0,0058 mm (uuringueelne keskmine unearterite IMT vastavalt 0,68 mm ja 0,69 mm).

Esetimiib 10 mg kombinatsioonis 80 mg simvastatiiniga vähendas LDL-kolesterooli, üldkolesterooli, Apo B ja triglütseriidide sisaldust oluliselt rohkem kui simvastatiin 80 mg. HDL-kolesterooli sisalduse protsentuaalne suurenemine oli mõlemas ravirühmas sarnane. 10 mg esetimiibi ja 80 mg simvastatiini kombineeritud kasutamisel kirjeldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas teadaoleva ohutusprofiiliga.

Lapsed

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga uuringus randomiseeriti 138 heterosügootse perekondliku või mitteperekondliku hüperkolesteroleemiaga patsienti (59 poissi ja 79 tüdrukut) vanuses 6...10 aastat (keskmine vanus 8,3 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 3,74...9,92 mmol/l, saama 12 nädala jooksul esetimiibi annuses 10 mg või platseebot.

12. nädalal olid esetimiibi toimel oluliselt vähenenud üldkolesterooli (–21% vs. 0%), LDL-kolesterooli (– 28% vs. –1%), Apo B (–22% vs. –1%) ja mitte-HDL-kolesterooli väärtused (–26% vs. 0%) võrreldes platseeboga. Mõlemas ravirühmas saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt –6% vs. +8% ja +2% vs. +1%).

Mitmekeskuselises topeltpimedas kontrolliga uuringus randomiseeriti 142 heterosügootse perekondliku hüperkolesteroleemiaga poissi (puberteediaste Tanneri skaalal II või rohkem) ja 106 tüdrukut (kellel olid menstruatsioonid alanud) vanuses 10...17 aastat (keskmine vanus 14,2 aastat), kellel oli LDL-kolesterooli algväärtus vahemikus 4,1...10,4 mmol/l, saama kuue nädala vältel esetimiibi annuses 10 mg koos simvastatiiniga (10, 20 või 40 mg) või simvastatiini monoteraapiat (10, 20 või 40 mg), järgneva 27 nädala vältel esetimiibi ja 40 mg simvastatiini kombinatsiooni või ainult 40 mg simvastatiini ning seejärel 20 nädala jooksul esetimiibi ja simvastatiini (10 mg, 20 mg või 40 mg) avatud kombinatsiooni.

nädalal olid koosmanustatud esetimiibi ja simvastatiini (kõik annused) toimel oluliselt vähenenud

üldkolesterooli (38% vs. 26%), LDL-kolesterooli (49% vs. 34%), Apo B (39% vs. 27%) ja mitte-HDL- kolesterooli väärtused (47% vs. 33%) võrreldes simvastatiini monoteraapiaga (kõik annused). Mõlemas ravirühmas saadud triglütseriidide ja HDL-kolesterooli tulemused olid sarnased (vastavalt –17% vs. –12% ja +7% vs. +6%). 33. nädala tulemused olid kooskõlas 6. nädala tulemustega ning LDL-kolesterooli NCEP AAP ideaalse sihtväärtuse (< 2,8 mmol/l [110 mg/dl]) saavutas oluliselt rohkem esetimiibi ja 40 mg simvastatiini saanud patsiente (62%) võrreldes 40 mg simvastatiini saanud patsientidega (25%). Toime lipiidiparameetritele püsis 53. nädalal (avatud jätku-uuringu lõppedes).

Lastel vanuses 10...17 aastat ei ole uuritud koos simvastatiini 40 mg ületavate ööpäevaste annustega manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust. Alla 10-aastastel lastel ei ole uuritud koos simvastatiiniga manustatud esetimiibi ohutust ja efektiivsust.

Alla 17-aastastel patsientidel ei ole uuritud esetimiibravi pikaajalist efektiivsust haigestumusele ja suremusele täiskasvanueas.

Kardiovaskulaarsete sündmuste ennetamine

Uuring IMPROVE-IT (The IMProved Reduction of Outcomes: Vytorin Efficacy International Trial) oli mitmekeskuseline randomiseeritud topeltpime aktiivraviga kontrollitud uuring, kuhu kaasati 18 144 ägeda koronaarsündroomi (äge müokardiinfarkt või ebastabiilne stenokardia) tõttu hospitaliseeritud patsienti 10 päeva jooksul pärast hospitaliseerimist. Ägeda koronaarsündroomi avaldumise ajal oli patsientidel LDL- kolesterool ≤ 125 mg/dl (≤ 3,2 mmol/l), kui nad ei olnud saanud lipiidisisaldust vähendavat ravi, või

100 mg/dl (≤ 2,6 mmol/l), kui nad olid saanud lipiidisisaldust vähendavat ravi. Kõik patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama kas esetimiibi/simvastatiini 10/40 mg (n = 9067) või 40 mg simvastatiini (n = 9077) ja neid jälgiti 6,0 aastat (mediaankestus).

Patsientide keskmine vanus oli 63,6 aastat; 76% olid meessoost, 84% olid europiidid ja 27% olid diabeetikud. Uuringusse kvalifitseeriva haigusjuhu ajal oli LDL-kolesterooli keskmine väärtus lipiidisisaldust vähendavat ravi saanutel (n = 6390) 80 mg/dl (2,1 mmol/l) ja lipiidisisaldust vähendavat ravi mittesaanutel (n = 11 594) 101 mg/dl (2,6 mmol/l). Enne uuringusse kvalifitseeriva ägeda koronaarsündroomi tõttu hospitaliseerimist oli 34% patsientidest statiinravil. Ühe aasta möödudes oli esetimiibi/simvastatiini rühmas ravi jätkavate patsientide keskmine LDL-kolesterool 53,2 mg/dl

(1,4 mmol/l) ja simvastatiini monoteraapia rühmas 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l). Lipiidisisaldus määrati üldiselt patsientidel, kes jätkasid uuringuravi.

Esmane tulemusnäitaja oli liittulemusnäitaja, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, raske koronaarhaigestumine (defineeritud kui mitteletaalne müokardiinfarkt, haiglaravi vajanud dokumenteeritud ebastabiilne stenokardia või ükskõik milline pärgarterite revaskularisatsiooni protseduur, mis tehti vähemalt 30 päeva jooksul pärast randomiseeritud ravi määramist) ja mitteletaalne insult. Uuring näitas, et ravi esetimiibiga lisatuna simvastatiinile andis järkjärgulise kasu, vähendades esmast liittulemusnäitajat (kardiovaskulaarne surm, raske koronaarhaigestumine ja mitteletaalne insult) võrreldes ainult simvastatiinraviga (suhteline riski vähenemine 6,4%, p = 0,016). Esmane tulemusnäitaja leidis aset 2572 patsiendil 9067-st (7 aasta Kaplan-Meieri [KM] määr 32,72%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 2742 patsiendil 9077-st (7 aasta KM määr 34,67%) simvastatiini rühmas (vt joonis 1 ja tabel 1.). See järkjärguline kasu on eeldatavasti sarnane teiste kardiovaskulaarseid tüsistusi tõhusalt vähendavate statiinidega koosmanustamisel. Selles suure riskiga rühmas üldsuremus ei muutunud (vt tabel 1).

Üldist kasu täheldati kõigi insultide puhul, siiski esines väike statistiliselt mitteoluline hemorraagilise insuldi esinemissageduse suurenemine esetimiibi/simvastatiini rühmas võrreldes simvastatiini rühmaga (vt tabel 1). Hemorraagilise insuldi riski esetimiibi manustamisel koos tugevamatoimeliste statiinidega ei ole pikaajaliste tulemuste suhtes hinnatud.

Esetimiibi/simvastatiini ravitoime oli üldiselt sarnane mitme alamrühma tulemustega, sealhulgas sugu, vanus, rass, suhkurtõbi anamneesis, lipiidisisalduse algväärtus, eelnev statiinravi, eelnev insult ja hüpertensioon.

Joonis 1. Esetimiibi/simvastatiini toime esmasele liittulemusnäitajale, mille hulka kuulusid kardiovaskulaarne surm, raske koronaarsündmus või mitteletaalne insult

Tabel 1.

Uuringus IMPROVE-IT kõigi randomiseeritud patsientide rasked kardiovaskulaarsed sündmused ravirühmade kaupa

a 6% tiitriti esetimiib/simvastatiin 10/80 mg-ni. b 27% tiitriti simvastatiin 80 mg-ni.

c Kaplan-Meieri hinnanguline väärtus 7 aasta möödudes. d sealhulgas isheemiline insult või täpsustamata insult

Raskete vaskulaarsete sündmuste ennetamine kroonilise neeruhaiguse korral

Mitmerahvuselises randomiseeritud platseebokontrolliga topeltpimedas uuringus SHARP (Study of Heart and Renal Protection) osales 9438 kroonilise neeruhaigusega patsienti, kellest kolmandik said uuringu alguses dialüüsi. Kokku 4650 patsienti said fikseeritud annusega kombinatsioonravi 10 mg esetimiibi koos

20 mg simvastatiiniga, 4620 patsiendile manustati platseebot ning neid jälgiti 4,9 aasta jooksul (mediaanaeg). Patsientide keskmine vanus oli 62 aastat ja 63% olid mehed, 72% europiidid, 23% diabeetikud ning dialüüsi mittesaanute keskmine hinnanguline glomerulaarfiltratsiooni kiirus (eGFR) oli 26,5 ml/min/1,73 m. Uuringus puudus lipiidide kriteerium. Keskmine LDL-kolesterooli algväärtus oli 108 mg/dl. Ühe aasta möödumisel oli LDL-kolesterool platseeboga võrreldes ainult 20 mg simvastatiini saanutel 26% ning 10 mg esetimiibi ja 20 mg simvastatiini kombinatsiooni saanutel 38% väiksem (sh ka uuringuravimit enam mittevõtvatel patsientidel).

SHARP uuringuplaani esmane võrdlus oli „raskete vaskulaarsete haigusjuhtude" ravikavatsuslik analüüs (defineeritud kui mitteletaalne südameinfarkt või kardiaalne surm, insult või mis tahes revaskularisatsiooni protseduur) üksnes patsientidel, kes said esetimiibi koos simvastatiiniga (n = 4193) või platseebot

(n = 4191). Sekundaarsed analüüsid hõlmasid sama liittulemusnäitajat, mida analüüsiti kogu randomiseeritud kohordi puhul (uuringu alguses või 1. aastal), kus uuritavad said esetimiibi koos simvastatiiniga (n = 4650) või platseebot (n = 4620), samuti analüüsiti selle liittulemusnäitaja komponente.

Esmase tulemusnäitaja analüüs näitas, et esetimiib koos simvastatiiniga vähendas märkimisväärselt raskete vaskulaarsete juhtude tekkeriski (749 juhtu platseeborühmas vs. 639 juhtu esetimiibi/simvastatiini rühmas), suhteline risk vähenes 16% (p = 0,001).

Kuid selle uuringu ülesehitus ei võimaldanud eraldi hinnata ühekomponentse esetimiibravi efektiivsust raskete vaskulaarsete juhtude riski märkimisväärsel vähendamisel kroonilise neeruhaigusega patsientidel.

Raskete vaskulaarsete juhtude individuaalsed komponendid kõikide randomiseeritud patsientide kohta on toodud tabelis 2. Esetimiib koos simvastatiiniga vähendas oluliselt insuldi ja mis tahes revaskularisatsiooni protseduuri riski, kuid mitteletaalse müokardiinfarkti ja kardiaalse surma puhul ei olnud arvulised erinevused simvastatiiniga kombineeritud esetimiibi kasuks märkimisväärsed.

Tabel 2.

Rasked vaskulaarsed juhud ravirühmade kaupa kõigil randomiseeritud patsientidel uuringus SHARPa

A Ravikavatsuslik analüüs kõigil uuringus SHARP osalevatel simvastatiiniga kombineeritud esetimiibi või platseebot kasutavatel patsientidel kas ravi alguses või 1. aastal

B Rasked ateroskleroosijuhud: defineeritud kui kombinatsioon mitteletaalsest müokardiinfarktist, isheemiatõvest tingitud surmast, mittehemorraagilisest insuldist või mis tahes revaskularisatsioonist

Simvastatiiniga kombineeritud esetimiibiga saavutatud LDL-kolesterooli sisalduse absoluutne vähenemine oli teiste patsientidega võrreldes väiksem patsientidel, kellel oli väiksem LDL-kolesterooli algväärtus

(< 2,5 mmol/l), ja patsientidel, kes said uuringu alguses dialüüsi, mistõttu vastava riski vähenemine nendes kahes rühmas oli tagasihoidlik.

Homosügootne perekondlik hüperkolesteroleemia (Homozygous Familial Hypercholesterolaemia, HoFH)

12-nädalases topeltpimedas randomiseeritud uuringus osales 50 kliinilise ja/või genotüübi järgi kinnitatud HoFH diagnoosiga patsienti, kes said atorvastatiini või simvastatiini (40 mg) samaaegse LDL-afereesiga või ilma. Koos atorvastatiini (40 või 80 mg) või simvastatiiniga (40 või 80 mg) manustatud esetimiib vähendas LDL-kolesterooli sisaldust olulisel määral, 15% võrra võrreldes simvastatiini või atorvastatiini monoteraapiaga 40 mg-lt 80 mg-le suurendatud annustega.

Homosügootne sitosteroleemia (fütosteroleemia)

8-nädalases topeltpimedas platseebokontrolliga uuringus randomiseeriti 37 homosügootse sitosteroleemiaga patsienti saama kas esetimiibi 10 mg (n = 30) või platseebot (n = 7). Mõned patsiendid said muud ravi (nt statiinid, vaigud). Esetimiib vähendas oluliselt kahe peamise taimse sterooli – sitosterooli ja kampesterooli – sisaldust võrreldes algväärtusega, vastavalt 21% ja 24%. Sitosterooli vähendamise mõju haigestumusele ja suremusele selles populatsioonis ei ole teada.

Aordistenoos

SEAS (The Simvastatin and Ezetimibe for the Treatment of Aortic Stenosis) oli mitmekeskuseline topeltpime platseebokontrolliga uuring mediaankestusega 4,4 aastat, kus osales 1873 patsienti, kellel oli asümptomaatiline aordistenoos (dokumenteeritud kui Doppleriga mõõdetud maksimaalne verevoolu kiirus aordis 2,5...4,0 m/s). Uuringusse kaasati ainult patsiendid, kes ei vajanud aterosklerootilise kardiovaskulaarse haiguse riski vähendamise eesmärgil statiinravi. Patsiendid randomiseeriti suhtes 1 : 1 saama platseebot või samal ajal manustatud 10 mg esetimiibi ja 40 mg simvastatiini ööpäevas.

Esmane kombineeritud tulemusnäitaja hõlmas raskeid kardiovaskulaarseid sündmusi, milleks olid kardiovaskulaarne surm, aordiklapi asendamise operatsioon, kongestiivne südamepuudulikkus aordistenoosi progresseerumise tulemusena, mitteletaalne müokardiinfarkt, aortokoronaarne šunteerimine, perkutaanne koronaarangioplastika, hospitaliseerimine ebastabiilse stenokardia tõttu ja mittehemorraagiline insult. Põhilised teisesed tulemusnäitajad olid esmase tulemusnäitaja kategooriate alamrühmade kombineeritud näitajad.

Platseeboga võrreldes ei vähendanud 10 mg esetimiibi/40 mg simvastatiini märkimisväärselt raskete kardiovaskulaarsete sündmuste riski. Esmane tulemusnäitaja ilmnes 333 patsiendil (35,3%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 355 patsiendil (38,2%) platseeborühmas (riskisuhe esetimiibi/simvastatiini rühmas 0,96; 95% usaldusvahemik 0,83 kuni 1,12; p = 0,59). Aordiklapi asendamine tehti 267 patsiendile (28,3%) esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 278 patsiendile (29,9%) platseebo rühmas (riskisuhe 1,00; 95% usaldusvahemik 0,84…1,18; p = 0,97). Esetimiibi/simvastatiini rühmas (n = 148) oli isheemilisi kardiovaskulaarseid sündmusi väiksemal arvul patsientidest kui platseebo rühmas (n = 187) (riskisuhe 0,78; 95% usaldusvahemik 0,63…0,97; p = 0,02), põhiliselt väiksema arvu patsientide tõttu, kellele tehti aortokoronaarne šunteerimine.

Vähkkasvaja tekkis sagedamini esetimiibi/simvastatiini rühmas (105 vs. 70, p = 0,01). Selle leiu kliiniline tähtsus ei ole kindel, sest suuremas uuringus SHARP ei olnud erinevusi mis tahes vähkkasvajaga patsientide koguarvus (438 esetimiibi/simvastatiini rühmas vs. 439 platseebo rühmas). Lisaks ei erinenud uuringus IMPROVE-IT oluliselt uute pahaloomuliste kasvajatega patsientide koguarv (853 esetimiibi/simvastatiini rühmas ja 863 simvastatiini rühmas) ning seetõttu ei saanud uuringu SEAS tulemusi kinnitada uuringute SHARP ega IMPROVE-IT tulemustega.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub esetimiib kiiresti ja konjugeeritakse ulatuslikult farmakoloogiliselt aktiivseks fenoolglükuroniidiks (esetimiibglükuroniid). Keskmine maksimaalne plasmakontsentratsioon (CMAX) saabub esetimiibglükuroniidil keskmiselt 1...2 tunni jooksul ja esetimiibil 4...12 tunni jooksul. Esetimiibi absoluutset biosaadavust ei saa määrata, sest aine ei ole süstelahustele sobivas vesikeskkonnas lahustatav.

Ezetimibe PharmaSwissi 10 mg tablettide koos toiduga (rasvane või rasvavaene toit) manustamine ei mõjuta esetimiibi suukaudset biosaadavust. Ezetimibe PharmaSwissi võib manustada koos toiduga või ilma.

Jaotumine

Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi seonduvus inimese plasmavalkudega on vastavalt 99,7% ja 88...92%.

Biotransformatsioon

Esetimiib metaboliseerub peamiselt peensooles ja maksas glükuroniidi konjugatsiooni teel (II faasi reaktsioon) ning eritub seejärel sapiga. Minimaalset oksüdatiivset metabolismi (I faasi reaktsioon) on täheldatud kõigil uuritud liikidel. Esetimiib ja esetimiibglükuroniid on peamised plasmast leitavad ravimist pärinevad ühendid, moodustades vastavalt 10...20% ja 80...90% kogu ravimist plasmas. Nii esetimiibi kui ka esetimiibglükuroniidi eritumine plasmast on aeglane, aset leiab märkimisväärne enterohepaatiline retsirkulatsioon. Esetimiibi ja esetimiibglükuroniidi poolväärtusaeg on ligikaudu 22 tundi.

Eritumine

Pärast C-esetimiibi (20 mg) suukaudset manustamist inimestele leiti, et kogu esetimiib moodustas ligikaudu 93% koguradioaktiivsusest plasmas. Üle 10 päeva kestnud kogumisperioodil leiti roojas ja uriinis vastavalt ligikaudu 78% ja 11% manustatud radioaktiivsusest. 48 tunni möödudes ei olnud vereplasmas võimalik radioaktiivsust määrata.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Esetimiibi farmakokineetika on lastel vanuses ≥ 6 aastat ja täiskasvanutel sarnane. Farmakokineetilised andmed lastel vanuses < 6 aastat puuduvad. Kliiniline kogemus laste ja noorukitega piirdub HoPH, HePH ja sitosteroleemiaga patsientidega.

Eakad

Esetimiibi üldkontsentratsioon plasmas on eakatel (≥ 65-aastased) kaks korda suurem kui noortel täiskasvanutel (18…45-aastased). Ezetimibe PharmaSwissiga ravitud vanemate ja nooremate patsientide seas on LDL-kolesterooli vähenemine ning ohutusprofiil võrreldavad. Seetõttu ei ole eakatel vaja annust muuta.

Maksakahjustus

Võrreldes tervete inimestega suurenes kerge maksapuudulikkusega (Child-Pugh' skoor 5...6) patsientidel pärast ühekordset esetimiibi 10 mg annuse manustamist kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,7 korda. 14-päevases korduvannustega (10 mg ööpäevas) uuringus mõõduka maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor 7...9) suurenes kogu esetimiibi keskmine AUC võrreldes tervetega 1. ja 14. päeval ligikaudu 4 korda. Kerge maksapuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida. Kuna mõõduka ja raske maksapuudulikkusega patsientidel (Child-Pugh' skoor > 9) tekkiva esetimiibi ekspositsiooni suurenemise mõju ei ole teada, ei ole esetimiibi kasutamine nendel patsientidel soovitatav

(vt lõik 4.4).

Neerufunktsiooni kahjustus

Võrreldes tervetega (n = 9) suurenes raske neeruhaigusega patsientidel (n = 8; keskmine kreatiniini kliirens 30 ml/min/1,73 m) pärast esetimiibi 10 mg üksikannust kogu esetimiibi keskmine AUC ligikaudu 1,5 korda. Seda tulemust ei peeta kliiniliselt oluliseks. Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja annust korrigeerida.

Ühel selle uuringu patsiendil (siiratud neeruga, keda raviti paljude ravimitega, sealhulgas tsüklosporiiniga) oli kogu esetimiibi ekspositsioon 12 korda suurem.

Sugu

Esetimiibi üldkontsentratsioon on naistel veidi (ligikaudu 20%) suurem kui meestel. LDL-kolesterooli vähenemine ning ravimi ohutusprofiil on esetimiibiga ravitud meestel ja naistel võrreldavad. Seetõttu ei ole ravimi annuse kohandamine soo alusel vajalik.

Prekliinilised ohutusandmed

Esetimiibi korduvtoksilisuse loomkatsetes ei ole leitud toksiliste toimete sihtelundeid. Koertel, keda raviti nelja nädala jooksul esetimiibiga (≥ 0,03 mg/kg ööpäevas), suurenes sapi kolesteroolisisaldus 2,5…3,5 korda. Samas ei täheldatud üheaastases uuringus koertel, kellele anti annuseid kuni 300 mg/kg ööpäevas, sapikivitõve või teiste maksa ja sapiteede häirete esinemissageduse suurenemist. Nende andmete tähtsus inimesele ei ole teada. Esetimiibi terapeutilise kasutamise korral ei saa välistada sapikivide tekke võimalust.

Esetimiibi ja statiinide koosmanustamise uuringutes täheldati peamiselt statiinidele omaseid toksilisi toimeid. Mõned toksilised toimed olid rohkem väljendunud kui ravi korral ainult statiinidega. Selle põhjuseks peetakse koosmanustamisel esinevaid farmakokineetilisi ja farmakodünaamilisi koostoimeid. Selliseid koostoimeid kliinilistes uuringutes ei täheldatud. Müopaatiat esines rottidel üksnes pärast ravi annustega, mis olid inimese terapeutilisest annusest mitu korda suuremad (statiinide AUC väärtustest ligikaudu 20 korda suuremad ja aktiivsete metaboliitide AUC väärtustest 500…2000 korda suuremad).

Mitmes esetimiibi in vivo ja in vitro uuringus monoteraapiana või koos statiinidega genotoksilist toimet ei täheldatud. Esetimiibi pikaajalise kartsinogeensuse uuringud olid negatiivsed.

Esetimiibil ei olnud toimet isaste ega emaste rottide viljakusele ega leitud ka teratogeenset toimet rottidele ega küülikutele, samuti puudus mõju pre- või postnataalsele arengule. Korduvalt annuses 1000 mg/kg ööpäevas manustatuna läbis esetimiib tiinetel rottidel ja küülikutel platsentaarbarjääri. Esetimiibi ja statiinide koosmanustamine ei olnud rottidele teratogeenne. Tiinetel küülikutel täheldati väikest hulka skeletidefekte (torakaal- ja sabalülide kokkukasv, sabalülide väiksem arv). Esetimiibi ja lovastatiini koosmanustamise tagajärjel embrüod hukkusid.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Laktoosmonohüdraat Mikrokristalliline tselluloos Kopovidoon Krospovidoon (tüüp B) Naatriumlaurüülsulfaat Magneesiumstearaat

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

36 kuud

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel temperatuuri eritingimusi. Hoida originaalpakendis niiskuse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Läbistatavad läbipaistvad Triplex-blistrid (PVC/PE/PVDC) / alumiinium, pakendis 7, 10, 14, 20, 28, 30, 50, 84, 90, 98, 100 või 300 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

MÜÜGILOA HOIDJA

PharmaSwiss Česká republika, s.r.o. Jankovcova 1569/2c

170 000 Praha 7

Tšehhi Vabariik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 08.05.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

mai 2018