Ertapenem fresenius kabi - infusioonilahuse kontsentraadi pulber (1g) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ertapenem Fresenius Kabi, 1 g infusioonilahuse kontsentraadi pulber

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks viaal sisaldab 1,0 g ertapeneemi (ertapeneemnaatriumina). INN. Ertapenemum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks viaal sisaldab ligikaudu 6,0 mEq naatriumi (ligikaudu 137 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraadi pulber.

Valge kuni kollakas pulber.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Ravi

Ertapeneemile tundlike või väga tõenäoliselt tundlike mikroorganismide poolt põhjustatud järgmiste infektsioonide ravi lastel (3 kuu kuni 17 aasta vanused) ja täiskasvanutel, kui vajalik on parenteraalne ravi (vt lõigud 4.4 ja 5.1):

•kõhuõõne infektsioonid;

•olmetekkene pneumoonia;

•ägedad günekoloogilised infektsioonid;

•naha ja pehmete kudede infektsioonid diabeetilisel jalal (vt lõik 4.4).

Ennetus

Plaanilise kolorektaalse operatsioonijärgse haavainfektsiooni ennetamine täiskasvanutel (vt lõik 4.4).

Antibakteriaalse ravi määramisel ja kasutamisel tuleb järgida kohalikke kehtivaid juhendeid.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi

• Täiskasvanud ja noorukid (13...17aastased): Ertapenem Fresenius Kabi annus on 1 gramm (g), manustatuna üks kord ööpäevas intravenoosselt (vt lõik 6.6).
• Väikelapsed ja lapsed (vanus 3 kuud kuni 12 aastat): Ertapenem Fresenius Kabi annus on 15 mg/kg manustatuna 2 korda ööpäevas (ei tohi ületada 1 g ööpäevas) intravenoosselt (vt lõik 6.6).

Ennetus

Täiskasvanud: plaanilise kolorektaalse operatsioonijärgse haavainfektsiooni ennetamiseks soovitatav annus on 1 g intravenoosse üksikannusena, mille manustamine tuleb lõpetada 1 tund enne kirurgilist sisselõiget.

Lapsed

Ertapenem Fresenius Kabi ohutus ja efektiivsus alla 3 kuu vanustel lastel ei ole veel tõestatud. Andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Ertapenem Fresenius Kabi’t võib kasutada infektsioonide raviks kerge kuni mõõduka neerukahjustusega täiskasvanud patsientidel. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on

> 30 ml/min/1,73 m, ei ole annuse korrigeerimine vajalik. Puuduvad piisavad andmed ertapeneemi ohutuse ja tõhususe kohta, et anda soovitusi annustamiseks raske neerukahjustusega patsientidel. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada (vt lõik 5.2). Neerukahjustusega laste ja noorukite kohta andmed puuduvad.

Hemodialüüsi patsiendid

Puuduvad piisavad andmed ertapeneemi kasutamise ohutuse ja efektiivsuse kohta, et anda soovitusi annustamiseks hemodialüüsi patsientidel. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada.

Maksakahjustusega patsiendid

Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Eakad

Ertapenem Fresenius Kabi’t võib kasutada soovitatud annuses, välja arvatud raske neerukahjustuse korral (vt „Neerukahjustusega patsiendid“).

Manustamisviis

Intravenoosne manustamine: Ertapenem Fresenius Kabi’t manustatakse infusiooni teel 30 minuti jooksul.

Tavaliselt on Ertapenem Fresenius Kabi ravi kestus 3 kuni 14 päeva, kuid see võib varieeruda sõltuvalt infektsiooni tüübist ja raskusest ning haigustekitaja(te)st. Kliinilise näidustuse korral võib paranemise ilmnemisel üle minna sobivale suukaudsele antibiootikumile.

Ertapenem Fresenius Kabi lahus on värvitu kuni kahvatukollane.

Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik 6.6.

Ülitundlikkus

Patsientidel, kes on saanud ravi beetalaktaamidega, on teatatud rasketest ja mõnikord surmaga lõppenud ülitundlikkusreaktsioonidest (anafülaktilised reaktsioonid). Nende reaktsioonide tekke tõenäosus on suurem inimestel, kes on ülitundlikud mitmete allergeenide suhtes. Enne ertapeneemravi alustamist tuleb patsienti põhjalikult küsitleda varem esinenud ülitundlikkusreaktsioonide kohta penitsilliinide, tsefalosporiinide, teiste beetalaktaamide ja teiste allergeenide suhtes (vt lõik 4.3). Allergilise reaktsiooni ilmnemisel ertapeneemi suhtes (vt lõik 4.8) tuleb ravi kohe katkestada. Rasked anafülaktilised reaktsioonid vajavad kohe esmaabi.

Superinfektsioon

Ertapeneemi pikaajaline kasutamine võib põhjustada resistentsete mikroorganismide vohamist. Vajalik on patsiendi seisundi korduv hindamine. Superinfektsiooni tekkimisel tuleb rakendada sobivaid meetmeid.

Antibiootikumraviga seotud koliit

Ertapeneemi puhul on teatatud antibiootikumraviga seotud koliidist ja pseudomembranoossest koliidist, mille raskusaste võib varieeruda kergest eluohtlikuni. Seetõttu tuleb selle diagnoosi võimalusega arvestada patsientidel, kellel tekib pärast antibiootikumide manustamist kõhulahtisus. Kaaluda tuleb Ertapenem Fresenius Kabi ravi katkestamist ja Clostridium difficile vastase spetsiifilise ravi rakendamist. Keelatud on kasutada peristaltikat pärssivaid ravimeid.

Krambihood

Kliiniliste uuringute käigus on ertapeneemiga (1 g üks kord päevas) ravitud täiskasvanud patsientidel täheldatud krambihooge ravi jooksul või 14 päeva jooksul pärast ravi. Krambihood ilmnesid kõige sagedamini eakatel patsientidel ja eelnevate kesknärvisüsteemi (KNS) häiretega (näiteks ajukahjustusega või varem esinenud krampidega) ja/või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Sarnaseid tähelepanekuid on tehtud ka ravimi turuletuleku järgselt.

Valproehappe samaaegne kasutamine

Ertapeneemi ja valproehappe/naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Suboptimaalne ekspositsioon

Olemasolevatele andmetele tuginedes ei saa välistada, et kirurgilistel sekkumistel, mis kestavad kauem kui 4 tundi, võib üksikutel juhtudel patsiendil tekkida ertapeneemi kontsentratsiooni suboptimaalsuse oht ja järelikult potentsiaalne ravi ebaõnnestumise risk. Seetõttu tuleb sellistes ebaharilikes olukordades rakendada ettevaatust.

Abiaine

See ravim sisaldab ligikaudu 6,0 mEq (ligikaudu 137 mg) naatriumi 1,0 g annuses. Sellega tuleb arvestada kontrollitud naatriumisisaldusega dieedil olevatel patsientidel.

Kaalutlused patsientide erirühmades kasutamisel

Kogemus ertapeneemi kasutamisega raskete infektsioonide ravis on piiratud. Olmetekkese pneumoonia ravi kliinilistes uuringutes täiskasvanutel esines ertapeneemiga ravitud hinnatavatest patsientidest raske infektsioon 25%-l (defineeritud pneumoonia raskusastmega > III). Ägedate günekoloogiliste infektsioonide ravi kliinilises uuringus täiskasvanutel oli ertapeneemiga ravitud hinnatavatest patsientidest raske haigus 26%-l (defineeritud kehatemperatuuriga ≥ 39°C ja/või baktereemiaga); kümnel patsiendil oli baktereemia. Kõhuõõne infektsiooni ravi kliinilises uuringus täiskasvanutel oli 30%-l hinnatavatest patsientidest üldperitoniit, 39%-l patsientidest infektsioonid (välja arvatud apenditsiit) maos, kaksteistsõrmiksooles, peensooles, jämesooles või sapipõies; uuringusse kaasatud hinnatavate patsientide hulk, kelle APACHE II skoor oli ≥ 15, oli väga piiratud; neil patsientidel ei ole ravimi efektiivsus tõestatud.

Ertapenem Fresenius Kabi efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt põhjustatud olmetekkese kopsupõletiku ravis ei ole tõestatud.

Ertapeneemi efektiivsus infektsioonide ravis diabeetilisel jalal, kaasneva osteomüeliidiga, ei ole tõestatud.

Ertapeneemi kasutamisega alla kaheaastastel lastel on suhteliselt vähe kogemusi. Selles vanuserühmas tuleb eriti hoolikalt kindlaks määrata infektsiooni põhjustava(te) organismi(de) tundlikkus ertapeneemi suhtes. Alla 3 kuu vanuste laste kohta andmed puuduvad.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

P-glükoproteiini või CYP poolt vahendatud ravimi kliirensi pärssimisest tingitud koostoimete teke ei ole tõenäoline (vt lõik 5.2).

Valproehappe samaaegsel kasutamisel karbapeneemidega on teatatud valproehappe taseme langusest allapoole terapeutilist vahemikku. Valproehappe sisalduse langus seerumis võib viia selleni, et krambihood ei ole piisavalt kontrollitud. Seetõttu ei ole ertapeneemi ja valproehappe/ naatriumvalproaadi samaaegne kasutamine soovitatav ja kaaluda tuleb alternatiivse antibiootikumi või krambivastase ravi kasutamist.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Rasedatel naistel ei ole adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule. Ertapeneemi tohib raseduse ajal siiski kasutada vaid juhul, kui oodatav kasulik toime emale ületab võimalikud ohud lootele.

Imetamine

Ertapeneem eritub rinnapiima. Kõrvaltoimete tekkevõimaluse tõttu ei tohi ravi ajal last rinnaga toita.

Fertiilsus

Ertapeneemi toime kohta meeste ja naiste fertiilsusele ei ole adekvaatseid ja hästi kontrollitud uuringuid läbi viidud. Prekliinilised uuringud ei ole näidanud otsest või kaudset kahjulikku toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Ertapenem Fresenius Kabi võib mõjutada patsiendi võimet juhtida autot või käsitseda masinaid. Patsiendid peavad olema informeeritud, et seoses Ertapenem Fresenius Kabi’ga on teatatud pearinglusest ja unisusest (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Täiskasvanud

Kliinilistes uuringutes oli ertapeneemiga ravitud patsientide arv kokku üle 2200, kellest enam kui 2150 patsienti said ertapeneemi annuses 1 g. Kõrvaltoimetest (mis uurija hinnangul olid võimalikult, arvatavasti või kindlasti ravimiga seotud) teatati ligikaudu 20%-l ertapeneemiga ravitud patsientidest. Kõrvaltoimete tõttu katkestas ertapeneemravi 1,3% patsientidest. Täiendavalt 476 patsienti sai ertapeneemi 1 g üksikannusena enne operatsiooni kliinilises uuringus, milles uuriti kolorektaalse operatsioonijärgse haavainfektsiooni ennetamist.

Ainult ertapeneemi saanud patsientidel olid kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist: kõhulahtisus (4,8%), infusiooniks kasutatud veeni komplikatsioon (4,5%) ja iiveldus (2,8%). Ainult ertapeneemi saanud täiskasvanud patsientidel olid kõige sagedasemad ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist täheldatud laboratoorsete

analüüside kõrvalekalded ja vastavad esinemissagedused järgmised: ALAT (4,6%), ASAT (4,6%) ja aluselise fosfataasi (3,8%) aktiivsuse ning trombotsüütide arvu (3,0%) suurenemine.

Lapsed (vanuses 3 kuud kuni 17 aastat):

Kliinilistes uuringutes raviti ertapeneemiga kokku 384 patsienti. Üldine ohutusprofiil on võrreldav täiskasvanute omaga. Kõrvaltoimetest (mis uurija hinnangul olid võimalikult, arvatavasti või kindlasti ravimiga seotud) teatati ligikaudu 20,8%-l ertapeneemiga ravitud patsiendil.

Kõrvaltoimete tõttu lõpetati ravi 0,5%-l patsientidest.

Patsientidel, keda raviti ainult ertapeneemiga, olid kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks ravi ajal

ning 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist: kõhulahtisus (5,2%) ja infusioonikoha valu (6,1%).

Ainult ertapeneemi saanutel olid kõige sagedasemad ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist täheldatud laboratoorsete analüüside kõrvalekalded ja vastavad esinemissagedused järgmised: neutrofiilide arvu vähenemine (3,0%), ALAT (2,9%) ja ASAT (2,8%) aktiivsuse suurenemine.

Kõrvaltoimete loetelu tabelis

Ainult ertapeneemi saanud patsientidel täheldati ravi ajal ja 14 päeva jooksul pärast ravi lõpetamist järgmisi kõrvaltoimeid:

Sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Puudub spetsiifiline informatsioon ertapeneemi üleannustamise ravi kohta. Ertapeneemi

üleannustamine on ebatõenäoline. Ravimi intravenoosne manustamine ööpäevases annuses 3 g

8 päeva vältel ei põhjustanud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel olulise mürgistuse teket. Kliinilistes uuringutes ei põhjustanud kuni 3 g tahtmatu manustamine päevas täiskasvanutel kliiniliselt olulisi kõrvaltoimeid. Laste kliinilistes uuringutes ei põhjustanud toksilisust ühekordne intravenoosne (i.v.) annus 40 mg/kg kuni maksimaalselt 2 g.

Üleannustamise korral tuleb aga ravi Ertapenem Fresenius Kabi’ga lõpetada ja rakendada üldtoetavat ravi senikaua, kui ravim on neerude kaudu organismist eritunud.

Ertapeneem on teatud määral hemodialüüsitav (vt lõik 5.2), samas puuduvad andmed hemodialüüsi kasutamise kohta üleannustamise raviks.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Üldised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: antibakteriaalsed ained süsteemseks kasutamiseks, karbapeneemid; ATC-kood: J01DH03

Toimemehhanism

Ertapeneem pärsib bakteriraku seina sünteesi pärast kinnitumist penitsilliini siduvatele valkudele (penicillin binding proteins, PBP). Escherichia coli puhul on afiinsus suurim PBP 2 ja 3 suhtes.

Farmakokineetilised/farmakodünaamilised (FK/FD) toimed

Sarnaselt teistele beetalaktaamantibiootikumidele on prekliinilistes FK/FD uuringutes näidatud, et kõige paremaks efektiivsuse näitajaks on aeg, mille jooksul ertapeneemi plasmakontsentratsioon püsib kõrgemal minimaalsest nakkuslike organismide kasvu pärssivast kontsentratsioonist (minimum inhibition concentration, MIC).

Resistentsuse mehhanism

Ertapeneemile tundlikel liikidel täheldati Euroopas teostatud uuringutes resistentsust aeg-ajalt. Resistentsetel isolaatidel täheldati resistentsust teiste karbapeneemi grupi ravimite suhtes mõningatel, kuid mitte kõigil juhtudel. Ertapeneem on enamike beetalaktamaaside, sealhulgas penitsillinaaside, tsefalosporinaaside ja laiendatud spektriga beetalaktamaaside hüdrolüüsi suhtes stabiilne, kuid mitte metallobeetalaktamaasidele.

Metitsilliintundlikud stafülokokk ja enterokokk on resistentsed ertapeneemi suhtes tänu PBP-de kui sihtmärgi tundetusele; P. aeruginosa ja teised mittekäärivad bakterid on üldiselt resistentsed, tõenäoliselt tänu piiratud penetratsioonile ja aktiivsele väljavoolule.

Enterobakteritel on resistentsus ebaharilik ja ertapeneem on üldiselt toimiv laiendatud spektriga beetalaktamaaside (extended spectrum beta-lactamases, ESBL) vastu. Kuid resistentsust võib täheldada ESBL-de või teiste tugevate beetalaktamaaside (näiteks AmpC tüüpi) juuresolekul, kui läbilaskvus on vähenenud ühe või enama välismembraani poriini kaotusest või tulenevalt väljavoolu ülesregulatsioonist. Resistentsus võib tekkida ka beetalaktamaaside omandamise teel, mis on olulise karbapeneemi hüdrolüüsiva toimega (näiteks IMP ja VIM metallobeetalaktamaasid või KPC tüüpi), kuid seda esineb harva.

Ertapeneemi toimemehhanism erineb teistest antibiootikumidest, näiteks kinoloonidest, aminoglükosiididest, makroliididest ja tetratsükliinidest. Ertapeneemi ja nende ainete vahel ei esine ristuvat resistentsust. Siiski võivad mikroorganismid olla resistentsed rohkem kui ühe ravimirühma suhtes, kui mehhanism seisneb/hõlmab mitteläbilaskvust teatud ühenditele ja/või ravimi väljavoolupumpa.

Murdepunktid

EUCAST MIC murdepunktid on järgmised:

•Enterobacteriaceae: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 1 mg/l

•Streptococcus A, B, C, G: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 0,5 mg/l

•Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 0,5 mg/l

•Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 0,5 mg/l

•M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 0,5 mg/l

•Gram-negatiivsed anaeroobid: S ≤ 1 mg/l ja R > 1 mg/l

•Liikidega mitteseotud murdepunktid: S ≤ 0,5 mg/l ja R > 1 mg/l

(NB! Stafülokokkide tundlikkus ertapeneemile on järeldatud metitsilliini tundlikkuse põhjal.) Arste on teavitatud, et nad võtaksid võimalusel arvesse kohalikke MIC murdepunkte.

Mikrobioloogiline tundlikkus

Teatud tüvede resistentsuse esinemissagedus võib varieeruda geograafiliselt ja aja jooksul ning soovitatav on järgida kohalikke resistentsusandmeid, eriti raskete infektsioonide ravimisel. Euroopa Liidus on esinenud infektsioonide puhanguid karbapeneemresistentsete mikroorganismide tõttu. Järgnev on vaid ligikaudne informatsioon tõenäosuse kohta, kas mikroorganism on ertapeneemile tundlik või mitte.

Tavaliselt tundlikud liigid:

Gram-positiivsed aeroobid:

Metitsilliintundlikud stafülokokid (sealhulgas Staphylococcus aureus)*

Streptococcus agalactiae*

Streptococcus pneumoniae*†

Streptococcus pyogenes

Gram-negatiivsed aeroobid:

Citrobacter freundii

Enterobacter aerogenes

Enterobacter cloacae

Escherichia coli*

Haemophilus influenzae*

Haemophilus parainfluenzae

Klebsiella oxytoca

Klebsiella pneumoniae*

Moraxella catarrhalis*

Morganella morganii

Proteus mirabilis*

Proteus vulgaris

Serratia marcescens

Anaeroobid:

Clostridium spp (välja arvatud C. difficile)*

Eubacterium spp*

Fusobacterium spp*

Peptostreptococcus spp*

Porphyromonas asaccharolytica*

Prevotella spp*

Liigid, millel omandatud resistentsus võib olla probleemiks:

Gram-positiivsed aeroobid:

Metitsilliinresistentsed stafülokokid +#

Anaeroobid:

Bacteroides fragilis ja liigid B. fragilis grupis*

Loomupäraselt resistentsed organismid:

Gram-positiivsed aeroobid:

Corynebacterium jeikeium

Enterokokid, sealhulgas Enterococcus faecalis ja Enterococcus faecium

Gram-negatiivsed aeroobid:

Aeromonas spp

Acinetobacter spp

Burkholderia cepacia

Pseudomonas aeruginosa

Stenotrophomonas maltophilia

Anaeroobid:

Lactobacillus spp

Muud:

Chlamydia spp

Mycoplasma spp

Rickettsia spp

Legionella spp

* Kliinilistes uuringutes on aktiivsus rahuldavalt tõestatud.

†Ertapenem Fresenius Kabi efektiivsus penitsilliinresistentse Streptococcus pneumoniae poolt tekitatud olmetekkese pneumoonia ravis ei ole tõestatud.

+ Mõnedes liikmesriikides on omandatud resistentsuse sagedus > 50%.

#Metitsilliinresistentsed stafülokokid (sealhulgas MRSA) on alati resistentsed beetalaktaamide suhtes.

Informatsioon kliinilistest uuringutest

Efektiivsus laste uuringutes

Primaarselt hinnati ertapeneemi ohutust lastel ja sekundaarselt efektiivsust randomiseeritud mitme keskusega võrdlusuuringus 3 kuu kuni 17 aasta vanustel lastel.

Ravijärgsel visiidil soodsa kliinilise vastuse hinnangu saanud patsientide osakaal kliinilises muudetud ravikavatsusega populatsioonis on näidatud allpool:

† Siia kuuluvad 9 patsienti ertapeneemi rühmas (7 olmetekkese kopsupõletikuga ja 2 kõhuõõne infektsioonidega), 2 patsienti tseftriaksooni rühmas (2 olmetekkese kopsupõletikuga) ja 1 patsient kõhuõõne infektsiooniga tikartsilliini/ klavulanaadi kombinatsiooni rühmas teisese baktereemiaga uuringuga liitumisel.

Farmakokineetilised omadused

Plasmakontsentratsioonid

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast 1 g ühekordset intravenoosset manustamist 30 minutit kestnud veeniinfusiooni teel tervetele noortele täiskasvanutele (25…45-aastased) oli 155 mikrogrammi/ml (CMAX) pool tundi pärast infusiooni lõppu, 9 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist ja 1 mikrogramm/ml 24 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suureneb täiskasvanutel annusevahemikus 0,5...2 g peaaegu proportsionaalselt annusega.

0,5...2 g ertapeneemi ööpäevaste annuste korduva intravenoosse manustamise järgselt ei teki täiskasvanutel ertapeneemi kuhjumist organismis.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 3 kuni 23 kuu vanustel patsientidel oli

103,8 mikrogrammi/ml (CMAX) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

13,5 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 2,5 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 15 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 2...12-aastastel patsientidel oli

113,2 mikrogrammi/ml (CMAX) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

12,8 mikrogrammi/ml 6 tundi pärast manustamist ja 3,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 20 mg/kg (kuni maksimaalse annuseni 1 g) 13...17-aastastel patsientidel oli

170,4 mikrogrammi/ml (CMAX) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist),

7,0 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist ja 1,1 mikrogrammi/ml 24 tundi pärast manustamist.

Ertapeneemi keskmine plasmakontsentratsioon pärast ühte 30-minutilist intravenoosset infusiooni annuses 1 g kolmel patsiendil vanuses 13...17 eluaastat oli 155,9 mikrogrammi/ml (CMAX) 0,5 tundi pärast manustamist (infusiooni lõpetamist) ja 6,2 mikrogrammi/ml 12 tundi pärast manustamist.

Jaotumine

Ertapeneem seondub ulatuslikult plasmavalkudega. Tervetel noortel täiskasvanutel (25…45-aastastel) väheneb plasmakontsentratsiooni suurenemisel ertapeneemi seonduvus plasmavalkudega ligikaudu 95%-lt (plasmakontsentratsioon < 50 mikrogrammi/ml) ligikaudu 92%-ni plasmakontsentratsiooni 155 mikrogrammi/ml korral (keskmine kontsentratsioon, mis saavutatakse 1 g veenisisese infusiooni lõpuks).

Ertapeneemi jaotusruumala (Vdss) on täiskasvanutel ligikaudu 8 liitrit (0,11 liitrit/kg), 3 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel ligikaudu 0,2 liitrit/kg ja 13...17-aastastel patsientidel ligikaudu 0,16 liitrit/kg.

Ertapeneemi kontsentratsioonid nahavilli vedelikus 1 g veenisisese manustamise kolmandal päeval näitasid täiskasvanutel suhet 0,61 nahavilli vedeliku AUC ja plasma AUC vahel.

In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneemi toime valkudega tugevalt seotud ravimite (varfariin, etünüülöstradiool ja noretindroon) seotusele valkudega on väike. Pärast 1 g ertapeneemi manustamist muutus ertapeneemi maksimaalse kontsentratsiooni ajal seonduvus < 12%. In vivo vähendas probenetsiid (500 mg iga 6 tunni järel) ertapeneemi seotud fraktsiooni plasmas 1 g veenisisese ühekordse annuse manustamise lõpus ligikaudu 91%-lt ligikaudu 87%-ni. Arvatakse, et nende muutuste toime on mööduv. Kliiniliselt oluliste koostoimete esinemine ertapeneemi ja teiste ravimite vahel on ebatõenäoline.

In vitro uuringutest on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri digoksiini või vinblastiini P-glükoproteiini poolt vahendatud transporti, samuti ei ole ertapeneem P-glükoproteiini vahendatud transpordi substraat.

Biotransformatsioon

Tervetel noortel täiskasvanutel (23…49-aastased) moodustub plasma radioaktiivsus pärast 1 g radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veeniinfusiooni valdavalt (94%) ertapeneemist. Ertapeneemi põhimetaboliit on avatud ringiga derivaat, mis moodustub beetalaktaamringi dehüdropeptidaas-I poolt vahendatud hüdrolüüsil.

In vitro uuringutest inimese maksa mikrosoomidega on ilmnenud, et ertapeneem ei inhibeeri kuue põhilise CYP isovormi (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ja 3A4) poolt vahendatud metabolismi.

Eritumine

Pärast 1 g radioloogiliselt märgistatud ertapeneemi veenisisest manustamist tervetele noortele täiskasvanutele (23…49-aastased) leiti ligikaudu 80% ravimist uriinis ja 10% roojas. Uriinis leiduvast 80%-st ligikaudu 38% eritus muutumatul kujul ja ligikaudu 37% avatud ringiga metaboliidina.

Tervetel noortel täiskasvanutel (18…49-aastased) ja 13...17-aastastel patsientidel, kellele manustati 1 g ertapeneemi veeni, oli keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 4 tundi. 3 kuu kuni 12 aasta vanustel lastel on keskmine plasma poolväärtusaeg ligikaudu 2,5 tundi. Ertapeneemi keskmine kontsentratsioon uriinis on üle 984 mikrogrammi/ml 0...2 tunni jooksul pärast manustamist ja üle 52 mikrogrammi/ml 12...24 tundi pärast manustamist.

Patsientide erirühmad

Sugu

Ertapeneemi plasmakontsentratsioonid on meestel ja naistel sarnased.

Eakad

Pärast 1 g ja 2 g veenisisest manustamist on ertapeneemi plasmakontsentratsioonid tervetel eakatel (≥ 65-aastastel) veidi kõrgemad (vastavalt ligikaudu 39% ja 22%) kui noortel täiskasvanutel

(< 65-aastastel). Eakatel patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik, välja arvatud raske neerukahjustuse korral.

Lapsed

Pärast intravenoosset annustamist 1 g üks kord ööpäevas on 13...17-aastaste patsientide ja täiskasvanute ertapeneemi plasmakontsentratsioonid sarnased.

Pärast annust 20 mg/kg (kuni maksimaalselt annuseni 1 g) on 13...17-aastaste patsientide farmakokineetilised näitajad üldiselt sarnased tervete noorte täiskasvanute omadega. Et hinnata farmakokineetilisi andmeid, nagu kõik patsiendid oleksid saanud 1 g annuse, teisendati farmakokineetilised andmed 1 g annusele, eeldades lineaarsust. Tulemuste võrdlus näitab, et ertapeneemi annus 1 g üks kord ööpäevas on 13...17-aastastel patsientidel farmakokineetiliselt profiililt sarnane täiskasvanute omaga. AUC, infusiooni lõpetamise ja manustamise intervalli keskpunkti kontsentratsiooni suhtarvud (13...17-aastased/täiskasvanud) olid vastavalt 0,99, 1,20 ja 0,84.

Plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis pärast ühekordset 15 mg/kg ertapeneemi intravenoosset annustamist 3 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel on sarnane plasma kontsentratsioonidega manustamise intervalli keskpunktis pärast annustamist 1 g üks kord päevas täiskasvanutel (vt lõik „Plasmakontsentratsioonid“). Ertapeneemi plasma kliirens (ml/min/kg) 3 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel on ligikaudu 2 korda kiirem kui täiskasvanutel. 15 mg/kg annuse juures olid AUC ja plasma kontsentratsioonid manustamise intervalli keskpunktis 3 kuu kuni 12 aasta vanustel patsientidel sarnased noorte tervete täiskasvanute omadega, kes said ertapeneemi intravenoosselt 1 g.

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientidel ei ole ertapeneemi farmakokineetikat uuritud. Kuna ertapeneem metaboliseerub maksas vaid vähesel määral, ei tohiks maksafunktsiooni häired mõjutada ravimi farmakokineetikat. Seetõttu ei ole maksakahjustuse korral annuse korrigeerimine vajalik.

Neerukahjustus

Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset veenisisest manustamist on täiskasvanutel ravimi (seotud ja seondumata) AUC kerge neerukahjustusega patsientidel (ClCR 60...90 ml/min/1,73 m) ja tervetel vabatahtlikel (25...82-aastastel) sarnane. Kogu ertapeneemi AUC ja seondumata ravimi AUC on mõõduka neerukahjustuse korral (ClCR 31...59 ml/min/1,73 m) suurenenud vastavalt ligikaudu 1,5 ja 1,8 korda võrreldes tervete inimestega. Raske neerukahjustusega patsientidel (ClCR

5...30 ml/min/1,73 m) on kogu ertapeneemi AUC ja seondumata ravimi AUC suurenenud ligikaudu

2,6 ja 3,4 korda võrreldes tervetega. Kogu ertapeneemi AUC ja seondumata ravimi AUC on hemodialüüsi vajavatel patsientidel dialüüside vahepeal suurenenud vastavalt ligikaudu 2,9 ja

6,0 korda võrreldes tervete vabatahtlikega. Pärast 1 g ertapeneemi ühekordset veenisisest manustamist vahetult enne hemodialüüsi on ligikaudu 30% annusest avastatav hiljem dialüsaadis. Neerukahjustusega laste kohta andmeid ei ole.

Puuduvad piisavad andmed ertapeneemi ohutuse ja efektiivsuse kohta raske neerukahjustusega või hemodialüüsi vajavatel patsientidel, et soovitada sobivaid annuseid. Seetõttu ei tohi ertapeneemi neil patsientidel kasutada.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse tavapärased mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Suurtes annustes ertapeneemi saanud rottidel täheldati küll neutrofiilide arvu vähenemist, kuid seda leidu ei peetud oluliseks.

Pikaajalisi loomkatseid ertapeneemi kartsinogeense potentsiaali hindamiseks ei ole läbi viidud.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumvesinikkarbonaat (E500)

Naatriumhüdroksiid (E524) pH reguleerimiseks 7,5-ni

Sobimatus

Ertapeneemi manustamiskõlblikuks muutmiseks või manustamiseks ei tohi kasutada glükoosi sisaldavaid lahusteid ega infusioonilahuseid.

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud ravim: manustamiskõlblikuks muudetud lahused tuleb kohe ära kasutada.

Pärast lahjendamist: lahjendatud lahuste (ertapeneemi sisaldus ligikaudu 20 mg/ml) kasutusaegne keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud 6 tunni jooksul temperatuuril 25°C või 24 tunni jooksul temperatuuril 2°C kuni 8°C (külmikus). Lahused tuleb ära kasutada 4 tunni jooksul pärast külmikust välja võtmist. Ertapeneemi lahuseid ei tohi lasta külmuda.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja. Ravimit võib säilitada kuni 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmine/lahjendamine (jne) on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

20 ml I tüüpi värvitust selgest klaasist viaalid, mis on varustatud klorobutüülkorgi ja äratõmmatava alumiiniumkinnitiga.

Pakendis on 10 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutusjuhend:

Ainult ühekordseks kasutamiseks.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahused tuleb kohe pärast valmistamist lahjendada 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahusega.

Veenisisese lahuse valmistamine:

Ertapenem Fresenius Kabi tuleb enne manustamist manustamiskõlblikuks muuta ning seejärel lahjendada.

Täiskasvanud ja noorukid (13...17-aastased)

Manustamiskõlblikuks muutmine

Muutke Ertapenem Fresenius Kabi 1 g viaali sisu manustamiskõlblikuks 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (ligikaudu 100 mg/ml). Pulbri lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4).

Lahjendamine

50 ml lahusti kott: 1 g annuse saamiseks lisage manustamiskõlblikuks muudetud viaali sisu kohe 50 ml-sse kotti, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust; või

50 ml lahusti viaal: 1 g annuse saamiseks eemaldage 10 ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust 50 ml viaalist ja visake see minema. Lisage manustamiskõlblikuks muudetud Ertapenem Fresenius Kabi 1 g viaali sisu 50 ml-sse viaali, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust.

Infusioon

Infundeerida 30 minuti jooksul.

Lapsed (vanuses 3 kuud kuni 12 aastat) Manustamiskõlblikuks muutmine

Muutke Ertapenem Fresenius Kabi 1 g viaali sisu manustamiskõlblikuks 10 ml süstevees või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahuses, et saada infusioonilahuse kontsentraat (ligikaudu 100 mg/ml). Pulbri lahustamiseks loksutage korralikult. (Vt lõik 6.4).

Lahjendamine

Lahusti kott: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem, viige manustamiskõlblikuks muudetud lahust mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) kotti, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust; või

Lahusti viaal: lõpliku kontsentratsiooni saamiseks, mis on 20 mg/ml või vähem, viige manustamiskõlblikuks muudetud lahust mahus, mis vastab 15 mg/kg kehakaalule (ei tohi ületada 1 g/ööpäevas) viaali, mis sisaldab 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidilahust.

Infusioon

Infundeerida 30 minuti jooksul.

Ertapenem Fresenius Kabi kokkusobivus naatriumhepariini ja kaaliumkloriidi sisaldavate lahustega on tõestatud.

Lahjendatud lahuseid tuleb enne manustamist visuaalselt kontrollida võõrkehade ja värvuse muutuste suhtes, kui pakend seda võimaldab. Ertapenem Fresenius Kabi lahus võib olla värvitu kuni kahvatukollane. Värvimuutused selles vahemikus ei mõjuta ravimi toimet.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Fresenius Kabi Polska Sp. z o.o. Al. Jerozolimskie 134

02-305 Warszawa Poola

MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 06.06.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

oktoober 2017