Emtricitabinetenofovir disoproxil teva - õhukese polümeerikattega tablett (245mg +200mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva, 200 mg/245 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg emtritsitabiini ja 245 mg tenofoviirdisoproksiili (ekvivalentne 291,22 mg tenofoviirdisoproksiiliga või 136 mg tenofoviiriga).

INN. Emtricitabinum/ Tenofovirum

Teadaolevat toimet omav abiaine: naatrium.

See ravimpreparaat sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuse kohta, st on praktiliselt naatriumivaba.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Rohelised kuni helerohelised ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ligikaudsed mõõdud on 18 mm x 10 mm. Ühel küljel on pimetrükk „E T“ ja teine külg on sile.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

HIV-1 infektsiooni ravi:

HIV-1 infektsiooniga täiskasvanute retroviirusvastane kombineeritud ravi (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooniga 12 kuni 18 aasta vanuste noorukite ravi, kellel NRTI-vastase resistentsuse või toksiliste toimete tõttu on välistatud esmavaliku ravimite kasutamine (vt lõik 5.1).

Kokkupuute-eelne profülaktika:

Kokkupuute-eelne profülaktika koos turvalisema seksi harrastamisega, et vähendada sugulisel teel leviva HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski kõrge riskiga täiskasvanutel (vt lõigud 4.4 ja 5.1)

Annustamine ja manustamisviis

Ravi Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’ga peab alustama HIV-infektsiooni ravis kogenud arst.

Annustamine

HIV ravi täiskasvanutel ning 12-aastastel ja vanematel noorukitel kehakaaluga vähemalt 35 kg: üks tablett üks kord ööpäevas.

HIV ennetamine täiskasvanutel: üks tablett üks kord ööpäevas.

Kui näidustatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ühe koostisosa ravi lõpetamine või annuse korrigeerimine, siis on HIV-1 infektsiooni raviks saadaval emtritsitabiin ja

tenofoviirdisoproksiil ka eraldi preparaatidena. Palun tutvuge nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõtetega.

Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus jääb vahele ja tavalisest manustamisajast on möödunud vähem kui 12 tundi, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus võimalikult ruttu manustada ja seejärel jätkata tavapärast annustamisgraafikut. Juhul kui Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annus on vahele jäänud ja vahele jätmisest on möödunud rohkem kui 12 tundi ning järgmise annuse võtmise aeg on juba peaaegu kätte jõudnud, ei tohi vahele jäänud annust manustada, vaid peab jätkama tavapärase annustamisgraafikuga.

Juhul kui kuni 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist esineb oksendamist, tuleb võtta veel üks tablett. Juhul kui okendamist esineb rohkem kui 1 tund pärast Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva võtmist, ei ole lisaannuse võtmine vajalik.

Eripopulatsioonid

Eakad: annust ei ole vaja korrigeerida (vt lõik 5.2)

Neerukahjustus: emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad neerude kaudu ning neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel suureneb emtritsitabiini ja tenofoviiri kontsentratsioon veres (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Neerufunktsiooni kahjustusega täiskasvanud:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t võib kasutada ainult täiskasvanutel, kelle kreatiniini kliirens (CrCl) on <80 ml/min, juhul kui leitakse, et võimalik kasu on suurem sellega kaasnevatest ohtudest. Vt Tabel 1.

Tabel 1: annustamissoovitused neerufunktsiooni kahjustusega patsientidele

Neerufunktsiooni kahjustusega lapsed:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega alla 18-aastastel HIV-1 infektsiooniga lastel ei ole soovitatav (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus:

Maksakahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed:

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutus ja efektiivsus alla 12-aastastel lastel ei ole tõestatud (vt lõik 5.2).

Manustamisviis

Suukaudne. Eelistatud on Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva manustamine koos toiduga.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva tabletid võib lahustada ligikaudu 100 ml vees, apelsini- või viinamarjamahlas ja kohe ära juua.

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine kokkupuute-eelseks profülaktikaks isikutel, kelle HIV-1 staatus on teadmata või positiivne.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

HIV ülekandumine: kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa vähest riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhistele.

HIV-1 viiruse mutatsioonidega patsiendid

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamisest tuleb hoiduda varem retroviirusvastast ravi saanud patsientidel, kellel esineb HIV-1 K65R mutatsioon (vt lõik 5.1).

HIV-1 infektsiooni üldine ennetusstrateegia

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioon ei ole alati tõhus HIV-1 viiruse saamise ennetamisel. Kaitse tekkimise algus pärast ravi alustamist emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga ei ole teada.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t tohib kokkupuute-eelseks profülaktikaks kasutada ainult osana üldisest HIV-1 infektsiooni ennetusstrateegiast, sh teiste HIV-1 ennetusmeetmete kasutamine (nt kondoomide järjepidev ja õige kasutus, HIV-1 staatuse teadmine, teiste sugulisel teel levivate infektsioonide regulaarne kontrollimine).

Resistentsuse tekkimise oht tuvastamata HIV-1 infektsiooni korral:

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t tohib kasutada ainult HIV-1 infektsiooniga nakatumise riski vähendamiseks isikutel, kes on saanud kinnituse HIV-negatiivse seisundi kohta (vt lõik 4.3). Isikud peavad saama sageli (nt iga 3 kuu järel) kinnituse, et nad on HIV-negatiivsed, kasutades kombineeritud antigeen-antikeha testi ja võttes samal ajal Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t kokkupuute-eelseks profülaktikaks.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva üksi ei toimi HIV-1 täieliku ravirežiimina ja tuvastamata HIV-1 infektsiooniga isikutel, kes on võtnud ainult Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t, on tekkinud HIV-1 resistentsuse mutatsioonid.

Kui esineb ägeda viirusinfektsiooniga kooskõlas olevaid kliinilisi sümptomeid ja kahtlustatakse hiljutist (<1 kuu) kokkupuudet HIV-1-ga, tuleb Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine

edasi lükata vähemalt üheks kuuks ja enne Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutama hakkamist kokkupuute-eelseks profülaktikaks tuleb HIV-1 staatus uuesti kinnitada.

Ravijärgimuse olulisus:

Ilma HIV-1 infektsioonita isikuid tuleb nõustada Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva annustamisgraafiku range järgimise osas. Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva efektiivsus HIV-1- ga nakatumise riski vähendamisel on tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega, mida näitavad mõõdetavad ravimisisaldused veres.

B- või C-hepatiidi viirusinfektsiooniga patsiendid

Retroviirusvastast ravi saanud kroonilise B- või C-hepatiidiga HIV-infektsiooniga patsientidel on suurenenud risk raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksaga seotud kõrvaltoimete tekkeks. Kaasuva B-hepatiidi (HBV) või C-hepatiidi (HCV) viirusega patsientide puhul peavad arstid HIV- infektsiooni kontrollimiseks jälgima ajakohaseid HIV-i ravijuhendeid.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ohutus ja tõhusus kokkupuute-eelseks profülaktikaks HBV- või HVC-infektsiooniga patsientidel ei ole teada.

Samaaegse B- või C-hepatiidi viiruse vastase ravi korral tutvuge palun ka nende preparaatide ravimi omaduste kokkuvõttega. Vt ka lõiku „Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga“ allpool.

Tenofoviir disoproksiil on näidustatud HBV-infektsiooni raviks ja emtritsitabiin on näidanud farmakodünaamilistes uuringutes HBV-vastast toimet, kuid emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni ohutust ja efektiivsust ei ole HBV-infektsiooniga patsientidel eraldi uuritud.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi katkestamine HBV-nakkusega patsientidel võib olla seotud hepatiidi raske ägenemisega. HBV-nakkusega patsiente, kellel Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva ravi katkestatakse, tuleb hoolikalt jälgida nii sümptomaatikat kui ka laboratoorsete analüüside põhjal vähemalt mõned kuud pärast ravi katkestamist. Vajadusel võib olla õigustatud B- hepatiidi ravi uuesti alustamine. Kaugelearenenud maksahaiguse või tsirroosiga patsientidel ei ole soovitatav ravi katkestada, sest hepatiidi ravijärgne ägenemine võib põhjustada maksa dekompensatsiooni.

Maksahaigused

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili ohutust ja efektiivsust olulise maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole kindlaks tehtud. Tenofoviiri farmakokineetikat on maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud ja annust ei ole vaja korrigeerida. Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel uuritud. Põhinedes faktidel, et emtritsitabiin metaboliseerub maksas minimaalselt ja eritub neerude kaudu, on ebatõenäoline, et maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid vajaksid emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili annuse korrigeerimist (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

HIV-1 nakatunud patsientidel, kellel on maksakahjustus, kaasa arvatud aktiivne krooniline hepatiit, esineb retroviirusvastase kombineeritud ravi ajal sagedamini maksafunktsiooni kahjustusi ja neid tuleb jälgida vastavalt tavapraktikale. Kui nendel patsientidel esineb maksahaiguse ägenemise nähte, peab kaaluma ravi katkestamist või lõpetamist.

Toime neerudele ja luudele täiskasvanutel

Toime neerudele

Emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad põhiliselt neerude kaudu glomerulaarfiltratsiooni ja aktiivse tubulaarsekretsiooni kombinatsiooni teel. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisel on täheldatud neerupuudulikkust, neerufunktsiooni kahjustusi, suurenenud kreatiniini sisaldust, hüpofosfateemiat ja proksimaalset tubulopaatiat (sh Fanconi sündroomi) (vt lõik 4.8).

Neerufunktsiooni jälgimine

Enne ravi alustamist Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’ga HIV-1 infektsiooni raviks või kokkupuute-eelseks profülaktikaks on soovitatav kõikidel isikutel arvutada kreatiniini kliirens.

Ilma neeruhaiguse riskifaktoriteta isikutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (kreatiniini kliirensit ja seerumi fosfaati) kahe kuni nelja kasutamisnädala järel, kolme kasutamiskuu järel ning edaspidi iga kolme kuni kuue kuu järel.

Neeruhaiguse riskiga isikutel tuleb jälgida neerufunktsiooni sagedamini.

Vt ka lõiku „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool.

Neerufunktsiooni käsitlus HIV-1 infektsiooniga patsientiel:

Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <50 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumi sisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <50 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Ravi katkestamise vajadust emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ohutust neerudele neerufunktsiooni kahjustusega HIV-1 infektsiooniga patsientidel (kreatiniini kliirens <80 ml/min) on uuritud väga vähesel määral. Patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on 30...49 ml/min, on soovitatav kohandada annuse intervalli (vt lõik 4.2). Piiratud andmed kliinilisest uuringust on näidanud, et annuse intervalli pikendamine ei ole optimaalne ning võib suurendada toksilisust ja muuta ravivastuse ebapiisavaks. Väikeses kliinilises uuringus ilmnes ka, et alarühmas, kuhu kuulusid patsiendid, kellel kreatiniini kliirens oli 50...60 ml/min ning kellele manustati tenofoviirdisoproksiili koos emtritsitabiiniga iga 24 tunni järel, esines 2...4 korda suurem tenofoviiri ekspositsioon ja halvenes neerufunktsioon (vt lõik 5.2). Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutatakse patsientidel, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min, tuleb seetõttu kasu ja riski suhet hoolikalt hinnata ja neerufunktsiooni hoolega jälgida. Lisaks tuleb hoolega jälgida kliinilist ravivastust nendel patsientidel, kes saavad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni pikendatud manustamisintervalliga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei soovitata kasutada raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30 ml/min) ja hemodialüüsi vajavatel patsientidel, kuna sobiv annuse vähendamine ei ole saavutatav kombineeritud tabletiga (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Neerufunktsiooni käsitlus kokkupuute-eelses profülaktikas:

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei ole uuritud HIV-1 infektsioonita inimestel, kellel kreatiniini kliirens on <60 ml/min ja seetõttu ei soovitata seda selles populatsioonis kasutada. Kui seerumi fosfaadikontsentratsioon on <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) või kreatiniini kliirens langeb <60 ml/min ükskõik millisel emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kokkupuute-eelseks profülaktikaks saaval patsiendil, tuleb neerufunktsiooni uuesti kontrollida ühe nädala jooksul, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumisisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonravi katkestamise vajadust tuleb kaaluda patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on langenud <60 ml/min või seerumi fosfaadisisaldus langenud <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Toime luudele:

Luukahjustused (mistõttu vahel tekivad ka luumurrud) võivad olla seotud neerude proksimaalse tubulopaatiaga (vt lõik 4.8). Luukahjustuse kahtluse korral on vajalik vastava erialaspetsialisti konsultatsioon.

HIV-1 infektsioon:

144 nädalat kestnud kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mis võrdles tenofoviirdisoproksiili stavudiiniga kombinatsioonis lamivudiini ja efavirensiga retroviirusvastast ravi varem mitte saanud patsientidel, täheldati mõlemas ravirühmas reieluukaela ja lülisamba luu mineraalse tiheduse (LMT) vähest vähenemist. Lülisamba LMT vähenemised ja muutused luu biomarkerites olid võrreldes algväärtusega oluliselt suuremad tenofoviirdisoproksiili ravirühmas 144. nädalal. Reieluukaela LMT vähenemine oli kuni 96. nädalani selles rühmas oluliselt suurem. Siiski ei olnud 144 nädala jooksul luumurdude suurenenud riski või tõendeid kliiniliselt oluliste luukahjustuste kohta.

Teistes uuringutes (prospektiivsed ja läbilõikeuuringud) täheldati kõige märkimisväärsemat LMT vähenemist patsientidel, keda raviti tenofoviirdisoproksiiliga osana raviskeemist, mis sisaldas võimendatud proteaasi inhibiitorit. Suure luumurruriskiga osteoporoosiga patsientidel tuleb kaaluda alternatiivseid raviskeeme.

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kokkupuute-eelseks profülaktikaks:

Kliinilistes uuringutes HIV-1-ga mittenakatunud isikutel täheldati LMT vähest vähenemist. 498 mehega läbiviidud uuringus oli emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili profülaktikaks saavatel meestel (n = 247) võrreldes platseebot saavate meestega (n = 251) 24. nädalaks reieluukaela, selgroo, lülisamba ja pöörli LMT keskmine muutus algväärtusest vahemikus –0,4% kuni –1,0%.

Toime neerudele ja luudele lastel

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi nefro- ja luutoksiliste toimete pikaajalised mõjud on ebaselged. Lisaks ei saa täiesti kindel olla nefrotoksilise toime pöörduvuses. Seega on soovitatav igale individuaalsele juhule läheneda multidistsiplinaarselt, et adekvaatselt hinnata ravi riski/kasu suhet, otsustada ravi ajal sobivate jälgimismeetodite kasutamine (sh otsustada, millal tuleb ravi katkestada) ning kaaluda toidulisandite kasutamise vajadust.

Toime neerudele:

Kliinilises uuringus GS-US-104-0352 on HIV-1 infektsiooniga lastel vanuses 2 kuni 12 aastat kirjeldatud proksimaalsele renaalsele tubulopaatiale vastavaid kõrvaltoimeid neerudele (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Neerufunktsiooni jälgimine

Neerufunktsiooni (kreatiniini kliirens ja seerumi fosfaadisisaldus) tuleb hinnata enne ravi ja jälgida ravi ajal nagu täiskasvanutel (vt ülal).

Neerufunktsiooni käsitlus

Kui emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili saaval lapsel on seerumi määratud fosfaadisisaldus < 3,0 mg/dl (0,96 mmol/l), tuleb neerufunktsiooni ühe nädala jooksul uuesti kontrollida, sealhulgas määrata veresuhkur, vere kaaliumi sisaldus ja glükoosi kontsentratsioon uriinis (vt lõik 4.8, proksimaalne tubulopaatia). Kui kahtlustatakse või tuvastatakse kõrvalekaldeid neerufunktsioonis, tuleb konsulteerida nefroloogiga, et kaaluda ravi katkestamist. Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamise katkestamise vajadust tuleb kaaluda ka neerufunktsiooni progresseeruval vähenemisel, kui ühtegi teist põhjust ei tuvastata.

Koosmanustamine ja nefrotoksilise toime risk

Kehtivad samad soovitused kui täiskasvanutel (vt „Samaaegne manustamine teiste ravimitega“ allpool).

Neerufunktsiooni kahjustus

Emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole soovitatav (vt lõik 4.2). Ravi emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga ei tohi alustada neerufunktsiooni kahjustusega lastel ja tuleb katkestada lastel, kellel ravi ajal emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiiliga tekib neerufunktsiooni kahjustus.

Toime luudele

Tenofoviirdisoproksiilfumaraat võib põhjustada LMT vähenemist. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud LMT muutuste pikaajaline mõju luutervisele ja luumurdude riskile tulevikus ei ole praegu teada (vt lõik 5.1).

Kui lastel on tuvastatud või kahtlustatakse luukahjustusi, tuleb konsulteerida endokrinoloogi ja/või nefroloogiga.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosi sisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide ja glükoosi sisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV-i ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Mitokondriaalne düsfunktsioon pärast in utero kokkupuudet

Nukleosiidi ja nukleotiidi analoogide toime mitokondriaalsele funktsioonile võib olla erineva ulatusega, kõige märkimisväärsem on see stavudiini, didanosiini ja zidovudiini korral. Mitokondriaalset düsfunktsiooni on kirjeldatud HIV-negatiivsetel imikutel, kes puutusid nukleosiidi analoogidega kokku in utero ja/või postnataalselt, valdavalt zidovudiini sisaldavate raviskeemide kasutamise korral. Põhilised kirjeldatud kõrvaltoimed on muutused verepildis (aneemia, neutropeenia) ja metaboolsed häired (hüperlaktateemia, hüperlipaseemia). Need toimed olid sageli mööduvad. Harva on teatatud hilise tekkega närvisüsteemi häiretest (hüpertoonia, krambid, käitumishäired). Ei ole teada, kas need närvisüsteemi häired olid mööduvad või püsivad. Neid leide tuleb hinnata kõigil lastel, kes puutuvad kokku nukleosiidi ja nukleotiidi analoogidega in utero ja kellel esinevad tundmatu etioloogiaga rasked kliinilised leiud, eriti neuroloogilised leiud. Need leiud ei mõjuta retroviirusvastase ravi kasutamise riiklikke soovitusi rasedatel naistel, et vältida HIV-i vertikaalset ülekannet.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunseid häireid (nt Gravesi tõbe), kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist.

Oportunistlikud infektsioonid

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni või ükskõik millist teist retroviirusvastast ravi saavatel patsientidel võivad jätkuvalt areneda oportunistlikud infektsioonid ja teised HIV- infektsiooniga seotud tüsistused ning seetõttu peavad need patsiendid jääma HIV-ga seotud haiguste ravimise alal kogenud arstide kliinilise järelevalve alla.

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, tõsise immuunsupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusvastast ravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada otsida arstiabi, kui esineb liigesevalu, -jäikust või liikumisraskusi.

Samaaegne manustamine teiste ravimitega

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kes saavad või on hiljuti saanud nefrotoksilisi ravimeid (vt lõik 4.5). Kui emtritsitabiini ja

tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja nefrotoksiliste toimeainete samaaegne kasutamine ei ole välditav, siis tuleb iga nädal jälgida neerufunktsiooni.

Tenofoviirdisoproksiiliga ravi saavatel neerufunktsiooni kahjustuse riskifaktoritega HIV-1 infektsiooniga patsientidel on suurtes annustes või mitmete mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVAd) kasutamise alustamisel teatatud ägeda neerupuudulikkuse juhtudest. Kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustatakse koos MSPVAdega, tuleb neerufunktsiooni adekvaatselt jälgida.

Neerufunktsiooni kahjustuse suuremast riskist on teatatud HIV-infektsiooniga patsientidel, kes saavad tenofoviirdisoproksiili kombinatsioonis ritonaviiriga või kobitsistaadiga võimendatud proteaasi inhibiitoriga. Nendel patsientidel tuleb neerufunktsiooni tähelepanelikult jälgida (vt lõik 4.5). Neerufunktsiooniga seotud riskifaktorite ja HIV-infektsiooniga patsientidel tuleb hoolikalt hinnata tenofoviirdisoproksiili manustamist koos võimendatud proteaasi inhibiitoriga.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt teiste emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või teisi tsütidiini analooge, näiteks lamivudiini, sisaldavate ravimitega (vt lõik 4.5). Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Kasutamine koos ledipasviiri ja sofosbuviiriga või sofosbuviiri ja velpatasviiriga

On ilmnenud, et tenofoviirdisoproksiili manustamine koos ledipasviiri/sofosbuviiriga või sofosbuviiri/velpatasviiriga võib suurenda tenofoviiri plasmakontsentratsiooni, eriti kombinatsioonis tenofoviirdisoproksiili ja farmakokineetilise toime tugevdajat (ritonaviiri või kobitsistaati) sisaldava HIV-raviskeemiga.

Tenofoviirdisoproksiili ohutust manustamisel koos ledipasviiri/sofosbuviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri ja farmakokineetilise toime tugevdajaga ei ole kindlaks tehtud. Arvesse tuleb võtta samaaegse manustamise võimalikku riski ja kasu suhet, eriti kõrgenenud neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel. Patsiente, kes saavad ledipasviiri/sofosbuviiri või sofosbuviiri/velpatasviiri samaaegselt tenofoviirdisoproksiiliga ja võimendatud HIV-i proteaasi inhibiitoriga, tuleb jälgida tenofoviirdisoproksiiliga seotud kõrvaltoimete suhtes.

Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegne manustamine:

Samaaegne manustamine ei ole soovitatav, kuna selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete tekkeriski (vt lõik 4.5). Harva on täheldatud pankreatiiti ja laktatsidoosi, mõnikord fataalse lõppega. Tenofoviirdisoproksiili ja didanosiini samaaegset manustamist annuses 400 mg ööpäevas on seostatud CD4 rakkude arvu märkimisväärse vähenemisega, tõenäoliselt intratsellulaarse koostoime tõttu, mis suurendab fosforüülitud (st aktiivse) didanosiini hulka. Tenofoviirdisoproksiiliga samaaegselt manustatud didanosiini vähendatud annuse 250 mg korral on täheldatud viroloogilise ebaõnnestumise kõrget astet mitmetes testitud kombinatsioonides.

Kolmekomponentne nukleosiidravi

HIV-1 infektsiooniga patsientidel on kirjeldatud kõrget viroloogilise ebaõnnestumise astet ning resistentsuse ilmnemist, mõlemat varajases staadiumis, kui tenofoviirdisoproksiili kombineeriti ühekordse ööpäevase annusena nii lamivudiini ja abakaviiri kui ka lamivudiini ja didanosiiniga.

Esineb lähedane strukturaalne sarnasus lamivudiini ja emtritsitabiini vahel ning nende kahe toimeaine farmakokineetika ja farmakodünaamika vaheline sarnasus. Seetõttu võivad esineda samasugused probleemid, kui emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustatakse koos kolmanda nukleosiidi analoogiga.

Eakad

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamist ei ole uuritud üle 65 aasta vanustel inimestel. Vanematel kui 65-aastastel inimestel on suurema tõenäosusega halvenenud neerufunktsioon, mistõttu tuleb olla ettevaatlik vanematele inimestele Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’t manustades.

Abiained

Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva sisaldab alla 1 mmol naatriumi (23 mg) tableti kohta, see tähendab on põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Kuna see kombinatsioon sisaldab emtritsitabiini ja tenofoviiri, võivad emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisel ilmneda mis tahes koostoimed, mida on täheldatud nende toimeainete eraldi manustamisel. Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Tenofoviiri ja emtritsitabiini püsikontsentratsiooni farmakokineetikat ei mõjutanud emtritsitabiin ja tenofoviir koos või kummagi ravimi eraldi manustamine.

In vitro katsetes ja kliinilistes farmakokineetiliste koostoimete uuringutes on näidatud, et võimalus CYP450 poolt vahendatud koostoimeteks emtritsitabiin ja tenofoviir ning teiste ravimite vahel on väike.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

Fikseeritud kombinatsioonina ei tohi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili samaaegselt manustada teiste ravimitega, mis sisaldavad emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili, tenofoviiralafenamiidi või tsütidiini analooge nagu lamivudiin (vt lõik 4.4).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ei tohi manustada samaaegselt adefoviirdipivoksiiliga.

Didanosiin: emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja didanosiini koosmanustamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.4 ja tabel 2).

Neerude kaudu elimineeruvad ravimid: kuna emtritsitabiin ja tenofoviir elimineeruvad eelkõige neerude kaudu, võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni samaaegne kasutamine koos neerufunktsiooni halvendavate ravimitega või aktiivse tubulaarsekretsiooni pärast konkureerivate ravimitega (nt tsidofoviir) suurendada emtritsitabiini, tenofoviiri ja/või samaaegselt kasutatavate ravimite kontsentratsiooni seerumis.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamisest tuleb hoiduda nefrotoksilise ravimi samaaegse või hiljutise kasutamise korral. Sellised ravimid on näiteks (kuid mitte ainult) aminoglükosiidid, amfoteritsiin B, foskarnet, gantsikloviir, pentamidiin, vankomütsiin, tsidofoviir või interleukiin-2 (vt lõik 4.4).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 2 on toodud emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ning teiste ravimite koostoimed (tõus on näidatud kui „↑“, langus kui „↓“, muutusteta kui „↔“, kaks korda ööpäevas kui „b.i.d.“ ja üks kord ööpäevas kui „q.d.“). Võimalusel on sulgudes toodud 90% usaldusvahemikud.

Tabel 2: Koostoimed emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ja selle üksiku(te) toimeaine(te) ja teiste ravimite vahel

INFEKTSIOONIVASTASED RAVIMID

Retroviirusvastased ravimid

Proteaasi inhibiitorid

Emtritsitabiin:

AUC: ↓ 5% (↓ 9 ... ↓ 1)

CMAX: ↓ 11% (↓ 17 ... ↓ 5)

CMIN: NC

Tenofoviir:

AUC: ↑ 6% (↓ 1 ... ↑ 13)

CMAX: ↑13% (↑ 1 ... ↑ 27)

CMIN: NC

NARKOOTILISED ANALGEETIKUMID

NC = ei ole arvutatud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

1. Ledipasviiri/sofosbuviiriga samaaegsel manustamisel saadud andmed. Vaheldumisi manustamine (12-tunniste vahedega) andis sarnased tulemused.
2. Peamine vereringes leiduv sofosbuviiri metaboliit.

Rasedus

Mõõdukas hulk rasedate kohta saadud andmeid (300...1000 raseda andmed) näitab, et emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil ei põhjusta väärarenguid ega avalda kahjulikku toimet lootele/vastsündinule. Loomkatsed emtritsitabiini ja tenofoviiriga ei näita kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu võib emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutamist raseduse ajal kaaluda, kui see on vajalik.

Imetamine

On ilmnenud, et emtritsitabiin ja tenofoviir erituvad rinnapiima. Andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri toimest vastsündinutele/imikutele on puudulikud. Seetõttu ei tohi emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kasutada rinnaga toitmise ajal.

HIV ülekandumise vältimiseks imikule ei soovitata HIV-infektsiooniga naistel üldreeglina mitte mingil tingimusel oma imikuid rinnaga toita.

Fertiilsus

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni toime kohta inimestele andmed puuduvad. Loomkatsed ei näita tenofoviirdisoproksiili või emtritsitabiini kahjulikku toimet fertiilsusele.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiente tuleb siiski teavitada sellest, et ravi ajal nii tenofoviirdisoproksiili kui ka emtritsitabiiniga on teatatud pearinglusest.

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

HIV-1 infektsioon: avatud randomiseeritud täiskasvanutel läbi viidud kliinilises uuringus (GS-01-934, vt lõik 5.1) kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks, mis võivad olla või on tõenäoliselt seotud emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiiliga, olid iiveldus (12%) ja kõhulahtisus (7%). Emtritsitabiini ja tenofoviiri ohutusprofiilid olid selles uuringus samad nagu eelnevalt saadud kogemuste põhjal eraldi manustatud koostisosadel manustamisel koos teiste retroviirusevastaste toimeainetega.

Kokkupuute-eelne profülaktika: kahes randomiseeritud platseebo kontrollrühmaga uuringus (iPrEx, Partners PrEP), kus 2830 ilma HIV-1 infektsioonita täiskasvanut sai emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni üks kord ööpäevas kokkupuute-eelseks profülaktikaks, ei tuvastatud uusi

emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni kõrvaltoimeid. Patsiente jälgimise mediaankestus oli vastavalt 71 ja 87 nädalat. Kõige sagedasem kõrvaltoime, millest teatati emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooni rühmas uuringus iPrEx, oli peavalu (1%).

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Alljärgnevalt on tabelis 3 organsüsteemide ja esinemissageduse järgi toodud kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgselt teatatud HIV-1 infektsiooniga patsientide kõrvaltoimed, mille puhul esineb kahtlus (vähemalt võimalikule) seosele emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsioonraviga. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni

< 1/100) või harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000).

Tabel 3: Kliinilisel uuringul ja turuletulekujärgsetel kogemustel põhinevate emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni komponentidega seostatavate kõrvaltoimete koondtabel

See kõrvaltoime võib tekkida neerude proksimaalse tubulopaatia tagajärjel. Selle seisundi puudumisel ei ole sellel ilmselt põhjuslikku seost tenofoviirdisoproksiiliga.

Emtritsitabiini manustamisel lastele esines sageli aneemiat ja väga sageli naha värvuse muutust (suurenenud pigmentatsioon).

See kõrvaltoime esines turuletulekujärgsel jälgimisel, kuid seda ei täheldatud emtritsitabiini randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes täiskasvanutel või HIV-ga lastel ega tenofoviirdisoproksiili randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ega tenofoviirdisoproksiili laiendatud kättesaadavusega programmis. Esinemissagedus tuletati statistilistest arvutustest, mis põhinesid emtritsitabiini saavate patsientide koguarvul randomiseeritud, kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes (n = 1563) või tenofoviirdisoproksiili saavate patsientide koguarvul randomiseeritud kontrollrühmaga kliinilistes uuringutes ja laiendatud kättesaadavusega programmis

(n = 7319).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Neerukahjustus: emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsioon võib põhjustada neerufunktsiooni kahjustust, mistõttu on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Tavaliselt lahenes või paranes neerude proksimaalne tubulopaatia pärast tenofoviirdisoproksiil-ravi katkestamist. Mõnedel HIV-1 infektsiooniga patsientidel ei lahenenud kreatiniini kliirensi vähenemine siiski täielikult, vaatamata tenofoviirdisoproksiil-ravi katkestamisele. Neerufunktsiooni kahjustuse riskiga patsientidel (sellised patsiendid, kellel on algselt neerufunktsiooniga seotud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või patsiendid, kes saavad samaaegselt nefrotoksilisi ravimeid) on suurem risk neerufunktsiooni mittetäielikuks taastumiseks vaatamata tenofoviirdisoproksiil-ravi katkestamisele (vt lõik 4.4).

Koostoimed didanosiiniga: tenofoviirdisoproksiili manustamine kombinatsioonis didanosiiniga ei ole soovitatav, sest selle tagajärjel suureneb didanosiini süsteemne kontsentratsioon 40...60%, mis võib suurendada didanosiiniga seotud kõrvaltoimete riski (vt lõik 4.5). Harva on teatatud pankreatiidist ja laktatsidoosist, mõnikord fataalse lõppega.

Metaboolsed näitajad: retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom: raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib retroviirusvastase kombineeritud ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon

asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On teatatud ka autoimmuunhäiretest (nt Gravesi tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid hiljem pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Osteonekroos: teatatud on osteonekroosi juhtudest, eriti patsientidel, kellel esinevad üldtunnustatud riskitegurid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Selle kõrvaltoime esinemissagedus ei ole teada (vt lõik 4.4).

Lapsed

Emtritsitabiiniga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kogemustel kolmest lastel tehtud uuringust (n = 169), kus varem ravi mittesaanud (n = 123) ja varem ravi saanud (n = 46) HIV-infektsiooniga lapsi vanuses 4 kuud kuni 18 aastat raviti emtritsitabiini ja teiste retroviirusvastaste ravimite kombinatsiooniga. Lisaks täiskasvanutel kirjeldatud kõrvaltoimetele tekkis lastel kliinilistes uuringutes sagedamini kui täiskasvanutel aneemiat (9,5%) ja naha värvuse muutust (31,8%) (vt lõik 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga seotud kõrvaltoimete hinnang põhineb kahel randomiseeritud uuringul (uuringud GS-US-104-0321 ja GS-US-104-0352) 184-l HIV-1 infektsiooniga lapsel (vanuses 2 kuni 18 aastat), kes said 48 nädala kestel ravi tenofoviirdisoproksiilfumaraadi (n = 93) või platseebo/võrdlusravimiga (n = 91) kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.1). Tenofoviirdisoproksiilfumaraati saanud lastel täheldatud kõrvaltoimed olid kooskõlas täiskasvanutel tehtud tenofoviirdisoproksiilfumaraadi kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimetega (vt lõigud 4.8, Kõrvaltoimete koondtabel ja 5.1).

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. HIV-1 infektsiooniga noorukitel (vanuses 12 kuni 18 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilfumaraati saanud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui platseebot saanud osalejatel. HIV-1 infektsiooniga lastel (vanuses 2 kuni 15 aastat) olid tenofoviirdisoproksiilfumaraadile üle läinud osalejate LMT Z-skoorid väiksemad kui neil, kes jätkasid stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga (vt lõigud 4.4 ja 5.1).

1. Uuringus GS-US-104-0352 said 89 last mediaanvanuses 7 aastat (vahemik 2 kuni 15 aastat) tenofoviirdisoproksiilfumaraati mediaankestusega 313 nädala vältel. Neli patsienti 89-st katkestas ravi kõrvaltoimete tõttu, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia tunnustele. Seitsmel patsiendil oli hinnangulise glomerulaarfiltratsiooni kiirus (GFR) vahemikus 70...90 ml/min/1,73 m2 . Neist kahel patsiendil tekkis ravi ajal kliiniliselt oluline GFR-i vähenemine, mis pärast tenofoviirdisoproksiilfumaraadiga ravimise lõpetamist paranes.

Teised patsientide erirühmad

Neerukahjustusega patsiendid: tenofoviirdisoproksiil võib olla neerudele toksiline, mistõttu emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsiooniga ravitavatel neerukahjustusega täiskasvanutel on soovitatav jälgida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2). Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva kasutamine neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole soovitatav (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

HIV/HBV-koinfektsiooniga või HIV/HCV-koinfektsiooniga patsiendid: uuringus GS-01-934 oli väikesel arvul HIV-infektsiooni ja kaasuva HBV-infektsiooni (n = 13) või HCV-infektsiooniga

(n = 26) patsientidel emtritsitabiini ja/või tenofoviirdisoproksiili kõrvaltoimete profiil sarnane nende HIV-infektsiooniga patsientidega, kellel ei esinenud kaasuvat infektsiooni. Kuid nagu võis eeldada, esines kaasuva HBV-infektsiooniga patsientidel ASAT ja ALAT tõusu sagedamini kui HIV- infektsiooniga patsientidel üldiselt.

Hepatiidi ägenemine pärast ravi lõpetamist: HBV-infektsiooniga patsientidel on pärast ravi lõpetamist ilmnenud hepatiidinähud nii sümptomaatika kui ka laboratoorsete analüüside põhjal (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise korral tuleb inimest jälgida toksilisuse nähtude suhtes (vt lõik 4.8) ja vajadusel rakendada standardset üldtoetavat ravi.

Hemodialüüsi teel on eemaldatav kuni 30% emtritsitabiini ja ligikaudu 10% tenofoviiri annusest. Ei ole teada, kas tenofoviiri või emtritsitabiini saab eemaldada peritoneaaldialüüsi teel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks; viirusvastaste ainete kombinatsioonid HIV-infektsiooni raviks. ATC-kood: J05AR03

Toimemehhanism

Emtritsitabiin on tsütidiini nukleosiidanaloog. Tenofoviirdisoproksiil muudetakse in vivo tenofoviiriks, adenosiinmonofosfaadi nukleosiidmonofosfaadi (nukleotiid) analoogiks. Nii tenofoviiril kui ka emtritsitabiinil on spetsiifiline toime inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1 ja HIV-2) ning B-hepatiidi viiruse (HBV) suhtes.

Emtritsitabiin ja tenofoviir fosforüülitakse tsellulaarsete ensüümide poolt vastavalt tenofoviirdifosfaadiks ja emtritsitabiintrifosfaadiks. In vitro uuringutes on näidatud, et nii tenofoviir kui ka emtritsitabiin võivad täielikult fosforüüluda, kui nad esinevad rakus koos. Emtritsitabiintrifosfaat ja tenofoviirdifosfaat inhibeerivad konkureerivalt HIV-1-pöördtranskriptaasi, mille tulemuseks on DNA ahela katkemine.

Nii emtritsitabiintrifosfaat kui ka tenofoviirdifosfaat on imetajate DNA polümeraaside nõrgad inhibiitorid ja ei ole leitud tõendeid toksilise toime kohta mitokondritele in vitro ja in vivo.

Viirusvastane toime in vitro: emtritsitabiini ja tenofoviiri kombineerimisel in vitro täheldati sünergistlikku viirusevastast toimet. Aditiivseid kuni sünergistilisi toimeid täheldati uuringutes kombinatsioonis proteaasi inhibiitorite ja koos HIV-pöördtranskriptaasi inhibeerivate nukleosiidi ja mittenukleosiidi analoogidega.

Resistentsus

In vitro: resistentsust on täheldatud in vitro ja mõnedel HIV-1-infektsiooniga patsientidel, mis on tingitud M184V/I mutatsioonide arenemisest emtritsitabiin- või K65R mutatsioonide arenemisest tenofoviir-ravi korral. Emtritsitabiinresistentsetel M184V/I mutatsiooniga viirustel on ristuv resistentsus lamivudiini suhtes, kuid säilib tundlikkus didanosiini, stavudiini, tenofoviiri ja zidovudiini suhtes. K65R mutatsiooni võib täheldada ka abakaviiri või didanosiini kasutamisel ja see vähendab tundlikkust nende toimeainete suhtes ning lisaks lamivudiini, emtritsitabiini ja tenofoviiri suhtes. Tenofoviirdisoproksiili kasutamisest tuleb hoiduda patsientidel, kelle HIV-1 viirusel esineb K65R mutatsioon. Lisaks sellele on täheldatud, et tenofoviir asendab HIV-1 pöördtranskriptaasi puhul K70E ja põhjustab madalatasemelise vähenenud tundlikkuse abakaviiri, emtritsitabiini, lamivudiini ja tenofoviiri suhtes. HIV-1 korral, mis sisaldas kolme või enamat tümidiini analoogiga seotud mutatsiooni, sealhulgas kas M41L või L210W pöördtranskriptaasi mutatsiooni, esines vähenenud tundlikkus tenofoviirdisoproksiili suhtes.

HIV-1 in vivo ravi: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) retroviirusevastast ravi varem mitte saanud patsientidega teostati plasma HIV-1-isolaatide genotüpiseerimine kõikidel

patsientidel, kellel tehti kindlaks HIV RNA tase > 400 koopiat/mL 48., 96. või 144. nädalal või uuringuravimi manustamise varajase katkestamise hetkel. 144. nädala seisuga olid tulemused järgmised:

•M184V/I mutatsioon tekkis 2/19 (10,5%) isolaatides, mida analüüsiti emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupi patsientidel ja 10/29 (34,5%) isolaatides, mida analüüsiti lamivudiini/ zidovudiini/efavirensi grupis (p-väärtus < 0,05, Fisheri täpsustest, mis võrdleb emtritsitabiini + tenofoviirdisoproksiili gruppi lamivudiini/zidovudiini grupiga kõikide patsientide hulgas).

•Ükski analüüsitud viirustest ei sisaldanud K65R ega K70E mutatsioone.

•Genotüüpne resistentsus efavirensile, eelkõige K103N mutatsioonile, tekkis viiruses 13/19 (68%) patsientidest emtritsitabiini/ tenofoviirdisoproksiili/efavirensi grupis ja 21/29 (72%) patsientidest võrdlusgrupis.

In vivo – kokkupuute-eelne profülaktika: Ilma HIV-1 infektsioonita isikute vereplasma proove kahest kliinilisest uuringust (iPrEx ja Partners PrEP) analüüsiti HIV-1 nelja teisendi suhtes, millel avaldus aminohappe asendusi (K65R, K70E, M184V ja M184I), mis võivad osutada tenofoviiri või emtritsitabiini resistentsusele. Kliinilises uuringus iPrEx ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga pärast uuringusse registreerumist. 3 isikul 10-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV- infektsioon, tuvastati HIV-s M184I ja M184V mutatsioonid 2 isikul 2-st emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili rühmas ja 1 isikul 8-st platseeborühmas.

Kliinilises uuringus Partners PrEP ei tuvastatud HIV-1 teisendeid, millel avalduks K65R, K70E, M184V või M184I, serokonversiooni ajal isikutel, kes nakatusid HIV-1-ga uuringu ajal. 2 isikul 14-st, kellel oli uuringusse registreerumisel äge HIV-infektsioon, tuvastati HIV-s K65R mutatsioon 1 isikul 5-st 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) saaval rühmal ja (emtritsitabiini resistentsusega seotud) M184V mutatsioon 1 isikul 3-st emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga rühmas.

Kliinilised andmed

1. HIV-1 infektsiooni ravi: avatud randomiseeritud kliinilises uuringus (GS-01-934) manustati retroviirusevastast ravi varem mitte saanud HIV-1 infektsiooniga täiskasvanud patsientidele kas emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi (n = 255) üks kord ööpäevas või lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooni kaks korda ööpäevas ja efavirensi üks kord ööpäevas (n = 254). Emtritsitabiini ja tenofoviiri grupi patsientidele anti emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja efavirensi 96.-st kuni 144. nädalani. Plasma HIV-1 RNA ja CD4 arvu algväärtuste mediaanid olid randomiseeritud gruppides sarnased (HIV-1 RNA 5,02 ja 5,00 log10 koopiat/ml ning CD4 arv 233 ja 241 rakku/mm). Käesoleva uuringu esmaseks efektiivsuse tulemusnäitajaks oli saavutada ja säilitada kinnitust leidnud HIV-1 RNA kontsentratsioonid < 400 koopiat/ml 48 nädala vältel. Efektiivsuse sekundaarne analüüs 144 nädala vältel sisaldas patsientide osakaalu, kellel oli HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml või < 50 koopiat/ml ja muutust võrreldes CD4 rakkude arvu algväärtusega.

48. nädala esmase tulemusnäitaja andmed näitasid, et emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi kombinatsioon oli efektiivsema viirusevastase toimega võrreldes lamivudiini ja zidovudiini fikseeritud kombinatsiooniga koos efavirensiga, nagu näidatud tabelis 4. Tabelis 4 on toodud ka

144. nädala sekundaarse tulemusnäitaja andmed.

Tabel 4: 48. ja 144. nädala efektiivsusandmed uuringus GS-01-934, milles HIV-1 infektsiooniga, varem retroviirusvastast ravi mitte saanud patsientidele manustati emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi

* Emtritsitabiini, tenofoviirdisoproksiili ja efavirensi saavatele patsientidele anti 96.-st 144. nädalani emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ja efavirensi.

** p-väärtus põhineb Cochrani-Manteli-Haenszeli testil, mis stratifitseeriti CD4 rakkude arvu algväärtuse jaoks TLOVR = Time to Loss of Virologic Response (viroloogilise vastuse kadumise piir)

a: Van Eltereni test

1. Kliinilises randomiseeritud uuringus (M02-418) sai 190 retroviirusevastast ravi varem mitte saanud täiskasvanut üks kord ööpäevas raviks emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsioonis lopinaviiri/ritonaviiriga, mida manustati üks või kaks korda ööpäevas. 48 nädala pärast oli patsientide protsent, kellel saavutati HIV-1 RNA tase < 50 koopiat/ml lopinaviiri/ritonaviiri, üks kord ööpäevas manustamisel 70% ja kaks korda ööpäevas manustamisel 64%. Keskmised muutused CD4 rakkude arvus võrreldes algväärtusega olid vastavalt +185 rakku/mm3 +196 rakku/mm.
2. Piiratud kliiniline kogemus patsientidel, kellel on nii HIV- kui ka HBV-infektsioon, osutab, et emtritsitabiini või tenofoviirdisoproksiili kasutamine retroviirusevastases kombineeritud ravis HIV-infektsiooni kontrollimiseks vähendab HBV DNA-d (vähenemine vastavalt 3 log10 või 4…5 log) (vt lõik 4.4).

Kokkupuute-eelne profülaktika; uuringuga iPrEx (CO-US-104-0288) hinnati emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni või platseebot 2499-l ilma HIV-infektsioonita mehel (või sugu vahetanud naisel), kes seksivad meestega ja kelle puhul peetakse HIV-infektsiooniga nakatumise riski kõrgeks. Isikuid jälgiti 4237 inimaastat. Algväärtuste kokkuvõte on toodud tabelis 5.

Tabel 5. Uuringu CO-US-104-0288 (iPrEx) populatsioon

URAI (unprotected receptive anal intercourse) = kaitsmata retseptiivne anaalühe

HIV serokonversiooni üldine esinemissagedus ja esinemissagedus kaitsmata retseptiivsest anaalühtest teatanud alamrühmas on toodud tabelis 6. Juhtumi-kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega (tabel 7).

Tabel 6. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx)

A P-väärtused logaritmilise astaktesti järgi. URAI P-väärtused viitavad nullhüpoteesile, et efektiivsus erines alarühma kihtide vahel (URAI, mitte-URAI).

B Suhtelise riski vähenemine, arvutatud mITT kohta, lähtudes intsidendi serokonversioonist, st ilmneb perioodil pärast algväärtuste määramist kuni esimese ravijärgse visiidini (ligikaudu 1 kuu pärast viimast uuringuravimi väljajagamist).

Tabel 7. Efektiivsus ja järjepidavus uuringus CO-US-104-0288 (iPrEx, sobitatud juhtumikontrolli analüüs)

A Suhtelise riski vähenemine, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni põhjal topeltpimedast raviperioodist kuni 8-nädalase jälgimisperioodi lõpuni. Ainsates proovides, mis saadi emtritisitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni randomiseerimise läbinud isikutelt, hinnati tuvastatava plasma või rakusiseste TDF-DP-tasemete suhtes.

Kliinilise uuringuga Partners PrEP (CO-US-104-0380) hinnati emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni, 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või platseebot 4758 ilma HIV- infektsioonita isikul Keeniast või Ugandast, kes olid serodiskordantsetes heteroseksuaalsetes paarisuhetes. Isikuid jälgiti 7830 inimaastat. Algväärtused on toodud tabelis 8.

Tabel 8. Uuringu CO-US-104-0380 (Partners PrEP) populatsioon

Paari olulisemad karakteristikud, N (%) või mediaan (Q1, Q3)

HIV serokonversiooni esinemissagedus on toodud tabelis 9. Meestel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,24/100 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ravi inimaasta kohta, naistel oli HIV-1 serokonversiooni määr 0,95/100 emtritsitabiini/tenofoviirdisoproksiili ravi inimaasta kohta. Juhtumi- kontrolli uuringus vereplasma või rakusisese ravimikontsentratsioonide hindamisel leiti, et efektiivsus oli tugevas korrelatsioonis ravijärgimusega ja oli kõrgem alamuuringus osalejatel, kes said aktiivset ravijärgimusega seotud nõustamist ja nagu on toodud tabelis 10.

Tabel 9. Efektiivsus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

A Suhteluse riski vähenemine mITT kohordi kohta, arvutatuna intsidendi (pärast algväärtuse määramist) serokonversiooni järgi. Aktiivseid uuringurühmasid on võrreldud platseeboga.

Tabel 10. Efektiivsus ja ravijärgimus uuringus CO-US-104-0380 (Partners PrEP)

A Juhtum = HIV serokonverter; kohort = 100 juhuslikult valitud isikut 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) ning emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni rühmast. Plasma tuvastatava tenofoviiri tasemeid hinnati ainult juhtumi või kohorti proovides isikutelt, kes said randomiseeritult 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni.

B Alamuuringus osalejate ravijärgimust jälgiti aktiivselt (nt tehti ette teatamata koduvisiite ja loeti üle tabletid) ning nad said nõustamist uuringuravimi võtmise järjepidevuse parandamiseks.

Lapsed

Lastel ei ole kliinilisi uuringuid Emtricitabine/Tenofovir disoproxil Teva’ga tehtud.

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kliiniline efektiivsus ja ohutus tehti kindlaks emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili uuringutes, kus neid manustati monoravimitena.

Emtritsitabiini uuringud

48 nädala vältel saavutas või säilitas enamik emtritsitabiini saanud üle 4-kuustest imikutest ja lastest plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni täieliku supressiooni (89% saavutas ≤ 400 koopiat/ml ja 77% saavutas ≤ 50 koopiat/ml).

Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi uuringud

Uuringus GS-US-104-0321 raviti 87 HIV-1 infektsiooniga, varem ravi saanud patsienti vanuses 12 kuni 18 aastat 48 nädalat tenofoviirdisoproksiili (n = 45) või platseeboga (n = 42) kombinatsioonis optimaalse baasraviga (OBR). Uuringu piirangute tõttu ei demonstreeritud 24. nädalal plasma HIV-1 RNA kontsentratsiooni põhjal tenofoviirdisoproksiili kasulikkust võrreldes platseeboga. Kuid täiskasvanute andmete ja farmakokineetiliste võrdlusandmete ekstrapolatsiooni alusel on oodata kasulikku toimet noorukitel (vt lõik 5.2).

Tenofoviirdisoproksiili või platseeboga ravitud patsientide keskmine lülisamba LMT Z-skoor enne ravi algust oli vastavalt -1,004 ja -0,809 ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor oli -0,866 ja -0,584. Keskmine muutus 48. nädalal (topeltpimeda faasi lõpp) tenofoviirdisoproksiili- ja platseeborühmas oli vastavalt -0,215 ja -0,165 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris ning -0,254

ja -0,179 organismi üldises LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili rühmas oli keskmine LMT suurenemise kiirus väiksem kui platseeborühmas. 48. nädalal oli kuuel noorukil tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmast ja ühel noorukil platseeborühmast tekkinud märkimisväärne lülisamba nimmeosa LMT vähenemine (määratletud kui vähenemine > 4%). 96 nädalat tenofoviirdisoproksiiliga ravitud 28 patsiendil vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,341 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,458 ühiku võtta.

Uuringus GS-US-104-0352 randomiseeriti 97 varem ravi saanud, stavudiini või zidovudiini sisaldava raviskeemiga stabiilses viroloogilises supressioonis patsienti vanuses 2 kuni 12 aastat saama 48 nädala vältel stavudiini või zidovudiini asemel tenofoviirdisoproksiili (n = 48) või jätkama endise raviskeemiga (n = 49). 48. nädalal oli tenofoviirdisoproksiili ravirühmast 83%-l ja stavudiini või zidovudiini ravirühmast 92%-l patsientidest HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml. Erinevust patsientide osakaalus, kellel 48. nädalaks säilis kontsentratsioon < 400 koopiat/ml, mõjutas peamiselt suurem ravi katkestamiste arv tenofoviirdisoproksiili ravirühmas. Puuduvaid andmeid välja jättes oli 48. nädalal HIV-1 RNA kontsentratsioon < 400 koopiat/ml 91% patsientidest tenofoviirdisoproksiili ravirühmas ja 94% patsientidest stavudiini või zidovudiini ravirühmas.

Lastel on teatatud LMT vähenemisest. Tenofoviirdisoproksiilfumaraadi või stavudiini või zidovudiiniga ravitud patsientidel oli ravieelne keskmine lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor vastavalt -1,034 ja -0,498, ning keskmine organismi üldine LMT Z-skoor vastavalt -0,471 ja -0,386. Tenofoviirdisoproksiili rühmas ja stavudiini või zidovudiini rühmas olid 48. nädalal (randomiseeritud faasi lõpp) keskmised muutused vastavalt 0,032 ja 0,087 lülisamba nimmeosa LMT Z-skooris

ning -0,184 ja -0,027 organismi üldise LMT Z-skooris. Tenofoviirdisoproksiili ja stavudiini või zidovudiini ravirühmades oli 48. nädalal lülisamba nimmeosa luutiheduse suurenemise keskmine kiirus sarnane. Kogu organismi luutiheduse suurenemine oli tenofoviirdisoproksiilfumaraadi rühmas väiksem kui stavudiini või zidovudiini rühmas. 48. nädalal tekkis ühel tenofoviirdisoproksiiliga ravitud osalejal, kuid mitte ühelgi stavudiini või zidovudiiniga ravitud osalejatest oluline (> 4%) lülisamba nimmeosa LMT vähenemine. 64 osalejal, keda raviti 96 nädala vältel tenofoviirdisoproksiiliga, vähenes lülisamba nimmeosa LMT Z-skoor -0,012 ja organismi üldine LMT Z-skoor -0,338 võrra. LMT Z-skoore ei kohandatud pikkusele ega kehakaalule.

Uuringus GS-US-104-0352 osalemise katkestas tenofoviirdisoproksiili saanud 89-st lapsest neli kõrvaltoimete tõttu, mis vastasid proksimaalse renaalse tubulopaatia tunnustele (mediaanne ekspositsioon tenofoviirdisoproksiilile oli 104 nädalat).

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni ohutus ja efektiivsus HIV-1 infektsiooni ravis lastel vanuses alla 12 aasta ei ole tõestatud. Euroopa Ravimiamet on peatanud kohustuse esitada emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiiliga HIV-1 infektsiooni ravis ja kokkupuute-eelses profülaktikas läbi viidud uuringute tulemused laste ühe või mitme alarühma kohta (teave lastel kasutamise kohta vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Ühe emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni õhukese polümeerikattega tableti bioekvivalentsus ühe tenofoviirdisoproksiili 245 mg õhukese polümeerikattega tableti ja ühe emtritsitabiini 200 mg kõvakapsliga tuvastati pärast ühekordse annuse manustamist tühja kõhuga tervetele isikutele. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni suukaudset manustamist tervetele isikutele imenduvad emtritsitabiin ja tenofoviirdisoproksiil kiiresti ning tenofoviirdisoproksiil muudetakse tenofoviiriks. Emtritsitabiini ja tenofoviiri maksimaalsed kontsentratsioonid saabuvad 0,5...3,0 tundi pärast manustamist tühja kõhuga. Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamine koos toiduga pikendab tenofoviiri maksimaalse kontsentratsiooni saabumist ligikaudu kolmveerand tundi ja suure rasvasisaldusega või kerge einega manustamine suurendab tenofoviiri AUC ja Cmax väärtusi vastavalt ligikaudu 35% ja 15% võrreldes manustamisega tühja kõhuga. Tenofoviiri imendumise optimeerimiseks soovitatakse emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustada koos toiduga.

Jaotumine

Pärast veenisisest manustamist oli emtritsitabiini ja tenofoviiri jaotusruumala vastavalt ligikaudu 1,4 l/kg ja 800 ml/kg. Pärast emtritsitabiini ja tenofoviiri suukaudset manustamist jaotuvad

emtritsitabiin ja tenofoviir laialdaselt kogu organismis. In vitro oli emtritsitabiini seondumine inimese plasmavalkudega < 4% ja ei sõltunud kontsentratsioonist vahemikus 0,02...200 mikrogrammi/ml. Tenofoviiri in vitro seonduvus plasma- või seerumivalkudega oli vastavalt alla 0,7% ja 7,2% tenofoviiri kontsentratsioonivahemikus 0,01...25 mikrogrammi/ml.

Biotransformatsioon

Emtritsitabiin metaboliseerub piiratud määral. Emtritsitabiini biotransformatsioon hõlmab tioolrühma oksüdatsiooni, mille käigus moodustuvad 3’-sulfoksiid-diastereomeerid (ligikaudu 9% annusest) ja konjugatsiooni glükuroonhappega, mille käigus moodustub 2’-O-glükuroniid (ligikaudu 4% annusest). In vitro uuringutes tehti kindlaks, et tenofoviirdisoproksiil ega tenofoviir ei ole CYP450 ensüümide substraadid. Emtritsitabiin ega ka tenofoviir ei inhibeerinud in vitro ravimite metabolismi, mida vahendavad ükskõik millised inimese ravimi biotransformatsiooniga seotud CYP450 tähtsamatest isoensüümidest. Emtritsitabiin ei inhibeerinud ka glükuroonimise eest vastutavat ensüümi uridiin-5’-difosfoglükuronüültransferaasi.

Eritumine

Emtritsitabiin eritub peamiselt neerude kaudu, kusjuures ligikaudu 86% annusest eritub uriini ja ligikaudu 14% väljaheitega. Kolmteist protsenti emtritsitabiini annusest esines uriinis kolme metaboliidina. Emtritsitabiini süsteemne kliirens oli keskmiselt 307 ml/min. Pärast suukaudset manustamist on emtritsitabiini eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 10 tundi.

Tenofoviir eritub peamiselt neerude kaudu nii filtratsiooni teel kui ka aktiivse tubulaartransportsüsteemi vahendusel. Pärast veenisisest manustamist eritub ligikaudu 70...80% annusest muutumatul kujul uriiniga. Tenofoviiri näiv kliirens on ligikaudu 307 ml/min. Renaalne kliirens on hinnanguliselt 210 ml/min, mis ületab glomerulaarfiltratsiooni kiirust. See näitab, et tenofoviiri eliminatsioonis on tähtis osa aktiivsel tubulaarsekretsioonil. Pärast suukaudset manustamist on tenofoviiri eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 12...18 tundi.

Eakad

Eakatel (üle 65-aastastel) ei ole tenofoviiri või emtritsitabiiniga farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud.

Sugu

Emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika on meessoost ja naissoost patsientidel sarnane.

Etniline kuuluvus

Etnilisest kuuluvusest tingitud kliiniliselt olulist erinevust emtritsitabiini farmakokineetikas ei ole täheldatud. Tenofoviiri farmakokineetikat erinevates etnilistes gruppides ei ole eraldi uuritud.

Lapsed

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooniga ei ole lastel ja noorukitel (alla 18-aastastel) farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Tenofoviiri tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat hinnati 8-l HIV-1-ga nakatunud noorukieas patsiendil (vanuses 12 kuni < 18 aastat) kehakaaluga ≥ 35 kg ja 23-l HIV-1-ga nakatunud lapsel vanuses 2 kuni < 12 aastat. Tenofoviiri ekspositsioon lastel, kes said suukaudse annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili (fumaraadina) või 6,5 mg/kg tenofoviirdisoproksiili kehakaalu kohta kuni maksimaalse annuse 245 mg, sarnanes ekspositsiooniga täiskasvanutel, kes said kord ööpäevas annuse 245 mg tenofoviirdisoproksiili. Tenofoviirdisoproksiiliga ei ole alla 2-aastastel lastel farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Üldiselt on emtritsitabiini farmakokineetika imikutel, lastel ja noorukitel (vanuses 4 kuud kuni 18 aastat) sarnane täiskasvanutel täheldatule.

Neerukahjustus

Saadaval on piiratud andmed emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetika kohta neerukahjustusega patsientidel pärast eraldi preparaatidena manustamist samaaegselt või manustamist emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsioonina. Farmakokineetilised näitajad määrati peamiselt eraldi pärast 200 mg emtritsitabiini või 245 mg tenofoviirdisoproksiili ühekordsete annuste manustamist ilma HIV-infektsioonita patsiendile, kellel esines erineva raskusastme neerukahjustus. Neerukahjustuse raskusaste defineeriti vastavalt kreatiniini kliirensi (CrCl) algväärtusele (CrCl > 80 ml/min: normaalne neerufunktsioon; CrCl=50...79 ml/min: kerge neerukahjustus; CrCl=30...49 ml/min: mõõdukas neerukahjustus; CrCl=10...29 ml/min: raske neerukahjustus).

Emtritsitabiini keskmine (%CV) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 12 (25%) mikrogrammi•h/ml normaalse neerufunktsiooniga isikute puhul väärtusteni 20 (6%) mikrogrammi•h/ml, 25 (23%) mikrogrammi•h/ml ja 34 (6%) mikrogrammi•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.

Tenofoviiri keskmine (%CV) ravimi süsteemne kontsentratsioon veres suurenes väärtuselt 2185 (12%) nanogrammi•h/ml normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul väärtusteni 3064 (30%) nanogrammi•h/ml, 6009 (42%) nanogrammi•h/ml ja 15 985 (45%) nanogrammi•h/ml vastavalt kerge, mõõduka ja raske neerukahjustusega patsientidel.

Arvatakse, et emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni manustamisintervalli pikendamine mõõduka neerukahjustusega HIV-1 nakkusega patsientidel annab kõrgema maksimaalse kontsentratsiooni ja väiksema minimaalse (Cmin) kontsentratsiooni võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega..

Hemodialüüsi vajavatel lõpp-staadiumis neeruhaigusega (End-Stage Renal Disease - ESRD) isikutel suurenes dialüüside vaheline ravimi süsteemne kontsentratsioon veres emtritsitabiini puhul 72 tunni jooksul väärtuseni 53 (19%) mikrogrammi•h/ml ja tenofoviiri puhul 48 tunni jooksul väärtuseni

42 857 (29%) nanogrammi•h/ml.

Tenofoviirdisoproksiili ohutuse, viirusvastase toime ja farmakokineetika hindamiseks manustatuna koos emtritsitabiiniga HIV-infektsiooniga ja neerukahjustusega patsientidele viidi läbi väike kliiniline uuring. Alarühmas, kus kreatiniini kliirens oli 50…60 ml/min ja patsiendid said ravimit üks kord ööpäevas, suurenes tenofoviiri süsteemne biosaadavus 2...4 korda ning halvenes neerufunktsioon.

Neerufunktsiooni kahjustusega lastel ei ole emtritsitabiini ja tenofoviiri farmakokineetikat uuritud. Andmete puudumise tõttu ei saa annustamissoovitusi anda (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiili kombinatsiooni farmakokineetikat maksakahjustusega patsientidel ei ole uuritud.

Emtritsitabiini farmakokineetikat ei ole uuritud erineva raskusastmega maksapuudulikkusega, ilma HBV-infektsioonita isikutel. Üldiselt oli emtritsitabiini farmakokineetika HBV-infektsiooniga isikutel sarnane tervete isikute ja HIV-infektsiooniga isikute omale.

1. Maksakahjustuse erineva raskusastmega (defineeritud vastavalt Child-Pugh-Turcotte (CPT) klassifikatsioonile), ilma HIV-infektsioonita patsientidele manustati tenofoviirdisoproksiili ühekordne annus 245 mg. Tenofoviiri farmakokineetika maksakahjustusega patsientidel oluliselt ei muutunud, mis näitab, et sellistel patsientidel ei ole vaja annust kohandada. Keskmised (%CV) tenofoviiri Cmax ja AUC0-∞ väärtused olid tervetel isikutel vastavalt 223 (34,8%) nanogrammi/ml ja

2050 (50,8%) nanogrammi•h/ml, võrreldes vastavate näitajatega 289 (46,0%) nanogrammi/ml ja 2310 (43,5%) nanogrammi•h/ml mõõduka ning 305 (24,8%) nanogrammi/ml ja 2740 (44,0%) nanogrammi•h/ml raske maksakahjustusega patsientidel.

Prekliinilised ohutusandmed

Emtritsitabiin: emtritsitabiini farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse, reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Tenofoviirdisoproksiil: tenofoviirdisoproksiili farmakoloogilise ohutuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Korduvtoksilisuse uuringutes, kus manustati raviannustele sarnaseid või suuremaid annuseid rottidele, koertele ja ahvidele, saadi tulemusi, mis võivad olla kliinilisel kasutamisel olulised, sh toksilised toimed neerudes ja luudes ning seerumi fosfaadisisalduse vähenemine. Luutoksilisust diagnoositi osteomalaatsiana (ahvidel) ja luu mineraalse tiheduse (LMT) vähenemisena (rottidel ja koertel). Noortel täiskasvanud rottidel ja koertel esines luutoksilisust

≥ 5-kordselt lastele või täiskasvanud patsientidele ettenähtud kontsentratsioone ületavate tasemete juures; noortel nakatunud ahvidel esines luutoksilisust ülisuurte subkutaansel manustamisel saadud kontsentratsioonide juures (≥ 40-kordsed inimpatsiendi annused). Uuringud rottide ja ahvidega osutasid toimeainega seotud fosfaadi imendumise vähenemisele sooles koos võimaliku LMT sekundaarse vähenemisega.

Genotoksilisuse uuringutest on ilmnenud positiivsed tulemused in vitro hiire lümfoomirakkude testis, vastuolulised tulemused ühes Ames’i testis kasutatud tüves ja nõrgalt positiivsed tulemused USD testis primaarsetes roti hepatotsüütides. In vivo hiire luuüdi mikrotuumade testi tulemused olid aga negatiivsed.

Kartsinogeensuse uuringud suukaudse manustamisega rottidele ja hiirtele näitasid ainult väheseid duodenaalsete tuumorite juhte, mis esinesid hiirtel äärmiselt suure annuse puhul. Vastavate tuumorite teke inimestel on ebatõenäoline.

Reproduktiivtoksilisuse uuringud rottide ja küülikutega ei näidanud mingit mõju paaritumisele, viljakusele, tiinusele või loote parameetritele. Siiski vähendas tenofoviirdisoproksiil emaslooma toksilisust põhjustavates annustes peri- ja postnataalse toksilisuse uuringutes järglaste elulemusindeksit ja kehamassi.

Emtritsitabiini ja tenofoviiri kombinatsioon: nende kahe koostisosa kombinatsiooni uurivates üks kuu või vähem kestvates genotoksilisuse ja kroonilise toksilisuse uuringutes ei täheldatud toksikoloogiliste toimete tugevnemist võrreldes uuringutega, milles võrreldi koostisosi eraldi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mannitool

Mikrokristalliline tselluloos (E460)

Väheasendatud hüdroksüpropüültselluloos (E463)

Hüpromelloos (E464)

Naatriumstearüülfumaraat

Tableti kate:

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol (E1203)

Titaandioksiid (E171)

Makrogool 3350 (E1521)

Talk (E553b)

Indigokarmiin alumiiniumlakk (E132)

Kollane raudoksiid (E172)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Blister: 2 aastat

HDPE pudel: 2 aastat

Säilitamise eritingimused

Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C. Hoida originaalblistris, niiskuse eest kaitstult. Pudelid: Hoida originaalpudelis, niiskuse eest kaitstult. Hoida pudel tihedalt suletuna.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Blistrid

OPA/alumiinium/PVC – alumiinium blister

OPA/alumiinium/PE+kuivatusaine – alumiinium/PE blister

Pakendi suurused 30, 30 (30x1) ja 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lapsekindla korgiga HDPE pudelid

100 ml valge läbipaistmatu kõva seinaga HDPE pudel, 38 mm polüpropüleenist (PP) korgiga, sisaldab 3 g kuivatusainepakikest.

100 ml valge läbipaistmatu kõva seinaga HDPE pudel, 38 mm polüpropüleenist (PP) korgiga, sisaldab 4 g molekulaarsõela.

Pakendi suurused 30 ja 90 (3x30) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 05.07.2016

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018