Espramag 40mg - gastroresistentne tabl 40mg n7; n14; n15; n28; n30; n50; n56; n60; n90; n98; n100; n150 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Espramag 20 mg, gastroresistentsed tabletid

Espramag 40 mg, gastroresistentsed tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Espramag 20 mg

Iga tablett sisaldab 20 mg esomeprasooli (esomeprasoolmagneesiumina).

Espramag 40 mg

Iga tablett sisaldab 40 mg esomeprasooli (esomeprasoolmagneesiumina).

INN: Esomeprazolum

Teadaolevat toimet omavad abiained: laktoos, sahharoos.

Iga esomeprasooli 20 mg gastroresistentne tablett sisaldab 32 mg laktoosi ja 15 mg sahharoosi. Iga esomeprasooli 40 mg gastroresistentne tablett sisaldab 64 mg laktoosi ja 29 mg sahharoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Gastroresistentne tablett.

Espramag 20 mg: telliskivipunane, ümar, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, märgistusega "20" ühel küljel.

Espramag 40 mg: telliskivipunane, ümar, kaldservaga, kaksikkumer, õhukese polümeerikattega tablett, märgistusega "40" ühel küljel.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Gastroösofageaalne reflukshaigus (GÖRH):

-erosiivse refluksösofagiidi ravi;

-paranenud refluksösofagiidi säilitusravi retsidiivide vältimiseks;

-gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi.

Helicobacter pylori eradikatsioon koos sobivate antibiootikumidega:

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi;

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika.

Mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid (MSPVA) pikaajaliselt vajavad patsiendid:

-MSPVA kasutamisega seotud maohaavandite ravi;

-MSPVA kasutamisega seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite profülaktika riskipatsientidel.

Zollingeri-Ellisoni sündroomi ravi.

Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast intravenoosset ravi.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Manustamisviis

Tabletid tuleb alla neelata tervelt, koos karboniseerimata veega. Tablette ei tohi närida ega purustada. Neelamisraskustega patsientidel võib tabletid lahustada pooles klaasis karboniseerimata vees. Teisi vedelikke ei tohi kasutada, sest maohappekindel kate võib lahustuda. Segage, kuni tabletid on lagunenud ja jooge vedelik koos pelletitega ära koheselt või 30 minuti jooksul. Loputage klaas poole klaasi veega ja jooge ära. Pelleteid ei tohi närida ega purustada.

Patsientidele, kes ei saa neelata, võib tablette manustada maosondi kaudu. On oluline, et valitud süstla ja sondi omavahelist sobivust oleks hoolikalt kontrollitud. Valmistamis- ja manustamisjuhiseid vt lõik 6.6.

Annustamine

Täiskasvanud ja noorukid alates 12 aasta vanusest

Gastroösofageaalne reflukshaigus

-erosiivse refluksösofagiidi ravi

40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul.

Patsientidel, kellel ösofagiit ei ole paranenud või kellel sümptomid püsivad, on soovitatav täiendav 4-nädalane ravi.

-paranenud ösofagiidiga patsientide säilitusravi retsidiivide vältimiseks 20 mg üks kord ööpäevas.

-gastroösofageaalse reflukshaiguse sümptomaatiline ravi

Ösofagiidita patsientidele 20 mg üks kord ööpäevas. Kui sümptomid ei ole taandunud pärast 4 nädala möödumist, tuleb patsienti täiendavalt uurida. Kui sümptomid on taandunud, võib edasise sümptomite kontrolli saavutada, kasutades annust 20 mg üks kord ööpäevas. Täiskasvanutel, kes saavad ravi vajadusest lähtuvalt, võib kasutada vajadusel 20 mg üks kord ööpäevas. MSPVA-ravi saavatel patsientidel, kellel on risk mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandi tekkeks, ei ole ravile järgnev sümptomite kontrollimine vajadusest lähtuva raviskeemiga soovitatav.

Täiskasvanud

Helicobacter pylori eradikatsioon kombinatsioonis sobivate antibiootikumidega ja

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi ja

-Helicobacter pylori infektsiooniga seotud peptilise haavandi retsidiivi profülaktika.

20 mg esomeprasooli koos näiteks 1 g amoksitsilliini ja 500 mg klaritromütsiiniga, kõiki ravimeid kaks korda ööpäevas 7 päeva jooksul.

Sobiva kombinatsioonravi valimisel tuleb arvesse võtta riiklikke ja kohalikke kehtivaid juhendeid bakteriaalse resistenstsuse, ravi kestuse (enamasti 7 päeva, kuid mõnikord kuni 14 päeva) ja sobivate antibiootikumide valiku osas. Ravi peaks olema jälgitud spetsialisti poolt.

Pikaajalist MSPVA-ravi vajavad patsiendid

-MSPVA-raviga seotud maohaavandite ravi:

Tavaline annus on 20 mg üks kord ööpäevas. Ravi kestus on 4…8 nädalat.

-MSPVA-raviga seotud mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamine riskipatsientidel: 20 mg üks kord ööpäevas.

Peptilise haavandi verejooksu retsidiivi vältimine pärast intravenoosset ravi

40 mg üks kord ööpäevas 4 nädala jooksul pärast peptilise haavandi verejooksu intravenoosset ravi.

Zollingeri-Ellisoni sündroomi ravi

Soovitatav algannus on 40 mg esomeprasooli kaks korda ööpäevas. Annust tuleb seejärel individuaalselt kohandada ja ravi jätkata nii kaua, kuni see on kliiniliselt näidustatud. Olemasolevate kliiniliste andmete alusel saavutatakse enamikul patsientidest kontroll annusega 80...160 mg esomeprasooli ööpäevas. Suuremate kui 80 mg ööpäevaste annuste korral tuleb annus jagada osadeks ja manustada kaks korda ööpäevas.

Neerufunktsiooni kahjustus

Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Raske neerupuudulikkusega patsientidel on kogemus piiratud, mistõttu tuleb neid patsiente ravida ettevaatusega (vt lõik 5.2).

Maksafunktsiooni kahjustus

Kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annust vaja kohandada. Raske maksakahjustusega patsientidel ei tohi ületada maksimaalset annust 20 mg esomeprasooli ööpäevas (vt lõik 5.2).

Eakad

Eakatel patsientidel ei ole vaja annust kohandada.

Lapsed

Gastroösofageaalne reflukshaigus

-Endoskoopiliselt kinnitatud erosiivse refluksösofagiidi ravi

Kehakaaluga ≥ 20 kg: 10 mg või 20 mg üks kord ööpäevas 8 nädala jooksul. (Teised esomeprasooli preparaadid on saadaval raviks annuses 10 mg.)

Espramag 20 mg gastroresistsentsed tabletid ei ole näidustatud lastel kehakaaluga vähem kui 20 kg. Espramag 40 mg gastroresistsentsed tabletid ei ole näidustatud lastel alla 12 eluaasta. Kogemused esomeprasooolravis lastele < 1 eluaasta on piiratud, seetõttu ravi ei ole soovitatav (vt lõik 5.1).

Helicobacter pylori infektsiooniga seotud kaksteistsõrmikuhaavandi ravi

Noorukid alates 12 aasta vanusest: Manustamissoovitus on järgmine:

Kehakaal 30...40 kg: esomeprasool 20 mg kombinatsioonravis koos kahe antibiootikumiga: nt amoksitsilliin 750 mg ja klaritromütsiin 7,5 mg/kg kehakaalu kohta, koos manustatuna kaks korda ööpäevas ühe nädala jooksul.

Kehakaal >40 kg: esomeprasool 20 mg kombinatsioonravis koos kahe antibiootikumiga: nt amoksitsilliin 1 g ja klaritromütsiin 500 mg, koos manustatuna kaks korda ööpäevas ühe nädala jooksul.

Sobiva kombinatsioonravi valikul tuleb arvestada ametlikke riiklikke, regionaalseid ja paikseid juhendeid bakteriaalse resistentsuse, ravi kestuse (tavaliselt 7 päeva, kuid mõnikord kuni 14 päeva) ja soovitusliku antibiootikumide kasutamise osas. Ravi toimub spetsialisti järelevalve all.

4.3Vastunäidustused

Teadaolev ülitundlikkus esomeprasooli, asendatud bensimidasoolide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Esomeprasooli ei tohi kasutada samaaegselt nelfinaviiriga (vt lõik 4.5).

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mis tahes hoiatussümptomite esinemisel (nt märkimisväärne mittetahtlik kehakaalu kaotus, korduv oksendamine, düsfaagia, veriokse või veriroe) ja kui kahtlustatakse maohaavandit või selle esinemisel tuleb välistada pahaloomuline kasvaja, kuna ravi esomeprasooliga võib leevendada sümptomeid ja põhjustada diagnoosimise hilinemist.

Pikaajalist ravi saavaid patsiente (eriti neid, kelle ravi kestab kauem kui üks aasta) tuleb regulaarselt jälgida.

Patsiente, kes võtavad ravimit vastavalt vajadusele, peab teavitama, et nad pöörduksid oma arsti poole, kui nende sümptomite iseloom muutub. Vajadusel kasutatava esomeprasoolravi määramisel tuleb kaaluda teiste ravimitega esinevate koostoimete tagajärgi esomeprasooli kõikuva plasmakontsentratsiooni tõttu (vt lõik 4.5).

Esomeprasooli määramisel Helicobacter pylori eradikatsiooniks tuleb kaaluda võimalikke ravimite koostoimeid kõigi kolmikravi komponentide osas. Klaritromütsiin on tugev CYP3A4 inhibiitor, mistõttu tuleb arvestada klaritromütsiini vastunäidustusi ja koostoimeid, kui kolmikravi kasutatakse patsientidel, kes samaaegselt võtavad teisi CYP3A4 kaudu metaboliseeritavaid ravimeid, näiteks tsisapriidi.

Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, nagu

Salmonella ja Campylobacter, riski (vt lõik 5.1).

Esomeprasooli ei ole soovitatav manustada samaaegselt koos atasanaviiriga (vt lõik 4.5). Kui atasanaviiri ja prootonpumba inhibiitori kombinatsioon on vältimatu, on soovitatav hoolikas kliiniline jälgimine ning atasanaviiri annust suurendatakse 400 mg-ni kombinatsioonis 100 mg ritonaviiriga; esomeprasooli annus ei tohi ületada 20 mg.

Esomeprasool on CYP2C19 inhibiitor. Ravi alustamisel ning lõpetamisel esomeprasooliga tuleb arvestada võimalike koostoimetega teiste CYP2C19 vahendusel metaboliseeruvate ravimitega. Koostoimet on täheldatud klopidogreeli ja omeprasooli vahel (vt lõik 4.5). Selle koostoime kliiniline tähendus on ebaselge. Ennetava abinõuna tuleks esomeprasooli ja klopidogreeli samaaegset kasutamist vältida.

Mõju laboratoorsetele analüüsidele

Tõusnud CgA tase võib mõjutada neuroendokriinsete kasvajate uuringute tulemust. Selle toime vältimiseks tuleb esomeprasoolravi ajutiselt katkestada vähemalt viis päeva enne CgA määramist.

Esomeprasool, nagu kõik happesekretsiooni pärssivad ravimid, võib hüpo- või aklorhüüdria tõttu vähendada B12-vitamiini (tsüanokobalamiin) imendumist. Seda tuleb arvestada pikaajalise ravi korral patsientidel, kellel organismis on kehavarud vähenenud või kellel esinevad riskifaktorid B12-vitamiini imendumise vähenemiseks.

Prootonpumba inhibiitorid, eriti manustatuna suurtes annustes ja pika aja jooksul (>1 aasta), võivad pisut tõsta puusa, randme ja lülisamba luumurdude riski, eelkõige eakatel või teiste kaasuvate riskitegurite olemasolul. Vaatlusuuringutes on ilmnenud, et prootonpumba inhibiitorid võivad luumurdude üldist riski tõsta 10...40%. Riski tõus tekib osaliselt ka teiste riskitegurite tõttu. Osteoporoosi riskiga patsiendid peaksid saama ravi vastavalt kehtivatele kliinilistele ravijuhistele ning nad peaksid tarvitama piisavas koguses D-vitamiini ja kaltsiumi.

Hüpomagneseemia

Patsientidel, keda on prootonpumba inhibiitoritega (PPI), nagu esomeprasool, ravitud vähemalt kolm kuud (enamikul juhtudel üks aasta), on täheldatud rasket hüpomagneseemiat. Hüpomagneseemia võib anda tõsiseid manifestatsioone, nagu väsimus, tetaania, deliirium, krambid, pearinglus ja ventrikulaarne arütmia, mille algus võib olla hiiliv ning jääda tähelepanuta. Enamusel patsientidest taandus hüpomagneseemia pärast magneesiumi asendusravi ning PPI-ravi katkestamist.

Pikaajalist PPI-ravi vajavatel patsientidel või nendel, kes kasutavad PPI kombinatsiooni koos digoksiini või hüpomagneseemiat tekitavate ravimitega (nt diureetikumid), tuleb magneesiumitaset seerumis mõõta enne PPI-ravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

See ravim sisaldab laktoosi. Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasi defitsiidi või glükoosi-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada.

See ravim sisaldab sahharoosi. Harvaesineva päriliku fruktoosi talumatuse, glükoosi-galaktoosi imendumisehäire või sukraasi-isomaltaasi puudulikkusega patsiendid ei tohi seda ravimit võtta.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringuid on teostatud ainult täiskasvanutel.

Esomeprasooli toime teiste ravimite farmakokineetikale

pH-st sõltuva imendumisega ravimid

Esomeprasoolravi jooksul vähenev mao happesus võib suurendada või vähendada nende ravimite imendumist, mille imendumismehhanismi mõjutab maohappesus. Sarnaselt teiste happe sekretsiooni pärssijate või antatsiidide kasutamisega võib esomeprasoolravi ajal väheneda ketokonasooli ja itrakonasooli ja suureneda digoksiini imendumine. Samaaegne ravi omeprasooli (20 mg ööpäevas) ja digoksiiniga suurendas tervetel isikutel digoksiini biosaadavust 10% võrra (kahel isikul kümnest kuni 30%). Digoksiinimürgistusest on teatatud harvadel juhtudel. Samas tuleb esomeprasooli suurte annuste manustamisel eakatele patsientidele olla ettevaatlik. Tuleb tagada võimalus digoksiini terapeutilise taseme monitooringuks.

On teatatud omeprasooli koostoimetest mõningate proteaasi inhibiitoritega. Nende koostoimete kliiniline tähtsus ja toimemehhanism ei ole alati teada. Omeprasoolravi ajal suurenenud mao pH tase võib muuta proteaasi inhibiitorite imendumist. Muud võimalikud koostoimemehhanismid on läbi CYP2C19 inhibitsiooni. Atasanaviiri ja nelfinaviiri manustamisel koos omeprasooliga on teatatud seerumisisalduse langusest ning samaaegne manustamine ei ole soovitatav. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) manustamine koos 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga põhjustas tervetel vabatahtlikel atasanaviiri ekspositsiooni märkimisväärse vähenemise (ligikaudu 75% AUC, CMAX ja CMIN vähenemine). Atasanaviiri annuse suurendamine 400 mg-ni ei kompenseerinud omeprasooli mõju atasanaviiri ekspositsioonile. Omeprasooli (20 mg üks kord ööpäevas) manustamisel koos 400 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiriga tervetele vabatahtlikele vähenes atasanaviiri ekspositsioon ligikaudu 30% võrreldes ekspositsiooniga pärast 300 mg atasanaviiri/100 mg ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas ilma 20 mg omeprasoolita üks kord ööpäevas. Omeprasooli (40 mg üks kord ööpäevas) samaaegne manustamine vähendas nelfinaviiri keskmist AUC, CMAX ja CMIN 36…39% võrra ja farmakoloogiliselt aktiivse metaboliidi M8 keskmist AUC, CMAX ja CMIN 75…92% võrra. On teatatud sakvinaviiri (manustatud koos ritonaviiriga) seerumikontsentratsiooni tõusust (80…100%) samaaegse ravi korral omeprasooliga (40 mg üks kord ööpäevas). Ravi 20 mg omeprasooliga ööpäevas ei mõjutanud darunaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga) ja amprenaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga) ekspositsiooni. Ravi 20 mg esomeprasooliga üks kord ööpäevas ei mõjutanud amprenaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga ja ilma) ekspositsiooni. Ravi 40 mg omeprasooliga üks kord ööpäevas ei mõjutanud lopenaviiri (koos samaaegse ritonaviiriga) ekspositsiooni. Omeprasooli ja esomeprasooli sarnase farmakodünaamilise toime ja farmakokineetiliste omaduste tõttu ei ole esomeprasooli ja atasanaviiri samaaegne manustamine soovitatav ning esomeprasooli manustamine koos nelfinaviiriga on vastunäidustatud.

CYP2C19 poolt metaboliseeritavad ravimid

Esomeprasool pärsib peamist esomeprasooli metaboliseerivat ensüümi, CYP2C19. Seega, kui esomeprasooli kombineeritakse ravimitega, mida metaboliseerib CYP2C19, nagu diasepaam, tsitalopraam, imipramiin, klomipramiin, fenütoiin jne, võib suureneda nende ravimite sisaldus plasmas, mistõttu võib vajalikuks osutuda annuse vähendamine. Seda tuleb arvesse võtta iseäranis juhul, kui esomeprasoolravi määratakse raviks ainult vajadusel. Samaaegne 30 mg esomeprasooli

manustamine põhjustas CYP2C19 substraadi, diasepaami, kliirensi 45%-lise vähenemise. 40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine põhjustas epilepsiaga patsientidel fenütoiini miinimumkontsentratsiooni 13% suurenemise. Esomeprasoolravi alustamisel või lõpetamisel soovitatakse fenütoiini plasmakontsentratsioonide jälgimist. Omeprasool (40 mg üks kord ööpäevas) suurendas vorikonasooli (CYP2C19 substraat) CMAX ja AUC vastavalt 15% ja 41% võrra.

40 mg esomeprasooli samaaegne manustamine varfariinravil patsientidel näitas kliinilises uuringus, et koagulatsiooniajad jäid aktsepteeritavasse vahemikku. Samas on kaasuva ravi ajal turuletulekujärgselt üksikjuhtudel teatatud INR taseme kliiniliselt olulisest tõusust. Varfariini või teiste kumariini derivaatidega toimuva ravi jooksul on soovitatav jälgimine kaasuva esomeprasoolravi alustamisel ja lõpetamisel.

Tervetel vabatahtlikel põhjustas samaaegne 40 mg esomeprasooli manustamine tsisapriidi plasma kontsentratsiooniaja kõvera aluse pindala (AUC) 32%-lise suurenemise ja eliminatsiooni poolväärtusaja (t1/2) 31%-lise pikenemise, kuid ei mõjutanud oluliselt tsisapriidi maksimaalset taset plasmas. Ainult tsisapriidi manustamise puhul täheldatud QTc intervalli vähene pikenemine ei pikenenud täiendavalt, kui tsisapriidi manustati kombinatsioonis esomeprasooliga (vt ka lõik 4.4).

On näidatud, et esomeprasoolil puudub kliiniliselt oluline toime amoksitsilliini, kinidiini farmakokineetikale.

Uuringutes, milles hinnati esomeprasooli ja kas naprokseeni või rofekoksiibi samaaegset manustamist, ei tuvastatud lühiajaliste uuringute vältel kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ristatud kliinilises uuringus manustati 5 päeva jooksul klopidogreeli (300 mg algannus, millele järgnes 75 mg ööpäevas) eraldi ja omeprasooliga (80 mg samaaegselt klopidogreeliga). Klopidogreeli aktiivse metaboliidi ekspositsioon vähenes 46% võrra (1. päev) ja 42% võrra (5. päev), kui klopidogreeli ja omeprasooli oli manustatud koos. Trombotsüütide agregatsiooni keskmine inhibitsioon (IPA) oli vähenenud 47% võrra (24 tundi) ja 30% võrra (5. päev), kui klopidogreeli ja omeprasooli oli manustatud koos. Teises uuringus ilmnes, et klopidogreeli ja omeprasooli manustamine erinevatel aegadel ei takistanud nende koostoimet, mis on tõenäoliselt tingitud omeprasooli inhibeerivast toimest CYP2C19-le. Vaatlusuuringutest ja kliinilistest uuringutest on teatatud vastuolulisi andmeid PK/PD koostoime kliinilisele tähendusele peamiste kardiovaskulaarsete tüsistuste osas.

Teiste ravimite toime esomeprasooli farmakokineetikale

Esomeprasool metaboliseeritakse CYP2C19 ja CYP3A4 poolt. Esomeprasooli ja CYP3A4 inhibiitori klaritromütsiini (500 mg kaks korda ööpäevas) samaaegne manustamine kahekordistas ekspositsiooni (AUC) esomeprasoolile. Samaaegne esomeprasooli ning CYP2C19 ja CYP3A4 kombineeritud inhibiitori manustamine võib põhjustada rohkem kui kahekordset esomeprasooli ekspositsiooni. CYP2C19 ja CYP3A4 inhibiitor vorikonasool suurendas omeprasooli AUC-d 280% võrra. Tavaliselt ei ole kummalgi juhul esomeprasooli annuse kohandamine vajalik. Samas tuleb kaaluda annuse kohandamist patsientidel, kellel on raske maksakahjustus ja kui näidustatud on pikaajaline ravi. Pikaajaline ravi on näidustatud täiskasvanutele ja noorukitele (12-aastased ja vanemad, vt lõik 4.1).

Teadaolevad CYP2C19 või CYP3A4 või mõlema ensüümi indutseerijad (nt rifampitsiin ja liht- naistepuna) võivad langetada esomeprasoolitaset seerumis kiirendades esomeprasooli ainevahetust.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Kliinilised andmed esomeprasooli kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavad. Ratseemilise segu, omeprasooli, korral ei näita andmed paljudest eksponeeritud rasedustest epidemioloogilistes uuringutes lootele väärarenguid tekitavaid ega toksilisi toimeid. Loomkatsed esomeprasooliga ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet embrüo/loote arengule (vt lõik 5.3). Ratseemilise seguga

teostatud loomkatsed ei näita otsest või kaudset kahjulikku toimet tiinusele, poegimisele või postnataalsele arengule. Rasedale esomeprasooli määramisel tuleb rakendada ettevaatust.

Imetamine

On teadmata, kas esomeprasool eritub inimese rinnapiima. Imetavatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Seetõttu ei tohi esomeprasooli rinnaga toitmise ajal kasutada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed esomeprasooli toimest inimese fertiilsusele. Loomkatsetes ei olnud fertiilsus esomeprasoolravist mõjutatud (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Toimeid ei ole täheldatud.

4.8Kõrvaltoimed

Kliiniliste uuringute programmis ja turuletulekujärgselt on esomeprasooliga tuvastatud või kahtlustatud alljärgnevaid ravimi kõrvaltoimeid. Ükski neist ei osutunud annusest sõltuvaks. Kõrvaltoimed on liigitatud vastavalt esinemissagedusele (sage ≥1/100 kuni <1/10; aeg-ajalt ≥1/1000 kuni <1/100; harv ≥1/10 000 kuni <1/1000; väga harv <1/10 000).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: leukopeenia, trombotsütopeenia

Väga harv: agranulotsütoos, pantsütopeenia

Immuunsüsteemi häired

Harv: ülitundlikkusreaktsioonid, nt palavik, angioödeem ja anafülaktiline reaktsioon/šokk

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt: perifeersed tursed

Harv: hüponatreemia

Teadmata: hüpomagneseemia (vt lõik 4.4)

Psühhiaatrilised häired

Aeg-ajalt: unetus

Harv: agiteeritus, segasus, depressioon

Väga harv: agressiivsus, hallutsinatsioonid

Närvisüsteemi häired

Sage: peavalu

Aeg-ajalt: pearinglus, paresteesia, unisus

Harv: maitsetundlikkuse häired

Silma kahjustused

Harv: ähmane nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused

Aeg-ajalt: peapööritus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harv: bronhospasm

Seedetrakti häired

Sage: kõhuvalu, kõhukinnisus, kõhulahtisus, kõhupuhitus, iiveldus/oksendamine Aeg-ajalt: suukuivus

Harv: stomatiit, seedetrakti kandidiaas

Maksa ja sapiteede häired

Aeg-ajalt: maksaensüümide aktiivsuse tõus Harv: hepatiit koos ikterusega või ilma

Väga harv: maksapuudulikkus, entsefalopaatia olemasoleva maksahaigusega patsientidel

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Aeg-ajalt: dermatiit, kihelus, lööve, urtikaaria Harv: alopeetsia, valgustundlikkus

Väga harv: multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs (TEN)

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt: Puusa, randme või lülisamba luumurd (vt lõik 4.4)

Harv: artralgia, müalgia

Väga harv: lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede häired

Väga harv: interstitsiaalne nefriit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Väga harv: günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Harv: halb enesetunne, suurenenud higistamine

4.9Üleannustamine

Seni on tahtliku üleannustamise kogemus väga piiratud. Seoses annusega 280 mg on kirjeldatud seedetrakti sümptomeid ja nõrkust. Ühekordseid 80 mg esomeprasooli annuseid on talutud sümptomiteta. Spetsiifilist antidooti ei teata. Esomeprasool seondub ulatuslikult plasmavalkudega ning ei ole seetõttu kergesti dialüüsitav. Nagu kõikide üleannustamiste korral, peab ravi olema sümptomaatiline ning tuleb rakendada tavapäraseid üldtoetavaid meetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: prootonpumba inhibiitorid

ATC kood: A02BC05.

Esomeprasool on omeprasooli S-isomeer, mis spetsiifilise suunatud toimemehhanismiga vähendab maohappe sekretsiooni. See on parietaalraku happepumba spetsiifiline inhibiitor. Omeprasooli R- ja S-isomeeri farmakodünaamiline aktiivsus on sarnane.

Toimekoht ja -mehhanism

Esomeprasool on nõrk alus, mis kontsentreerub ja muundub aktiivsesse vormi parietaalrakkude sekretoorsete kanalikeste tugevalt happelises keskkonnas, kus see pärsib ensüümi H+K+-ATPaas ehk happepumpa, pärssides seega nii basaalset kui stimuleeritud happesekretsiooni.

Toime maohappe sekretsioonile

Pärast 20 mg ja 40 mg esomeprasooli suukaudset annustamist ilmneb toime ühe tunni jooksul. 20 mg esomeprasooli korduval manustamisel üks kord ööpäevas viie päeva jooksul väheneb happetootmise

maksimumi keskmine pärast stimulatsiooni pentagastriiniga 90% võrra, mõõdetuna viiendal päeval 6...7 tundi pärast annustamist.

Pärast viiepäevast suukaudset annustamist 20 mg ja 40 mg esomeprasooliga püsis maosisene pH väärtus üle 4 keskmiselt 13 ja 17 tundi, vastavalt üle 24 tunni sümptomaatilise GÖRH-ga patsientidel. Patsientide osakaal, kellel maosisene pH püsis üle 4 vähemalt 8, 12 või 16 tundi, oli 20 mg esomeprasooliga vastavalt 76%, 54% ja 24%. Vastavad osakaalud olid 40 mg esomeprasooliga 97%, 92% ja 56%.

Kasutades AUC-d plasmakontsentratsiooni surrogaatparameetrina, on näidatud seost happesekretsiooni pärssimise ja ekspositsiooni vahel.

Happe inhibeerimise terapeutiline toime

Refluksösofagiidi paranemine toimub 40 mg esomeprasooliga ligikaudu 78%-l patsientidest nelja nädala ja 93%-l kaheksa nädala järel.

Ühenädalane ravi esomeprasooliga 20 mg kaks korda ööpäevas ja sobivate antibiootikumidega annab tulemuseks H. pylori eduka eradikatsiooni ligikaudu 90%-l patsientidest.

Pärast ühenädalast eradikatsioonravi ei ole vajadust jätkata monoteraapiat antisekretoorsete ravimitega, et haavandi tervenemine oleks tõhus ning leevendamaks tüsistumata kaksteistsõrmikuhaavandite sümptomeid.

Ühes randomiseeritud topeltpimedas platseebokontrollitud kliinilises uuringus randomiseeriti patsiendid, kellel esines endoskoopiliselt kinnitatud peptilise haavandi verejooks, mida iseloomustati kui Forrest Ia, Ib, IIa või IIb (vastavalt 9 %, 43 %, 38 % ja 10 %), saama esomeprasooli infusioonilahust (n = 375) või platseebot (n = 389). Endoskoopilise hemostaasi järgselt said patsiendid kas 80 mg esomeprasooli intravenoosse infusioonina 30 minuti jooksul, mille järgselt püsiinfusioonina 8 mg esomeprasooli tunnis või platseebot 72 tunni vältel. Pärast algset 72-tunnist perioodi said kõik patsiendid happesupressiooniks uuringu avatud osas 40 mg suukaudset esomeprasooli 27 päeva jooksul. Verejooksu retsidiivi esinemissagedus oli 3 päeva jooksul esomeprasooliga ravitud rühmas 5,9 %, võrreldes 10,3 %-ga platseebo rühmas. 30-ndaks ravijärgseks päevaks oli verejooksu retsidiivi esinemissagedus esomeprasooliga ravitud rühmas 7,7 %, võrreldes 13,6 %-ga platseebo rühmas.

Teised happe inhibeerimisega seotud toimed

Ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega suureneb seerumis gastriini-tase vastusena vähenenud happesekretsioonile.

Mõnedel patsientidel on pikaajalise esomeprasoolravi jooksul täheldatud ECL-rakkude hulga suurenemist, mis võib olla seotud seerumi gastriinitaseme suurenemisega.

Pikaajalise ravi jooksul antisekretoorsete ravimitega on teatatud maonäärmete tsüstide mõnevõrra suurenenud esinemissagedusest. Need muutused on happesekretsiooni väljendunud inhibeerimise füsioloogiline tagajärg, on healoomulised ning ilmselt pöörduvad.

Maohappesuse vähenemine mis tahes põhjusel, sealhulgas prootonpumba inhibiitorite tõttu, suurendab normaalselt seedetraktis esinevate bakterite arvukust maos. Ravi prootonpumba inhibiitoritega võib vähesel määral suurendada seedetrakti infektsioonide, nagu Salmonella ja

Campylobacter, riski.

Kahes uuringus, milles aktiivne võrdlusravim oli ranitidiin, leidis tõestust esomeprasooli parem toime maohaavandite paranemisel kui MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA-sid kasutanud patsientidel.

Kahes uuringus, kus võrdluseks kasutati platseebot, leidis tõestust esomeprasooli parem toime mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandite ennetamisel kui MSPVA-sid, sealhulgas COX-2-selektiivseid MSPVA- sid kasutanud patsientidel (vanuses >60 eluaastat ja/või eelneva haavandiga).

Lapsed

Platseebokontrollitud efektiivsuse ja ohutuse uuringus (98 patsienti vanuses 1...11 elukuud) hinnati GÖRH nähte ja sümptome. 2 nädala jooksul anti esomeprasooli 1mg/kg üks kord ööpäevas (avatud faas) ja 80 patsienti lisati täiendavaks 4 nädalaks (topeltpime, ravilt tagasivõtmise faas). Sümptomite halvenemise tõttu esmasest lõpp-punktist katkestamiseni ei ilmnenud märkimisväärseid erinevusi esomeprasooli ja platseebo vahel.

Platseebokontrollitud efektiivsuse ja ohutuse uuringus (52 patsienti vanuses < 1 elukuu) hinnati GÖRH nähte ja sümptome. Minimaalselt 10 päeva jooksul anti esomeprasooli 0,5 mg/kg üks kord ööpäevas. Esmases lõpp-punktis ei ilmnenud märkimisväärseid erinevusi esomeprasooli ja platseebo vahel GÖRH sümptomite ilmnemise algarvu muutuses.

Edasised tulemused lastega uuringutest näitavad, et 0,5 mg/kg ja 1,0 mg/kg esomeprasooli < 1 elukuu ja 1...11 elukuu vanustel lastel vähendasid vastavalt intraösofageaalse pH < 4 peamist ajalist protsenti.

Ohutusprofiil ilmnes sarnasena, mida täheldati täiskasvanutel.

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine ja jaotumine

Esomeprasool on happelabiilne ning teda manustatakse suukaudselt maohappekindla kattega graanulitena. In vivo toimub muundumine R-isomeeriks ebaolulisel määral. Esomeprasooli imendumine on kiire, plasmakontsentratsiooni maksimum ilmneb ligikaudu 1…2 tundi pärast annustamist. 40 mg üksikannuse absoluutne biosaadavus on 64%, suurenedes 89%-ni korduval manustamisel üks kord ööpäevas. 20 mg esomeprasooli korral on vastavad väärtused 50% ja 68%. Näiv jaotusruumala tasakaalukontsentratsiooni tingimustes tervetel uuritavatel on ligikaudu 0,22 l kehakaalu kilogrammi kohta. Esomeprasool seondub 97% ulatuses plasmavalkudega.

Toidu tarbimine aeglustab ja vähendab esomeprasooli imendumist, ehkki sellel puudub oluline mõju toimele, mida esomeprasool mao happesusele avaldab.

Metabolism ja eritumine

Esomeprasool metaboliseeritakse täielikult tsütokroom P450 süsteemi (CYP) poolt. Suurem osa esomeprasooli metabolismist sõltub polümorfsest CYP2C19-st, mis vastutab esomeprasooli hüdroksü- ja demetüülmetaboliitide moodustumise eest. Ülejäänu sõltub teisest spetsiifilisest isovormist, CYP3A4-st, mis vastutab esomeprasooli sulfooni, peamise plasmametaboliidi moodustumise eest.

Alltoodud parameetrid peegeldavad peamiselt farmakokineetikat funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel, ulatuslikel metaboliseerijatel.

Plasma kogukliirens on pärast ühekordset annust ligikaudu 17 l/h ja pärast korduvat manustamist ligikaudu 9 l/h. Plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on pärast korduvat üks kord ööpäevas annustamist ligikaudu 1,3 tundi. Esomeprasooli farmakokineetikat on uuritud annustes kuni 40 mg kaks korda ööpäevas. Plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala suureneb esomeprasooli korduval manustamisel. See suurenemine on annusest sõltuv ning põhjustab korduval manustamisel AUC rohkem kui annusega võrdelist suurenemist. Selline aja- ja annusesõltuvus tuleneb esmase maksapassaaži metabolismi ja süsteemse kliirensi vähenemisest, mis arvatavasti on tingitud CYP2C19 ensüümi inhibeerimisest esomeprasooli ja/või tema sulfoonmetaboliidi poolt. Üks kord ööpäevas manustamisel eemaldatakse esomeprasool plasmast annuste vahel täielikult ning puudub kumuleerumise tendents.

Esomeprasooli peamistel metaboliitidel puudub toime maohappe sekretsioonile. Peaaegu 80% esomeprasooli suukaudsest annusest eritatakse metaboliitidena uriiniga, ülejäänu roojaga. Uriinis on leitud vähem kui 1% lähteravimist.

Patsientide erirühmad

Ligikaudu 2,9±1,5%-l populatsioonist puudub funktsionaalne ensüüm CYP2C19, mistõttu neid kutsutakse aeglasteks metaboliseerijateks. Nendel isikutel katalüüsib esomeprasooli metabolismi tõenäoliselt peamiselt CYP3A4. Pärast 40 mg esomeprasooli korduvat üks kord ööpäevas manustamist oli aeglastel metaboliseerijatel keskmine plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala ligikaudu 100% suurem kui funktsionaalse CYP2C19 ensüümiga isikutel (ulatuslikel metaboliseerijatel). Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid suurenesid keskmiselt ligikaudu 60% võrra.

Need tulemused ei oma mõju esomeprasooli annustamisele.

Eakatel isikutel (vanuses 71...80 eluaastat) ei muutu esomeprasooli metabolism märkimisväärselt.

Pärast 40 mg esomeprasooli ühekordset annust on plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune keskmine pindala naistel ligikaudu 30% suurem kui meestel. Korduva üks kord ööpäevas manustamise järgselt soolisi erinevusi ei täheldata. Esomeprasooli annustamisel ei oma need tulemused tähendust.

Organfunktsiooni kahjustused

Esomeprasooli metabolism võib kerge kuni mõõduka maksafunktsiooni häirega patsientidel olla kahjustatud. Maksafunktsiooni raske häire korral väheneb metabolismi kiirus, millest tingituna esomeprasooli plasmakontsentratsiooni-aja kõvera alune pindala kahekordistub. Seetõttu ei tohiks raske funktsioonihäire korral ületada maksimaalset annust 20 mg. Esomeprasool ega tema peamised metaboliidid ei näita üks kord ööpäevas annustamisel kumuleerumise tendentsi.

Neerufunktsiooni vähenemisega patsientidel ei ole uuringuid teostatud. Kuna neerud vastutavad esomeprasooli metaboliitide eritamise, aga mitte lähteaine eliminatsiooni eest, siis neerufunktsiooni häirega patsientidel esomeprasooli metabolism arvatavasti ei muutu.

Lapsed

1...11-aastased lapsed

10 mg esomeprasooli annuse korduval manustamisel oli koguekspositsioon (AUC) sarnane vanusevahemikes 1...11 eluaastat ja ekspositsioon sarnane 20 mg annuste puhul noorukitel ja täiskasvanutel täheldatuga. Annus 20 mg põhjustas kõrgemat ekspositsiooni 6 kuni 11-aastastel lastel võrreldes sama annusega noorukitel ning täiskasvanutel.

12...18-aastased noorukid

20 mg ja 40 mg esomeprasooli korduval manustamisel oli 12...18-aastastel koguekspositsioon (AUC) ja ravimi plasmakontsentratsiooni maksimumi saavutamiseks kulunud aeg (tMAX) mõlema esomeprasooli annuse korral sarnane täiskasvanutel täheldatuga.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Prekliinilised ühendatud uuringud (bridging studies) tavapäraste uuringute alusel korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja reproduktiivtoksilisuse kohta ei ole näidanud erilisi ohte inimesele. Võimalikke esomeprasooli toimeid fertiilsusele ja reproduktiivsusele hinnati omeprasooli uuringutes. Omeprasooli suukaudsetes annustes kuni 138 mg/kg/ööpäevas rottidel (ligikaudu 9-kordne maksimaalne omeprasooli annus inimesel kehapindala alusel) ei täheldatud mingeid toimeid loomade reproduktiivsusele. Ratseemilise seguga läbiviidud kartsinogeensuse uuringutes rottidel on näidatud mao ECL-rakkude hüperplaasiat ja kartsinoide. Sellised toimed maole on rottidel väljendunud püsiva hüpergastrineemia tagajärg, mis on tekkinud sekundaarselt maohappe tootmise vähenemisele ja mida täheldatakse rottidel pärast pikaajalist ravi maohappe sekretsiooni pärssijatega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Mikrokristalliline tselluoos Talk

Laktoosmonohüdraat

Maisitärklis Makrogool 8000

Metakrüülhappe - etüülakrülaadi kopolümeer (1:1) Naatriumlaurüülsulfaat

Polüsorbaat 80

Kopovidoon Krospovidoon (tüüp A)

Suhkrusfäärid (sahharoos ja maisitärklis) Povidoon

Hüpromelloos

Kerge magneesiumoksiid Magneesiumsteraat Dietüülftalaat

Kolloidne ,veevaba ränidioksiid Titaandioksiid (E171) Etüültselluloos

Punane raudoksiid (E172)

Opacode S-1-17823 (must tint, mis sisaldab musta raudoksiidi (E 172), šellakit, propüleenglükooli ja ammooniumhüdroksiidi).

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Blistrid ja HDPE pudel: 2 aastat

HDPE pudel:

Pärast esmast avamist: 100 päeva

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/alumiinium blistrid.

Pakendi suurused: 7, 14, 15, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 100, 100x1 tabletti.

HDPE pudelid valge PP korgi, ava sulgeva vooderdise ja kuivatusainega (silikageel kanister). Pudelid: 100, 150 tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Manustamine maosondi kaudu

1.Pange tablett sobivasse süstlasse ning täitke süstal ligikaudu 25 ml vee ja ligikaudu 5 ml õhuga. Mõne sondi jaoks on vajalik lahustamine 50 ml vees, vältimaks sondi ummistumist pelletitega.

2.Loksutage süstalt koheselt ligikaudu 2 minuti jooksul, et tablett lahustada.

3.Hoidke süstalt otsaga ülespoole ja kontrollige, et ots ei ole ummistunud.

4.Kinnitage süstal sondi külge, säilitades ülalmainitud asendi.

5.Loksutage süstalt ja suunake ots allapoole. Süstige koheselt 5...10 ml sondi. Pöörake süstal pärast süstimist teistpidi ja loksutage (süstalt tuleb hoida ots suunaga ülespoole, et vältida otsa ummistumist).

6.Pöörake süstla ots allapoole ja süstige kohe veel 5...10 ml sondi. Korrake seda protseduuri kuni süstal on tühi.

7.Täitke süstal 25 ml vee ja 5 ml õhuga ning korrake vajadusel punktis 5 kirjeldatut, et loputada välja kogu süstlasse jäänud sade. Mõne sondi jaoks on vaja 50 ml vett.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5,

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg: 761711

40 mg: 761611

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.09.2011

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 09.03.2016

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2016