Ebetrex 10mgml - süstelahus süstlis (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ebetrex 10 mg/ml, süstelahus süstlis

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 10 mg metotreksaati (dinaatriummetotreksaadina 10,97 mg). Üks 0,75 ml süstel sisaldab 7,5 mg metotreksaati.

Üks 1 ml süstel sisaldab 10 mg metotreksaati. Üks 1,5 ml süstel sisaldab 15 mg metotreksaati. Üks 2 ml süstel sisaldab 20 mg metotreksaati.

INN. Methotrexatum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml süstelahust sisaldab 0,16 mmol (3,8 mg) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süstelahus süstlis.

Läbipaistev, kollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Annustamine ja manustamisviis

• Aktiivne reumatoidartriit täiskasvanutel.
• Raske aktiivse juveniilse idiopaatilise artriidi (JIA) polüartriitilised vormid, mis ei allu ravile mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega (MSPVA).
• Raskesti ravile alluv invaliidistav psoriaas, mis ei allu piisavalt muud liiki ravile, nt fototeraapia, PUVAravi ja retinoidide kasutamine pole tulemuslikud, ning raske psoriaatiline artriit täiskasvanutel

Tähtis hoiatus metotreksaadi annustamise kohta:

Reumaatiliste või nahahaiguste raviks tohib metotreksaati manustada ainult üks kord nädalas. Metotreksaadi vale annustamine võib põhjustada tõsiseid, sh surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Palun lugege tähelepanelikult seda ravimi omaduste kokkuvõtte lõiku.

Ebetrexi võib määrata ainult ravimi iseärasusi ja toimemehhanismi tundev arst. Ebetrexi süstitakse üks kord nädalas.

Patsiendile tuleb kindlasti rõhutada, et seda ravimit manustatakse ainult üks kord nädalas. Soovitatav on määrata kindel nädalapäev „süstipäevaks”.

Tavaliselt manustab ravimit meditsiinitöötaja. Teatud juhtudel, kui kliiniline seisund võimaldab, võib raviarst delegeerida manustamise patsiendile. Sel juhul on arst kohustatud andma põhjalikud juhised manustamise kohta.

Annus reumatoidartriidiga patsientidel

Idiosünkraatiliste kõrvaltoimete avastamiseks on soovitatav manustada parenteraalselt prooviannus üks nädal enne ravi algust.

Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, mis manustatakse kas subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Olenevalt haiguse aktiivsusest ja patsiendi taluvusest võib algannust järk-järgult suurendada 2,5 mg võrra nädalas. Nädalaannus ei tohi ületada 25 mg. Annustega, mis ületavad 20 mg nädalas, kaasneb siiski toksilisuse oluline suurenemine, eelkõige luuüdi supressioon. Ravivastuse tekkimist võib oodata ligikaudu 4...8 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Lapsed

Annus lastel ja noorukitel juveniilse idiopaatilise artriidi polüartriidi vormide korral

Soovitatav annus on 10…15 mg/ kehapinna m² kohta nädalas. Ebapiisava ravivastuse korral võib annust suurendada kuni 20 mg/kehapinna m² kohta nädalas. Annuse suurendamisel on näidustatud sagedasem jälgimine.

Lastel ja noorukitel on intravenoosse kasutamise kogemus piiratud, parenteraalne manustamine hõlmab subkutaanset ja intramuskulaarset manustamist.

JIA-ga patsiendid peaksid saama ravi reumatoloogia osakonnas, mis on spetsialiseerunud laste ja noorukite ravile.

Lastel vanuses alla 3 aasta ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu ohutuse ja efektiivsuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.4).

Annus psoriasis vulgaris’e raskete vormidega ja psoriaatilise artriidiga patsientidel

Üks nädal enne ravi alustamist on soovitatav manustada parenteraalselt prooviannus 5…10 mg, et teha kindlaks idiosünkraatilised kõrvaltoimed.

Soovitatav algannus on 7,5 mg metotreksaati üks kord nädalas, manustatuna subkutaanselt, intramuskulaarselt või intravenoosselt. Annust tuleb vajadusel järk-järgult suurendada, kuid see ei tohi ületada maksimumannust 30 mg nädalas. Ravivastus tekib oodatavasti ligikaudu 2…6 nädala pärast. Pärast soovitud ravitulemuse saavutamist tuleb annust järk-järgult vähendada võimalikult väikese efektiivse säilitusannuseni.

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid

Ebetrex kasutamisel neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik. Annust tuleb kohandada järgmiselt:

Annuse %, mis tuleb manustada

Kreatiniini kliirens (ml/min)

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid

Metotreksaadi kasutamisel olulise olemasoleva või varem põetud, eriti alkoholist põhjustatud maksahaigusega patsientidel peab olema väga ettevaatlik või selle kasutamisest loobuda. Kui bilirubiini näitaja on >5 mg/dl (85,5 µmol/l), on metotreksaat vastunäidustatud.

Eakad

Eakatel patsientidel peab kaaluma annuse kohandamist alanenud maksa- ja neerufunktsiooni tõttu aga ka madalama folaadireservi tõttu vanuse tõustes.

Kasutamine kolmanda jaotusruumiga (pleuraefusioon, astsiit) patsientidel

Patsientidel, kellel on kolmas jaotusruum, võib metotreksaadi poolväärtusaeg olla normist 4 korda pikem, mistõttu võib osutuda vajalikuks metotreksaadi annust vähendada või mõnikord manustamine katkestada (vt lõigud 5.2 ja 4.4).

Ravi kestus ja manustamisviis

Ravim on ainult ühekordseks kasutamiseks.

Ebetrexi võib manustada intramuskulaarselt, intravenoosselt või subkutaanselt. Täiskasvanutele manustatakse ravim intravenoosselt boolussüstina.

Vaata ka lõik 6.6.

Ravi kestuse määrab arst.

Enne kasutamist tuleb visuaalselt kontrollida lahust.

Kasutada tohib ainult läbipaistvat, praktiliselt osakestevaba lahust.

Tuleb vältida naha ja limaskestade mistahes kontakti metotreksaadiga. Kokkupuute korral tuleb kahjustatud ala koheselt loputada rohke veega. Vt lõik 6.6.

Reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise artriidi, raske psoriaasi ja psoriaatilise artriidi ravi Ebetrexiga on pikaajaline.

Reumatoidartriit

Ravivastus tekib ligikaudu 4...8 nädala pärast. Pärast ravi katkestamist võivad sümptomid uuesti tekkida.

Psoriaasi rasked vormid ja psoriaatiline artriit

Ravivastus tekib ligikaudu 2…6 nädala pärast. Sõltuvalt kliinilisest seisundist ja laboratoorsete näitude muutustest jätkatakse ravi või mitte.

Märkus:

Metotreksaadi varieeruva biosaadavuse tõttu suukaudsel manustamisel võib üleminekul suukaudselt manustamiselt parenteraalsele manustamisele osutuda vajalikuks annuse vähendamine.

Võib kaaluda foolhappe või foliinhappe täiendavat manustamist vastavalt kehtivatele ravijuhistele.

Vastunäidustused

Ebetrex on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes;
• maksakahjustus (vt ka lõik 4.2);
• alkoholi kuritarvitamine;
• neerukahjustus (kreatiniini kliirens <20 ml/min, vt ka lõik 4.2);
• olemasolevad vere düskraasiad, nt luuüdi hüpoplaasia, leukopeenia, trombotsütopeenia või oluline aneemia;
• immuunpuudulikkus;
• tõsised, ägedad või kroonilised infektsioonid, nt tuberkuloos ja HIV;
• stomatiit, suuõõne haavandid ja äge seedetrakti haavand;
• rasedus ja imetamine (vt lõik 4.6);
• samaaegne vaktsineerimine elusvaktsiinidega.

Patsienti tuleb teavitada, et ravimit manustatakse üks kord nädalas, mitte iga päev. Metotreksaadi vale manustamine võib põhjustada raskeid, sh potensiaalselt surmaga lõppevaid kõrvaltoimeid. Tervishoiutöötajaid ja patsiente tuleb nõuetekohaselt teavitada.

Ravi ajal peab patsiente asjakohaselt jälgima, et avastada ja hinnata võimalikke toksilisusnähte või kõrvaltoimeid võimalikult vara. Seetõttu võib metotreksaati manustada ainult antimetaboliitravi kohta teadmisi ja kogemusi omav arst või peab ravi toimuma tema järelevalve all.

Raskete või isegi surmaga lõppevate toksiliste reaktsioonide võimaluse tõttu peab arst patsienti teavitama kõikidest kaasnevatest ohtudest (sh toksilisuse varased nähud ja sümptomid) ja soovituslikest ohutusmeetmetest. Patsiente tuleb teavitada vajadusest kohe arstiga konsulteerida, kui tekib intoksikatsioon, samuti intoksikatsiooni sümptomite edasisest jälgimisvajadusest (sh regulaarsed laboratoorsed analüüsid).

Annustega, mis ületavad 20 mg/nädalas võib kaasneda märkimisväärne toksilisuse tõus, eriti luuüdi supressioon.

Fertiilsus ja reproduktiivsus

Fertiilsus

On leitud, et metotreksaat põhjustab inimestel ravi ajal ja lühikest aega pärast ravi lõpetamist oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad ning vähendab viljakust, kahjustades manustamisperioodi ajal spermatogeneesi ja ovogeneesi. Ravi lõpetamisel on need toimed arvatavasti pöörduvad.

Teratogeensus – risk reproduktiivsusele

Metotreksaat põhjustab inimestel embrüotoksilisust, aborte ja loote väärarenguid. Seetõttu tuleb rasestumisvõimeliste naispatsientidega arutada võimalikke riske seoses toimega reproduktiivsusele, raseduse katkemisega ja kaasasündinud väärarengutega (vt lõik 4.6). Enne ravi alustamist Ebetrexiga tuleb kinnitada raseduse puudumine. Suguküpsed naised peavad ravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Nõuanded meestele rasestumisvastaste meetmete kohta on lõigus 4.6.

Metotreksaadiga ravitavatel onkoloogilistel patsientidel on teatatud entsefalopaatiast/ leukoentsefalopaatiast ja seda ei saa välistada metotreksaadiga ravitavatel mitteonkoloogilistel patsientidel.

Metotreksaadi kontakti naha ja limaskestadega tuleb vältida. Kokkupuute korral tuleb vastavat kohta loputada rohke veega.

Soovitatavad analüüsid ja ettevaatusabinõud:

Enne ravi alustamist metotreksaadiga või taasalustamist pärast vaheaega:

Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga, maksaensüümid, bilirubiin, seerumi albumiin, rindkere röntgenuuring ja neerufunktsiooni analüüsid. Kliinilise kahtluse korral tuleb välistada tuberkuloos ja hepatiit.

Ravi ajal (esimesel kahel nädalal üks kord nädalas, järgneval kuul iga kahe nädala järel; edaspidi sõltuvalt leukotsüütide arvust ja patsiendi seisundi stabiilsusest vähemalt üks kord kuus järgneva kuue kuu jooksul ja seejärel iga kolme kuu järel):

Annuse suurendamisel tuleb suurendada ka jälgimissagedust. Toksilisuse varajaste nähtude suhtes tuleb eriti eakaid patsiente kontrollida lühemate vaheaegade järel.

1. Suu ja neelupiirkonna jälgimine limaskesta muutuste suhtes.
2. Täielik vereanalüüs koos diferentseeritud verepildi ja trombotsüütide arvuga. Metotreksaadist põhjustatud vereloome supressioon võib tekkida äkki ja näiliselt ohutute annuste korral. Valgeliblede või trombotsüütide arvu järsu vähenemise korral on näidustatud ravi viivitamatu katkestamine ja sobiva toetava ravi alustamine. Patsiente tuleb juhendada teatama kõikidest infektsioonile viitavatest nähtudest ja sümptomitest. Samaaegselt

hematotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb hoolikalt jälgida vererakkude ja trombotsüütide arvu. Pikaajalisel ravil metotreksaadiga tuleb teha luuüdi biopsia.

Maksafunktsiooni analüüsid:

Erilist tähelepanu tuleb pöörata maksakahjustuse ilmnemisele. Maksafunktsiooni analüüside või maksabiopsia kõrvalekallete korral ei tohi ravi alustada või tuleb ravi katkestada. Need kõrvalekalded peaksid kahe nädala jooksul taanduma ning seejärel võib arst otsustada ravi taasalustada.

13%...20 % patsientidest on olnud transaminaaside aktiivsuse ajutisi tõuse kaks kuni kolm korda üle normväärtuse. Raske maksakahjustuse näitajateks võivad olla püsivad maksaensüümide normist kõrvalekalded ja/või albumiinisisalduse langus vereseerumis.

Ensüümdiagnostika ei võimalda usaldusväärselt hinnata morfoloogilise maksakahjustuse teket, nt isegi transaminaaside normväärtuse korral võib olla tegemist ainult histoloogiliselt tuvastatava maksafibroosi või harvem ka maksatsirroosiga.

Kasutamisel reumatoloogiliste näidustuste korral puuduvad tõendid, mis toetavad maksabiopsia kasutamist hepatotoksilisuse jälgimiseks. Biopsia teostamise vajalikkus psoriaasiga patsientidel enne ravi ja ravi ajal on vastuoluline. Vaja on täiendavaid uuringuid, et selgitada, kas korduv maksafunktsiooni laboratoorne kontroll või III tüüpi kollageeni propeptiid on piisavad hepatotoksilisuse kindlakstegemisel. Seda tuleb hinnata igal üksikjuhul eraldi ning eristades riskiteguriteta patsiente selliste riskiteguritega patsientidest nagu eelnev ülemäärane alkoholitarbimine, maksaensüümide püsivalt kõrge tase, põetud maksahaigus, pärilik maksahaigus perekonnas, diabeet, rasvumine, varasem oluline kokkupuude hepatotoksiliste ravimite või keemiliste ainetega ja pikaajaline ravi metotreksaadiga või kumulatiivne annus 1,5 g või üle selle.

Maksaensüümide püsiva tõusu korral tuleb kaaluda annuse vähendamist või ravi katkestamist .

Metotreksaadi võimaliku toksilise toime tõttu maksale ei tohi ravi ajal metotreksaadiga kasutada teisi hepatotoksilisi ravimeid, välja arvatud, kui see on tingimata vajalik, ning tuleb hoiduda alkoholi tarvitamisest või vähendada seda miinimumini (vt lõik 4.5). Samal ajal teisi hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid) kasutavatel patsientidel tuleb maksaensüüme hoolikalt jälgida. Sama tuleb ka arvestada hematotoksiliste ravimite samaaegsel kasutamisel.

Insuliin-sõltuva diabeediga patsientidega tuleb üldiselt olla ettevaatlik, sest ravi ajal metotreksaadiga on üksikjuhtudel tekkinud maksatsirroos ilma transaminaaside aktiivsuse tõusuta.

Neerufunktsiooni tuleb jälgida neerufunktsiooni analüüside ja uriinianalüüsidega.

Annust tuleb vähendada kui kreatiniin on vereseerumis tõusnud. Kui kreatiniin on üle 2 mg/ml, ei ole ravi metotreksaadiga lubatud.

Metotreksaat elimineerub põhiliselt renaalselt, mistõttu võib neerupuudulikkuse korral eeldada ravimi sisalduse tõusu seerumis ja sellest tulenevaid raskeid kõrvaltoimeid. Kui neerufunktsioon võib olla kahjustatud (nt eakatel), on vajalik sagedasem kontroll. See kehtib eriti siis, kui samaaegselt kasutatakse ravimeid, mis mõjutavad metotreksaadi eliminatsiooni, põhjustavad neerukahjustust (nt mittesteroidsed põletikuvastased ravimid) või võivad kahjustada vereloomet. Riskifaktorite, nt isegi piiripealse neerufunktsiooni häire korral, ei ole soovitatav samaaegselt manustada mittesteroidset põletikuvastast ainet. Dehüdratsioon võib samuti suurendada metotreksaadi toksilisust.

1. Respiratoorne süsteem: patsiendi küsitlemine võimaliku kopsufunktsiooni häire suhtes, vajadusel uurida kopsufunktsiooni.

Võib tekkida äge või krooniline interstitsiaalne pneumoniit, mida sageli seostatakse eosinofiiliaga ning on esinenud surmajuhtumeid. Tüüpiliste sümptomite hulka kuuluvad düspnoe, köha (eriti kuiv, kinnine köha), valu rindkeres ja palavik, mida tuleb kontrollida igal

visiidil. Patsiente tuleb teavitada pneumoniidiohust ja vajadusest koheselt võtta ühendust arstiga, kui tekkivad püsiv köha või düspnoe.

Peale selle on metotreksaadi kasutamisel reumatoloogilistel ja sellega seotud näidustustel teatatud kopsualveoolide verejooksu juhtudest. See võib olla seotud vaskuliidi ja muude kaasuvate haigustega. Kopsualveoolide verejooksu kahtlusel peab diagnoosi kinnitamiseks kohe tegema uuringud.

Respiratoorsete sümptomitega patsiendi ravi metotreksaadiga tuleb katkestada ja teostada põhjalik uuring infektsiooni ja kasvaja välistamiseks (sh rindkere röntgenoloogiline uuring). Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaiguse kahtluse korral tuleb alustada ravi kortikosteroididega ja ravi metotreksaadiga ei tohi taasalustada.

Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigused ei ole alati täielikult pöörduvad.

Kopsusümptomid vajavad kiiret diagnoosimist ja ravi katkestamist metotreksaadiga. Metotreksaadist põhjustatud kopsuhaigused, nt pneumooniit, võivad tekkida ägedana ravi mistahes ajahetkel, ei ole alati pöörduvad ja neid on täheldatud kõikide annuste korral (k.a väike annus 7,5 mg/nädalas).

Ravi ajal metotreksaadiga võivad esineda opportunistlikud infektsioonid, sh Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletik, mis võib lõppeda surmaga. Kui patsiendil esinevad kopsusümptomid, tuleb arvestada võimaliku Pneumocystis carinii põhjustatud kopsupõletikuga.

Kopsufunktsiooni häirega patsientidega tuleb olla ettevaatlik.

Eriline ettevaatus on vajalik mitteaktiivsete krooniliste infektsioonide korral (nt vöötohatis, tuberkuloos, B- või C-hepatiit), mis võivad aktiveeruda.

1. Metotreksaat võib oma toime tõttu immuunsüsteemile kahjustada vaktsineerimistulemust ning mõjutada immunoloogiliste analüüside tulemusi.

Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega.

1. Metotreksaati väikestes annustes kasutavatel patsientidel võib tekkida pahaloomuline lümfoom, mispuhul tuleb ravi katkestada. Kui lümfoom ei ilmuta spontaanse regressiooni märke, peab alustama tsütotoksilist ravi.

Patsientidel, kellel on vedelik patoloogiliselt kogunenud kehaõõnsustes („kolmas ruum“), nt astsiit või pleuraefusioon, on metotreksaadi eritumise poolväärtusaeg pikenenud.

Enne ravi alustamist metotreksaadiga tuleb pleuraefusioon ja astsiit dreneerida.

Dehüdratsiooni põhjustavad seisundid, nt emees, diarröa, stomatiit, võivad suurendada metotreksaadi toksilisust seoses toimeaine kontsentratsiooni tõusuga. Sel juhul tuleb metotreksaadi manustamine katkestada kuni sümptomite taandumiseni.

Oluline on tuvastada metotreksaadi suurenenud sisaldusega patsiendid 48 tunni jooksul pärast ravi; vastasel juhul võib toksilisus olla pöördumatu.

Diarröa ja haavandiline stomatiit võivad olla toksilisusilmingud ning vajada ravi katkestamist, vastasel juhul võib tekkida hemorraagiline enteriit ja surm sooleperforatsiooni tõttu. Hematemeesi korral (väljaheite must värvus või veri väljaheites) tuleb ravi katkestada.

Vitamiinipreparaadid või teised tooted, mis sisaldavad foolhapet, foliinhapet või nende derivaate võivad vähendada metotreksaadi efektiivsust.

1. Lapsed

Alla 3-aastastele lastel ei soovitata kasutada ebapiisavate andmete tõttu efektiivsuse ja ohutuse kohta selles populatsioonis (vt lõik 4.2).

Kiiritusest põhjustatud dermatiit ja päikesepõletus võivad ravi ajal metotreksaadiga uuesti ilmneda (tagasikutsumisreaktsioon). Psoriaatilised kahjustused võivad ägeneda UV-kiirguse ja samaaegselt manustatava metotreksaadi mõjul.

Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühes annuses, st on põhimõtteliselt „naatriumivaba”.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Loomkatsetes on mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA) sh salitsüülhape põhjustanud metotreksaadi tubulaarse sekretsiooni vähenemist ja sellega seonduvat toksilisuse tõusu. Vaatamata sellele ei täheldatud kõrvaltoimete lisandumist kliinilistes uuringutes, milles reumatoidartriidiga patsientidele manustati kaasuva ravina MSPVA-sid ja salitsüülhapet. Reumatoidartriidi ravi selliste ravimitega võib madalaannuselise ravi ajal metotreksaadiga jätkata, kuid ainult hoolika meditsiinilse kontrolli tingimusis.

Metotreksaadi hepatotoksilise toime tõenäosus suureneb regulaarsel alkoholi tarvitamisel ja teiste hepatotoksiliste ravimite kaasuval manustamisel.

Patsiente, kes ravi ajal metotreksaadiga võtavad samaaegselt teisi potentsiaalselt hepatotoksilisi ravimeid (nt leflunomiid, asatiopriin, retinoidid, sulfasalasiin), peab hoolikalt jälgima võimaliku suurenenud hepatotoksilisuse tõttu. Ravi ajal Ebetrexiga ei tohi alkoholi tarbida.

Samaaegne teiste hemotoksiliste ravimite (nt metamisool) manustamine suurendab metotreksaadi võimalikku rasket hemotoksilist toimet.

Peate olema teadlik metotreksaadi farmakokineetilisest koostoimest antikonvulsiivsete ravimitega (metotreksaadi sisalduse langus veres) ja 5-fluorouratsiiliga (5-fluorouratsiili poolväärtusaja pikenemine).

Salitsülaadid, fenüülbutasoon, fenütoiin, barbituraadid, trankvillisaatorid, suukaudsed kontratseptiivid, tetratsükliinid, amidopüriini derivaadid, sulfoonamiidid ja p-aminobensoehape tõrjuvad metotreksaadi välja sidemest seerumi albumiiniga, mistõttu suureneb biosaadavus (kaudne annuse suurenemine).

Probenetsiid ja nõrgad orgaanilised happed võivad samuti vähendada metotreksaadi tubulaarset eliminatsiooni ning põhjustada annuse kaudset suurenemist.

Antibiootikumid, näiteks penitsilliinid, glükopeptiidid, sulfoonamiidid, tsiprofloksatsiin ja tsefalotiin, võivad üksikjuhtudel vähendada metotreksaadi renaalset kliirensit; seega võib metotreksaadi sisaldus seerumis suureneda, millega võib kaasneda hematoloogilise ja gastrointestinaalse toksilisuse avaldumine.

Suukaudsed antibiootikumid nt tetratsükliinid, klooramfenikool ja mitte-imenduvad laia spektriga antibiootikumid võivad vähendada metotreksaadi imendumist või mõjutada enterohepaatilist tsirkulatsiooni soole mikrofloora inhibeerimise või bakteriaalse metabolismi alla surumise teel.

Eelneva või kaasuva ravi korral ainetega, mis võivad kõrvaltoimena kahjustada luuüdi (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool, klooramfenikool, pürimetamiin), peab arvestama väljendunud hemotopoeetiliste häirete ohuga ravi ajal metotreksaadiga.

Folaadipuudust põhjustavate ravimite (nt sulfoonamiidid, trimetoprim/sulfametoksasool) samaaegne manustamine võib suurendada metotreksaadi toksilisust. Seetõttu peab foolhappepuudusega patsientidega olema eriti ettevaatlik.

Teisalt võivad samaaegselt manustatud foliinhapet sisaldavad ravimid või vitamiinipreparaadid, mis sisaldavad foolhapet või nende derivaate, mõjutada metotreksaadi efektiivsust.

Ebetrexi manustamisel koos teiste reumavastaste ainetega (nt kullaühendid, penitsillamiin, hüdroksüklorokiin, sulfasalasiin, asatiopriin, tsüklosporiin) ei ole metotreksaadi toksilisuse tõus üldiselt ootuspärane.

Metotreksaadi kasutamine koos sulfasalasiiniga võib suurendada metotreksaadi efektiivsust seoses sulfasalasiinist tingitud foolhappe sünteesi pärssimisega, millega võib kaasneda kõrvaltoimete ohu suurenemine nagu on täheldatud üksikutel patsientidel mitmes uuringus.

Samaaegne manustamine prootonpumba inhibiitoritega, nt omeprasool või pantoprasool, võib tekitada koostoimeid: metotreksaadi ja omeprasooli samaaegne manustamine on viinud metotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisele. Kasutatuna kombinatsioonis pantoprasooliga on ühel juhul teatatud metaboliit 7-hüdroksümetotreksaadi renaalse eliminatsiooni aeglustumisest koos müalgia ja külmavärinatega.

Metotreksaat võib vähendada teofülliini kliirensit. Seetõttu tuleb samaaegsel ravil metotreksaadiga kontrollida teofülliini sisaldust veres.

Ravi ajal metotreksaadiga peab vältima kofeiini või teofülliini sisaldavate jookide (kohv, kofeiini sisaldavad karastusjoogid, must tee) rohket tarbimist, sest metotreksaadi efektiivsus võib langeda, tingituna metotreksaadi ja metüülksantiini võimalikust koostoimest adenosiinretseptoritel.

Kombinatsioonravi metotreksaadi ja leflunomiidiga võib suurendada pantsütopeenia ohtu. Metotreksaat kutsub esile merkaptopuriinide sisalduse tõusu vereplasmas. Seetõttu võib samaaegse ravi korral osutuda vajalikuks annuse kohandamine.

Ortopeedilise kirurgia korral, kui infektsiooni tekkeoht on suur, peab metotreksaadi kasutamisel kombinatsioonis immuunmodulaatoritega olema ettevaatlik.

Dilämmastikoksiidi kasutamine tugevdab metotreksaadi toimet folaadi metabolismile, suurendades toksilisuse, näiteks raske prognoosimatu müelosupressiooni ja stomatiidi riski. Ehkki seda toimet on võimalik vähendada kaltsiumfolinaadi manustamisega, tuleb metotreksaadi ja dilämmastikoksiidi samaaegset kasutamist vältida.

Kolestüramiin võib suurendada metotreksaadi mitterenaalset eritumist, katkestades maksasisese tsirkulatsiooni.

Tsütostaatiliste ainetega kombineerimisel tuleb arvestada metotreksaadi kliirensi aeglustumisega.

Kiiritusravi metotreksaadi kasutamise ajal võib suurendada pehmete kudede või luunekroosi riski. Metotreksaat võib põhjustada valevastuseid vaktsineerimisel ja analüüsitulemustes (immunoloogilised protseduurid immuunvastuse salvestamiseks) võimaliku toime tõttu immuunsüsteemile. Ravi ajal metotreksaadiga ei tohi vaktsineerida elusvaktsiinidega (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestumisvõimelised naised/ rasestumisvastased meetmed naistel

Naised ei tohi metotreksaatravi ajal rasestuda ning peavad metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit (vt lõik 4.4). Enne ravi alustamist tuleb rasestumisvõimelisi naisi teavitada metotreksaadiga seostatavast väärarengute riskist ja usaldusväärsete meetoditega, näiteks rasedustesti abil tuleb välistada rasedus. Ravi ajal tuleb rasedustesti vastavalt kliinilisele vajadusele (nt kui rasestumisvastast meetodit ei ole mõnda aega kasutatud) korrata. Rasestumisvõimelisi naisi tuleb nõustada seoses raseduse vältimise ja planeerimisega.

Rasestumisvastased meetmed meestel

Ei ole teada, kas metotreksaat satub seemnerakkudesse. Katseloomadel tehtud uuringud on tõestanud metotreksaadi genotoksilist toimet ning seetõttu ei saa täielikult välistada riski, et metotreksaat avaldab genotoksilist toimet seemnerakkudele. Piiratud kliiniliste tõendite kohaselt ei ole juhul, kui meespartner on kasutanud väikeses annuses metotreksaati (vähem kui 30 mg nädalas), väärarengute või raseduse katkemise risk suurem. Suuremate annuste kasutamise kohta ei ole piisavalt andmeid, et hinnata väärarengute või raseduse katkemise riski pärast meespartneri kokkupuudet.

Ettevaatusabinõuna on seksuaalselt aktiivsetel meespatsientidel või nende naissoost partneritel soovitatav kasutada metotreksaatravi ajal ja vähemalt 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist usaldusväärset rasestumisvastast meetodit. Mehed ei tohi metotreksaatravi ajal ja 6 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist olla spermadoonoriks.

Rasedus

Mitteonkoloogilistel näidustustel on metotreksaat raseduse ajal vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Kui metotreksaatravi ajal või kuni 6 kuu vältel pärast ravi lõpetamist tekib rasedus, tuleb tagada meditsiiniline nõustamine seoses metotreksaatravi kahjulike toimete riskiga lapsele ja teha ultraheliuuringud, et kinnitada loote normaalset arengut.

Katseloomadel tehtud uuringud on tõestanud metotreksaadi reproduktiivtoksilisust, eriti tiinuse esimesel trimestril (vt lõik 5.3). On tõestatud, et metotreksaat on inimestel teratogeenne, põhjustades teadaolevalt loote surma, raseduse katkemist ja/või kaasasündinud väärarenguid (nt kolju ja näopiirkonna, südame-veresoonkonna, kesknärvisüsteemi ja jäsemete väärarengud).

Metotreksaat on inimesele tugevalt teratogeenne ning suurendab iseenesliku abordi, üsasisese kasvupeetuse ja kaasasündinud väärarengute riski, kui seda manustatakse raseduse ajal.

• Iseeneslik abort tekkis 42,5%l naistest, kes kasutasid raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati, ning 22,5%l naistest, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.
• Raseduse ajal väikeses annuses (vähem kui 30 mg nädalas) metotreksaati kasutanud naiste seas esines 6,6%l elussündidest olulisi sünnidefekte, võrreldes 4%ga elussündidest naistel, kes kasutasid samal näidustusel muid ravimeid kui metotreksaati.

Metotreksaadi rasedusaegse kasutamise kohta suuremas annuses kui 30 mg nädalas ei ole piisavalt andmeid, kuid arvatavasti on iseenesliku abordi ja kaasasündinud väärarengute risk suurem.

Kui metotreksaadi kasutamine lõpetati enne viljastumist, on teatatud normaalse kuluga rasedustest.

Imetamine

Metotreksaat imendub rinnapiima ja võib põhjustada toksilisuse nähte imikul, ravi on vastunäidustatud imetamisperioodil (vt lõik 4.3). Kui ravi on vajalik imetamisperioodil, tuleb imetamine lõpetada enne ravi algust.

Fertiilsus

Metotreksaat mõjutab spermatogeneesi ja ovogeneesi ning võib vähendada viljakust. Inimestel on metotreksaat põhjustanud oligospermiat, menstruatsioonihäireid ja amenorröad. Enamikul juhtudel kõnealused toimed pärast ravi lõpetamist pöördusid.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravi ajal võivad tekkida kesknärvisüsteemiga seotud sümptomid, näiteks väsimus ja segasus. Ebetrex omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste sõltuvad Ebetrexi annuse suurusest ja manustamissagedusest. Rasked kõrvaltoimed võivad esineda isegi väikeste annuste korral, mistõttu on hädavajalik, et arst jälgib patsienti regulaarselt lühikeste intervallidega.

Enamik kõrvaltoimeid on pöörduvad, avastatuna varakult. Kõrvaltoime tekkides tuleb vähendada annust või ravi katkestada ning tarvitusele võtta vastavad meetmed (vt lõik 4.9). Ravi taasalustamisel metotreksaadiga peab olema ettevaatlik, kaaludes hoolikalt ravi vajalikkust ja suurema valvsusega toksilisuse võimaliku taastekke suhtes.

Kõrvaltoimed on rühmitatud esinemissageduse alusel alljärgnevalt:

väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Täiendavad üksikasjad on esitatud järgnevas tabelis. Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed loetletud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tekkida võivad järgmised kõrvaltoimed:

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lümfoom/ lümfoproliferatiivsed häired: teatatud on üksikutest lümfoomi ja muude lümfoproliferatiivsete häirete juhtudest, mille korral nähud pärast metotreksaatravi taandusid.

Metotreksaadi intramuskulaarsel manustamisel võib süstekohal sageli tekkida paikseid kõrvaltoimeid (põletustunne) või kahjustusi (steriilse abstsessi teke, rasvkoe hävimine).

Metotreksaadi manustamist naha alla on hästi talutud. Siiani on täheldatud vaid kergeid nahareaktsioone ja nende arv väheneb ravi ajal.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise sümptomid

Metotreksaadi toksilisus ilmneb peamiselt vereloome ja seedetrakti kahjustusena. Sümptomid on leukotsütopeenia, trombotsütopeenia, aneemia, pantsütopeenia, neutropeenia, luuüdi depressioon, mukosiit, stomatiit, suuõõne haavandid, iiveldus, oksendamine, seedetrakti haavandid ja seedetrakti verejooks. Mõnedel patsientidel oli üleannustamine asümptomaatiline.

Esinenud on sepsisest, septilisest sokist, neerupuudulikkusest ja aplastilisest aneemiast põhjustatud surmajuhte.

Üleannustamise ravi

Spetsiaalne antidoot metotreksaadi toksiliste kõrvaltoimete neutraliseerimiseks on kaltsiumfolinaat.

1. Juhusliku üleannustamise puhul tuleb ühe tunni jooksul intravenoosselt või intramuskulaarselt manustada annus kaltsiumfolinaati, mis on suurem üleannustatud metotreksaadi annusest või sellega võrdne. Annustamist tuleb jätkata, kuni metotreksaadi seerumitase langeb alla 10-7 mol/l.

Suure üleannustamise korral on tõenäoliselt vajalik hüdratsioon ja kuseteede leelistamine, et vältida metotreksaadi ja/või selle metaboliitide sadestumist neerutuubulitesse. Hemodialüüs ja peritoneaaldialüüs ei ole metotreksaadi eliminatsiooni kiirendanud. Metotreksaadi kliirens on olnud efektiivne tugeva vahelduva hemodialüüsiga, kasutades kõrgvoo (high-flux) dialüsaatorit.

Reumatoidartriidi, juveniilse idiopaatilise polüartriidi, psoriaatilise artriidi või psoriasis vulgaris’ega patsientidel võib foolhappe või foliinhappe manustamine vähendada metotreksaadi toksilisust (seedetrakti sümptomid, suulimaskesta põletik, juuste väljalangemine ja maksaensüümide aktiivsuse tõus), vt lõik 4.5. Enne foolhapet sisaldavate toodete kasutamist on soovitatav kontrollida B- vitamiini sisaldust, kuna eriti üle 50 aasta vanustel täiskasvanutel võib foolhape maskeerida B- vitamiini olemasolevat puudulikkust.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: teised immunosupressandid, foolhappe analoogid, ATC-kood: L04AX03

Metotreksaat on foolhappe antagonist, mis kuulub antimetaboliitide kui tsütotoksiliste ainete rühma. Ravimi toime seisneb ensüüm dihüdrofolaadi reduktaasi konkureerivas pärssimises, mille kaudu see

inhibeerib DNA sünteesi. Veel ei ole selge, kas metotreksaadi efektiivsus psoriaasi, psoriaatilise artriidi ja kroonilise polüartriidi ravis on tingitud põletikuvastasest või immunosupressiivsest toimest, ning millisel määral aitab nimetatud toimetele kaasa metotreksaadi poolt tekitatud ekstratsellulaarse adenosiini kontsentratsiooni tõus põletikukolletes.

Farmakokineetilised omadused

1. Metotreksaat imendub pärast suukaudset manustamist seedetraktist. Väikestes annustes manustatuna (7,5...80 mg/m2 kehapinna kohta) on keskmine biosaadavus ligikaudu 70 %, kuid võimalik on ka suur varieerumine eri isikute vahel ja samal isikul (25%...100 %). Maksimaalne kontsentratsioon seerumis saavutatakse 1...2 tunniga.

Biosaadavus pärast subkutaanset, intravenoosset ja intramuskulaarset manustamist on samaväärne. Metotreksaat seondub vereplasma valkudega ligikaudu 50 % ulatuses. Jaotumisel kudedesse satub see polüglutamaatidena suurtes kontsentratsioonides eriti maksa, neerudesse ja põrna, kus see võib püsida nädalaid ja kuid. Väikestes annustes manustatuna satub metotreksaat liikvorisse minimaalses koguses. Suurte annuste (300 mg/kg kehakaalu kohta) manustamisel on liikvoris mõõdetud kontsentratsioone vahemikus 4...7 mikrogrammi/ml. Lõplik poolväärtusaeg on keskmiselt 6...7 tundi ja varieerub märkimisväärselt (3...17 tundi). Patsientide puhul, kellel on kolmas jaotusruum (pleuraefusioon, astsiit), võib poolväärtusaeg olla normaalajast kuni 4 korda pikem.

Ligikaudu 10% manustatud metotreksaadi annusest metaboliseeritakse maksas. Põhiline metaboliit on 7-hüdroksümetotreksaat.

Eritumine toimub peamiselt muutumatul kujul eelkõige neerude kaudu, glomerulaarfiltratsiooni teel ja aktiivse eritumise teel proksimaalsetes tuubulites.

Ligikaudu 5%...20 % metotreksaadist ja 1%...5 % 7-hüdroksümetotreksaadist elimineeritakse sapiga. Eksisteerib väljendunud enterohepaatiline tsirkulatsioon.

Neerupuudulikkuse korral aeglustub eliminatsioon märkimisväärselt. Pole teada, kas maksafunktsiooni häire pärsib eliminatsiooni.

Rottidel ja ahvidel läbib metotreksaat platsentaarbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Krooniline toksilisus

Hiirtel, rottidel ja koertel teostatud kroonilise toksilisuse uuringutes ilmnes toksiline toime seedetrakti kahjustuste, müelosupressiooni ja hepatoksilisusena.

Mutageenne ja kantserogeenne toime

Pika-ajalistes uuringutes rottide, hiirte ja hamstritega ei ilmnenud metotreksaadi kasvajat tekitavat toimet. Metotreksaat kutsub esile geeni ja kromosoomi mutatsioone nii in vitro kui in vivo. Inimesel kahtlustatakse mutageenset toimet.

Reproduktiivne toksikoloogia

Nelja liigi (rotid, hiired, jänesed, kassid) puhul on kindlaks tehtud teratogeenne toime. Reesusmakaakidel ei ilmnenud arenguhäireid, mis oleksid võrreldavad inimestel esinenutega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Naatriumhüdroksiid pH reguleerimiseks

Süstevesi

Sobimatus

Sobivusuuringute puudumise tõttu ei tohi seda ravimpreparaati teiste ravimitega segada. 15/17

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast avamist tuleb ravim kohe ära kasutada. Vt lõik 6.6.

Säilitamise eritingimused

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Hoida temperatuuril kuni 25 °C.

Mitte lasta külmuda.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Ebetrex on pakendatud värvitust (I tüüp vastavalt Ph.Eur.) klaasist süstlis mahuga 1,25 ml, 2,25 ml või 3 ml elastomeerist otsikukatte ja elastomeerist kolviga.

Pakendi suurused:

1 x 0,75 ml, 4 x 0,75 ml, 5 x 0,75 ml 1 x 1,0 ml, 4 x 1,0 ml, 5 x 1,0 ml

1 x 1,5 ml, 4 x 1,5 ml, 5 x 1,5 ml 1 x 2,0 ml, 4 x 2,0 ml, 5 x 2,0 ml

Ühekordselt kasutatavad nõelad ja alkoholiga immutatud puhastuslapid.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Ravimit, nagu ka teisi tsütotoksilisi preparaate, tuleb käsitleda ja hävitada vastavalt kohalikele seadustele. Rasedad tervishoiutöötajad ei tohi Ebetrexi käsitleda ja/või manustada.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata lahus tuleb hävitada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57

SI-1000 Ljubljana

Sloveenia

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 29.09.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 26.08.2011

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Oktoober 2018