Epirubicin hospira 2 mgml - intravesikaal-/süstelahus (2mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epirubicin Hospira 2 mg/ml, intravesikaal-/süstelahus

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks milliliiter sisaldab 2 mg epirubitsiinvesinikkloriidi INN. Epirubicinum

Üks 5 ml viaal sisaldab 10 mg epirubitsiinvesinikkloriidi Üks 25 ml viaal sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi Üks 50 ml viaal sisaldab 100 mg epirubitsiinvesinikkloriidi Üks 100 ml viaal sisaldab 200 mg epirubitsiinvesinikkloriidi

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Intravesikaal-/süstelahus

Selge punane steriilne säilitusainetevaba lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Intravenoosne:

-Rinnanäärmevähk

-Maovähk

Intravesikaalne:

-Retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni

4.2Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Epirubitsiinvesinikkloriid on ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Soovitatav annus

Tavaline annus

Kui epirubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse monoteraapiana, on soovitatav annus tsükli kohta täiskasvanul 60...90 mg/m2 kehapinna kohta. Epirubitsiinvesinikkloriidi tuleb manustada intravenoosselt 3…5 minuti jooksul. Annustamist korratakse 21-päevaste intervallidega, sõltuvalt patsiendi hematomedullaarsest seisundist.

Toksilisuse ilmingute tekkimisel, k.a raske neutropeenia/neutropeeniline palavik ja trombotsütopeenia (mis võib püsida 21 päeva), tuleb annust muuta või järgmist annustamist edasi lükata.

Suur annus

Rinnanäärmevähi suurte annustega monoteraapias tuleb epirubitsiinvesinikkloriidi manustada järgmiste skeemide kohaselt:

-Varase rinnanäärmevähi adjuvantravis positiivsete lümfisõlmedega patsientidele soovitatakse epirubitsiinvesinikkloriidi intravenoosseid annuseid alates 100 mg/m2 (üksikannusena 1. päeval) kuni 120 mg/m2 (jagatuna kaheks annuseks 1. ja 8. päeval) iga 3...4 nädala järel, kombineerituna intravenoosse tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiiliga ning suukaudse tamoksifeeniga.

Suure annusega ravis võib epirubitsiinvesinikkloriidi manustada intravenoosse boolussüstena 3…5 minuti jooksul või infusioonina kestvusega kuni 30 minutit.

Patsientidel, kellel ea tõttu või luuüdi kasvajalise infiltratsiooni korral või eelneva kemo- või radioteraapia tõttu on luuüdi funktsioon häirunud, on soovitatavad väiksemad annused (60...75 mg/m2 tavalise või 105...120 mg/m2 suurte annustega raviskeemideks). Ravitsükli jooksul manustatava ravimi koguannuse võib jagada 2…3 järjestikuse päeva peale.

Allpool on toodud tavaliselt kasutatavad epirubitsiinvesinikkloriidi annused erinevate kasvajate monoteraapias ja kombineeritud kemoteraapias:

Aannused on antud üldiselt 1. päevaks või 1., 2. ja 3. päevaks 21-päevaste intervallidega.

Kombineeritud ravi

Kui epirubitsiinvesinikkloriidi kasutatakse kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste preparaatidega, peab annust vastavalt vähendama. Tavaliselt kasutatavad annused on näidatud eelnevas tabelis.

Maksafunktsiooni häire

Epirubitsiini peamiseks eliminatsiooniteeks on hepatobiliaarne süsteem. Maksafunktsiooni häirete korral tuleb annust vähendada, vastavalt seerumi bilirubiini tasemele järgnevalt:

* AST – aspartaataminotransferaas

Neerufunktsiooni häire

Mõõduka neerufunktsiooni häire korral ei ole vaja annust vähendada, kuna ainult piiratud hulk epirubitsiinvesinikkloriidi eritub neerude kaudu. Raske neerufunktsiooni häire puhul (seerumi kreatiniin >450 mikromol/l) tuleb kaaluda madalamate algannuste kasutamist.

Manustamisviis

Intravenoosne manustamine

Ravimit soovitatakse süstida vabalt voolava intravenoosse infusioonilahuse süsteemi kaudu, pärast kontrollimist, kas nõel on korralikult veenis. Tuleb olla hoolikas ja vältida ekstravasatsiooni (vt lõik 4.4).

Intravesikaalne manustamine

Epirubitsiinvesinikkloriidi on edukalt kasutatud intravesikaalselt retsidiivide profülaktikas pärast pindmiste tuumorite transuretraalset resektsiooni. Invasiivsete tuumorite puhul, mis on penetreerunud läbi põie seina, ei tohi kasutada intravesikaalset ravi. Sellisel juhul on sobivam süsteemne teraapia või kirurgiline sekkumine.

Profülaktikaks: üks kord nädalas annuse 50 mg/50 ml manustamine 4 korda, millele järgneb 11 instillatsiooni samas annuses kuuajaliste vahedega.

PÕIE INSTILLATSIOONILAHUSTE LAHJENDAMISE TABEL

Lahus peab jääma põide vähemalt 1 tunniks. Et vältida ravimi lahjenemist uriiniga, peab patsienti juhendama, et ta ei jooks mingeid jooke 12 tundi enne instillatsiooni. Instillatsiooni ajal peab patsient end aeg-ajalt pöörama ning teda tuleb õpetada mitte urineerima enne instillatsiooni lõppu.

4.3Vastunäidustused

Epirubitsiin on vastunäidustatud:

-Patsientidele, kellel on ülitundlikkus epirubitsiini või ravimi ükskõik millise lõigus 6.1 loetletud abiaine suhtes ja/või teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.

-Imetamise ajal.

Intravenoosse manustamise korral on vastunäidustused järgmised:

-Püsiv müelosupressioon või müelosupressioon, mis on põhjustatud eelnevatest ravidest kas teiste kasvajatevastaste ainetega või kiiritusravist.

-Raske maksakahjustus.

-Eelnev ravi epirubitsiini ja/või teiste antratsükliinide (doksorubitsiin või daunorubitsiin) ja antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4).

-Praegu või anamneesis südamekahjustus, nt raske arütmia, raske müokardi puudulikkus, hiljutine müokardiinfarkt, müokardiopaatia ja ebastabiilne stenokardia.

-Ägedad süsteemsed infektsioonid.

Intravesikaalse manustamise korral on vastunäidustused järgmised:

-Kuseteede infektsioonid.

-Kusepõiepõletik.

-Invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina.

-Kateteriseerimise probleemid.

-Hematuuria.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Epirubitsiini võib manustada ainult kasvajavastase ravi ja kemoteraapia kogemustega arsti järelevalve all. Koheselt kättesaadavad peavad olema nii diagnostilised- kui ravivahendid müelosupressioonist tekkida võivate komplikatsioonide puhuks, eriti kui kasutatakse epirubitsiinvesinikkloriidi suuri annuseid.

Epirubitsiinil võib olla genotoksiline toime. Seetõttu peavad epirubitsiiniga ravitavad meespatsiendid püüdma hoiduda viljastamisest ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi ning leidma võimalusi sperma konserveerimiseks enne ravi algust, sest epirubitsiin võib tekitada viljatust.

Naispatsiendid ei tohi ravi ajal epirubitsiiniga rasestuda. Nii mees- kui naissoost patsiendid peavad kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit nii ravi ajal kui kuni 6 kuu jooksul pärast ravi.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga peab hoolikalt kontrollima mitmeid laboratoorseid parameetreid ja südame funktsiooni algväärtusi.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga peavad patsiendid olema tervenenud eelneva tsütotoksilise ravi poolt põhjustatud ägeda toksilisuse nähtudest (nt stomatiit, neutropeenia , trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

Kuigi ravi epirubitsiinvesinikkloriidi suurte annustega (nt ≥90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) põhjustab kõrvaltoimeid, mis on üldiselt sarnased standardannuste (<90 mg/m2 iga 3…4 nädala järel) puhul täheldatutega, võib neutropeenia ja stomatiidi/mukosiidi raskusaste olla süvenenud. Ravi epirubitsiinvesinikkloriidi suurte annustega vajab erilist tähelepanu väljendunud müelosupressiooni tõttu tekkida võivate kliiniliste tüsistuste tõttu.

Südamefunktsioon - Kardiotoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev oht, mis võib ilmneda varase (st ägeda) või hilise (st kroonilise) kardiotoksilisusena.

Varased (st ägedad) sündmused: Epirubitsiini varase kardiotoksilisuse peamised väljendused on siinustahhükardia ja/või EKG muutused, nagu mittespetsiifilised ST-T laine muutused. Samuti on täheldatud tahhüarütmiaid, sealhulgas vatsakeste enneaegset kontraktsiooni, ventrikulaarset tahhükardiat ja bradükardiat ning ka atrioventrikulaarset ja Hisi kimbu sääre blokaadi. Need toimed ei ennusta tavaliselt ette järgnevat kroonilise kardiotoksilisuse teket, neil on harva kliiniline tähtsus ja tavaliselt ei peeta neid epirubitsiin-ravi katkestamise näidustuseks.

Hilised (st kroonilised) sündmused: Hiline kardiotoksilisus areneb tavaliselt ravi hilises järgus või 2…3 kuud pärast ravi lõppu, ent on teatatud ka hilisematest sündmustest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõppu). Püsiv QRS-voltaaži vähenemine, süstoolse intervalli pikenemine üle normväärtuste (PEP/LVET) ja vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni vähenemine (LVEF) on seotud antratsükliinidest tingitud kardiomüopaatiaga. Teised nähud ja sümptomid, mida on teatatud, hõlmavad südame paispuudulikkust (CHF) nagu düspnoe, kopsuturse, perifeersed tursed, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja südame galopprütm. Eluohtlik südame paispuudulikkus on antratsükliinide põhjustatud kardiomüopaatia kõige raskem avaldumisvorm ja ravimi kumulatiivset annust limiteeriv toksilisuse väljendus.

Südame paispuudulikkuse tekkerisk suureneb kiiresti epirubitsiinvesinikkloriidi kumulatiivse koguannuse suurenemisel üle 900 mg/m. Kardiomüopaatia tekkeriski tõttu tohib seda kumulatiivset annust ületada ainult äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1). Epirubitsiinvesinikkloriidi maksimaalse kumulatiivse annuse määramisel tuleb arvestada samaaegselt kasutatavate potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega.

Südamepuudulikkus võib avalduda isegi mitmeid nädalaid pärast epirubitsiin-ravi lõpetamist ja osutuda ravile allumatuks. Muutused EKG-s võivad viidata antratsükliinidest põhjustatud kardiomüopaatiale, kuid EKG ei ole tundlik või spetsiifiline meetod järgneva antratsükliinidega seotud kardiotoksilisuse määramiseks.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südamekahjustuse tekkeriski. Riski saab vähendada südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) regulaarse jälgimisega kogu raviaja vältel ja epirubitsiini manustamise kohese katkestamisega südamefunktsiooni kahjustuse esimeste nähtude ilmnemisel. Igal juhul tuleb esimeste südamepuudulikkuse nähtude ilmenemisel ravi epirubitsiiniga lõpetada.

Sobivad kvantitatiivsed meetodid südametalitluse (südame vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni, LVEF) korduvateks hindamisteks on mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA skaneerimine) või ehhokardiograafia (ECHO). Soovitatav on ravieelne südametöö hindamine EKG ja MUGA skanneringuga või ehhokardiograafiliselt, eriti kardiaalse toksilisuse riskile predisponeeritud patsientidel. Vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) korduvat määramist MUGA või ECHO-ga tuleb kasutada eriti antratsükliinide suurte kumulatiivsete annuste kasutamise korral. Kasutatavad südametalitluse hinnangu meetodid peavad jääma kogu jälgimise ajaks samaks. Riskifaktoritega patsientidel, eriti eelnevalt antratsükliin- või antratseendioonravi saanutel, peab südamefunktsiooni jälgimine olema eriti täpne.

Kardiotoksilisuse võimalikku riski võivad suurendada aktiivne või latentne südame-veresoonkonna haigus, varasem või kaasuv mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravi, varasem ravi teiste antratsükliinide või antratseendioonidega ning samaaegne ravi südame kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimitega (näiteks trastusumab) (vt lõik 4.5). Südametalitlust tuleb eriti hoolikalt jälgida patsientidel, kes saavad suuri kumulatiivseid annuseid või kellel esineb mõni riskitegur. Samas võib kardiotoksilisus epirubitsiiniga esineda ka väiksemate kumulatiivsete annuste kasutamisel koos südame riskitegurite esinemisega või ilma. On tõenäoline, et epirubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratsenedioonide toksilisus on aditiivne.

Hematoloogiline toksilisus - Samamoodi nagu teised tsütotoksilised ravimid võib ka epirubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Enne ravi alustamist epirubitsiiniga ja iga ravitsükli ajal tuleb hinnata patsiendi hematoloogilist seisundit, sealhulgas kontrollida vere valgeliblede eri vormide sisaldust, erütrotsüütide, neutrofiilide ja trombotsüütide arvu. Epirubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamine väljendus on annusest sõltuv mööduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on kõige sagedasem annust piirav ägeda toksilisuse näht. Leukopeenia ja neutropeenia on tavaliselt raskemad suurte annustega skeemide puhul ja saavutavad enamikul juhtudest maksimumi 10…14 päeva pärast ravimi manustamist. Tavaliselt on see mööduv ja leukotsüütide/neutrofiilide arv muutub enamikul juhtudest normaalseks 21. päevaks. Samuti võivad esineda trombotsütopeenia (<100 000 trombotsüüti/mm) ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilised tulemused on palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia - Antratsükliinidega, sealhulgas epirubitsiiniga ravitud patsientidel on täheldatud sekundaarset leukeemiat koos preleukeemilise faasiga või ilma selleta. Sekundaarne leukeemia on sagedasem juhtudel, kui neid ravimeid on kasutatud kombinatsioonis DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ravimitega, kombinatsioonis kiiritusraviga, kui patsiente on varem intensiivselt ravitud tsütotoksiliste ravimitega või kui on kasutatud suuri antratsükliinide annuseid. Sekundaarsel leukeemial võib olla 1…3-aastane peiteperiood (vt lõik 5.1).

Gastrointestinaalsed häired - Epirubitsiinil on oksendamist esilekutsuv toime. Mukosiit/stomatiit tekib tavaliselt juba üsna varsti pärast ravimi manustamist, rasketel juhtudel võib see mõne päeva jooksul progresseeruda limaskesta haavandumisteni. Enamik patsiente paraneb sellest kõrvaltoimest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon - Peamine epirubitsiini eliminatsioonitee on hepatobiliaarne süsteem. Seetõttu tuleb enne ravi epirubitsiiniga ja selle ajal hinnata seerumi üldbilirubiini ja AST ning ALT väärtusi. Bilirubiini või AST suurenenud väärtustega patsientidel võib esineda aeglasem ravimi kliirens koos suurenenud üldise toksilisusega. Neile patsientidele soovitatakse väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi epirubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon – Vähenenud neerufunktsiooniga patsientidel tuleb enne ravi ja selle ajal hinnata seerumi kreatiniinisisaldust. Patsientide puhul, kelle seerumi kreatiniin on tõusnud (>5 mg/dl), on vajalik annuse kohandamine (vt lõik 4.2).

1...2 päeva pärast manustamist võib epirubitsiin anda uriinile punase värvuse.

Manustamiskoha reaktsioonid - Väikesesse veresoonde süstimisel või korduval manustamisel samasse veeni võib tekkida fleboskleroos. Soovitatavate manustamisprotseduuride järgimine võib vähendada flebiidi/tromboflebiidi tekkeriski manustamiskohas (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon -Epirubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse süstimise ajal võib põhjustada lokaalset valu, raskeid koekahjustusi (vesikulatsioon, raske tselluliit) ja nekroosi. Väikesesse veresoonde süstimisel või korduval manustamisel samasse veeni võib tekkida fleboskleroos.

Kui epirubitsiini intravenoosse manustamise ajal tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon kohe katkestada. Patsiendi valu saab leevendada selle piirkonna jahutamisega ja hoides seda 24 tundi jahedana. Patsienti tuleb sellele järgneva perioodi jooksul hoolikalt jälgida, sest nekroos võib tekkida mitme nädala jooksul pärast ekstravasatsiooni. Selle koha võimaliku väljalõikamise suhtes peaks konsulteerima plastilise kirurgia spetsialistiga.

Muud – Nagu kõigi tsütotoksiliste ainete puhul, on ka epirubitsiini kasutamise ajal täheldatud tromboflebiiti ja trombemboolilisi tüsistusi, sealhulgas kopsuembooliat (mõnel juhul fataalset).

Tuumori lüüsi sündroom - Epirubitsiin võib ulatusliku puriinide katabolismi tõttu, millega kaasneb ravimitest esile kutsutud kasvajarakkude kiire lüüsumine (nn tuumori lüüsi sündroom), põhjustada hüperurikeemiat. Seetõttu tuleb pärast esmast ravi kontrollida vere kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini sisaldust. Rohke vedeliku manustamine, uriini alkaliseerimine ja profülaktiline allopurinooli manustamine hüperurikeemia ärahoidmiseks võib vähendada tuumori lüüsi sündroomi võimalikke tüsistusi.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud tundlikkus infektsioonide suhtes - Elus- või nõrgestatud vaktsiinide manustamine kemoterapeutikumide, sealhulgas epirubitsiini poolt nõrgestatud immuunsüsteemiga patsientidele võib põhjustada tõsiseid või surmavaid infektsioone (vt lõik 4.5).

Reproduktiivsüsteem - Epirubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Epirubitsiiniga ravitavad patsiendid peavad kasutava sobivaid kontratseptsiooni meetodeid. Pärast ravi lõppu last saada soovivatel patsientidele tuleb võimalusel soovitada küsida geneetika alast nõustamist.

Lisahoiatused ja ettevaatusabinõud muude manustamisteede jaoks

Intravesikaalne manustamistee -Epirubitsiini manustamine võib põhjustada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nagu düsuuria, polüuuria, noktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne kusepõies, kusepõie seina nekroos) ja kusepõie konstriktsiooni. Erilist tähelepanu nõuavad kateteriseerimisprobleemid (st ureetra obstruktsioon massiivsete intravesikaalsete tuumorite korral).

Intraarteriaalne manustamistee - Epirubitsiini intraarteriaalne manustamine (primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi või maksametastaaside korral transkateeterne arteriaalne embol lokaliseerunud või regionaalse ravi puhuselt) võib tekitada (lisaks süsteemsele toksilisusele, mis on kvalitatiivselt sarnane epirubitsiini intravenoose manustamise järgselt täheldatuga) paikseid või regionaalseid nähte, sh mao-kaksteistsõrmiku haavandeid (võimalik, et tänu ravimi tagasivoolust mao arterisse) ja sapiteede ahenemist ravimist tekitatud skleroseeruva kolangiidi tõttu. See manustamisviis või tekitada ümbritsevate kudede laialdase nekroosi ning ei ole soovitatav.

Epirubitsiinvesinikkloriid sisaldab naatriumi

See ravim sisaldab vähem kui 1 mmol naatriumi (23 mg) annuses, st on põhimõtteliselt naatriumivaba.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epirubicin Hospira 2 mg/ml süstelahust ei soovitata segada koos teiste ravimitega.

Epirubitsiin ja teised vähivastased ravimid

Epirubitsiini võib kasutada kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ravimitega, kuid patsiente tuleb jälgida aditiivse toksilisuse suhtes. Aditiivne toksilisus võib esineda eriti seoses luuüdi / hematoloogiliste ja gastrointestinaalsete toimetega (vt lõik 4.4). Epirubitsiini kasutamine kombineeritud kemoteraapias koos teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid, tsisplatiin ja taksaanid), samuti ka muude kardioaktiivsete ravimite (nt kaltsiumikanali blokaatorid) samaaegne kasutamine nõuab südamefunktsiooni jälgimist kogu ravi jooksul.

Epirubitsiin ja selle metabolismi mõjutavad ravimid

Epirubitsiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Samal ajal kasutatavate ravimite põhjustatud muutused maksatalitluses võivad mõjutada epirubitsiini metabolismi, farmakokineetikat, ravitõhusust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Epirubitsiin ja kardiotoksilised ravimid

Teatud radioterapeutiliste ravimite kasutamine võimendab epirubitsiini kardiotoksilist toimet ja võib tugevdada kiirituse toimet.

Antratsükliine, sh epirubitsiini, ei tohi manustada kombineeritult teiste kardiotoksiliste ainetega, v.a juhul, kui patsiendi südmefunktsiooni väga hoolikalt jälgitakse. Pärast ravi katkestamist teiste kardiotoksiliste ravimitega (eriti, millel on pikk poolväärtusaeg nagu trastuzumab) võib antratsükliine saavatel patsientidel esineda suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks. Trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28...38 päeva ning see võib vereringesse jääda veel kuni 27 nädalaks. Seetõttu peavad arstid vältima antratsükliinidel baseeruva ravi alustamist kuni 27 nädala jooksul pärast trastuzumab-ravi lõppu. Kui antratükliine kasutatakse enne selle perioodi lõppu, tuleb väga hoolikalt jälgida patsiendi südamefunktsiooni.

Epirubitsiin ja vaktsiinid

Epirubitsiini saavate patsientide vaktsineerimisest elusvaktsiinidega tuleb hoiduda. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib kasutada, kuid vastus nendele võib olla nõrgenenud.

Epirubitsiini ja mitmesuguste ravimite koostoimed

Epirubitsiinil on täheldatud koostoimeid tsimetidiini, deksverapamiili, deksrasoksaani, dotsetakseeli, interferoon α2b, paklitakseeli ja kiniiniga.

Ravimid, mis indutseerivad tsütokroom P450 ensüüme (nagu rifampitsiin ja barbituraadid) võivad suurendada epirubitsiini metabolismi, mis viib selle efektiivsuse vähenemiseni. Ja vastupidi, teatud ravimid (nt tsimetidiin) võivad suurendada epirubitsiiin kliinilist toimet, inhibeerides selle metabolismi.

Tsimetidiin 400 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna enne epirubitsiinvesinikkoriidi 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, põhjustas epirubitsiini AUC 50% suurenemise ja epirubitsinooli AUC 41% suurenemise (viimase p<0,05). 7-deoksü-doksorubitsinool aglükooni AUC ja maksa verevarustus ei vähenenud, seega ei ole tulemusi võimalik seletada tsütokroom P450 vähenenud aktiivsusega. Ravi ajal epirubitsiiniga tuleb tsimetidiini manustamine ära jätta.

Manustatuna enne epirubitsiini, võib paklitakseel põhjustada muutumatu epirubitsiini ja selle metaboliitide (mis ei ole siiski toksilised ega aktiivsed) plasmasisalduse suurenemist. Manustamine koos paklitakseeli või dotsetakseeliga ei mõjutanud epirubitsiini farmakokineetikat, kui epirubitsiini manustati enne taksaani. Ühes uuringus oli hematoloogiline toksilisus suurem, kui paklitakseeli manustati enne epirubitsiini, võrreldes manustamisega pärast epirubitsiini.

Seda kombinatsiooni võib kasutada kui järgitakse nende kahe aine vahelist ajaliselt hajutatud manustamisskeemi. Epirubitsiini ja paklitakseeli infusioon tohib teha vähemalt 24-tunnise manustamisintervalliga nende kahe aine vahel..

Deksverapamiil võib muuta epirubitsiini farmakokineetikat ja võimalik, et suurendab selle luuüdi pärssivat toimet.

Eelnev deksrasoksaani suurte annuste (900 mg/m2 ja 1200 mg/m) manustamine võib suurendada epirubitsiini süsteemset kliirensit ja selle tagajärjel võib AUC väheneda.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiini metaboliitide plasmakontsentratsiooni, kui seda manustatakse vahetult pärast epirubitsiini.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiini esialgset jaotumist verest kudedesse ja võib mõjutada epirubitsiini jaotumist punaverelibledes.

Manustamine koos interferoon α2b-ga võib põhjustada nii epirubitsiini lõpliku eliminatsiooni poolväärtusaja kui totaalse kliirensi languse.

Ravi korral (eelneva ravi korral) luuüdi mõjutavate ravimitega (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, antiretroviraalsed ained), tuleb arvestada võimaliku märkimisväärsete hematopoeesi häiretega.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

(Vt ka lõik 5.3)

Rasedus

Nii mehi kui ka naisi, kes saavad epirubitsiini, tuleb informeerida võimalikust negatiivsest mõjust reproduktsioonile. Epirubitsiinil on teratogeenne toime ja loomadel läbiviidud eksperimentaalkatsetes on näidatud, et epirubitsiin võib põhjustada lootekahjustust, mille tagajärel tekib raseduse katkemine, rasedatele naistele manustatuna tekib embrütoksilisus või lootekahjustus.

Rasedatega ei ole uuringuid läbi viidud. Fertiilses eas naised peavad olema täielikult informeeritud potentsiaalsest ohust lootele, kui nad peaksid rasestuma epirubitsiinravi ajal ning saama geneetikaalast nõustamist. Kui aga siiski rasestutakse, siis raseduse ajal, eriti raseduse esimese trimestri ajal, võib tsütostaatikume kasutada ainult rangel näidustusel ja vaid siis kui selle potentsiaalne kasu emale kaalub üles võimalikud reproduktsiooni kõrvaltoimete riskid.

Vähi kemoteraapia juhistes on märgitud, et epirubitsiini ei tohi rasedatel ja viljakas eas olevatel naistel, kes võivad potentsiaalselt rasestuda, kasutada, välja arvatud juhul, kui ravist saadav kasu kaalub üles võimalikud kaasuvad riskid lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub inimese rinnapiima. Kuid paljud ravimid, sealhulgas muud antratsükliinid, erituvad inimese rinnapiima ja epirubitsiini tõsiste kõrvaltoimete võimaluse tõttu imikutele, ei saa riski rinnaga toidetavale imikule välistada. Emad peavad seetõttu katkestama enne ravi epirubitsiiniga rinnaga toitmise.

Tavatingimustel ei tohi epirubitsiini imetavatele naistele manustada.

Fertiilsus

Epirubitsiin võib inimese spermatosoidides esile kutsuda kromosoomide kahjustusi. Epirubitsiiniga ravitavad mehed peavad kasutama tõhusaid kontratseptiivseid meetodeid.ning küsima nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi algust, sest epirubitsiin võib tekitada viljatust.

Genotoksilisuse tõttu on epirubitsiiniga ravitavatel meessoost patsientidel soovitav last mitte eostada ravi ajal ja kuni 6 kuu jooksul pärast ravi.

Epirubitsiin võib premenopausaalsetel naistel põhjustada amenorröad või enneaegset menopausi.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Epirubitsiin ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

Juhtumeid, mis on seotud toimega autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele, ei ole teada. Epirubitsiini toimet autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole süstemaatiliselt uuritud.

4.8Kõrvaltoimed

Ravi ajal epirubitsiiniga esinenud kõrvaltoimete sagedused on kategoriseeritud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni ≤1/100), harv (≥1/10000 kuni ≤1/1000), väga harv (≤ 1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Eeldatavasti tekib enam kui 10%-l ravitud patsientidest kõrvaltoimed. Kõige sagedamini esinevad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti häired, anoreksia, alopeetsia ja infektsioonid.

Intravesikaalne manustamine

Kuna ainult väike osa toimeainest imendub pärast intravesikaalset manustamist, on ravimi süsteemse imendumise järgsed rasked kõrvaltoimed nagu ka allergilised reaktsioonid harvad. Sageli teatatud kõrvaltoimed on paiksed reaktsioonid nagu põletustunne ja sage põie tühjendamine (pollakisuuria). Üksikjuhtudel on täheldatud bakteriaalset või keemilist tsüstiiti (vt lõik 4.4). Need kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Nähud ja sümptomid

Epirubitsiini äge üleannustamine põhjustab 10…14 päeva jooksul raske müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), gastrointestinaalseid toksilisi toimeid (peamiselt mukosiit) ja kardiaalseid tüsistusi (äge müokardi degeneratsioon 24 tunni jooksul).

Ravi

Ravi eesmärgiks peab olema patsiendi seisundi toetamine selle perioodi vältel ning see peab hõlmama vereülekandeid, antibiootikumide manustamist ja patsiendi isoleerimist. Antratsükliinide kasutamisel on täheldatud hilist südamepuudulikkust mitu kuud (kuni 6 kuud) kuni aasta pärast ravi lõppu (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja südamepuudulikkuse nähtude ilmnemisel rakendada konventsionaalset ravi.

Ravi:

Sümptomaatiline.

Epirubitsiini ei saa dialüüsil eemaldada.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained.

ATC-kood: L01DB03

Toimemehhanism

Epirubitsiini toimemehhanism on seotud tema võimega seonduda DNA-ga. Uuringud rakukultuuridega on näidanud kiiret tungimist rakku, lokaliseerumist tuumas ja nukleiinhapete sünteesi ning mitoosi pärssimist.

Aktiivsus

Epirubitsiin on tõestatult aktiivne paljude eksperimentaalsete kasvajate vastu, kaasa arvatud leukeemiad L1210 ja P388, sarkoom SA180 (tihked ja astsiitilised vormid), melanoom B16, rinnanäärmevähk, Lewis’i kopsuvähk ja jämesoolevähk 38. Ravim on näidanud aktiivsust ka atüümilistele paljastele hiirtele transplanteeritud inimese kasvajate vastu (melanoom, rinnanäärme-, kopsu-, prostata- ja munasarjavähk).

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine, jaotumine ja biotransformatsioon

Normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel järgib epirubitsiini plasmatase pärast intravenoosset annust 60...150 mg/m2 trieksponentsiaalselt vähenevat kõverat väga kiire esimese faasi ja aeglase terminaalse faasiga keskmise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Need annused on

farmakokineetilise lineaarsuse piirides nii plasma kliirensi kui metaboolse raja mõistes. Peamisteks metaboliitideks on epirubitsinool (13-OH epirubitsiin) ja epirubitsiini ning epirubitsinooli glükuroniidid.

Epirubitsiini eristab doksorubitsiinist 4’-O-glükuronisatsioon ning see võib selgitada ka epirubitsiini kiiremat eliminatsiooni ja vähenenud toksilisust. Peamise metaboliidi, 13-OH derivaadi (epirubitsinool) plasmasisaldused on märkimisväärselt madalamad ja enamvähem sarnased muutumatul kujul oleva ravimi hulgaga.

Eritumine

Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu; kõrged plasmakliirensi väärtused (0,9 l/min) viitavad asjaolule, et eliminatsioon on aeglane ulatusliku kudedesse jaotumise tõttu. Uriiniga eritub ligikaudu 9…10% manustatud annusest 48 tunni jooksul.

Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu, ligikaudu 40% manustatud annusest on sapis 72 tunni jooksul. Ravim ei läbi hematoentsefaalset barjääri.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Epirubitsiin, nii nagu teised antratsükliinid ja tsütotoksilised ravimid, on osutunud rottidel genotoksiliseks nii in vitro kui in vivo, samuti ka kartsinogeenseks .Epirubitsiin on rottidel toksiline reproduksioonorganite suhtes ja embrüotoksiline. Rottidel ega küülikutel väärarenguid ei ole täheldatud. Epirubitsiini, nagu teisigi antratsükliine ja tsütotoksilisi ravimeid tuleb pidada potentsiaalselt teratogeenseteks. Peri- /postnataalsed uuringud rottidel näitasid järglastel kõrvaltoimeid kliiniliste annuste juures. Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et epirubitsiinil on parem terapeutiline indeks ja väiksem süsteemne ning kardiaalne toksilisus kui doksorubitsiinil.

Paikse talumuse uuringus rottide ja hiirtega leiti, et epirubitsiini ekstravasatsioon põhjustab koenekroosi.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Süstevesi

Vesinikkloriidhape pH reguleerimiseks

6.2Sobimatus

Vältida tuleks pikemat kontakti kõigi alkaalse pH-ga lahustega, kuna tekib ravimi hüdrolüüs, see käib ka naatriumbikarbonaati sisaldavate lahuste kohta. Lubatud on ainult need lahustid, mis on loetletud lõigus 6.3.

Süstelahust ega lahjendatud lahust ei tohi ühegi teise ravimiga segada. (Teatatud on füüsikalisest sobimatusest hepariiniga).

Epirubitsiinvesinikkloriidi ei tohi segada teiste ravimitega.

6.3Kõlblikkusaeg

a)Kõlblikkusaeg müügipakendis

Läbipaistev klaas ja ONCO-TAIN viaalid: 3 aastat.

b)Kõlblikkusaeg pärast mahuti esmast avamist

Kasutamise ajal: Epirubicin Hospira 2 mg/ml süstelahust võib aseptilistes tingimustes edasi lahjendada 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja manustada intravenoosse infusioonina. Infusioonilahus on keemiliselt stabiilne, kui seda hoitakse PVC infusioonikotis, valmistatakse täieliku aseptilise kontrolli tingimustes, 14 päeva jooksul temperatuuril 25 º C ±2º C või 28 päeva jooksul, temperatuuril 2…8º C valguse eest kaitstult. Mikrobioloogilisest seisukohast võetuna tuleb preparaat kasutada siiski kohe. Kui seda ei kasutata otsekohe, vastutab preparaadi kasutuseelse aja ja tingimuste eest kasutaja ning tavatingimustes ei tohiks see olla pikem kui 24 tundi temperatuuril 2…8º C.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud lahuse säilitamise tingimused vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Epirubicin Hospira 2 mg/ml süstelahus on selges I tüüpi klaasviaalis, mis on varustatud kummikorgiga (klorobutüül). Viaalid võivad olla kaetud kaitsva plastikuga(ONCO-TAINED). Viaal sisaldab 5 ml, 25 ml, 50 ml või 100 ml steriilset epirubitsiinvesinikloriidi 2mg /ml lahust. Neid turustatakse nii individuaalselt pakendatuna üksikviaalis kui ka 5 viaali kaupa pakendis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Epirubicin Hospira 2 mg/ml süstelahust tohib lahjendada 5% glükoosi või 0,9% naatriumkloriidi lahusega ja manustada intravenoosse infusioonina. Infusioonilahus tuleb valmistada vahetult enne kasutamist.

Süstelahus ei sisalda säilitusaineid ja iga kasutamata jäänud lahus viaalis tuleb otsekohe hävitada.

Antineoplastiliste ainete ohutu käitlemise ja hävitamise juhised:

1.Kui infusioonilahust valmistatakse, peab seda tegema selleks kogemusi omav ja väljaõppe saanud meditsiinipersonal aseptilistes tingimustes.

2.Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma selleks ettenähtud aseptilises ruumis.

3.Tuleb kanda adekvaatseid kaitsevahendeid, ühekordselt kasutatavaid kindaid, kaitseprille, kitlit ja maski.

4.Tuleb võtta kasutusele meetmed vältimaks preparaadi juhuslikku sattumist silma. Juhul, kui siiski on toimunud kontakt silmaga, loputage silma suure koguse vee ja/või 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Seejärel minge arsti juurde konsultatsioonile.

5.Nahale sattumise korral peske seda piirkonda hoolikalt seebi ja vee või naatriumbikarbonaadi lahusega. Kuid ärge kraapige nahka harjaga. Peske alati käsi ka pärast kinnaste äravõtmist.

6.Mahaloksunud lahust või lekkinud lahust tuleb käidelda lahjendatud naatriumhüpokloriti (1% saadaolev kloriin) lahusega, soovitatavalt leotada, ja siis pesta veega. Kõik puhastamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada nagu allpool kirjeldatud.

7.Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksiliste ainetega kokku puutuda.

8.Tsütotoksiliste ainete lahustamiseks ja/või lahjendamiseks kasutatud esemete (süstlad, nõelad jne) hävitamisel tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited

Queensway

Royal Leamington Spa

Warwickshire

CV31 3RW Ühendkuningriik

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 25.08.2006

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 28.02.2011

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Veebruar 2017