Eurartesim

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eurartesim 160 mg/20 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 160 mg piperakiintetrafosfaati (tetrahüdraadina; PQP) ja

20 mg dihüdroartemisiniini (DHA).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Valge piklik kaksikkumer murdejoonega õhukese polümeerikattega tablett, mille üks külg on

tähistatud tähtedega “S” ja “T”.

Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eurartesim on näidustatud Plasmodium falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria raviks

täiskasvanutel, lastel ja imikutel vanuses 6 kuud või rohkem ja kehamassiga 5 kg või rohkem.

Tuleb võtta arvesse ametlikke juhiseid malaariaravimite õigeks kasutamiseks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Eurartesimi tuleb manustada kolmel järjestikusel päeval iga päev samal ajal, kokku kolm annust.

Annused

Annused peavad põhinema kehamassil, nagu järgmises tabelis näidatud:

Kehamass

(kg)

Annus ööpäevas (mg)

Tableti tugevus ja tablettide arv annuses

PQP DHA

5 kuni < 7 80 10 ½ x 160 mg /20 mg tablett

7 kuni < 13 160 20 1 x 160 mg /20 mg tablett

13 kuni < 24 320 40 1 x 320 mg /40 mg tablett

24 kuni < 36 640 80 2 x 320 mg /40 mg tabletti

36 kuni < 75 960 120 3 x 320 mg /40 mg tabletti

75 kuni 100 1280 160 4 x 320 mg /40 mg tabletti

>100 Puuduvad andmed annuse soovitamiseks patsientidele kehamassiga > 100 kg.

Kui patsient oksendab 30 minuti jooksul pärast Eurartesimi võtmist, tuleb kogu annus uuesti

manustada; kui patsient oksendab 30–60 minuti jooksul, tuleb pool annusest uuesti manustada.

Eurartesimi annuse uuesti manustamist võib proovida ainult ühel korral. Kui ka teine annus välja

oksendatakse, tuleb alustada alternatiivset malaariaravi.

Kui annus jääb vahele, tuleb see võtta niipea, kui see meelde tuleb, ja jätkata soovitatud raviskeemi

kuni kogu ravikuuri lõpuni.

Teistkordse ravikuuri kasutamise kohta andmed puuduvad.

12 kuu jooksul ei tohi teha Eurartesimiga rohkem kui kaks ravikuuri (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

Piperakiini pika eliminatsiooni poolväärtusaja tõttu ei tohi 2 kuu jooksul pärast esimest ravikuuri teist

ravikuuri Eurartesimiga teha (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksa- ja neerukahjustus

Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega uuringus osalejatel ei ole

uuritud. Seega peab olema Eurartesimi manustamisel neile patsientidele ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Eakad

Eurartesimi tablettide kliinilistes uuringutes ei olnud 65-aastaseid ja vanemaid patsiente, seetõttu ei ole

võimalik annustamissoovitusi anda. Vanusega seotud maksa- ja neerufunktsiooni võimaliku

halvenemise ning võimalike südamehäirete tõttu (vt lõigud 4.3 ja 4.4) tuleb olla ravimi manustamisel

eakatele ettevaatlik.

Lapsed

Tabelit annustamise kohta vt eespool.

Eurartesimi ohutust ja efektiivsust kuni 6 kuu vanustel lastel ja lastel kehamassiga vähem kui 5 kg ei

ole tõestatud. Nende pediaatriliste alarühmade kohta andmed puuduvad.

Manustamisviis

Eurartesimi tuleb võtta suukaudselt veega ja ilma toiduta.

Iga annus tuleb võtta vähemalt 3 tunni möödumisel viimasest söömisest.

3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole söömine lubatud.

Kui patsient, näiteks imik või väike laps, ei ole võimeline tablette alla neelama, võib Eurartesimi

purustada ja segada veega. Segu tuleb kohe pärast valmistamist ära kasutada.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus ükskõik millise toimeaine või ükskõik millise abiaine suhtes.

- Maailma Terviseorganisatsiooni määratluse kohaselt raskekujuline malaaria.

- Sugulastel esinenud äkksurma või kaasasündinud QTc-intervalli pikenemist.

- Teadaolev kaasasündinud QTc-intervalli pikenemine või muu kliiniline seisund, mis

teadaolevalt põhjustab QTc-intervalli pikenemist.

- Sümptomaatilised südame rütmihäired või kliiniliselt oluline bradükardia anamneesis.

- Ükskõik milline südamehäire, mis on eelsoodumuseks arütmia tekkimisele, näiteks raske

hüpertensioon, vasaku vatsakese hüpertroofia (sealhulgas hüpertroofiline kardiomüopaatia) või

südame paispuudulikkus, millega kaasneb vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni langus.

- Elektrolüütide tasakaalu häired, eelkõige hüpokaleemia, hüpokaltseemia või hüpomagneseemia.

- Teadaolevalt QTc-intervalli pikendavate ravimite kasutamine. Need ravimid on muu hulgas:

• antiarütmikumid (nt amiodaroon, disopüramiid, dofetiliid, ibutiliid, prokaiinamiid,

kinidiin, hüdrokinidiin, sotalool);

• neuroleptikumid (nt fenotiasiinid, sertindool, sultopriid, klorpromasiin, haloperidool,

mesoridasiin, pimosiid või tioridasiin), antidepressandid;

• teatavad antimikroobsed ained, sealhulgas järgmiste klasside ained:

- makroliidid (nt erütromütsiin, klaritromütsiin)

- fluorokinoloonid (nt moksifloksatsiin, sparfloksatsiin)

- seenevastased ained imidasool ja triasool

- samuti pentamidiin ja sakvinaviir

• teatavad sedatsiooni mittepõhjustavad antihistamiinid (nt terfenadiin, astemisool,

misolastiin);

• tsisapriid, droperidool, domperidoon, bepridiil, difemaniil, probukool, levometadüül,

metadoon, vinka-alkaloidid, arseentrioksiid.

- Hiljuti toimunud ravi teadaolevalt QTc intervalli pikendavate ravimitega, mis võivad veel olla

Eurartesimi-ravi alustamisel vereringes (nt meflokiin, halofantriin, lumefantriin, klorokviin,

hiniin ja muud malaariaravimid), võttes arvesse nende eliminatsiooni poolväärtusaega.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Eurartesimi ei tohi kasutada raskekujulise, falciparum’i põhjustatud malaaria raviks (vt lõik 4.3) ning

ei tohi ebapiisavate andmete tõttu kasutada Plasmodium vivax’i, Plasmodium malariae või

Plasmodium ovale põhjustatud malaaria raviks.

Juhul kui ravi ebaõnnestumise või uue malaarianakkuse tõttu alustatakse ravi muu malaariaravimiga,

tuleb võtta arvesse piperakiini pikka poolväärtusaega (ligikaudu 22 päeva) (vt allpool ja lõigud 4.3

ja 4.5).

Piperakiin on CYP3A4 inhibiitor. Eurartesimi samaaegsel kasutamisel erineval määral CYP3A4

inhibeerivate, indutseerivate või selle suhtes konkureerivate ravimitega peab olema ettevaatlik, sest

see võib muuta teatavate ravimite ravitoimet ja/või toksilist toimet (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eurartesimi ei tohi kasutada raseduse ajal olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja

efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.6).

Andmete puudumisel kantserogeensuseuuringute kohta ning kliiniliste kogemuste puudumise tõttu

korduvate ravikuuride kohta inimestel ei tohi 12 kuu jooksul teha rohkem kui kaks Eurartesimi

ravikuuri (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Toime südame repolarisatsioonile

Eurartesimi kliinilistes uuringutes tehti ravi ajal piiratud arvul EKG-sid. Need näitasid, et seoses

Eurartesim-raviga esines QTc-intervalli pikenemist sagedamini ja suuremal määral kui

võrdlusravimite kasutamisel (andmeid võrdlusravimite kohta vt lõik 5.1). Kliinilistes uuringutes

esinenud kardiaalsete kõrvaltoimete analüüs näitas nende sagedamat esinemist Eurartesimiga

ravitavatel patsientidel võrreldes malaariavastaste võrdlusravimitega (vt lõik 4.8). Ühes kahest III faasi

uuringust oli enne Eurartesimi kolmandat annust 3/767 patsiendil (0,4%) QTcF-väärtus > 500 ms

võrreldes mitte ühegagi võrdlusrühmas.

Eurartesimi potentsiaalset QTc-intervalli pikendavat toimet uuriti paralleelsetes rühmades, milles

terved vabatahtlikud võtsid iga annuse koos suure (ca 1000 Kcal) või vähese (ca 400 Kcal)

rasvasisaldusega/kalorsusega toiduga või tühja kõhuga. Platseeboga võrreldes olid QTcF-i

maksimaalsed keskmised suurenemised Eurartesimi annuste kasutamise 3. päeval nende

annustamistingimuste puhul vastavalt 45,2, 35,5 ja 21,0 msek. Tühja kõhuga täheldatud QTcF-i

pikenemine püsis 4 kuni 11 tundi pärast viimase annuse manustamist 3. päeval. QTcF-i keskmine

pikenemine võrreldes platseeboga vähenes 11,8 millisekundini 24 tunni möödudes ja

7,5 millisekundini 48 tunni möödudes. Ühelgi tervel uuringus osalejal, kellele manustati annus tühja

kõhuga, ei ületanud QTcF 480 msek, ning suurenemine lähtetasemega võrreldes ei ületanud 60 msek.

Uuringus osalejate arv, kellel QTcF ületas 480 msek, oli pärast manustamist vähese

rasvasuse/kalorsusega toiduga 3/64, ning pärast manustamist suure rasvasuse/kalorsusega toiduga oli

seda piirväärtust ületanud uuringus osalejate arv 10/64. Mitte ühegi uuringus osaleja QTcF väärtus ei

ületanud ühegi annustamisolukorra puhul 500 msek.

Ravi ajal Eurartesimiga tuleb teha võimalikult varakult EKG ja jälgida EKG-d patsientidel, kellel võib

olla suurenenud arütmia tekkimise risk seoses QTc pikenemisega (vt allpool).

Kui see on kliiniliselt kohane, tuleb kaaluda EKG tegemist kõikidel patsientidel enne viimase annuse

võtmist kolmest igapäevasest annusest ning ligikaudu 4–6 tunni jooksul viimasest annusest, sest sel

perioodil võib olla QTc-intervalli pikenemise risk kõige suurem (vt lõik 5.2). QTc-intervallidega üle

500 ms kaasneb potentsiaalselt eluohtlike ventrikulaarsete tahhüarütmiate tugevalt väljendunud risk.

Seetõttu tuleb patsientidel, kellel esineb sel määral pikenemine, jälgida EKG-d järgmise 24–48 tunni

jooksul. Need patsiendid ei tohi saada rohkem Eurartesimi annuseid ja neil tuleb alustada alternatiivset

malaariaravi.

Nais- ja eakatel patsientidel on täiskasvanud meestega võrreldes pikemad QTc-intervallid. Seetõttu

võivad nad olla Eurartesimi-sarnaste QTc-intervalli pikendavate ravimite toimete suhtes tundlikumad,

mistõttu nende puhul peab olema eriti ettevaatlik.

Eriti ettevaatlik on soovitatav olla väikeste lastega, kes oksendavad, sest neil võivad tekkida

elektrolüütide tasakaalu häired. Need võivad suurendada Eurartesimi QTc-intervalli pikendavat mõju

(vt lõik 4.3).

Piperakiini metaboliseerib CYP3A4 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Piperakiini

kontsentratsioon vereplasmas suureneb samaaegsel manustamisel CYP3A4 teiste substraatidega

(konkureerimise tõttu) ja eriti CYP3A4 inhibiitoritega potentsiaalselt mitmekordselt ning selle

tagajärjel süvenevad toimed QTc-intervalli pikenemisele (vt lõigud 4.3 ja 4.5). Seetõttu peab

Eurartesimi manustamisel selliseid ravimeid kasutavatele patsientidele olema eriti ettevaatlik ning on

soovitatav jälgida nende EKG-d piperakiini kontsentratsioonide võimaliku tõusu tõttu plasmas (vt lõik

4.5).

Eurartesimi kasutamist mõõduka või raske neeru- või maksapuudulikkusega patsientidel ei ole

hinnatud (vt lõik 4.2). Piperakiini kontsentratsioonide võimaliku tõusu tõttu plasmas peab olema

ettevaatlik Eurartesimi manustamisel kollatõve ja/või mõõduka või raske neeru- või

maksapuudulikkusega patsientidele ning on soovitatav jälgida nende EKG-d ja vere kaaliumitaset.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eurartesim on vastunäidustatud patsientidele, kes kasutavad juba muid ravimeid, mis teadaolevalt

QTc-intervalli pikendavad, sest nendega võivad tekkida farmakoloogilised koostoimed, mis võivad

nende toimet QTc-intervallile suurendada (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Ravimite farmakoloogilisi koostoimeid Eurartesimiga ei ole uuritud. Ravimite potentsiaalsete

koostoimete hinnangud põhinevad in vitro uuringutel.

Eurartesimi toime samaaegselt manustatavatele ravimitele

Piperakiini metaboliseerib CYP3A4 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor. Seetõttu suurendab see

potentsiaalselt selle ensüümi teiste substraatide (nt HMG CoA reduktaasi inhibiitorite)

kontsentratsioone vereplasmas ja võib seega suurendada nende toksilisust. Eriti tähelepanelik tuleb

olla kitsa terapeutilise indeksiga ravimite (nt retroviirusevastased ravimid ja tsüklosporiin) samaaegsel

kasutamisel Eurartesimiga.

Vähesel määral metaboliseerib piperakiini CYP2C19 ning ravim on ka selle ensüümi inhibiitor.

Seetõttu väheneb potentsiaalselt selle ensüümi teiste substraatide, näiteks omeprasooli metabolism

ning selle tagajärjel suureneb nende kontsentratsioon vereplasmas ja seega nende toksilisus.

Piperakiin suurendab potentsiaalselt CYP2E1 substraatide metabolismi, mille tagajärjel väheneb nende

substraatide, näiteks paratsetamooli ja teofülliini, ja gaasiliste anesteetikumide, näiteks enfluraani,

halotaani ja isofluraani kontsentratsioon vereplasmas. Selle koostoime põhiliseks tagajärjeks võib olla

samaaegselt manustatavate ravimite efektiivsuse vähenemine.

DHA manustamine võib CYP1A2 aktiivsust veidi vähendada. Seepärast on soovitatav olla ettevaatlik

Eurartesimi manustamisel samaaegselt seda ensüümi metaboliseerivate ravimitega, millel on kitsas

terapeutiline indeks, näiteks teofülliiniga. Võimalikud toimed tõenäoliselt ei püsi kauem kui 24 tunni

möödumiseni DHA viimasest manustamisest.

Samaaegselt manustatavate ravimite toime Eurartesimile

CYP3A4 metaboliseerib in vitro piperakiini. CYP3A4 roll piperakiini eliminatsioonis in vivo ei ole

teada. Samaaegsel ravimisel CYP3A4 teiste inhibiitoritega võib piperakiini kontsentratsioon plasmas

märgatavalt suureneda ning süvendada QTc-intervalli pikendavat mõju (vt lõik 4.4). Seetõttu on vaja

olla eriti ettevaatlik Eurartesimi manustamisel patsientidele, kes juba kasutavad selliseid ravimeid (nt

teatavad proteaasi inhibiitorid [amprenaviir, atasanaviir, indinaviir, nelfinaviir, ritonaviir], nefasodoon

või verapamiil) ning kaaluda piperakiini plasmakontsentratsiooni võimaliku suurenemise tõttu EKG

jälgimist.

Eurartesimi-ravi vajavate patsientide puhul tuleb kõiki neid potentsiaalseid koostoimeid arvesse võtta

ning piperakiini pika poolväärtusaja tõttu ka kuni 3 kuu jooksul pärast ravi.

Ensüüme indutseerivad ravimid nagu rifampitsiin, karbamasepiin, fenütoiin, fenobarbitaal, naistepuna

(Hypericum perforatum) võivad piperakiini kontsentratsioone vereplasmas alandada. Langeda võib ka

DHA kontsentratsioon. Samaaegne ravi nende ravimitega ei ole soovitatav.

Koostoime toiduga

Piperakiini imendumine suureneb manustamisel koos rasvase toiduga (vt lõigud 4.4 ja 5.2), mis võib

pikendada ka QTc-intervalli. Seetõttu tuleb Eurartesimi võtta koos veega, vastavalt juhistele lõigus

4.2. Eurartesimi ei tohi võtta koos greibimahlaga, sest see võib piperakiini kontsentratsiooni

vereplasmas suurendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

DHA ja piperakiini kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. Loomkatsete andmete põhjal

arvatakse, et Eurartesimi manustamine raseduse esimesel trimestril põhjustab tõsiseid kaasasündinud

häireid (vt lõigud 4.4 ja 5.3). Reproduktsiooniuuringud artemisiniini derivaatidega on näidanud nende

potentsiaalset teratogeensust, kusjuures risk on suurem raseduse algul (vt lõik 5.3). Piperakiin ei olnud

teratogeenne rottidele ega küülikutele. Rottide perinataalsetes ja postnataalsetes uuringutes seostati

piperakiini sünnituse tüsistustega. Kokkupuude ravimiga in utero või piima kaudu siiski vastsündinu

arengut ei aeglustanud.

Eurartesimi ei tohi kasutada raseduse ajal olukorras, kus on võimalik kasutada muid sobivaid ja

efektiivseid malaariaravimeid (vt lõik 4.4).

Imetamine

Loomkatsete andmed lubavad arvata piperakiini eritumist rinnapiima, kuid inimeste kohta andmed

puuduvad. Eurartesimi kasutavad naised ei tohi ravi ajal last imetada.

Fertiilsus

Konkreetsed andmed piperakiini toime kohta fertiilsusele puuduvad, kuid kliinilise kasutamise käigus

ei ole kõrvaltoimetest teatatud. Loomkatsed on ka näidanud, et DHA emas- ja isasloomade viljakust ei

mõjuta.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kliiniliste uuringute põhjal kõrvaltoimete kohta kogutud andmed näitavad, et Eurartesim ei mõjuta

autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet pärast patsiendi paranemist ägedast infektsioonist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Eurartesimi ohutust on hinnatud kahes avatud III faasi uuringus, milles osales 1239 pediaatrilist

patsienti vanuses kuni 18 aastat ja 566 täiskasvanud patsienti vanuses > 18 aastat, keda raviti

Eurartesimiga.

Randomiseeritud uuringus, milles manustati Eurartesimi 767 täiskasvanule ja lapsele, kellel oli P.

falciparum’i põhjustatud tüsistusteta malaaria, leiti 25%-l uuringus osalejatest mõni kõrvaltoime.

Ühtki kõrvaltoimete tüüpi ei esinenud sagedusega ≥ 5%. Kõige sagedamad kõrvaltoimed, mida esines

sagedusega ≥ 1,0%, olid: peavalu (3,9%), QTc pikenemine elektrokardiogrammi alusel (3,4%), P.

falciparum’i põhjustatud infektsioon (3,0%), aneemia (2,8%), eosinofiilia (1,7%), hemoglobiinitaseme

langus (1,7%), siinustahhükardia (1,7%), asteenia (1,6%), hematokrititaseme vähenemine (1,6%),

püreksia (1,5%), vere punaliblede arvu vähenemine (1,4%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku

6 (0,8%) uuringus osalejal.

Teises randomiseeritud uuringus manustati Eurartesimi 1038 lapsele vanuses 6 kuud kuni 5 aastat ja

kõrvaltoimeid esines 71%-l. Järgmisi kõrvaltoimeid esines sagedusega ≥ 5,0%: köha (32%), püreksia

(22,4%), gripp (16,0%), P. falciparum’i põhjustatud infektsioon (14,1%), kõhulahtisus (9,4%),

oksendamine (5,5%) ja anoreksia (5,2%). Tõsiseid kõrvaltoimeid oli uuringus kokku 15 (1,5%)

uuringus osalejal.

Kõrvaltoimete tabel

Allpool tabelites on kõrvaltoimed rühmitatud organsüsteemide järgi ja järjestatud esinemissageduse

järgi alates kõige sagedamatest, järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100, < 1/10); aeg-ajalt

(≥ 1/1000, < 1/100), harv (≥ 1/10 000, < 1/1000) või väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata

olemasolevate andmete alusel). Käesolevas punktis esitatud tabel on koostatud ainult täiskasvanud

patsientide kohta. Vastav tabel pediaatriliste patsientide kohta on esitatud allpool vastavas punktis.

Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud täiskasvanud patsientidel:

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Eurartesimi kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed olid üldjuhul kerged ega olnud enamikul juhtudel

tõsised. Kõrvalnähud nagu köha, püreksia, peavalu, P. falciparum’i põhjustatud infektsioon, aneemia,

asteenia, anoreksia ja täheldatud muutused vererakkude parameetrites vastavad ägeda malaariaga

patsientide eeldatavatele nähtudele. Toimet QTc pikenemisele täheldati 2. päeval ning see kadus

7. päevaks (mil tehti järgmised EKG-d).

Lapsed

Allpool on esitatud ülevaatlik tabel pediaatrilistel patsientidel tekkinud kõrvaltoimete

esinemissagedusest. Kogemused pediaatriliste patsientide ravist on enamasti saadud 6 kuu kuni 5 aasta

vanuste Aafrika laste põhjal.

Kõrvaltoimete esinemissagedus Eurartesimi kliinilistes uuringutes osalenud pediaatrilistel patsientidel:

4.9 Üleannustamine

Kliinilistes uuringutes said üheksa patsienti ettenähtust kaks korda suurema Eurartesimi kumulatiivse

annuse. Nende patsientide ohutusprofiil ei erinenud soovitatud annuse võtnud patsientide omast ja

mitte ühelgi patsiendil ei esinenud tõsiseid kõrvaltoimeid.

Üleannustamise kahtluse korral tuleb vajaduse korral anda sümptomaatilist ja toetavat ravi, sealhulgas

jälgida EKG-d QTc-intervalli võimaliku pikenemise tõttu (vt lõik 4.4).

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp

Farmakoterapeutiline grupp: algloomade vastased ained, malaariaravimid, artemisiniin ja derivaadid,

kombinatsioonid, ATC-kood: P01BF05

Farmakodünaamilised toimed

DHA kontsentratsioon parasiitidega kahjustunud erütrotsüütides võib tõusta kõrgeks. Selle

endoperoksiidsilda peetakse malaariavastase toime jaoks oluliseks, sest see kahjustab parasiitide

membraanisüsteeme vabade radikaalidega, sealhulgas:

• pärsib falciparum’i sarkoplasmaatilise-endoplasmaatilise retiikulumi kaltsiumi ATP-aasi;

• häirib mitokondrite elektronide transporti;

• häirib parasiitide transportvalke;

• häirib parasiitide mitokondrite funktsiooni.

Piperakiini täpne toimemehhanism ei ole teada, kuid see sarnaneb tõenäoliselt sellele struktuuriliselt

lähedase aine klorokviini toimemehhanismile. Klorokviin seondub (patsiendi hemoglobiinist tuletatud)

malaariaparasiidi toksilise heemiga, millega välditakse selle detoksifitseerumist

polümerisatsiooniastme kaudu.

Piperakiin on biskinoliin ning sellel ravimirühmal on ilmnenud hea malaariavastane toime klorokviini

suhtes resistentsete Plasmodium’i tüvede puhul in vitro. Biskinolooni mahukal struktuuril võib olla

klorokviini suhtes resistentsete tüvede puhul oma tähtsus ning see võib toimida järgmiste

mehhanismide kaudu:

• klorokviini parasiitide toiduvakuoolidest väljutavate transporterite häirimine;

• heemi seedimistee häirimine parasiidi toiduvakuoolis.

Teatatud on resistentsusest piperakiini suhtes (kasutamisel monoteraapiana).

Eurartesimi efektiivsust ja ohutust on hinnatud kahes suures avatud randomiseeritud kliinilises

uuringus:

Uuringus DM040010 osalesid asiaatidest täiskasvanud ja pediaatrilised patsiendid, kellel oli

P. falciparum’ist põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artesunaadi +

meflokiiniga (AS + MQ). Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär

63. päevaks.

Uuringus DM040011 osalesid aafriklastest pediaatrilised patsiendid, kellel oli P. falciparum’ist

põhjustatud tüsistusteta malaaria. Eurartesim-ravi võrreldi raviga artemeetri + lumefantriiniga (A + L).

Esmane tulemusnäitaja oli PCR-iga korrigeeritud paranemismäär 28. päevaks.

Muudetud ravikavatsuslike populatsioonide (m-ITT) (määratletakse kõikide randomiseeritud

patsientidena, kes said vähemalt ühe uuringuravimi annuse, välja arvatud teadmata põhjustel

järelkontrollilt kadunud patsiendid) esmase tulemusnäitaja osas saadi järgmised tulemused:

(1) See usaldusvahemik on asümptootiline, sest täpset usaldusvahemikku ei olnud võimalik arvutada

5.2 Farmakokineetilised omadused

DHA ja piperakiini farmakokineetilist profiili on uuritud loomkatsetes ja erinevates

inimpopulatsioonides (terved vabatahtlikud, täiskasvanud patsiendid ja pediaatrilised patsiendid).

Imendumine

DHA imendub väga kiiresti. Tmax saavutatakse ligikaudu 1–2 tunni möödumisel ühekordsest ja

korduvast annusest. Patsientidel olid DHA keskmine Cmax (variatsioonikordaja %) ja AUCINF (pärast

Eurartesimi esimest annust) vastavalt 752 (47%) ng/ml ja 2002 (45%) ng/ml*h.

DHA biosaadavus näib olevat malaariapatsientidel kõrgem kui tervetel vabatahtlikel, mis võis olla

põhjustatud malaaria enda mõjust DHA dispositsioonile. See võib kajastada DHA biosaadavuse

suurenemist malaariast põhjustatud maksa funktsioonihäirete tulemusena (esmase maksapassaaži mõju

vähenemine), mõjutamata selle näivat eliminatsiooni poolväärtusaega, mis on piiratud

imendumismääraga. Tühja kõhuga tervetel meessoost vabatahtlikel olid DHA keskmine Cmax ja

AUCINF vastavalt vahemikus 180–252 ng/ml ja 516–684 ng/ml*h.

DHA süsteemne ekspositsioon oli pärast Eurartesimi viimast annust veidi madalam (kuni 15%

madalam kui pärast esimest annust). Aasia päritolu ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti

olevat DHA farmakokineetilised parameetrid sarnased. DHA süsteemne ekspositsioon ravi viimasel

päeval oli naistel kõrgem kui meestel, erinevus oli 30% piires.

Ravimi manustamisel tervetele vabatahtlikele koos suure rasvasisalduse/kalorsuse toidukorraga

suurenes DHA ekspositsioon 43%.

Piperakiin kui väga lipofiilne ühend imendub aeglaselt. Inimestel saavutatakse Tmax ligikaudu 5 tunni

möödumisel ühekordse ja korduva annuse manustamisest. Patsientide keskmine Cmax

(variatsioonikordaja %) ja AUC0-24 (täheldatud pärast Eurartesimi esimest annust) olid vastavalt

179 (62%) ja 1679 (47%) ng/ml*h. Aeglase eliminatsiooni tõttu akumuleerub piperakiin pärast

korduvate annuste manustamist vereplasmas, selle akumulatsioonifaktor on ligikaudu 3. Aasia päritolu

ja europiidsest rassist tervetel vabatahtlikel leiti olevat piperakiini farmakokineetilised parameetrid

sarnased. Samas oli Eurtartesim-ravi viimasel päeval piperakiini maksimaalne kontsentratsioon

vereplasmas naissoost tervetel vabatahtlikel kõrgem kui meessoost tervetel vabatahtlikel ning see vahe

oli vahemikus 30 kuni 50%.

Tervetel vabatahtlikel suureneb piperakiini ekspositsioon selle manustamisel suure rasvasisaldusega /

suure kalorsusega toidukorraga ligikaudu 3-kordselt. Selle farmakokineetilise efektiga kaasneb

suurenenud toime QT-intervallile. Seetõttu tuleb Eurartesimi manustada koos veega mitte varem kui

3 tunni möödumisel viimasest toidukorrast, ning 3 tunni jooksul pärast iga annust ei ole lubatud süüa

(vt lõik 4.2).

Jaotumine

Nii piperakiin kui ka DHA seonduvad tugevalt inimese plasmavalkudega: in vitro uuringutes täheldati

seondumist valkudega DHA puhul 44–93% ja piperakiini puhul > 99%. Peale selle kalduvad

piperakiin ja DHA loomkatsete in vitro ja in vivo andmete põhjal akumuleeruma vere punalibledes.

Inimestel oli DHA jaotusmaht väike (0,8 l/kg; variatsioonikordaja 35,5%). Inimestel täheldatud

piperakiini farmakokineetilised parameetrid näitavad, et sellel toimeainel on suur jaotusmaht

(730 l/kg; variatsioonikordaja 37,5%).

Biotransformatsioon

DHA konverteerub põhiliselt α-DHA-β-glükuroniidiks (α-DHA-G). Uuringud inimese maksa

mikrosoomidega näitasid, et UDP-glükuronosüültransferaas (UGT1A9 ja UGT2B7) metaboliseerib

DHA α-DHA-G-ks ilma tsütokroomi P450 vahendatud metabolismita. In vitro ravimite koostoime

uuringud näitasid, et DHA on CYP1A2 inhibiitor, mistõttu DHA-l on potentsiaali CYP1A2

substraatide plasmakontsentratsioonide suurendamiseks (vt lõik 4.5).

Piperakiini metabolismi inimestel ei ole in vivo uuritud. In vitro metabolismi uuringud näitasid, et

piperakiini metaboliseerivad inimese hepatotsüüdid (pärast 2-tunnist inkubatsiooni temperatuuril

37 °C oli alles ligikaudu 85% piperakiinist). Piperakiini metaboliseeris põhiliselt CYP3A4 ja vähemal

määral CYP2C9 ja CYP2C19. Piperakiin leiti olevat CYP3A4 inhibiitor (ka ajast sõltuvalt) ja vähemal

määral CYP2C19 inhibiitor, ning see stimuleeris CYP2E1 aktiivsust. Seetõttu suurendab see

potentsiaalselt CYP3A4 substraatide kontsentratsioone vereplasmas ja ka piperakiini kontsentratsioone

vereplasmas, kui Eurartesimi manustatakse samaaegselt vastavalt CYP3A4 substraatide ja CYP3A4

inhibiitoritega (vt lõik 4.5).

Piperakiini inkubeerimisel koos DHA-ga ei täheldatud inimese hepatotsüütides toimet piperakiini

metaboliidiprofiilile. Piperakiini põhilised metaboliidid olid üks karboksüülhappe lõhustumisprodukt

ja üks mono-N-oksüdeeritud produkt.

Eliminatsioon

DHA eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli

keskmine suukaudne kliirens 1,34 l/h/kg. Pediaatrilistel patsientidel oli keskmine suukaudne kliirens

veidi suurem, kuid erinevused olid väikesed (< 20%). DHA elimineerub metabolismi (põhiliselt

glükurokonjugatsiooni) teel. Selle kliirens leiti olevat tervetel naissoost vabatahtlikel veidi väiksem

kui tervetel meessoost vabatahtlikel. DHA eritumise kohta inimestel on vähe andmeid. Samas eritub

kirjanduse andmeil artemisiniini derivaatide puhul toimeainet muutumatul kujul inimese uriini ja

roojaga väga vähe.

Piperakiini eliminatsiooni poolväärtusaeg on täiskasvanud patsientidel ligikaudu 22 päeva ja

pediaatrilistel patsientidel ligikaudu 20 päeva. Täiskasvanud malaariapatsientidel oli keskmine

suukaudne kliirens 2,09 l/h/kg ja pediaatrilistel patsientidel 2,43 l/h/kg. Piperakiini pika eliminatsiooni

poolväärtusaja tõttu akumuleerub ravim pärast korduvate annuste manustamist.

Loomkatsetes eritus radiomärgistusega piperakiin sapiga ja vähesel määral uriiniga.

Farmakokineetika patsientide eripopulatsioonide puhul

Maksa- või neerupuudulikkusega või eakate patsientidega ei ole spetsiaalseid farmakokineetilisi

uuringuid tehtud.

Pediaatrilises farmakokineetilises uuringus täheldati väga väikese valimi põhjal pediaatrilise ja

täiskasvanud populatsiooni vahel erinevusi DHA farmakokineetikas. Keskmine kliirens (1,45 l/h/kg)

oli pediaatrilistel patsientidel veidi kiirem kui täiskasvanud patsientidel (1,34 l/h/kg), kuid

pediaatrilistel patsientidel oli keskmine jaotusmaht (0,705 l/kg) väiksem kui täiskasvanutel

(0,801 l/kg).

Sama võrdlus näitas, et piperakiini imendumismäära konstandid ja lõplik poolväärtusaeg olid lastel

valdavalt täiskasvanutega sarnased. Pediaatrilises populatsioonis oli siiski näiv kliirens kiirem (1,30

võrreldes 1,14 l/h/kg-ga) ja näiv kogu jaotusmaht väiksem (623 võrreldes 730 l/kg-ga).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Üldine toksilisus

Kirjanduse andmed piperakiini kroonilise toksilisuse kohta koertel ja ahvidel näitavad teatavat

hepatotoksilisust ja valgeliblede ja neutrofiilide arvu kerget pöörduvat vähenemist.

Kõige tähtsamad mittekliinilise ohutuse näitajad pärast korduva annuse manustamist olid

makrofaagide infiltreerumine tsütoplasmasisese basofiilse granulaarse materjaliga, mis vastab

fosfolipidoosile, ja degeneratiivsed kahjustused arvukates elundites ja kudedes. Neid kõrvaltoimeid

tekkis loomadel kliinilise ekspositsiooni tasemetele sarnastel ekspositsioonitasemetel ning need võivad

olla kliinilise kasutamise suhtes asjakohased. Ei ole teada, kas need toksilised toimed on pöörduvad.

DHA ja piperakiin ei olnud in vitro ja in vivo testide põhjal genotoksilised/klastogeensed.

Kartsinogeensust ei ole uuritud.

DHA põhjustab rottidel ja küülikutel embrüote suremust ja teratogeensust.

Piperakiin ei põhjustanud rottidel ja küülikutel väärarenguid. Emaste rottide perinataalse ja

postnataalse arengu uuringus (III segment), kus loomi raviti annusega 80 mg/kg, esines mõnel loomal

sünnituse viibimist, mis põhjustas vastsündinute suremust. Normaalselt sünnitanud emasloomadel oli

ellujäänud järglaste käitumine ja kasv normaalne pärast ekspositsiooni in utero või piima kaudu.

Reproduktsioonitoksilisuse uuringuid ei ole DHA ja piperakiini kombinatsiooniga tehtud.

Kesknärvisüsteemile avalduv toksilisus

Artemisiniini derivaadid on inimesele ja loomadele potentsiaalselt neurotoksilised, mis sõltub suures

osas erinevate DHA eelravimite annusest, manustamisteest ja ravimvormist. Inimestel võib

suukaudselt manustatava DHA potentsiaalset neurotoksilisust pidada väga ebatõenäoliseks, arvestades

DHA kiiret kliirensit ja lühikest ekspositsiooni (malaariapatsientide 3-päevast ravi). DHA-st

põhjustatud kahjustuste kohta rottide või koerte konkreetsetes rakutuumades ei olnud tõendeid ka

letaalse annuse korral.

Südamele ja veresoonkonnale avalduv toksilisus

Toimet vererõhule ja PR- ja QRS-intervalli pikkusele täheldati piperakiini suurte annuste korral.

Kõige tähtsam potentsiaalne toime südamele oli seotud südame juhteteedega.

hERG testis oli piperakiini IC50 0,15 μmol ja DHA-l 7,7 μmol. DHA ja piperakiini vaheline seos ei

tekita suuremat hERG inhibeerimist kui nende ühendite eraldi kasutamisel.

Valgustoksilisus

DHA ei põhjusta valgustoksilisuse probleeme, sest see ei absorbeeri vahemikus 290–700 nm.

Piperakiini maksimaalne absorptsioonitase on 352 nm. Kuna piperakiini leidub nahas

(pigmentatsioonita rottidel ligikaudu 9% ja pigmentatsiooniga rottidel ainult 3%), täheldati UVkiirguse

mõjul hiirtel 24 tunni jooksul pärast suukaudset ravi valgustoksilisi reaktsioone (turset ja

erüteemi).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

eelgeelistatud tärklis

dekstriin

hüpromelloos (E464)

kroskarmelloosnaatrium

magneesiumstearaat (E572)

Õhuke polümeerikate:

hüpromelloos (E464)

titaandioksiid (E171)

makrogool 400

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

24 kuud.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 30