Efavirenz Teva

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efavirenz Teva 600 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 600 mg efavirensi.

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 10,5 mg laktoosmonohüdraati (vastab 9,98 mg veevabale laktoosile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kollane kapslikujuline õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on sisse pressitud märgistus „Teva“ ja teisel küljel „7541“.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Inimese immuunpuudulikkuse viiruse 1. tüübiga (HIV-1) nakatunud täiskasvanute, noorukite ja üle 3-aastaste laste viirusevastane kombinatsioonravi.

Efavirensi ei ole piisavalt uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga (CD4-rakkude hulk on <50 raku/mm3 või ravi proteaasi inhibiitoritega (PI) ei ole andnud soovitud tulemust) patsientidel. Ristuva resistentsuse esinemist efavirensi ja PI-te vahel ei ole dokumenteeritud, kuid praegusel hetkel pole ka küllalt andmeid soovitamaks efavirensi sisaldava kombinatsioonravi ebaõnnestumise korral kasutada järgnevalt PI-t sisaldavat kombinatsioonravi.

Kokkuvõtet kliinilistest ja farmakodünaamilistest omadustest vt lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Ravi peaks alustama HIV-infektsiooni ravi kogemusega arst.

Samaaegne retroviirusevastane ravi

Efavirensi tuleb manustada kombinatsioonis teiste retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.5).

Efavirensi soovitatakse võtta, kui kõht on tühi. Pärast efavirensi manustamist koos toiduga tähelepandud efavirensi suurenenud kontsentratsioonid võivad viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Et vähendada närvisüsteemi poolt võimalikke tekkivaid kõrvaltoimeid, soovitatakse ravimit manustada õhtuti enne magamaheitmist (vt lõik 4.8).

Täiskasvanud ja üle 40 kg kehakaaluga noorukid

Efavirensi soovitatav annus on 600 mg, manustatuna 1 kord ööpäevas kombinatsioonis nukleosiidanaloogide pöördtranskriptaasi inhibiitoritega (nucleoside analogue reverse transcriptase inhibitor, NRTI), koos PI-ga või ilma (vt lõik 4.5).

Efavirensi õhukese polümeerikilega kaetud tabletid ei sobi lastele kehakaaluga alla 40 kg. Nende patsientide jaoks on saadaval efavirensi kõvakapslid.

Annuse kohandamine

Kui efavirensi manustatakse koos vorikonasooliga, peab vorikonasooli säilitusannust suurendama 400 mg-ni 12 tunni järel ja efavirensi annust vähendama 50% võrra, st 300 mg-ni üks kord ööpäevas. Kui ravi vorikonasooliga lõpetatakse, tuleb uuesti kasutusele võtta efavirensi esialgne annus (vt lõik 4.5).

Kui efavirensi manustatakse koos rifampitsiiniga 50 kg ja rohkem kaaluvatele patsientidele, võib kaaluda efavirensi annuse suurendamist 800 mg-ni ööpäevas (vt lõik 4.5).

Patsientide erigrupid

Neerukahjustus

Efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Efavirensi annusest eritub muutumatul kujul uriiniga vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.4).

Maksakahjustus

Kerge maksahaigusega patsiente võib ravida nende tavalise soovitatud efavirensi annusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Efavirensi ei tohi manustada raske maksakahjustusega patsientidele (Child Pugh klass C) (vt lõik 5.2).

Efavirensi ei tohi manustada samaaegselt terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja metüülergonoviin), kuna efavirensi konkureerimine CYP 3A4-ga võib inhibeerida nende ravimite metabolismi ning kutsuda esile raskeid ja/või eluohtlikke kõrvaltoimeid (nt südame rütmihäired, pikenenud sedatsioon ja hingamisdepressioon) (vt lõik 4.5).

Efavirensi saavad patsiendid ei tohi kasutada naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate, kuna nende samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon langeda ja selle tulemusena ravimi toime väheneda (vt lõik 4.5).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Efavirensi ei tohi HIV-infektsiooni raviks kasutada monoteraapiana ega lisada raviskeemi eelneva preparaadi ebatõhususe korral ainsa uue ravimina. Nii nagu teistegi mittenukleosiid-pöördtranskriptaasi inhibiitorite (non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI) korral, arenevad efavirensi monoteraapia kasutamisel viiruse resistentsed tüved kiiresti. Efavirensiga kooskasutatava retroviirusevastase ravimi valikul tuleb arvestada viiruse ristuva resistentsuse võimalust (vt lõik 5.1).

Efavirensi samaaegne manustamine koos efavirensi, emtritsitabiini ja tenofoviirdisoproksiilfumaraadi fikseeritud annuseid sisaldava kombinatsioontabletiga, ei ole soovitatav.

Arstid peavad enne efavirensiga samaaegselt teise ravimi määramist läbi lugema vastava ravimi omaduste kokkuvõtte.

Patsiente peab hoiatama, et kaasaegne retroviiruste vastane ravi, sh efavirens, ei hoia ära HIV-nakkuse levimise riski seksuaalkontaktidel või vere kaudu. Jätkuvalt tuleb rakendada ettevaatusabinõusid nakatamise vältimiseks.

Kui mõne raviskeemi kuuluva preparaadi manustamine katkestatakse talumatuse tõttu, tuleb tõsiselt kaaluda samaaegselt ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise lõpetamist. Kõrvaltoimete lahenemisel võib uuesti hakata retroviirusevastaseid ravimeid kasutama. Vahelduvat monoteraapiat ja sellele järgnevat retroviirusevastaste ravimite taaskasutamist kombinatsioonis ei soovitata ravimresistentse viirusetüve tekkevõimaluse tõttu.

Nahalööve

Efavirensiga läbi viidud kliiniliste uuringute ajal on tekkinud kerge kuni mõõdukas nahalööve, mis on tavaliselt lahenenud ravi ajal. Antihistamiinikumid ja/või kortikosteroidid võivad parandada ravimi taluvust ja kiirendada lööbe kadumist. Vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest on kirjeldatud raskekujulise lööbe teket (villide, mädase ketenduse ja haavanditega). Multiformse erüteemi ja Stevens-Johnsoni sündroomi esinemissagedus oli 0,1%. Efavirensi manustamine tuleb lõpetada raskekujulise lööbe tekkimisel, millega kaasneb villide teke, ketendus, limaskesta haaratus või palavik. Efavirensi manustamise lõpetamisel tuleb mõelda ka teiste retroviirusevastaste ravimite manustamise katkestamisele, et ära hoida ravimresistentse viiruse kujunemine (vt lõik 4.8).

Efavirensi kasutamise kogemus on vähene patsientidel, kes on katkestanud ravi teiste NNRTI rühma kuuluvate retroviirusevastaste ravimitega (vt lõik 4.8). Efavirensi ei soovitata kasutada patsientidel, kellel on mõne teise NNRTI kasutamise ajal tekkinud eluohtlik nahareaktsioon (nt Stevens-Johnsoni sündroom).

Psühhiaatrilised sümptomid

Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud psüühikahäireid. Eelnevate psüühikahäirete anamneesiga patsientidel on raskete psühhiaatriliste kõrvaltoimete esinemise tõenäosus suurem. Eeskätt rasket depressiooni esines sagedamini depressiooni anamneesiga patsientidel. Ravimi müügiloa saamise järgselt on üksikutel kordadel teatatud raskest depressioonist, surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest. Patsientidele tuleks anda nõu, et nad võtaksid ühendust arstiga, kui neil tekivad raske depressiooni, psühhoosi või suitsidaalse käitumise sümptomid. Arst saab hinnata seost efavirensiga ning otsustab, kas ravi jätkamisega seotud risk kaalub üle ravist saadava kasu (vt lõik 4.8).

Närvisüsteemi sümptomid

Patsientidel, kes said kliiniliste uuringute käigus efavirensi 600 mg ööpäevas, esines järgnevaid kõrvaltoimeid nagu pearinglus, unetus, unisus, keskendumishäired ning ebanormaalsed unenäod (vt lõik 4.8). Närvisüsteemi sümptomid algavad tavaliselt esimesel või teisel ravipäeval ning mööduvad tavaliselt 2…4 nädala pärast. Patsiente tuleb informeerida, et need üsna tavalised sümptomid mööduvad ravi jätkudes ning nendele ei järgne harvem esinevaid psühhiaatrilisi sümptomeid.

Krambid

Efavirensi saavatel patsientidel on täheldatud krampide teket, seda tavaliselt eelneva krampide anamneesiga patsientidel. Patsientidel, kes saavad samaaegset krampidevastast ravi preparaatidega, mis metaboliseeruvad maksas, nagu fenütoiin, karbamasepiin ja fenobarbitaal, tuleb perioodiliselt jälgida ravimite plasmakontsentratsiooni. Ravimi koostoimete uuringus, kui karbamasepiini manustati koos efavirensiga, vähenesid karbamasepiini plasma kontsentratsioonid (vt lõik 4.5). Krambianamneesiga patsientide puhul tuleb olla ettevaatlik.

Maksa kõrvaltoimed

Üksikud müügiloa saamise järgselt teatatud maksapuudulikkuse juhud on tekkinud patsientidel, kellel puudus olemasolev maksahaigus või muud teadaolevad riskifaktorid (vt lõik 4.8). Olemasoleva maksafunktsiooni häireta või muude riskifaktoriteta patsientidel tuleb kaaluda maksaensüümide kontrollimist.

Toidu mõju

Efavirenz Teva manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju (vt lõik 5.2), mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.8). Efavirenz Teva’t soovitatakse sisse võtta, kui kõht on tühi; eelistatavalt magamaminekuajal.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jiroveci (varem tuntud kui Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mistahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi.

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired

Kombineeritud retroviirustevastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel. Selle pikaajalised tagajärjed ei ole hetkel teada. Ka selle tekkemehhanismi kohta on teadmised vähesed. Hüpoteesina on esitatud seost vistseraalse lipomatoosi ja PI-te ning lipoatroofia ja NRTI-te vahel. Suuremat lipodüstroofia riski on seostatud individuaalsete teguritega, nagu kõrgem eluiga, ja ravimiga seotud teguritega, nagu retroviirustevastase ravi pikem kestus ja sellega seotud metaboolsed häired. Arstlik läbivaatus peab hõlmama rasvkoe ümberjaotumisnähtude hindamist. Kaaluda tuleb tühja kõhuga seerumi lipiidide ja veresuhkru määramist. Lipiidide ainevahetushäireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele (vt lõik 4.8).

Osteonekroos

Kuigi osteonekroosi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (hõlmates kortikosteroidide kasutamise, alkoholi tarvitamise, raske immunosupressiooni ja kõrge kehamassi indeksi), on teatatud haiguse esinemisest eriti kaugelearenenud HIV-haigusega ja/või pikaajalist kombineeritud retroviirusevastast ravi saanud patsientidel. Patsientidele tuleb soovitada otsida arstiabi, kui esineb liigesvalu, -jäikus või liikumisraskused.

Patsientide erigrupid

Maksahaigus

Raske maksakahjustusega patsientidele on efavirens vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja 5.2) ning seda ei soovitata kasutada mõõduka maksakahjustusega patsientidel, kuna puuduvad piisavad andmed annuse korrigeerimise vajaduse kindlakstegemiseks. Kuna efavirens läbib ulatuslikud tsütokroom P-450 vahendatud ainevahetusprotsessid ning kroonilise maksahaigusega patsientide puhul on ravimi kliinilise kasutamise kogemus väike, tuleb kerge maksakahjustusega patsiente efavirensiga ravida ettevaatusega. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida annusest tingitud kõrvaltoimete suhtes, eriti närvisüsteemi sümptomite suhtes. Maksahaiguse hindamiseks tuleb regulaarselt teostada laborianalüüse (vt lõik 4.2).

Oluliste maksahaigustega patsientidel ei ole efavirensi ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud. Patsientidel, kes põevad kroonilist B- või C-hepatiiti ja saavad retroviirusevastast ravi, on raskete ja võimalikult eluohtlike maksa kõrvaltoimete tekkerisk tõusnud. Patsientidel, kellel eelnevalt esineb maksafunktsiooni häireid sh krooniline aktiivne hepatiit, tekib retroviiruse vastase ravi ajal sagedamini maksafunktsioonihäireid ning neid tuleb jälgida vastavalt tavalisele praktikale. Kui on märke maksahaiguse süvenemisest või seerumi transaminaaside väärtused on püsivalt üle 5 korra kõrgemad normi ülemisest piirist, tuleks kaaluda efavirensravi jätkamisega saadavaid kasusid võimaliku märkimisväärse maksatoksilisuse tekkeriski vastu. Neil patsientidel tuleb kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist (vt lõik 4.8).

Patsientidel, keda ravitakse teiste ravimitega, mida seostatakse maksatoksilisusega, tuleks samuti jälgida maksafunktsiooni näitajaid. B- või C-hepatiidi viirusevastaste ravimite samaaegsel kasutamisel tutvuge palun lisaks nende ravimite ravimi omaduste kokkuvõttega.

Neerupuudulikkus

Efavirensi farmakokineetikat ei ole neerupuudulikkusega patsientidel uuritud. Efavirensi annusest elimineerub muutumatul kujul neerude kaudu vähem kui 1%, seega peaks neerukahjustuse esinemine efavirensi eritumist mõjutama minimaalselt (vt lõik 4.2). Puudub kogemus raske neerupuudulikkusega patsientidel ning neid on soovitav ohutuse mõttes hoolega jälgida.

Eakad patsiendid

Kliinilistes uuringutes pole eakate patsientide arv olnud piisav selleks, et hinnata ravivastuse erinevusi võrreldes nooremate patsientidega.

Lapsed

Efavirensi ei ole uuritud alla 3-aastastel ja vähem kui 13 kg kaaluvatel lastel. Seetõttu ei tohi efavirensi anda alla 3-aastastele lastele.

57-st lapsest 26-l (46%) tekkis 48-nädalase efavirensravi jooksul nahalööve, mis oli kolmel juhul raske. Lastel võib kaaluda profülaktilist antihistamiinikumi manustamist enne efavirensravi alustamist.

Laktoos

Seda ravimit ei tohi kasutada patsiendid, kellel on harva esinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasipuudulikkus või glükoosi-galaktoosi imendumishäire.Nimetatud haiguste esinemisel võib kasutada efavirensi suukaudset lahust, mis on laktoosivaba koostisega.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vivo on efavirens CYP3A4, CYP2B6 ja UGT1A1 indutseerija. Nende ensüümide substraatideks olevatel ühenditel võivad manustamisel koos efavirensiga olla väiksemad plasmakontsentratsioonid. Efavirens võib olla CYP2C19 ja CYP2C9 indutseerija, kuid in vitro on täheldatud ka inhibeerimist ja nende ensüümide substraatide koosmanustamise lõppmõju on ebaselge (vt lõik 5.2).

Efavirensi ekspositsioon võib suureneda selle andmisel koos ravimitega (nt ritonaviiriga) või toiduga (nt greibimahlaga), mis inhibeerivad CYP3A4 või CYP2B6 aktiivsust. Neid ensüüme indutseerivad ühendid võivad põhjustada efavirensi plasmakontsentratsiooni vähenemist.

Lapsed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Samaaegne kasutamine vastunäidustatud

Efavirensi ei tohi manustada koos terfenadiini, astemisooli, tsisapriidi, midasolaami, triasolaami, pimosiidi, bepridiili või tungaltera alkaloididega (nt ergotamiin, dihüdroergotamiin, ergonoviin ja

metüülergonoviin), sest nende metabolismi pärssimine võib põhjustada tõsiseid eluohtlikke haigusjuhte (vt lõik 4.3).

Naistepunaürt (Hypericum perforatum)

Efavirensi manustamine koos naistepunaürdi või naistepunaürti sisaldavate taimsete preparaatidega on vastunäidustatud. Naistepunaürdi samaaegsel manustamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon väheneda, mille põhjuseks on ravimi metabolismis osalevate ensüümide ja/või kandjavalkude indutseerimine naistepunaürdi poolt. Kui patsient juba kasutab naistepuna, tuleb selle võtmine lõpetada, kontrollida viiruse hulka ning võimalusel efavirensi plasmakontsentratsiooni. Naistepunaürdi kasutamise lõpetamisel võib efavirensi plasmakontsentratsioon suureneda ning efavirensi annus võib vajada korrigeerimist. Naistepuna indutseeriv toime võib püsida vähemalt 2 nädalat pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.3).

Muud koostoimed

Alljärgnevas tabelis 1 on toodud koostoimeid efavirensi ja proteaasi inhibiitorite, teiste retroviirusevastaste ravimite (peale proteaasi inhibiitorite) ja muude mitte-retroviirusevastaste ravimite vahel (suurenemine on tähistatud kui “↑”, vähenemine kui “↓” ja muutumatu kui “↔”). Võimalusel on 90% või 95% usaldusvahemikud toodud sulgudes. Uuringud viidi läbi tervete isikutega, kui ei ole teisiti märgitud.

Efavirens:

Kliiniliselt olulised farmakokineetilised koostoimed puuduvad Indinaviiri Cmin geomeetriline keskmine (0,33 mg/l) manustamisel koos ritonaviiri ja efavirensiga oli suurem kui keskmine tagasivaateline Cmin (0,15 mg/l) siis, kui manustati ainult 800 mg indinaviiri iga 8 tunni järel. HIV-1 infektsiooniga patsientidel (n = 6)

Koos rifampitsiiniga manustamisel 50 kg või rohkem kaaluvatele patsientidele võib efavirensi ööpäevase annuse suurendamine 800 mg-ni anda samasuguse ekspositsiooni nagu 600 mg ööpäevane annus, kui see manustatakse ilma rifampitsiinita. Annuse suurendamise kliinilist mõju ei ole piisavalt hinnatud. Annuse korrigeerimisel tuleb arvesse võtta individuaalset talutavust ja viroloogilist ravivastust (vt lõik 5.2). Rifampitsiini annust ei ole vaja muuta.

Efavirens: kliiniliselt olulised koostoimed puuduvad. Nende toimete kliiniline tähtsus on teadmata.

Lisaks hormonaalsetele kontratseptiividele tuleb kasutada usaldusväärset barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Süstitavad: Depoomedroksüprogesteroonatsetaat (DMPA)/efavirens

3-kuulises ravimite koostoimeuuringus ei leitud MPA farmakokineetiliste näitajate

Väheste olemasolevate andmete tõttu tuleb lisaks hormonaalsetele

olulisi erinevusi efavirensi sisaldavat retroviirusevastast ravi saanud ja retroviirusevastast ravi mitte saanud isikutel. Sarnaseid tulemusi saadi ka teiste uurijate poolt, kuigi teises uuringus oli MPA plasmakontsentratsioon varieeruvam. Mõlemas uuringus püsis efavirensi ja DMPA-d saanud isikutel plasma progesteroonisisaldus madal, mis on kooskõlas ovulatsiooni pärssimisega.

kontratseptiividele kasutada usaldusväärset barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

Implanteeritavad:

Etonogestreel/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Oodata võib etonogestreeli ekspositsiooni vähenemist (CYP3A4 indutseerimine). Müügiloa saamise järgselt on efavirensiga ravitud patsientidel aegajalt kirjeldatud etonogestreeliga kontratseptsiooni ebaõnnestumist.

Lisaks hormonaalsetele kontratseptiividele tuleb kasutada usaldusväärset barjäärimeetodit (vt lõik 4.6).

IMMUNOSUPRESSANDID

CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvad immunosupressandid (nt tsüklosporiin, takroliimus, siroliimus)/efavirens

Koostoimeid ei ole uuritud. Võib oodata immunosupressandi ekspositsiooni vähenemist (CYP3A4 indutseerimine). Need immunosupressandid ei tohiks mõjutada efavirensi ekspositsiooni.

Vajalikuks võib osutuda immunosupressandi annuse korrigeerimine. Efavirens-ravi alustamise või lõpetamise järgselt on soovitatav vähemalt 2 nädala jooksul hoolikalt jälgida immunosupressandi kontsentratsiooni (kuni on saavutatud püsikontsentratsioon).

OPIOIDID

Metadoon/efavirens

(stabiilne säilitusannus, 35-100 mg üks kord päevas/600 mg üks kord päevas)

Metadoon:

AUC: ↓ 52% (↓ 33...↓ 66)

Cmax: ↓ 45% (↓ 25...↓ 59)

(CYP3A4 indutseerimine)

Uuringus HIV-infektsiooniga patsientidel, kes olid veenisiseste narkootikumide tarvitajad, viis efavirensi ja metadooni koosmanustamine metadooni plasmakontsentratsiooni vähenemiseni ning tekkisid opiaadi ärajätunähud. Viimaste leevendamiseks suurendati metadooni annust keskmiselt 22%.

Patsiente tuleb jälgida ärajätunähtude suhtes ning nende leevendamiseks metadooni annust vajadusel suurendada.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilses eas naised

Vt all ja lõik 5.3. Efavirensi ei tohi kasutada raseduse jooksul, välja arvatud juhul, kui patsiendi kliiniline seisund nõuab sellist ravi. Fertiilses eas naised peavad tegema rasedustesti enne ravi algust efavirensiga.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Alati tuleb rasestumise vastu kasutada barjäärimeetodit koos teiste rasestumisvastaste meetoditega (nt suukaudsed või teised hormonaalsed kontratseptiivid, vt lõik 4.5). Efavirensi pika poolväärtusaja tõttu on soovitatav usaldusväärsete rasestumisvastaste vahendite kasutamist jätkata 12 nädala jooksul pärast efavirensiga ravi lõpetamist.

Rasedus

2010. aasta juuli seisuga on rasedusaegse antiretroviirusravi register (Antiretroviral Pregnancy Registry) saanud prospektiivseid teateid 718 raseduse kohta, mille esimesel trimestril leidis aset kokkupuude efavirensi sisaldavate raviskeemidega ja mille tulemuseks oli 604 elussündi. Ühel lapsel kirjeldati neuraaltoru defekti ning teiste väärarengute esinemissagedus ja iseloom olid sarnased efavirensi mittesisaldavate raviskeemidega kokku puutunud lastel, samuti HIV negatiivsetel kontrollisikutel täheldatuga. Neuraaltoru defektide esinemissagedus üldpopulatsioonis on 0,5...1 juhtu 1000 elussünni kohta. Kokku on saadud kuus retrospektiivset teadet leidudest, mis on kooskõlas neuraaltoru defektidega (sh meningomüelotseele) ning need kõik on esinenud esimesel trimestril efavirensi sisaldavaid raviskeeme saanud emade lastel. Põhjuslikku seost nende juhtude ja efavirensi kasutamise vahel ei ole kindlaks tehtud ning ühisnimetaja nende tekkeks on teadmata. Kuna neuraaltoru defektid tekivad loote arengu esimese 4 nädala jooksul (mil neuraaltoru sulgub), puudutab see võimalik oht naisi, kes kasutavad efavirensi raseduse esimesel trimestril. Väärarenguid on täheldatud efavirensiga ravitud ahvide loodetel (vt lõik 5.3).

Imetamine

Ei ole teada, kas efavirens eritub rinnapiima. Rottidel läbiviidud uuringute põhjal imendub efavirens rinnapiima, kus saavutatud kontsentratsioonid on palju kõrgemad võrreldes ema plasmakontsentratsioonidega. Riski vastsündinule ei saa välistada. Rinnaga toitmine tuleb lõpetada efavirensi ravi ajal. HIV-infektsiooniga naistel ei soovitata mitte ühelgi juhul imikuid rinnaga toita, kuna esineb oht nakkuse edasikandumiseks.

Fertiilsus

Efavirensi mõju isaste ja emaste rottide fertiilsusele on uuritud ainult annustega, mis saavutasid ravimi süsteemse ekspositsiooni väärtused ning mis olid samaväärsed või väiksemad inimestel efavirensi soovitatud annuste manustamise järgselt saavutatutest. Nendes uuringutes efavirens ei mõjutanud isaste või emaste rottide paaritumist või fertiilsust (annustes kuni 100 mg/kg kaks korda päevas) ega ravitud isaste rottide spermat või järglasi (annustes kuni 200 mg kaks korda päevas). Efavirensi saanud emaste rottide järglaste reproduktsioonivõime ei muutunud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Efavirens võib põhjustada pearinglust, keskendumishäireid ja/või unisust. Patsienti tuleb informeerida, et nende sümptomite esinemise korral tuleb hoiduda võimalikest ohtlikest tegevustest nagu autojuhtimine või masinate käsitsemine.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusandmete kokkuvõte

Efavirensi on uuritud enam kui 9000 haigel. 1008 täiskasvanud patsiendil, kes said kontrollitud kliinilistes uuringutes 600 mg efavirensi kombineerituna PI-te ja/või NRTI-tega, esines sagedamini (vähemalt keskmise raskusastmega ja vähemalt 5% patsientidest) nahalöövet (11,6%), pearinglust (8,5%), iiveldust (8,0%), peavalu (5,7%) ja väsimust (5,5%). Kõige märgatavamateks efavirensiga seostavatest kõrvaltoimetest nimetati nahalöövet ja närvisüsteemi sümptomeid. Närvisüsteemi sümptomid ilmnevad tavaliselt varsti pärast ravi alustamist ja üldjuhul taanduvad esimese 2...4 nädala järel. Efavirensiga ravitud patsientidel on kirjeldatud raskekujulisi nahareaktsioone, nagu Stevens-Johnsoni sündroom ja multiformne erüteem; psühhiaatrilisi kõrvaltoimeid, kaasa arvatud rasket depressiooni, surma enesetapu läbi ja psühhoositaolist käitumist ning krampe. Efavirensi manustamisel koos toiduga võib suureneda efavirensi mõju, mis võib põhjustada kõrvaltoimete sagenemist (vt lõik 4.4).

Efavirensi sisaldava ravi pikaajalist ohutusprofiili hinnati kontrollitud kliinilises uuringus (006), kus patsiendid said efavirensi + zidovudiini+ lamivudiini (n=412, keskmine ravi kestus 180 nädalat), efavirensit + indinaviiri (n=415, keskmine ravikestus 102 nädalat) või indinaviiri+ zidovudiini+ lamivudiini (n=401, keskmine ravi kestus 76 nädalat). Pikaajalist efavirensi kasutamist selles kliinilises uuringus ei seostatud uute ohutusalaste probleemidega.

b. Kõrvaltoimete loetelu tabeli kujul

Mõõdukad või raskemad kõrvaltoimed, mida on vähemalt võimalik seostada raviskeemiga (põhinedes uurija hinnangul), millest on teatatud efavirensi kliinilistes uuringutes soovitatud annuse kasutamisel kombinatsioonravis (n = 1008), on loetletud allpool. Lisaks on kursiivis loetletud kõrvaltoimed, mida täheldati müügiloa saamise järgselt seoses efavirensi sisaldavate retroviirusevastaste raviskeemide kasutamisega. Sagedus on määratletud lähtudes järgmisest kokkuleppest: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); või väga harv (< 1/10000).

c. Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes esines nahalöövet 600 mg efavirensi saanud haigete grupis 26%-l ja kontrollgrupis 17%-l. Efavirensi saanud haigete grupis peeti nahalöövet ravimiga seotuks 18% juhtudest. Raskekujuline nahalööve esines vähem kui 1%-l efavirensiga ravitud haigetest ja 1,7% katkestas selle tõttu ravi. Multiformset erüteemi või Stevens-Johnsoni sündroomi esines umbes 0,1%-l patsientidest.

Lööve esineb tavaliselt kerge või mõõduka makulopapuloosse nahalööbena, mis tekib tavaliselt kahe esimese nädala jooksul pärast efavirensravi alustamist. Enamikul haigetest taandub lööve ravi

jätkamisel kuu aja jooksul. Nahalööbe tõttu katkestatud ravi võib hiljem uuesti alustada ning siis on soovitatav kasutada lisaks sobivat antihistamiinikumi ja/või kortikosteroidi.

Kogemus efavirensiga nendel haigetel, kes on varem katkestanud ravi NNRTI-te klassi kuuluvate retroviirusevastaste preparaatidega, on piiratud. Korduva lööbe kirjeldatud esinemissagedus pärast üleminekut nevirapiinilt efavirensravile, mis peamiselt põhineb publitseeritud kirjandusest saadud retrospektiivse kohordi andmetel, jääb vahemikku 13...18%, mis on võrreldav kliinilistes uuringutes efavirensiga ravitud patsientidel täheldatud esinemissagedusega. (Vt lõik 4.4.)

Psühhiaatrilised sümptomid

Efavirensiga ravitud patsientidel on esinenud raskeid psüühikaga seotud kõrvaltoimeid. Kontrollitud kliinilistes uuringutes oli raskete psüühikahäirete esinemissagedus järgmine:

Efavirensi grupp Kontrollgrupp

(n=1008) (n=635)

- raske depressioon 1,6% 0,6%

- suitsiidimõtted 0,6% 0,3%

- mittefataalsed suitsiidikatsed 0,4% 0%

- agressiivne käitumine 0,4% 0,3%

- paranoidsed reaktsioonid 0,4% 0,3%

- maniakaalsed reaktsioonid 0,1% 0%

Patsientidel, kellel on eelnevalt anamneesis esinenud psüühikahäireid, on suurem raskete psüühikahäirete tekkerisk esinemissagedusega alates 0,3% maniakaalsete reaktsioonide puhul kuni 2,0% raske depressiooni ja suitsiidimõtete puhul. Ka ravimi müügiletuleku järgselt on teatatud surmast suitsiidi läbi, luulumõtete tekkest ja psühhoositaolisest käitumisest.

Närvisüsteemi sümptomid

Kontrollitud kliinilistes uuringutes esines kõrvaltoimetest sageli pearinglust, unetust, unisust, keskendumisvõime alanemist ja ebanormaalseid unenägusid (kuid mitte ainult). Mõõdukaid kuni raskeid närvisüsteemi sümptomeid esines 19%-l (raskeid 2,0%-l) patsientidest, võrrelduna kontrollgrupi 9%-ga (raskeid 1%). Kliinilistes uuringutes katkestas kirjeldatud sümptomite tõttu ravi 2% efavirensi saavatest patsientidest.

Närvisüsteemi sümptomid tekivad tavaliselt esimese 1...2 ravipäeva jooksul ja lahenevad üldjuhul 2...4 nädalaga. Ühes tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus tekkis närvisüsteemi sümptom keskmiselt 1 tund pärast annuse manustamist ning kestis ligikaudu 3 tundi. Närvisüsteemi sümptomid võivad ilmneda sagedamini, kui efavirensi manustatakse koos toiduga; seda tõenäoliselt seoses efavirensi plasmakontsentratsiooni suurenemisega (vt lõik 5.2). Ravimi manustamine enne magamaheitmist parandab nende sümptomite talutavust ning seda soovitatakse esimeste ravinädalate jooksul ja nähtude püsimise korral ka edasise ravi käigus (vt lõik 4.2). Annuse vähendamisel ja päevase annuse jaotamisel ei ole eeliseid.

Pikaajaliste andmete analüüs näitas, et pärast 24. ravinädalat esmakordselt tekkinud närvisüsteemi sümptomid efavirensiga ravitud patsientidel üldiselt sarnanesid kontrollrühma kuulunud patsientide omadele.

Maksapuudulikkus

Üksikuid müügiloa saamise järgseid teateid maksapuudulikkusest, kaasa arvatud juhud ilma eelneva maksahaiguse või muude teadaolevate riskifaktoriteta patsientidel, iseloomustas fulminantne kulg, mis mõningatel juhtudel süvenes siirdamise või surmani.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni sündroom

Raskekujulise immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusevastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele (vt lõik 4.4).

Lipodüstroofia ja metaboolsed häired

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud organismi rasvkoe ümberjaotumisega (lipodüstroofia) HIV-infektsiooniga patsientidel, sh nahaaluse rasvkoe atrofeerumine näol ja perifeerias, selle lisandumine kõhusiseselt ja siseelunditel, rindade hüpertroofia ja rasva kogunemine seljale-kaelale (pühvlikühm).

Kombineeritud retroviiruste vastast ravi on seostatud ainevahetushäiretega, nagu hüpertriglütserideemia, hüperkolesteroleemia, insuliiniresistentsus, hüperglükeemia ja hüperlaktateemia (vt lõik 4.4).

Osteonekroos

Teatatud on osteonekroosi juhtumitest, eriti patsientidel, kel esinevad üldtunnustatud riskifaktorid, kaugelearenenud HIV-haigus või kes on pikka aega kasutanud kombineeritud retroviirusevastast ravi. Kõrvaltoimete esinemise sagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Laboratoorsed näitajad

Maksaensüümid: ASAT-i ja ALAT-i aktiivsuse suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 600 mg efavirensi saanud 1008 haigest 3%-l (5...8%-l pärast pikaajalist ravi kliinilises uuringus 006). Kontrollgrupis esines sarnane tõus (5%-l pärast pikaajalist ravi). GGT suurenemist rohkem kui 5 korda normi ülempiirist esines 4%-l kõigist 600 mg efavirensiga ravitud haigetest ja 1,5…2%-l kontrollrühmas olnud haigetest (pärast pikaajalist ravi 7%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 3%-l kontrollrühma patsientidest). Efavirensi saavatel haigetel võib isoleeritud GGT tõus viidata ka ensüüminduktsioonile. Pikaajalises kliinilises uuringus (006) 1% igast uuringuravi saanud grupi patsientidest katkestas selle maksa ja sapiteede häirete tõttu.

Amülaas: kliinilise uuringu alarühma 1008 patsiendi hulgast leiti asümptomaatilist seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemist rohkem kui 1,5 korda üle normi ülemise piirväärtuse 10% patsientidest, keda raviti efavirensiga ja 6%-l kontrollrühma patsientidest. Asümptomaatilise seerumi amülaasi kontsentratsiooni suurenemise kliiniline tähtsus on teadmata.

Lipiidid: mõnedel efavirensi saavatel tervetel vabatahtlikel leiti 10…20% üldkolesteroolisisalduse suurenemist plasmas. Kliinilistes uuringutes varem efavirensi mittesaanud patsientide ravimisel efavirensi sisaldavate erinevate raviskeemidega suurenesid 48 ravinädala jooksul üldkolesterooli, HDL-kolesterooli ja triglütseriidide sisaldus (vastavalt 21%...31%, 23%...34% ja 23%...49%). Patsientide osakaal, kelle üldkolesterooli ja HDL-kolesterooli suhe oli suurem kui 5, ei muutunud. Lipiidide sisalduse muutumise ulatust võivad mõjutada sellised tegurid nagu ravi kestus ja retroviirusevastase raviskeemi teised koostisosad.

Kannabinoidtest: efavirens ei seondu kannabinoidretseptoritega, kuid on esinenud valepositiivseid kannabinoidtesti tulemusi efavirensi saavate tervete vabatahtlike uriiniproovidest. Valepositiivseid tulemusi on leitud ainult CEDIA DAU Multi-level THC testiga, mida kasutatakse skriinimiseks; teiste kannabinoidtestide kasutamisel (mh positiivsete tulemuste kinnitamiseks) ei ole taolisi reaktsioone leitud.

d. Lapsed

Ülldiselt olid lastel avaldunud kõrvaltoimed täiskasvanute omadele sarnased. Lastel teatati sagedamini lööbest (kliinilises uuringus said 57 last efavirensit 48-nädalase perioodi jooksul, lööbest teatati 46%), mis oli sagedamini tõsisem kui täiskasvanutel (raskest lööbest teatati 5,3% lastest). Mõelda võib sobivate antihistamiinide kasutamisele profülaktiliselt enne efavirensiga ravi alustamist. Kuigi närvisüsteemist põhjustatud sümptomeid on lastel raskem teatada, tunduvad nad ilmnevat lastel harvemini ja olid üldiselt kerged. 57 lapsega uuringus, 3,5% patsientidest tundsid närvisüsteemist tulenevaid mõõduka intensiivsusega sümptomeid, põhiliselt pearinglust. Ühelgi lapsel ei ilmnenud raskeid sümptomeid ega pidanud katkestama ravi närvisüsteemist põhjustatud sümptomite pärast.

e. Muud patsientide erigrupid

Maksaensüümid hepatiit B või C kaasinfektsiooniga patsientidel

Kliinilise uuringu 006 pikaajalistest andmetest 137 patsienti, kelle ravi sisaldas efavirensi (keskmine ravi kestus 68 nädalat) ja 84 kontrollrühma patsienti (keskmine ravi kestus 56 nädalat) olid seropositiivsed sõeluuringus B-hepatiidile (pinnaantigeen positiivne) ja/või C-hepatiidile (C-hepatiidi antikeha positiivne). Uuringus 006 osalenud kaasinfektsiooniga patsientide hulgas esines ASAT aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda normi ülempiirist 13%-l efavirensiga ravitud patsientidest ja 7%-l kontrollrühma patsientidest ning ALAT aktiivsuse suurenemine rohkem kui 5 korda normi ülempiirist vastavalt 20%-l ja 7%-l. Kaasinfektsiooniga patsientide seas katkestasid maksa häirete tõttu uuringu 3% efavirensiga ravitud ja 2% kontrollrühma patsientidest (vt lõik 4.4).

4.9 Üleannustamine

Mõned patsiendid, kes võtsid juhuslikult 600 mg efavirensi tablette 2 korda päevas, teatasid sagedamini närvisüsteemi kõrvaltoimetest. Ühel patsiendil tekkisid tahtmatud lihaskontraktsioonid.

Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavat ravi, mh patsiendi kliinilise seisundi ja eluliste näitajate jälgimine. Imendumata ravimijäägi eemaldamiseks võib manustada aktiivsütt. Efavirensil puudub spetsiifiline antidoot. Kuna efavirens seondub ulatuslikult plasmavalkudega, siis dialüüs ei ole ilmselt efektiivne.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Mitte-nukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid.

ATC-kood: J05AG03

Toimemehhanism

Efavirens on HIV-1 NNRTI. Efavirens on mittekonkureeriv HIV-1 pöördtranskriptaasi (PT) inhibiitor ning ta ei inhibeeri olulisel määral HIV-2 PT või tsellulaarseid DNA polümeraase (α, β, γ või δ).

Viirusevastane toime

Wild type või zidovudiinresistentsete laboratoorsete ja kliiniliste kultuuride inhibeerimiseks 90...95% ulatuses in vitro on lümfoblastoidrakkude liinides, perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja makrofaagides/monotsüütides vajalik kontsentratsioon vahemikus 0,46...6,8 nM.

Ravimresistentsus

Efavirensi toimel leitud aminohapete asendused positsioonides 48, 108, 179, 181 või 236 PT-s või aminohapete asendused proteaasis olid rakukultuurides sarnased wild type viirustüvedega. Asendused, mis viisid kõige tugevamale efavirensi resistentsuse tekkele, olid need, mis rakukultuurides vastasid leutsiin-isoleutsiin vahetusele asetsuses 100 (L100I, 17...22-kordne resistentsus) ja lüsiin-asparagiini vahetusele asetsuses 103 (K103N, 18...33-kordne resistentsus). Rohkem kui 100-kordset tundlikkuse langust leiti HIV tüüpides, kus lisaks teistele aminohapete asendustele esines PT-s K103N vahetus.

Viiruse isolaatides leiti K103N asendus kõige sagedamini haigetel, kellele manustati efavirensi kombinatsioonis indinaviiriga või zidovudiini+ lamivudiiniga ja kellel tekkis kliiniliste uuringute käigus tagasilöögi-fenomenina märkimisväärne viiruse hulga tõus. 90% haigetest, kellel efavirensravi viroloogiliselt ebaõnnestus, leiti nimetatud mutatsioon. Harvem leiti PT asendusi positsioonides 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 või 225 ja sageli ainult kombinatsioonis K103N-ga. Efavirensresistentsusega seotud aminohapete asendus PT-s ei sõltunud teistest samaaegselt kasutatavatest viirusevastastest ravimitest.

Ristresistentsus

Efavirensi, nevirapiini ja delavirdiini ristresistentsuse uuringud rakukultuuridel näitasid, et K103N asendused põhjustavad tundlikkuse vähenemist kõigi kolme NNRTI suhtes. Kolmest 2 delavirdiinresistentset isolaati olid ristresistentsed ka efavirensile ja neis leiti K103N asendus. Kolmandal isolaadil, mille PT-s esines asendus positsioonis 236, ei leitud ristuvat resistentsust efavirensiga.

Viirustel, mis isoleeriti nende haigete perifeerse vere mononukleaaridest, kellel kliinilistes uuringutes jäi ravi toimeta (viiruste hulk suurenes), hinnati tundlikkust NNRTI-tele. 13 viirusekultuuri, mis olid resistentsed efavirensile, olid resistentsed ka nevirapiinile ja delavirdiinile. Viiel nendest NNRTI-le resistentsetest kultuuridest leiti K103N või valiin-isoleutsiin asendused PT-i positsioonis 108 (V108I). Rakukultuurides säilis kolmel neist efavirensravile mitteallunud isolaatidel tundlikkus efavirensile, samuti olid nad tundlikud nevirapiinile ja delavirdiinile.

Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja PI-te vahel on väike, kuna neil on erinevad sihtensüümid. Ristuva resistentsuse tõenäosus efavirensi ja NRTI-te vahel on väike erinevate sidumiskohtade tõttu sihtmärgil ja erineva toimemehhanismi tõttu.

Kliiniline efektiivsus

Efavirensi ei ole uuritud kaugelearenenud HIV-infektsiooniga patsientidel, kellel CD4 on alla 50 raku/mm3 või neil, kes on varem saanud PI-id või NNRTI-id. Kontrollitud uuringutest saadud kliiniline kogemus didanosiini või zaltsitabiini sisaldavate ravimkombinatsioonidega on piiratud.

Kahes ligikaudu ühe aasta kestnud kliinilises uuringus (006 ja ACTG 364), kus efavirensi kombineeriti NRTI-tega ja/või PI-tega, vähenes viiruse hulk alla kvantitatiivse määratavuse piiri ja CD4 lümfotsüütide hulk suurenes nendel haigetel, kes polnud retroviirusevastast ravi veel saanud ning ka nendel HIV-positiivsetel haigetel, keda oli varem NRTI-tega ravitud. Kolmas uuring (020) näitas 24 nädala jooksul NRTI-ga ravitud patsientidel sarnast efektiivsust. Uuringutes manustati efavirensi 600 mg 1 kord päevas; efavirensiga koosmanustamisel oli indinaviiri annus 1000 mg iga 8 tunni tagant; ilma efavirensita manustati 800 mg iga 8 tunni tagant. Nelfinaviiri annus oli 750 mg manustatuna 3 korda päevas. Kõigis neis uuringutes manustati NRTI-te standardannuseid iga 12 tunni tagant.

Randomiseeritud avatud kliinilises uuringus 006 võrreldi efavirensi+ zidovudiini+ lamivudiini või efavirensi+ indinaviiri koos indinaviiri+ sidovudiini+ lamivudiiniga 1266 patsiendil, kes enne kliinilise uuringu algust ei tohtinud olla saanud ravi efavirensi, lamivudiini, NNRTI ja PI-ga. Keskmine CD4-rakkude hulga algväärtus oli 341 rakku/mm3 ja keskmine HIV-RNA algväärtus oli 60250 koopiat/ml. Kliinilise uuringu 006 tulemused ravi tõhususe kohta, siis kui 614 patsienti olid kliinilises uuringus olnud vähemalt 48 nädalat, on toodud tabelis 2. Ravile alluvuse analüüsides (uuringu katkestaja võrdub ravile mitteallunud [non-completer=failure, NC=F]) määrati haigetel, kes katkestasid uuringu mistahes põhjusel varem või kellel puudus HIV-RNA uuringu vastus, kuid sellele eelnev või järgnev uuring oli ülalpool määratavuse piiri, puuduvaks HIV-RNA väärtuseks üle 50 või üle 400 koopia/ml puuduvatel ajahetkedel.

d EFV, efavirens; ZDV, zidovudiin; 3TC, lamivudiin; IDV, indinaviir.

Kliinilise uuringu 006 (kliinilises uuringus raviti 160 patsienti kombinatsiooniga EFV+ IDV, 196 patsienti kombinatsiooniga EFV+ ZDV+ 3TC ja 127 patsienti kombinatsiooniga IDV+ ZDV+3TC) pikaajalised tulemused 168. nädalal vihjavad ravile alluvuse kestvusele tingimustes, kus osadel patsientidel HIV-RNA näit oli <400 koopia/ml, HIV-RNA näit oli <50 koopia/ml ja CD4-rakkude hulga algväärtuse keskmise muutuse tingimustes.

Tulemused ravi tõhususe kohta kliinilistes uuringutes ACTG 364 ja 020 on esitatud tabelis 3. Uuringus ACTG 364 uuriti 196 haiget, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei olnud saanud PI-id ega NNRTI-id. Uuringus 020 uuriti 327 patsienti, keda oli eelnevalt ravitud NRTI-tega ja kes ei olnud saanud PI-id ega NNRTI-id. Enne uuringusse kaasamist võisid arstid muuta haigete NRTI raviskeemi. Ravile alluvus oli parem neil haigetel, kes said NRTI-id.

Lapsed

ACTG 382 on käimasolev kontrollgrupita uuring 57 NRTI-ga ravitud lapspatsiendil (3...16-aastased). Selles hinnatakse efavirensi farmakokineetikat, viirusevastast aktiivsust ja ohutust kombinatsioonis nelfinaviiri (20...30 mg/kg manustatuna 3 korda päevas) ja ühe või enama NRTI-ga. Efavirensi algannus oli 600 mg-le täiskasvanu annusele vastav ekvivalent, mis arvutati lapse kehakaalu järgi. 48. nädalal oli ravile alluvus HIV-RNA väärtustega <400 koopia/ml patsientide hulgas NC=F analüüsil baseerudes 60% (95% CI 47; 72) ning HIV-RNA väärtustega <50 koopia/ml patsientidel 53% (CI 40; 66). Keskmine CD4-rakkude arv tõusis 63±34,5 rakku/mm³ võrra ravi algväärtusest. Ravivastuse kestus oli sarnane täiskasvanud patsientidele.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Pärast ühekordse suukaudse 100…1600 mg annuse manustamist tervetele vabatahtlikele saavutati efavirensi maksimaalne plasmakontsentratsioon 1,6...9,1 μM viie tunniga. Annusest sõltuva Cmax ja AUC suurenemine ei olnud proportsionaalne ning esines kuni 1600 mg annusteni, viidates suuremate annuste puhul imendumise vähenemisele. Mitmekordne ravimi manustamine ei mõjutanud maksimaalse plasmakontsentratsiooni saavutamiseks kuluvat aega (3...5 tundi) ja püsivad plasmakontsentratsioonid saavutati 6...7 päevaga.

HIV-infektsiooniga haigetel olid püsikontsentratsiooni tingimustes keskmine Cmax, Cmin ja AUC 200 mg, 400 mg ja 600 mg annuse juures lineaarne. 35 patsiendil, kes said 600 mg efavirensit kord päevas, oli püsikontsentratsiooni korral Cmax 12,9±3,7 μM (29%) [keskmine ± SD (CV)], Cmin 5,6±3,2 μM (57%) ja AUC 184±73 μMh (40%).

Toidu toime

Tervetele vabatahtlikele efavirensi 600 mg õhukese polümeerikattega tablettide ühekordsel manustamisel suurenesid kõrge või normaalse rasvasisaldusega toidu tarbimise järgselt AUC ja Cmax vastavalt 28% (90% CI 22%; 33%) ja 79% (90% CI 58%; 102%) võrreldes manustamisega tühjale kõhule (vt lõik 4.4).

Jaotumine

Efavirens seondub suures ulatuses plasmavalkudega (99,5...99,75%), peamiselt albumiiniga. HIV-1 infektsiooniga haigetel, kes said efavirensi 200...600 mg 1 kord päevas vähemalt ühe kuu jooksul, oli ravimi kontsentratsioon tserebrospinaalvedelikus 0,26...1,19% (keskmiselt 0,69%) vastavast plasmakontsentratsioonist. See on proportsionaalselt u 3 korda suurem efavirensi vabast (valkudega mitteseotud) fraktsioonist plasmas.

Biotransformatsioon

Uuringud inimestel ja in vitro uuringud inimese maksa mikrosoomidega on näidanud, et efavirens metaboliseerub peamiselt tsütokroom P450 süsteemis hüdroksüleeritud metaboliitideks, millele järgneb nende metaboliitide glükuroniseerimine. Metaboliidid on HIV-1 suhtes inaktiivsed. In vitro uuringud tõestavad, et CYP3A4 ja CYP2B6 on efavirensi metabolismi eest vastutavad peamised isoensüümid ja et efavirens inhibeerib P450 isoensüüme 2C9, 2C19 ja 3A4. In vitro uuringutes ei inhibeerinud efavirens CYP2E1 ning inhibeeris CYP2D6 ja CYP1A2 ainult kliiniliselt saavutavatest kontsentratsioonidest tunduvalt suuremates kontsentratsioonides.

Efavirensi ekspositsioon plasmas võib suureneda patsientidel, kellel on CYP2B6 isoensüümi homosügootne G516T geneetiline variant. Selle seose kliiniline mõju on teadmata, siiski ei saa välistada efavirensiga seotud kõrvaltoimete esinemissageduse ja raskusastme võimalikku suurenemist.

Efavirens indutseerib CYP3A4 ja CYP2B6, mis omakorda indutseerivad efavirensi enda metabolismi, mis võib olla mõnede patsientide puhul kliiniliselt oluline. Tervetele vabatahtlikele korduvate 200...400 mg päevaste annuste manustamisel 10 päeva jooksul, kumuleerus ravim oodatavast vähem (22...42%) ja poolväärtusaeg lühenes võrreldes üksikannuse manustamisega (vt allpool). On ka näidatud, et efavirens indutseerib UGT1A1. Raltegraviiri (üks UGT1A1 substraat) ekspositsioonid vähenevad efavirensi juuresolekul (vt lõik 4.5, tabel 1).

Kuigi in vitro andmed viitavad et, efavirens inhibeerib CYP2C9 ja CYP2C19, on in vivo olnud vastuolulisi teateid nii nende ensüümide substraatide ekspositsioonide suurenemisest kui ka vähenemisest manustamisel koos efavirensiga. Koosmanustamise lõppmõju on ebaselge.

Eritumine

Efavirensil on suhteliselt pikk poolväärtusaeg: pärast üksikannuse manustamist vähemalt 52 tundi ja pärast korduvat manustamist 40...55 tundi. Radioaktiivselt märgistatud efavirensi annuse manustamise järgselt leiti seda uriinist 14...34%. Muutumatul kujul eritus alla 1% annusest.

Maksakahjustus

Ühekordsete annuste uuringus pikenes poolväärtusaeg 2 korda ühel raske maksakahjustusega patsiendid (Child-Pugh klass C), mis viitab ravimi kuhjumise suuremale tõenäosusele. Korduvate annuste uuringus puudus kerge maksakahjustusega patsientidel (Child-Pugh klass A) oluline mõju efavirensi farmakokineetikale kontrollrühmaga võrreldes. Puuduvad piisavad andmed, et kindlaks määrata keskmise raskusega või raske maksakahjustuse (Child-Pugh klass B või C) mõju efavirensi farmakokineetikale.

Sugu, rass, eakad patsiendid

Piiratud andmetel on naistel ning Aasia ja Vaikse Ookeani regiooni patsientidel efavirensi toime tugevam, kuid nad taluvad ravimit sarnaselt teistele. Eakatel pole farmakokineetika uuringuid läbi viidud.

Lapsed

49 lapsele manustati efavirensi 600 mg-le ekvivalentses annuses (annus arvutati välja kehakaalule vastavalt). Püsiseisundi Cmax oli 14,1 μM, Cmin oli 5,6 μM ja AUC oli 216 μM h. Efavirensi farmakokineetika lastel ja täiskasvanutel oli sarnane.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Tavapärastes genotoksilisuse uuringutes ei ole efavirensil avastatud mutageenseid ega klastogeenseid omadusi.

Rottidel indutseeris efavirens loote resorptsiooni. Ahvidel, kellele manustati annuseid, mille korral plasmakontsentratsioonid olid võrdväärsed inimestel saavutatuga, leiti 3 lootel/vastsündinul 20-st väärarenguid. Ühel lootel leiti anentsefaalia ja unilateraalne anoftalmia koos sekundaarse keele suurenemisega, teisel lootel oli mikrooftalmia ja kolmandal suulaelõhe. Efavirensiga ravitud rottidel ja küülikutel ei ole malformatsioone leitud.

Biliaarset hüperplaasiat leiti ahvidel, kellele manustati 1 aasta jooksul annuseid, millega saavutati u 2 korda suuremaid keskmisi AUC väärtusi kui inimestele manustatud 600 mg annuste korral. Ravimi manustamise lõpetamisel biliaarne hüperplaasia taandus. Rottidel on kirjeldatud biliaarset fibroosi. Mõnedel ahvidel, kes said efavirensi 1 aasta jooksul, täheldati krampide teket annuste juures, kus AUC väärtused olid 4…13 korda kõrgemad kui inimestel soovitatava annuse juures (vt lõigud 4.4 ja 4.8).

Kartsinogeensuse uuringute põhjal esines emashiirtel maksa ja kopsu tuumorite esinemissageduse tõus, samas mitte isashiirtel. Kasvajate tekkemehhanism ning võimalik tähendus inimestele ei ole teada.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused isashiirtel, isas- ja emasrottidel olid negatiivsed. Kuigi kartsinogeensus inimestel on teadmata, võib toodud andmete põhjal väita, et efavirensi kliiniline kasu kaalub üle kartsinogeensuse riski inimestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos

Hüdroksüpropüültselluloos

Naatriumlaurüülsulfaat

Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)

Poloksameer 407

Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry II 33G32531 kollane, mille koostisse kuuluvad

Hüpromelloos

Laktoosmonohüdraat

Titaandioksiid

Makrogool 3350

Glütserooltriatsetaat

Kollane raudoksiid

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Valged läbipaistmatud PVC/PVdC-alumiinium või alumiinium-alumiinium blistrid karbis, mis sisaldab 30 või 90 õhukese polümeerikattega tabletti.

30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium või alumiinium-alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites.

90 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Hulgipakend (kimp) mis sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakki 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium või alumiinium-alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Hulgipakend (karp) mis sisaldab 90 õhukese polümeerikattega tabletti (3 pakki 30 x 1 õhukese polümeerikattega tabletti) valgetes läbipaistmatutes PVC/PVdC-alumiinium või alumiinium-alumiinium perforeeritud üheannuselistes blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma BV, Computerweg 10, 3542 DR Utrecht, Holland

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/11/742/001-011

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE / MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 09/01/2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel http://www.ema.europa.eu