Ecansya (previously Capecitabine Krka)

I LISA

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Ecansya 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 150 mg kapetsitabiini.

Teadaolevaid toimeid omavad abiained:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 7 mg veevaba laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett)

Ecansya 150 mg õhukese polümeerikattega tabletid on hele kollakasroosa värvusega, pikliku kujuga,

kaksikkumerad õhukese polümeerikattega 11,4 mm pikkusega ja 5,3 mm laiusega tabletid, mille ühele

küljele on pressitud „150” ja teine külg on sile.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Ecansya on näidustatud käärsoolevähi III staadiumi (Dukes skaala C) adjuvantravina operatsiooni

järgselt (vt lõik 5.1).

Ecansya on näidustatud metastaatilise kolorektaalse vähi raviks (vt lõik 5.1).

Ecansya on näidustatud kaugelearenenud maovähi esimese valiku raviks kombinatsioonis

plaatinapreparaate sisaldava keemiaraviga (vt lõik 5.1).

Ecansya kombinatsioonis dotsetakseeliga (vt lõik 5.1) on näidustatud lokaalselt levinud või

metastaatilise rinnavähi raviks juhul, kui tsütotoksiline keemiaravi pole andnud tulemust. Eelnenud

ravi peab olema sisaldanud antratsükliini. Ecansya on ka monoteraapiana näidustatud lokaalselt

levinud või metastaatilise rinnavähi raviks, kui taksaane ja antratsükliini sisaldav keemiaravi pole

andnud tulemust või kui pole näidustatud ravi jätkamine antratsükliiniga.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Ecansya’t tohib määrata ainult kasvajavastase ravi kogemusega arst. Kõiki patsiente on soovitatav

esimese ravitsükli ajal hoolikalt jälgida.

Haiguse progresseerumisel või talumatu toksilisuse tekkimisel tuleb ravi lõpetada. Ecansya standardse

ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele algannuste 1250 mg/m2 ja

1000 mg/m2 puhul on toodud vastavalt tabelites 1 ja 2.

Annustamine

Soovitatavad annused (vt lõik 5.1):

Monoteraapia

Käärsoole, kolorektaalne ja rinnavähk

Monoteraapiana kasutamisel on kapetsitabiini soovitatav algannus käärsoolevähi adjuvantravis,

metastaatilise kolorektaalse vähi või lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi ravis 1250 mg/m2

kehapinna kohta kaks korda päevas (hommikul ja õhtul, kokku 2500 mg/m2 ööpäevas) 14 päeva,

millele järgneb 7-päevane ravipaus. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav kestus on

kokku 6 kuud.

Kombinatsioonravi

Käärsoole-, kolorektaalne vähk ja maovähk

Kombinatsioonravina kasutamisel tuleb kapetsitabiini soovitatavat algannust vähendada

800...1000 mg/m2-ni, kui seda manustatakse kaks korda päevas 14 päeva jooksul, millele järgneb

7-päevane ravipaus, või 625 mg/m2-ni kaks korda päevas, kui seda manustatakse pidevalt (vt lõik 5.1).

Bioloogiliste ravimite lisamine kombineeritud raviskeemi ei mõjuta kapetsitabiini algannust.

Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombinatsiooni saavatel patsientidel tuleb enne tsisplatiini manustamist

alustada (juhindudes tsisplatiini ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni, et säilitada

organismi piisav hüdratsioon ja tagada antiemeetiline ravi. Premedikatsiooni antiemeetikumidega

vastavalt oksaliplatiini ravimi omaduste kokkuvõttele soovitatakse kasutada patsientidel, kes saavad

kapetsitabiini pluss oksaliplatiini kombinatsiooni. Käärsoolevähi III staadiumi adjuvantravi soovitatav

kestus on 6 kuud.

Rinnavähk

Kombinatsioonis dotsetakseeliga on kapetsitabiini soovitatavaks algannuseks 1250 mg/m2 kehapinna

kohta kaks korda päevas 14 päeva vältel, millele järgneb 7-päevane ravipaus, ning dotsetakseeli

manustatakse annuses 75 mg/m2 kehapinna kohta ühetunnise veenisisese infusioonina iga kolme

nädala järel. Kombineeritud ravi saavatel patsientidel tuleks enne dotsetakseeli manustamist alustada

(juhindudes dotsetakseeli ravimi omaduste kokkuvõttest) premedikatsiooni suukaudsete

kortikosteroididega, näiteks deksametasooniga.

Ecansya annuse arvestamine

Tabel 1 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini

algannuse 1250 mg/m2 puhul.

Annus 1250 mg/m2 (kaks korda päevas)

Täisannus

1250 mg/m2

150 mg tablettide, 300 mg

tablettide ja/või 500 mg

tablettide arv ühe

manustamiskorra kohta

(manustada hommikul ja

õhtul)

Vähendatud

annus (75%)

950 mg/m2

Vähendatud

annus (50%)

625 mg/m2

Kehapindala

(m2)

Annus ühe

manustamiskorra

kohta

(mg)

150 mg 300 mg 500 mg

Annus ühe

manustamiskorra

kohta (mg)

Annus ühe

manustamiskorra

kohta (mg)

≤ 1,26 1500 - - 3 1150 800

1,27...1,38 1650 1 - 3 1300 800

1,39...1,52 1800 - 1 3 1450 950

1,53...1,66 2000 - - 4 1500 1000

1,67...1,78 2150 1 - 4 1650 1000

1,79...1,92 2300 - 1 4 1800 1150

1,93...2,06 2500 - - 5 1950 1300

2,07...2,18 2650 1 - 5 2000 1300

≥ 2,19 2800 - 1 5 2150 1450

Tabel 2 Standardse ja vähendatud annuse arvestamine vastavalt kehapinna suurusele kapetsitabiini

algannuse 1000 mg/m2 puhul

Annus 1000 mg/m2 (kaks korda päevas)

Täisannus

1000 mg/m2

150 mg tablettide, 300 mg

tablettide ja/või 500 mg

tablettide arv ühe

manustamiskorra kohta

(manustada hommikul ja

õhtul)

Vähendatud

annus (75%)

750 mg/m2

Vähendatud

annus (50%)

500 mg/m2

Kehapindala

(m2)

Annus ühe

manustamiskorra

kohta

(mg)

150 mg 300 mg 500 mg

Annus ühe

manustamiskorra

kohta (mg)

Annus ühe

manustamiskorra

kohta (mg)

≤ 1,26 1150 1 - 2 800 600

1,27...1,38 1300 - 1 2 1000 600

1,39...1,52 1450 1 1 2 1100 750

1,53...1,66 1600 4- 2 2 1200 800

1,67...1,78 1750 1 2 2 1300 800

1,79...1,92 1800 - 1 3 1400 900

1,93...2,06 2000 - - 4 1500 1000

2,07...2,18 2150 1 - 4 1600 1050

≥ 2,19 2300 - 1 4 1750 1100

Annuste kohandamine ravi ajal:

Üldine

Kapetsitabiin-raviga seotud toksilisust võib ravida sümptomaatiliselt ja/või annuse muutmisega (ravi

katkestamine või annuse vähendamine). Kui annust vähendatakse, ei tohi seda enam hiljem

suurendada. Kõrvaltoimete puhul, mis raviarsti hinnangul ei kujune tõenäoliselt rasketeks või

eluohtlikeks (nt alopeetsia, maitsetundlikkuse muutused, küünekahjustused), võib ravi jätkata annust

vähendamata või ravi katkestamata. Kapetsitabiini saavaid patsiente tuleb informeerida vajadusest

mõõdukate või raskete toksilisuse nähtude ilmnemisel koheselt ravi katkestada.Toksilisuse tõttu

ärajäänud kapetsitabiini annuseid ei asendata. Järgnevalt on toodud soovitatav annuse kohandamine

toksilisuse ilmnemise korral:

Tabel 3 Kapetsitabiini annuse vähendamise skeem (3-nädalane tsükkel või pidev ravi)

Toksilisuse astmed Annuse kohandamine selle

ravitsükli ajal

Annuse kohandamine

järgmiseks tsükliks/annus

(% algannusest)

• 1. aste Annus jääb samaks Annus jääb samaks

• 2. aste

-esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub

astmeni 0-1

100 %

-teistkordne ilmnemine 75 %

-kolmas ilmnemine 50 %

-neljas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 3. aste

- esmakordne ilmnemine Katkesta ravi kuni taandub

astmeni 0-1

75 %

-teistkordne ilmnemine 50 %

-kolmas ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

• 4. aste

-esmakordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult

või

kui arsti arvates on ravi

jätkamine patsiendile parim,

siis katkesta ravi kuni

taandub astmeni 0-1

50 %

-teistkordne ilmnemine Lõpeta ravi lõplikult Ei ole asjakohane

*Vastavalt Kanada Riikliku Vähiinstituudi kliiniliste uuringute grupi (NCIC CTG) üldise toksilisuse

kriteeriumidele (1. versioon) või USA Riikliku Vähiinstituudi vähiravi hindamisprogrammi

kõrvaltoimete terminoloogia üldistele kriteeriumidele (CTCAE) (versioon 4.0). Käe-jala sündroom ja

hüperbilirubineemia vt lõik 4.4.

Hematoloogia

Kui patsiendil on enne ravi alustamist neutrofiilide arv 1,5 x 109/l ja/või trombotsüütide arv 100 x

109/l, ei tohi kapetsitabiini manustada. Kui plaanivälised laborianalüüsid ravitsükli jooksul näitavad, et

neutrofiilide arv langeb alla 1,0 x 109/l või trombotsüütide arv alla 75 x 109/l, tuleb ravi

kapetsitabiiniga lõpetada.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina

kombinatsioonis teiste ravimitega

Toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse 3-nädalase tsüklina kombinatsioonis teiste

ravimitega, peab kapetsitabiini annust muutma vastavalt tabelile 3 ja teise ravimpreparaadi (teiste

ravimpreparaatide) annust muutma vastavalt ravimi omaduste kokkuvõttele.

Kui ravitsükli alguses on vajalik kas kapetsitabiini või teis(t)e ravimi(te) manustamise edasi

lükkamine, tuleb edasi lükata kogu ravi manustamine seniks, kuni on võimalik alustada ravi kõigi

ravimitega samaaegselt.

Ravitsükli ajal raviarsti hinnangul kapetsitabiiniga mitteseotud toksilisuse ilmnemisel tuleb

kapetsitabiini manustamist jätkata ning teise ravimi annust kohandada vastavalt selle ravimi omaduste

kokkuvõttele.

Kui teis(t)e ravimi(te) manustamine tuleb lõplikult lõpetada, võib kapetsitabiin-ravi taasalustada, kui

on täidetud kapetsitabiin-ravi taasalustamise nõuded.

See soovitus kehtib kõigi näidustuste ja kõigi patsientide erirühmade kohta.

Annuse muutmine toksilisuse ilmnemisel, kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis

teiste ravimitega

Kui kapetsitabiini kasutatakse pideva ravina kombinatsioonis teiste ravimitega, peab toksilisuse

ilmnemisel kapetsitabiini annuseid muutma vastavalt tabelile 3 ja teis(t)e ravimi(te) annustamist

muutma vastavalt ravimi(te) omaduste kokkuvõttele.

Annuste kohandamine patsientide erirühmadel:

Maksakahjustus

Maksakahjustusega patsientide kohta on ohutuse ja efektiivsuse andmed puudulikud ning seetõttu pole

välja töötatud annuste kohandamise soovitusi. Puudub informatsioon tsirroosist või hepatiidist tingitud

maksakahjustuse kohta.

Neerukahjustus

Kapetsitabiin on vastunäidustatud raske neerukahjustusega (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min

Cockcroft ja Gault baastasemel) patsientidel. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb 3. ja 4. astme

kõrvaltoimete esinemissagedus mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30-50 ml/min

baastasemel) patsientidel. Mõõduka neerukahjustusega patsientidel on algannuse 1250 mg/m2

kehapinna kohta korral soovitatav annust vähendada 75%-ni algannusest. Mõõduka neerukahjustusega

patsientidel ei ole algannuse 1000 mg/m2 kehapinna kohta annuse vähendamine vajalik. Kerge

neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 51-80 ml/min baastasemel) patsientidel ei ole algannust vaja

kohandada. Kui patsiendil tekivad ravi ajal 2., 3. või 4. astme kõrvaltoimed, on vajalik hoolikas

jälgimine ning kohene ravi katkestamine ning sellele järgnevalt annuse kohandamine vastavalt tabelis

3 toodud juhtnööridele. Kui arvutatud kreatiniini kliirens väheneb ravi ajal väärtuseni alla 30 ml/min,

tuleb Ecansya-ravi lõpetada. Tabelis olevad annuste kohandamise soovitused neerukahjustuse korral

kehtivad nii monoteraapia kui ka kombineeritud ravi kasutamisel (vt alalõik “Eakad” allpool).

Eakad

Kapetsitabiini monoteraapia puhul ei ole vaja algannust muuta. Nooremate patsientidega võrreldes

tekib üle 60-aastastel patsientidel sagedamini raviga seotud 3. või 4. astme raskeid kõrvaltoimeid.

Kui kapetsitabiini kasutati kombinatsioonis teiste ravimitega, esines eakatel patsientidel (≥65 aasta)

nooremate patsientidega võrreldes rohkem 3. ja 4. astme kõrvatoimeid, sealhulgas ravi katkestamist

vajanud kõrvaltoimeid. Üle 60-aastaseid patsiente on soovitatav hoolikalt jälgida.

- Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga tekib üle 60-aastastel patsientidel võrreldes

nooremate patsientidega sagedamini raviga seotud raskeid 3. või 4. astme või ravimist tingitud

tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 5.1). 60-aastaste ja vanemate patsientide ravimisel on soovitatav

langetada kapetsitabiini annust 75%-ni (950 mg/m2 kaks korda päevas). Kui ≥60-aastastel

patsientidel ei teki vähendatud kapetsitabiini algannuste ja dotsetakseeli kombineeritud

manustamisel kõrvaltoimeid, võib kapetsitabiini annuseid ettevaatlikult tõsta kuni

1250 mg/m2-ni kaks korda päevas.

- Kombinatsioon irinotekaaniga: 65-aastastel ja vanematel patsientidel on soovitatav

kapetsitabiini algannust vähendada 800 mg/m2-ni kaks korda päevas.

Lapsed

Puudub kapetsitabiini kasutamise kogemus lastel käärsoole-, kolorektaalse, mao- ja rinnavähi korral.

Manustamisviis

Ecansya’i tabletid tuleb neelata koos veega 30 minuti jooksul pärast sööki.

4.3 Vastunäidustused

- Anamneesis rasked ja ootamatud kõrvaltoimed fluoropürimidiinravi ajal.

- Ülitundlikkus kapetsitabiini või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine või fluorouratsiili suhtes.

- Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) defitsiit (vt lõik 4.4).

- Rasedus ja imetamine.

- Raske leukopeenia, neutropeenia või trombotsütopeenia.

- Raske maksapuudulikkus.

- Raske neerupuudulikkus (kreatiniini kliirens alla 30 ml/min).

- Ravi sorivudiini või selle keemiliselt lähedase analoogiga, näiteks brivudiiniga (vt lõik 4.5).

- Vastunäidustuste esinemisel mõne kombinatsioonravis kasutatava ravimi suhtes ei tohi seda

ravimit kasutada.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Annust limiteerivad toksilised reaktsioonid on kõhulahtisus, kõhuvalu, iiveldus, stomatiit ja käe-jala

sündroom (käe-jala nahareaktsioon, palmoplantaarne erütrodüsesteesia). Enamus kõrvaltoimetest on

pöörduvad ja ei nõua lõplikku ravi katkestamist, kuigi annuseid tuleb vähendada või ravi ajutiselt

katkestada.

Kõhulahtisus. Raske kõhulahtisusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida ning dehüdreerumise korral

alustada vedelikravi ja elektrolüütide asendamist. Kasutada võib standardseid kõhulahtisusevastaseid

ravimeid (nt loperamiid). NCIC CTC 2. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 4 kuni 6 korrani päevas

või öised isted. 3. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 7 kuni 9 korrani päevas või roojapidamatus ja

malabsorptsioon. 4. astme kõhulahtisus – iste sagenemine 10 korrani päevas või verine kõhulahtisus

või parenteraalse asendusravi vajadus. Vajadusel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Dehüdratsioon. Dehüdratsiooni teket tuleb vältida või tekkimisel koheselt ravida. Isutuse, asteenia,

iivelduse, oksendamise või kõhulahtisusega patsiendid võivad kiiresti dehüdreeruda. 2. (või suurema)

astme dehüdratsiooni tekkimisel tuleks kapetsitabiin-ravi otsekohe katkestada ja patsiendi seisund

stabiliseerida. Ravi tohib jätkata alles pärast dehüdratsiooni korrigeerimist ja põhjuste ravimist või

kontrolli alla saamist. Annuste kohandamised teha vastavalt põhjuseks olevale kõrvaltoimele vajaduse

järgi (vt lõik 4.2).

Käe-jala sündroom (tuntud ka kui käe-jala nahareaktsioon või palmoplantaarne erütrodüsesteesia või

kemoteraapiast tingitud perifeersete kehaosade erüteem).

1. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade tuimus, düsesteesia/paresteesia, torkimine, valutu

turse või erüteem ja/või ebamugavustunne, mis ei sega patsiendi tavalisi tegevusi.

2. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade valulik erüteem ja turse ja/või ebamugavustunne, mis

segab patsiendi igapäevaseid tegevusi.

3. astme käe-jala sündroom – käte ja/või jalgade märg deskvamatsioon, haavandid, villid ja tugev valu

ja/või tugev ebamugavustunne, mis segab täielikult patsiendi tööd või igapäevaseid tegevusi. 2. või 3.

astme käe-jala sündroomi tekkimisel tuleb kapetsitabiini manustamine koheselt katkestada kuni

reaktsiooni kadumiseni või taandumiseni 1. astmele. 3. astme käe-jala sündroomi järgselt tuleb

kapetsitabiini annuseid vähendada. Kapetsitabiini ja tsisplatiini kombineeritud ravi ajal ei soovitata

kasutada B6-vitamiini (püridoksiini) käe-jala sündroomi sümptomaatiliseks või teiseseks

profülaktiliseks raviks, kuna avaldatud andmete põhjal võib see vähendada tsisplatiini toimet.

Kardiotoksilisus. Fluoropürimidiin-raviga on seostatud kardiotoksilisust, sealhulgas müokardiinfarkti,

stenokardiat, rütmihäireid, kardiogeenset šokki, äkksurma ja elektrokardiograafilisi muutusi (sh väga

harvadel juhtudel QT-intervalli pikenemist). Need kõrvaltoimed võivad esineda sagedamini südame

isheemiatõve anamneesiga patsientidel. Kapetsitabiin-ravi saanud patsientidel on tekkinud südame

rütmihäireid (sh vatsakeste fibrillatsioon, torsade de pointes ja bradükardia), stenokardiat,

müokardiinfarkti, südamepuudulikkust ja kardiomüopaatiat. Tõsise südamehaiguse, rütmihäirete ja

stenokardia anamneesiga patsientide puhul on vajalik ettevaatus (vt lõik 4.8).

Hüpo- või hüperkaltseemia. Kapetsitabiin-ravi ajal on teatatud hüpo- või hüperkaltseemia tekkest.

Olemasoleva hüpo- või hüperkaltseemiaga patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigused. Kesk- või perifeerse närvisüsteemi haigusega (nt

ajumetastaasid või neuropaatia) patsiente tuleb ravida ettevaatusega (vt lõik 4.8).

Suhkurtõbi või elektrolüütide tasakaalu häired. Suhkurtõve ja elektrolüütide tasakaalu häiretega

patsientide puhul on vajalik ettevaatus, kuna need võivad kapetsitabiin-ravi ajal ägeneda.

Antikoagulantravi kumariini derivaatidega. Ravimite koostoimete uuringus tõusis varfariini

üksikannuste manustamisel S-varfariini keskmine AUC märkimisväärselt (+57 %). Need tulemused

viitavad koostoimele, mis on arvatavasti seletatav tsütokroom P450 2C9 isoensüümide süsteemi

inhibeerimisega kapetsitabiini poolt. Samaaegselt kapetsitabiini ja suukaudseid kumariini derivaate

manustavatel patsientidel tuleb tihti jälgida muutusi verehüübimissüsteemis (INR või protrombiini

aeg) ja teha vastavaid muutusi antikoaguleeriva ravimi annustes (vt lõik 4.5).

Maksakahjustus. Ohutust ja efektiivsust käsitlevate andmete puudumise tõttu maksakahjustusega

patsientide kohta, tuleb kapetsitabiini kasutamisel kerge ja mõõduka maksakahjustusega patsiente

hoolikalt jälgida, olenemata maksametastaaside olemasolust. Kapetsitabiini manustamine tuleb

katkestada, kui tekib raviga seotud bilirubiini sisalduse suurenemine üle 3,0 x ULN või raviga seotud

maksa aminotransferaaside (ALT, AST) aktiivsuse suurenemine üle 2,5 x ULN. Kapetsitabiini

monoteraapiat võib jätkata, kui bilirubiin väärtused langevad ≤3,0 x ULN või maksa

aminotransferaaside väärtused langevad ≤2,5 x ULN.

Neerukahjustus. Võrreldes üldpopulatsiooniga suureneb mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini

kliirens 30-50 ml/min) patsientidel 3. ja 4. astme kõrvaltoimete esinemissagedus (vt lõik 4.2 ja 4.3).

DPD defitsiit: Harva on 5-FU-ga seotud ootamatut raskekujulist toksilisust (nt stomatiit, kõhulahtisus,

neutropeenia ja neurotoksilisus) seostatud DPD defitsiidiga. Seetõttu ei saa välistada seost DPD

taseme languse ja 5-FU potentsiaalselt surmaga lõppevate toksiliste toimete esinemissageduse

suurenemise vahel.

Teadaoleva DPD defitsiidiga patsiente ei tohi kapetsitabiiniga ravida (vt lõik 4.3). Tuvastamata DPD

defitsiidiga patsientidel, kes saavad ravi kapetsitabiiniga, võivad tekkida eluohtlikud toksilised toimed,

mis avalduvad ägeda üleannustamisena (vt lõik 4.9). 2.-4. raskusastme ägeda toksilisuse tekkimisel

tuleb ravi otsekohe katkestada kuni täheldatud toksilisuse taandumiseni. Ravi püsivat lõpetamist tuleb

kaaluda, hinnates tekkinud toksiliste toimete algust, kestust ja raskust.

Silma komplikatsioonid: Patsiente tuleb hoolikalt jälgida silma komplikatsioonide suhtes, nagu keratiit

ja sarvkesta kahjustused, eriti kui neil on varem esinenud silma kahjustusi. Silma kahjustuste ravi tuleb

alustada vastavalt kliinilisele näidustusele.

Kuna see ravimpreparaat sisaldab abiainena veevaba laktoosi, ei tohi seda kasutada patsiendid, kellel

on harvaesinev pärilik galaktoosi talumatus, laktaasidefitsiit või glükoosi-galaktoosi imendumishäired.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Koostoimete uuringud on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Koostoimed teiste ravimitega

Tsütokroom P450 2C9 substraadid: Koostoimete uuringud kapetsitabiini ja teiste CYP2C9

substraatide vahel on läbi viidud ainult varfariiniga. Kapetsitabiini manustamisel koos 2C9

substraatidega (nt fenütoiin) peab olema ettevaatlik. Vt ka koostoimed kumariini rühma

antikoagulantidega allpool ja lõik 4.4.

Kumariini rühma antikoagulandid: kapetsitabiini manustamisel samaaegselt kumariini derivaatidega,

nt varfariini ja fenprokumooniga, on teatatud hüübimisnäitajate muutumisest ja/või veritsustest. Need

nähud tekkisid mõne päeva kuni mõne kuu jooksul pärast kapetsitabiin-ravi alustamist ning mõnel

juhul ühe kuu jooksul pärast kapetsitabiini ravi lõpetamist. Kliinilises farmakokineetiliste koostoimete

uuringus suurendas ühekordsel 20 mg varfariini manustamisel kapetsitabiini kasutamine S-varfariini

AUC-d 57 %, samaaegselt suurenes INR 91 %. Kuna R-varfariini metabolismi ei mõjutatud, viitavad

need uuringuandmed sellele, et kapetsitabiin vähendab isoensüüm 2C9 toimet, kuid ei mõjuta

isoensüüme 1A2 ja 3A4. Kumariini derivaatidega samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavaid patsiente

tuleb regulaarselt kontrollida hüübimisnäitajate muutuste suhtes (PT või IRN) ja vajadusel kohandada

antikoagulandi annust.

Fenütoiin: kapetsitabiini ja fenütoiini samaaegsel kasutamisel on teatatud fenütoiini

plasmakontsentratsiooni tõusust ja üksikutel juhtudel fenütoiini intoksikatsiooni sümptomite tekkest.

Fenütoiiniga samaaegselt kapetsitabiin-ravi saavatel patsientidel tuleb regulaarselt kontrollida

fenütoiini kontsentratsiooni plasmas.

Foolhape: kapetsitabiini ja foolhappe kombineeritud uuring näitas, et foolhape ei omanud olulist

toimet kapetsitabiini ja tema metaboliitide farmakokineetikale. Kuid foolhappel on toime

kapetsitabiini farmakodünaamikale ning foolhape võib ravimi toksilisust suurendada: kapetsitabiini

monoteraapia vahelduva raviskeemi korral on maksimaalne talutav annus 3000 mg/m2 päevas, kuid

foolhappega (30 mg suukaudselt kaks korda ööpäevas) koos ainult 2000 mg/m2.

Sorivudiin ja analoogid: sorivudiini ja 5-FU kooskasutamisel on kirjeldatud kliiniliselt olulist

ravimitevahelist koostoimet. Sorivudiini toimel inhibeeritakse dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi.

Selle koostoime tulemusel suureneb fluoropürimidiini toksilisus, mis on potentsiaalselt surmaga

lõppev. Seetõttu ei tohi kapetsitabiini manustada samaaegselt koos sorivudiini või selle keemiliselt

lähedaste analoogidega, nt brivudiiniga (vt lõik 4.3). Sorivudiini või selle keemiliselt lähedaste

analoogidega (nt brivudiiniga) ravi lõpetamise ja kapetsitabiin-ravi alustamise vahele peab jääma

vähemalt 4-nädalane ooteaeg.

Antatsiidid: uuriti alumiinium- ja magneesiumhüdroksiidi sisaldavate antatsiidide toimet kapetsitabiini

farmakokineetikale. Kapetsitabiini ja ühe metaboliidi (5’-DFCR) kontsentratsioon plasmas suurenes

vähesel määral; toime kolmele põhimetaboliidile (5’-DFUR, 5-FU ja FBAL) puudus.

Allopurinool: koostoimeid allopurinooliga on uuritud 5-FU puhul; 5-FU efektiivsus võis väheneda.

Allopurinooli ja kapetsitabiini samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Interferoon alfa: kapetsitabiini maksimaalne talutav annus koos interferoon alfa-2a (3 MTÜ/m2

päevas) oli 2000 mg/m2 võrreldes kapetsitabiini monoteraapiaga, kui maksimaalne talutav annus oli

3000 mg/m2 päevas.

Radioteraapia: kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD) on 3000 mg/m2 päevas.

Kombineeritult pärasoolevähi radioteraapiaga, on kapetsitabiini maksimaalselt talutav annus (MTD)

2000 mg/m2 päevas kas pidevalt kasutatuna või manustatuna 6-nädalase radioteraapia kuuri vältel iga

päev esmaspäevast reedeni.

Oksaliplatiin: kapetsitabiini või tema metaboliitide, vaba plaatina või kogu plaatina ekspositsiooni

kliiniliselt olulisi erinevusi ei esinenud, kui kapetsitabiini manustati kombinatsioonis oksaliplatiiniga

või kombinatsioonis oksaliplatiini ja bevatsizumabiga.

Bevatsizumab: puudus bevatsizumabi kliiniliselt oluline toime kapetsitabiini või tema metaboliitide

farmakokineetilistele näitajatele oksaliplatiini juuresolekul.

Koostoimed toiduga

Kõigis kliinilistes uuringutes pidid patsiendid kapetsitabiini manustama 30 minuti jooksul pärast

sööki. Kuna olemasolevad ohutuse ja efektiivsuse andmed on saadud ravimi manustamisel toiduga

samaaegselt, on kapetsitabiini soovitatav võtta koos toiduga. Toiduga samaaegsel manustamisel

väheneb kapetsitabiini imendumise kiirus (vt lõik 5.2).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasestuda võivad naised/Kontratseptsioon meestel ja naistel

Fertiilses eas naised peavad kapetsitabiini võtmise ajal rasestumisest hoiduma. Kui patsient rasestub

kapetsitabiin-ravi ajal, tuleb naist teavitada võimalikest ohtudest lootele. Ravi ajal peab kasutama

efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Rasedus

Kapetsitabiini kasutamist raseduse ajal pole uuritud. Kapetsitabiini kasutamine raseduse ajal võib

põhjustada lootekahjustusi. Reproduktsiooniuuringutes oli kapetsitabiin embrüoletaalse ja teratogeense

toimega. Need leiud on fluoropürimidiini derivaatide puhul oodatud toimeteks. Kapetsitabiin on

raseduse ajal vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas kapetsitabiin eritub inimestel rinnapiima. Lakteerivatel rottidel eritus rinnapiima

arvestatav kogus kapetsitabiini ja tema metaboliite. Kapetsitabiin-ravi ajal tuleb rinnaga toitmine

lõpetada.

Fertiilsus

Puuduvad andmed Ecansya toime kohta fertiilsusele. Ecansya kesksetes uuringutes osalesid mehed ja

rasestuda võivad naised ainult juhul, kui nad olid nõus kasutama heakskiidetud rasestumisvastast

meetodit raseduse vältimiseks uuringu kestel ja põhjendatud aja jooksul pärast uuringut.

Loomuuringutes täheldati toimet fertiilsusele (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Kapetsitabiin omab kerget või mõõdukat toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele.

Kapetsitabiin võib põhjustada pearinglust, väsimust ja iiveldust.

4.8 Kõrvaltoimed

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

Ohutusandmete kokkuvõte

Kapetsitabiini üldine ohutusprofiil põhineb andmetel, mis on saadud enam kui 3000 patsiendilt, kes

said kapetsitabiini monoteraapiana või kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega

mitmesugustel näidustustel. Kapetsitabiini monoteraapia ohutusprofiil on võrreldav metastaatilise

rinnavähi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja käärsoolevähi adjuvantravi puhul. Ülevaade suurematest

uuringutest, sealhulgas uuringute ülesehitusest ja tähtsamatest efektiivsuse tulemustest vt lõik 5.1.

Kõige sagedamini kirjeldatud ja/või kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed olid seedetrakti

häired (eriti diarröa, iiveldus, oksendamine, kõhuvalu, stomatiit), käe-jala sündroom (palmoplantaarne

erütrodüsesteesia), väsimus, asteenia, isutus, kardiotoksilisus, olemasoleva neerufunktsiooni häire

süvenemine ja tromboos/emboolia.

Tabel kokkuvõttega kõrvaltoimetest

Uurija hinnangul võimalikult, tõenäoliselt või kaudselt kapetsitabiini manustamisega seotud

kõrvaltoimed on loetletud tabelis 4 (kapetsitabiini monoteraapia) ja tabelis 5 (kapetsitabiin

kombinatsioonis erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel). Alljärgnevaid

pealkirju kasutati liigitamaks kõrvaltoimeid esinemissageduse järgi: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100

kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kapetsitabiini monoteraapia

Tabelis 4 on toodud kapetsitabiini monoteraapiaga seotud kõrvaltoimed enam kui 1900 patsiendi

osalusega kolmest põhilisest uuringust (uuringud M66001, SO14695 ja SO14796) saadud

ohutusandmete kombineeritud analüüsi põhjal. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse

gruppi vastavalt üldisele esinemissagedusele kombineeritud analüüsi põhjal.

Tabel 4 Raviga seotud kõrvaltoimete kokkuvõte kapetsitabiini monoteraapiat saanud patsientidel

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik

(raskusaste 3...4) või

meditsiiniliselt oluline

Infektsioonid ja

infestatsioonid

- Herpesviirusinfektsioo

n, nasofarüngiit,

alumiste hingamisteede

infektsioon

Sepsis, kuseteede

infektsioon, tselluliit,

tonsilliit, farüngiit,

suuõõne kandidoos,

gripp, gastroenteriit,

seeninfektsioon,

infektsioon, hamba

abstsess

Hea-, pahaloomulised

ja täpsustamata

kasvajad

- - Lipoom

Vere ja lümfisüsteemi

häired

- Neutropeenia, aneemia Febriilne neutropeenia,

pantsütopeenia,

granulotsütopeenia,

trombotsütopeenia,

leukopeenia,

hemolüütiline aneemia,

rahvusvahelise

normaliseeritud suhte

(INR)

suurenemine/protrombi

ini aja pikenemine

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik

(raskusaste 3...4) või

meditsiiniliselt oluline

Immuunsüsteemi

häired

- - Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja

toitumishäired

Isutus Dehüdratsioon,

kaalulangus

Suhkurtõbi,

hüpokaleemia,

isuhäired, alatoitlus,

hüpertriglütserideemia

Psühhiaatrilised häired - Unetus, depressioon Segasusseisund,

paanikahood,

depressiivne meeleolu,

libiido langus

Närvisüsteemi häired - Peavalu, letargia,

pearinglus, paresteesia

düsgeuusia

Afaasia, mäluhäired,

ataksia, minestus,

tasakaaluhäired,

tundehäired, perifeerne

neuropaatia

Silma kahjustused - Suurenenud pisaravool,

konjunktiviit,

silmaärritus

Nägemisteravuse

langus, kahelinägemine

Kõrva ja labürindi

kahjustused

- - Vertiigo, kõrvavalu

Südame häired - - Ebastabiilne

stenokardia,

stenokardia, müokardi

isheemia, kodade

virvendus, arütmia,

tahhükardia,

siinustahhükardia,

südamepekslemine

Vaskulaarsed häired - Tromboflebiit Süvaveenide tromboos,

hüpertensioon,

petehhiad,

hüpotensioon,

kuumahood, perifeerne

külmatunne

Respiratoorsed,

rindkere ja

mediastiinumi häired

- Hingeldus,

ninaverejooks, köha,

rinorröa

Kopsuemboolia,

pneumotooraks,

hemoptüüs, astma,

pingutusdüspnoe

Seedetrakti häired Kõhulahtisus,

oksendamine, iiveldus,

stomatiit, kõhuvalu

Seedetrakti verejooks,

kõhukinnisus,

ülakõhuvalu,

düspepsia,

kõhupuhitus, suukuivus

Soolesulgus, astsiit,

enteriit, gastriit,

düsfaagia, alakõhuvalu,

ösofagiit,

ebamugavustunne

kõhus,

gastroösofageaalne

reflukshaigus, koliit,

veri väljaheites

Maksa ja sapiteede

häired

- Hüperbilirubineemia,

kõrvalekalded

maksafunktsiooni

testides

Ikterus

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Aeg-ajalt

Tõsine ja/või eluohtlik

(raskusaste 3...4) või

meditsiiniliselt oluline

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Palmoplantaarne

erütrodüsesteesia

sündroom

Lööve, alopeetsia,

erüteem, nahakuivus,

sügelus, naha hüperpigmentatsioon,

makulaarne lööve,

nahaketendus,

dermatiit,

pigmentatsiooni häired,

küünekahjustused

Villid, naha haavandid,

lööve, urtikaaria,

valgustundlikkusreaktsioon,

palmaarne

erüteem, näo turse,

purpur, eelneva

kiiritusravi piirkonnas

tekkiv reaktsioon

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

- Valu jäsemetes,

seljavalu, artralgia

Liigeste turse, luuvalu,

näovalu, skeletilihaste

jäikus, lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede

häired

- - Hüdronefroos,

kusepidamatus,

hematuuria, noktuuria,

vere

kreatiniinisisalduse

suurenemine

Reproduktiivse

süsteemi ja

rinnanäärme häired

- - Vaginaalne verejooks

Üldised häired ja

manustamiskoha

reaktsioonid

Väsimus, asteenia Palavik, perifeersed

tursed, halb

enesetunne,

rindkerevalu

Tursed, külmavärinad,

gripitaolised

sümptomid, rigor,

kehatemperatuuri tõus

Kapetsitabiin osana kombinatsioonravist

Tabelis 5 on loetletud kõrvaltoimed, mis on seotud kapetsitabiini kasutamisega kombinatsioonis

erinevate kemoteraapia skeemidega mitmesugustel näidustustel ning põhinevad enam kui 3000

patsiendilt saadud ohutusandmetel. Kõrvaltoimed on lisatud sobivasse esinemissageduse gruppi (väga

sage või sage) vastavalt ükskõik millises suuremas kliinilises uuringus täheldatud suurimale

esinemissagedusele ning on lisatud ainult juhul, kui neid täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia

puhul täheldatud kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia

puhul (vt tabel 4). Kapetsitabiini kasutamisel osana kombinatsioonravist on aeg-ajalt kirjeldatud

kõrvaltoimed sellised, mis ühtivad kapetsitabiini monoteraapia või kombinatsioonravimi monoteraapia

puhul kirjeldatuga (kirjanduses ja/või vastavas ravimi omaduste kokkuvõttes).

Mõned kõrvaltoimed on sellised, mida täheldatakse sageli kombinatsioonravimi kasutamisel (nt

perifeerne sensoorne neuropaatia dotsetakseeli või oksaliplatiini, hüpertensioon bevatsizumabi puhul);

samas ei saa välistada nende halvenemist kapetsitabiin-ravi toimel.

Tabel 5 Kokkuvõte kapetsitabiini osana kombinatsioonravist saanud patsientidel kirjeldatud

kõrvaltoimetest, mida täheldati lisaks kapetsitabiini monoteraapia puhul täheldatud

kõrvaltoimetele või suurema esinemissagedusega kui kapetsitabiini monoteraapia puhul

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Infektsioonid ja infestatsioonid - Herpes zoster, kuseteede

infektsioon, suuõõne

kandidoos, ülemiste

hingamisteede infektsioon,

riniit, gripp, +infektsioon,

suuherpes

Vere ja lümfisüsteemi häired +Neutropeenia, +leukopeenia,

+aneemia, +neutropeeniline

palavik, trombotsütopeenia

Luuüdi depressioon, +febriilne

neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus

Ainevahetus- ja toitumishäired Söögiisu vähenemine Hüpokaleemia, hüponatreemia,

hüpomagneseemia,

hüpokaltseemia,

hüpoglükeemia

Psühhiaatrilised häired - Unehäired, ärevus

Närvisüsteemi häired Paresteesia, düsesteesia,

perifeerne neuropaatia,

perifeerne sensoorne

neuropaatia, düsgeusia, peavalu

Neurotoksilisus, treemor,

neuralgia,

ülitundlikkusreaktsioon,

hüpesteesia

Silma kahjustused Suurenenud pisaravool Nägemishäired, silmade

kuivus, silmavalu,

nägemishäired, ähmane

nägemine

Kõrva ja labürindi kahjustused - Kohin kõrvus, hüpoakuusia

Südame häired - Kodade virvendus, müokardi

isheemia/infarkt

Vaskulaarsed häired Alajäsemete turse,

hüpertensioon, +emboolia ja

tromboos

Õhetus, hüpotensioon,

hüpertensiivne kriis,

kuumahood, veenipõletik

Respiratoorsed, rindkere ja

mediastiinumi häired

Kurguvalu, neelu düsesteesia Luksumine, neelu-kõri valu,

häälekähedus

Seedetrakti häired Kõhukinnisus, düspepsia Seedetrakti ülemise osa

verejooks, suuhaavandid,

gastriit, kõhupuhitus,

gastroösofageaalne

reflukshaigus, suu valu,

düsfaagia, pärasoole verejooks,

alakõhuvalu, suu düsesteesia,

suu paresteesia, suu

hüpesteesia, ebamugavustunne

kõhus

Maksa ja sapiteede häired - Maksafunktsiooni häired

Naha ja nahaaluskoe

kahjustused

Alopeetsia, küünekahjustus Liighigistamine, erütematoosne

lööve, urtikaaria, öine

higistamine

Lihas-skeleti ja sidekoe

kahjustused

Müalgia, artralgia, jäsemevalu Lõualuu valu, lihasspasmid,

trism, lihasnõrkus

Neerude ja kuseteede häired - Hematuuria, proteinuuria,

renaalse kreatiniini kliirensi

vähenemine, düsuuria

Organsüsteem Väga sage

Kõik raskusastmed

Sage

Kõik raskusastmed

Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Püreksia, nõrkus, +letargia,

temperatuuritalumatus

Limaskestapõletik, jäsemevalu,

valu, külmavärinad,

rindkerevalu, gripitaoline

haigus, +palavik, infusiooniga

seotud reaktsioon, süstekoha

reaktsioon, infusioonikoha

valu, süstekoha valu

Vigastus, mürgistus ja

protseduuri tüsistused

- Kontusioon

+Iga kõrvaltoime puhul põhines esinemissagedus erineva raskusega kõrvaltoimetel. Kui kõrvaltoime

juures on märge “+”, põhines esinemissagedus 3.-4. raskusastme kõrvaltoimetel. Kõrvaltoimed on

lisatud vastavalt suurimale esinemissagedusele, mida täheldati ükskõik millises suuremas

kombineeritud uuringus.

Turustamisjärgne kogemus

Turustusjärgse kogemuse käigus on täheldatud lisaks veel järgmisi tõsiseid kõrvalnähte:

Tabel 6 Kapetsitabiini turuletulekujärgse kasutamise käigus kirjeldatud kõrvaltoimete kokkuvõte

Organsüsteem Harv

Silma kahjustused Pisarakanali stenoos, sarvkesta kahjustused,

keratiit, punktaatkeratiit

Südame häired Vatsakeste fibrillatsioon, QT-intervalli

pikenemine, torsade de pointes, bradükardia,

vasospasm

Maksa ja sapiteede häired Maksapuudulikkus, kolestaatiline hepatiit

Naha ja nahaaluskoe kahjustused Naha erütematoosluupus

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Käe-jala sündroom (vt lõik 4.4):

Kui kapetsitabiini manustati annuses 1250 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel,

oli erineva raskusega käe-jala sündroomi esinemissagedus 53...60% kapetsitabiini monoteraapia

uuringutes (käärsoolevähi adjuvantravi, metastaatilise kolorektaalse vähi ja rinnavähi ravi uuringud) ja

63% metastaatilise rinnavähi ravi kapetsitabiini/dotsetakseeli rühmas. Kui kapetsitabiini manustati

annuses 1000 mg/m2 kaks korda päevas päevadel 1...14 iga 3 nädala järel, oli erineva raskusega

käe-jala sündroomi esinemissagedus kapetsitabiini kombinatsioonravi puhul 22...30%.

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini

monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel

näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas käe-jala sündroomi (kõik

raskusastmed) esinemist 2066 (43%) patsiendil pärast keskmiselt 239 [95% CI 201, 288] päeva pärast

kapetsitabiinravi alustamist. Kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised ühisnäitajad

statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini algannuse

(grammides) suurendamine, kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) vähendamine, suhtelise

annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine,

vanuse suurenemine (10 aasta kaupa), naissugu ja hea ECOG sooritusvõime ravieelselt (0 versus 1).

Kõhulahtisus (vt lõik 4.4):

Kapetsitabiin võib põhjustada kõhulahtisust, mida on kirjeldatud kuni 50% patsientidest.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt

kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes olid järgmised

ühisnäitajad statistiliselt oluliselt seotud kõhulahtisuse suurenenud tekkeriskiga: kapetsitabiini

algannuse (grammides) suurendamine, uuringuravi kestuse (nädalates) pikendamine, vanuse

suurenemine (10 aasta kaupa) ja naissugu. Järgmised ühisnäitajad olid statistiliselt oluliselt seotud

kõhulahtisuse tekkeriski vähenemisega: kapetsitabiini kumulatiivse annuse (0,1*kg) suurendamine ja

suhtelise annusetugevuse suurendamine esimesel kuuel nädalal.

Kardiotoksilisus (vt lõik 4.4):

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia kasutamisega seoses

kirjeldatud järgmisi kõrvaltoimeid esinemissagedusega alla 0,1%. Need põhinevad 949 patsiendi

osalusega 7 kliinilisest uuringust (kaks III faasi ja viis II faasi kliinilist uuringut metastaatilise

kolorektaalse vähi ja metastaatilise rinnavähi puhul) saadud kliiniliste ohutusandmete kombineeritud

analüüsil: kardiomüopaatia, südamepuudulikkus, äkksurm ja ventrikulaarne ekstrasüstoolia.

Entsefalopaatia:

Lisaks tabelites 4 ja 5 kirjeldatud ja seitsmest kliinilisest uuringust saadud kliiniliste ohutusandmete

ülalkirjeldatud kombineeritud analüüsil põhinevatele kõrvaltoimetele on kapetsitabiini monoteraapia

kasutamisega seoses kirjeldatud ka entsefalopaatiat esinemissagedusega alla 0,1%.

Patsientide erigrupid

Eakad patsiendid (vt lõik 4.2):

Kapetsitabiini monoteraapiaga ja kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastelt

patsientidelt saadud ohutusandmete analüüsi põhjal suurenes raviga seotud 3. ja 4. astme ja raviga

seotud raskete kõrvaltoimete esinemissagedus võrreldes <60-aastaste patsientidega. Samuti katkestas

enam kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooniga ravitud ≥60-aastastest patsientidest ravi seoses

kõrvaltoimete tekkega võrreldes <60-aastaste patsientidega.

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt

kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli vanuse

suurenemine (10 aasta kaupa) statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse

tekkeriski suurenemisega ning neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Sugu

Tulemused 14 kliinilise uuringu meta-analüüsist, mis hõlmas andmeid enam kui 4700-lt

kapetsitabiiniga ravitud patsiendilt, näitasid, et kõikides kombineeritud uuringutes oli naissugu

statistiliselt oluliselt seotud käe-jala sündroomi ja kõhulahtisuse tekkeriski suurenemisega ning

neutropeenia tekkeriski vähenemisega.

Neerukahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2):

Ravimi ohutust kajastavate kapetsitabiini monoteraapia (kolorektaalne vähk) andmete analüüsimisel

täheldati ravieelse neerukahjustusega patsientidel raviga seotud 3.-4. astme kõrvaltoimete

esinemissageduse suurenemist võrreldes normaalse neerufunktsiooniga patsientidega (36%-l

neerukahjustuseta patsientidest, n=268 vs 41%-l kerge neerufunktsiooni häirega, n=257 ja 54%-l

mõõduka neerufunktsiooni häirega patsientidest, n=59) (vt lõik 5.2). Mõõduka neerukahjustusega

patsientidel oli sagedamini vaja annust vähendada (44%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge

neerukahjustusega patsientidega (vastavad väärtused 33% ja 32%). Samuti katkestati enneaegselt ravi

sagedamini (esimese kahe ravitsükli ajal katkestas ravi 21%) võrreldes neerukahjustuseta või kerge

neerukahjustusega patsientidega (vastavalt 5% ja 8%).

4.9 Üleannustamine

Ägeda üleannustamise nähtudeks on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, limaskestapõletik,

seedetrakti ärritusnähud ja verejooks ning luuüdi depressioon. Üleannustamise ravi on toetav ja

sümptomaatiline ning suunatud kliiniliste nähtude korrigeerimisele ja nende võimalike tüsistuste

ärahoidmisele.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: tsütostaatikumid (antimetaboliidid), ATC-kood: L01BC06

Kapetsitabiin on mitte-tsütotoksiline fluoropürimidiini karbamaat, mis toimib tsütotoksiliste

omadustega 5-fluoruratsiili (5-FU) suukaudselt manustatava prekursorina. Kapetsitabiin aktiveerub

mitmete ensüümide vahendusel (vt lõik 5.2). Lõpliku 5-FU moodustumise eest vastutab tümidiini

fosforülaas (ThyPase), mida sisaldavad kasvajakoed ning samuti normaalsed koed, kuigi enamasti

vähemal hulgal. Loomse koe transplantaadi mudelid inimese vähirakkudega näitasid kapetsitabiini

sünergistlikku toimet dotsetakseeliga, mis võib olla seotud tümidiinfosforülaasi ülesregulatsiooniga

dotsetakseeli poolt.

On tõendeid, et 5-FU metaboliseerub anaboolsel teel, blokeerides deoksüuridüülhappe

metülatsioonireaktsiooni tümidüülhappeks, pärssides seega deoksüribonukleiinhappe (DNA) sünteesi.

5-FU pärsib ka ribonukleiinhappe (RNA) ja valkude sünteesi. Kuna RNA ja DNA on raku

jagunemiseks ja kasvamiseks asendamatud, võib 5-FU manustamine tümidiinivaeguse tõttu vallandada

tasakaalustamatu rakukasvu ja rakkude surma. Toime DNA-le ja RNA-le on aktiivsem kiirelt

prolifereeruvates rakkudes, milles 5-FU metaboliseerub kiiremini.

Käärsoole ja kolorektaalne vähk

Kapetsitabiini monoteraapia adjuvantravina käärsoolevähi korral

III staadiumi (Dukes` C) käärsoole vähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselise, randomiseeritud,

kontrollitud III-faasi kliinilise uuringu andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist adjuvantravina

käärsoolevähiga patsientidel (XACT uuring; M66001). Selles uuringus randomiseeriti

kapetsitabiin-ravile 1987 patsienti (24 nädala jooksul 3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 kaks korda

päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravivaba periood) või 5-FU ja leukovoriinile

(Mayo kliinilise skeemi järgi: 20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb

5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. - 5. päeval, iga 28 päeva järel 24-nädala

jooksul). Kapetsitabiin oli i.v. 5-FU/LV-ga haigusevaba elulemuse perioodil protokolli järgses

populatsioonis (riski suhe 0,92; 95 % CI 0,80 - 1,06) vähemalt ekvivalentne. Kogu randomiseeritud

populatsioonis näitasid kapetsitabiini vs 5-FU/LV erinevuse testid haigusvaba ja üldise elulemuse riski

suhet vastavalt 0,88 (95 % CI 0,77 - 1,01; p = 0,068) ja 0,86 (95 % CI 0,74 - 1,01; p = 0,060).

Keskmine järeljälgimise aeg analüüsi läbiviimise ajal oli 6,9 aastat. Eelplaneeritud mitmemõõtmelises

Coxi analüüsis demonstreeriti kapetsitabiini paremust võrreldes boolusena manustatud 5-FU/LV-ga.

Järgnevad mudelisse kaasa arvatud tegurid olid statistilise analüüsi plaanis eelnevalt kindlaks

määratud: vanus, aeg operatsioonist randomiseerimiseni, sugu, CEA sisalduse algväärtus, lümfisõlmed

ravieelselt ja riik. Kogu randomiseeritud populatsioonis oli kapetsitabiin parem kui 5FU/LV nii

haigusvaba elulemuse (riskisuhe 0,849; 95% CI 0,739…0,976; p = 0,0212) kui üldise elulemuse

suhtes (riskisuhe 0,828; 95% CI 0,705…0,971; p = 0,0203).

Kombinatsioonravi käärsoolevähi adjuvantravina

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust

III staadiumi (Dukes’ skaala C) käärsoolevähiga patsientidel toetavad kapetsitabiini kasutamist

kombinatsioonis oksaliplatiiniga (XELOX) käärsoolevähi adjuvantravina (uuring NO16968). Selles

uuringus randomiseeriti 944 patsienti saama 24 nädala jooksul 3 nädalat kestvaid ravitsükleid

kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane ravipaus)

ja oksaliplatiini (130 mg/m2 2 tundi kestva veeniinfusioonina iga 3-nädalase tsükli esimesel päeval)

kombinatsiooniga; 942 patsienti randomiseeriti saama boolusena 5-FU-d ja leukovoriini. Haigusvaba

elulemuse esmase analüüsi põhjal ITT populatsioonis oli XELOX oluliselt parem kui 5-FU/LV

(HR=0,80, 95% CI=[0,69; 0,93]; p=0,0045). 3-aasta haigusvaba elulemus oli 71% XELOX’i ja 67%

5-FU/LV puhul. Teisese tulemusnäitaja (retsidiivivaba elulemuse) analüüs toetab neid tulemusi

riskisuhte (HR) väärtusega 0,78 (95% CI=[0,67; 0,92]; p=0,0024) XELOX’i vs. 5-FU/LV puhul.

XELOX’i puhul ilmnes parem üldine elulemus HR väärtusega 0,87 (95% CI=[0,72; 1,05]; p=0,1486),

mis tähendab surma riski 13% vähenemist. 5-aasta üldise elulemuse määr oli 78% XELOX’i versus

74% 5-FU/LV puhul. Efektiivsusandmed üldise elulemuse ja haigusvaba elulemuse kohta on saadud

vastavalt keskmise 59-kuulise ja 57-kuulise vaatlusaja jooksul. Kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise

sagedus ITT populatsioonis oli suurem XELOX kombinatsioonravi rühmas (21%) kui 5-FU/LV

monoteraapia rühmas (9%).

Kapetsitabiini monoteraapia metastaatilise kolorektaalse vähi korral

Kapetsitabiini efektiivsust metastaatilise kolorektaalse vähi ravis esimese rea ravimina näidati kahes

identselt läbi viidud multitsentrilises randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilises uuringus

(SO14695; SO14796). 603-le patsiendile manustati kapetsitabiini (3-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2

päevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane vaheperiood) ning 604-le patsiendile 5-FU-d ja

leukovoriini Mayo skeemi järgi (20 mg/m2 leukovoriini intravenoosselt, millele järgneb

5-FU manustamine 425 mg/m2 intravenoossete boolustena 1. - 5. päeval, iga 28 päeva järel).

Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) saavutati 25,7 % kapetsitabiiniga ravitud populatsioonist

ning 16,7 % Mayo skeemi kasutanutest; p<0,0002. Üldine progressioonivaba periood kapetsitabiiniga

ravitud patsientide seas oli 140 päeva ning Mayo skeemi puhul 144 päeva. Keskmine elulemus

kapetsitabiini grupis oli 392 päeva ja Mayo-grupis 391 päeva. Hetkel puuduvad võrdlevad andmed

kapetsitabiini monoteraapia ja esimese valiku kombineeritud ravi kohta kolorektaalse vähi ravis.

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku ravina

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16966)

toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga või kombinatsioonis oksaliplatiini

ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähi esimese valiku raviks. Uuring koosnes kahest

osast: esialgne kahe uuringurühmaga osa, kus 634 patsienti randomiseeriti kahte erinevasse ravirühma

(sh XELOX või FOLFOX-4) ning sellele järgnev 2x2 faktoriaalne osa, kus 1401 patsienti

randomiseeriti nelja erinevasse ravirühma (sh XELOX pluss platseebo, FOLFOX-4 pluss platseebo,

XELOX pluss bevatsizumab ja FOLFOX-4 pluss bevatsizumab). Raviskeemid vt tabel 7.

XELOX’i rühmade üldisel võrdlemisel FOLFOX-4 rühmadega demonstreeriti samaväärsust

progressioonivaba elulemuse osas sobilikel patsientidel ja ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)

populatsioonis (vt tabel 8). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on XELOX samaväärne

FOLFOX-4-ga (vt tabel 8). XELOX’i pluss bevatsizumabi võrdlus FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga

oli eelnevalt kindlaksmääratud uuriv analüüs. Selles ravi alarühmade võrdluses oli XELOX pluss

bevatsizumab progressioonivaba elulemuse osas sarnane FOLFOX-4 pluss bevatsizumabiga

(riskimäär 1,01; 97,5% CI 0,84...1,22). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)

populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 1,5 aastat; tabelisse 8 on lisatud ka pärast ühte

järelkontrolli lisa-aastat tehtud analüüside andmed. Kuid raviaegne progressioonivaba elulemuse

analüüs ei kinnitanud üldise progressioonivaba elulemuse ja üldise elulemuse analüüsi tulemusi:

XELOX versus FOLFOX-4 riskimäär oli 1,24 (97,5% CI 1,07...1,44). Kuigi sensitiivsusanalüüsid

näitavad, et raviskeemide ja kasvaja hindamise aja erinevused mõjutavad raviaegset progressioonivaba

elulemuse analüüsi, ei ole selle tulemuse täielikku seletust leitud.

Andmed randomiseeritud, kontrollitud III faasi uuringust (CAIRO) toetavad kapetsitabiini kasutamist

algannuses 1000 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel kombinatsioonis irinotekaaniga

metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide esimese valiku raviks. 820 patsienti randomiseeriti

saama järjestikust ravi (n=410) või kombinatsioonravi (n=410). Järjestikune ravi koosnes esimese

valiku kapetsitabiin-ravist (1250 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul), teise valiku

irinotekaanravist (350 mg/m2 1. päeval) ja kolmanda valiku kombinatsioonravist kapetsitabiini

(1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval).

Kombinatsioonravi koosnes esimese valiku ravist kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 14

päeva jooksul) ja irinotekaaniga (250 mg/m2 1. päeval) (XELIRI) ja teise valiku ravist kapetsitabiini

(1000 mg/m2 kaks korda päevas 14 päeva jooksul) ja oksaliplatiiniga (130 mg/m2 1. päeval). Kõiki

ravitsükleid manustati 3-nädalaste intervallidega. Esimese valiku ravi puhul oli keskmine

progressioonivaba elulemus intent-to-treat populatsioonis 5,8 kuud (95%CI 5,1…6,2 kuud)

kapetsitabiini monoteraapia ja 7,8 kuud (95%CI 7,0…8,3 kuud; p=0,0002) XELIRI puhul.

Mitmekeskuselise, randomiseeritud, kontrollitud II faasi uuringu (AIO KRK 0604) vaheanalüüsi

andmed toetavad kapetsitabiini kasutamist algannuses 800 mg/m2 2 nädala jooksul iga 3 nädala järel

kombinatsioonis irinotekaani ja bevatsizumabiga metastaatilise kolorektaalse vähiga patsientide

esimese valiku raviks. 115 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini ning irinotekaani

(XELIRI) ja bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (800 mg/m2 kaks korda päevas kahe

nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), irinotekaan (200 mg/m2 30 minutit kestva

infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva

infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel); kokku 118 patsienti randomiseeriti saama ravi kapetsitabiini

ja oksaliplatiini pluss bevatsizumabi kombinatsiooniga: kapetsitabiin (1000 mg/m2 kaks korda päevas

kahe nädala jooksul, millele järgnes 7-päevane ravipaus), oksaliplatiin (130 mg/m2 2 tundi kestva

infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel) ja bevatsizumab (7,5 mg/kg 30…90 minutit kestva

infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). 6. kuul oli progressioonivaba elulemus intent-to-treat

populatsioonis 80% (XELIRI pluss bevatsizumab) versus 74% (XELOX pluss bevatsizumab). Üldine

ravivastuse sagedus (täielik ravivastus pluss osaline ravivastus) oli 45% (XELOX pluss bevatsizumab)

versus 47% (XELIRI pluss bevatsizumab).

Kombinatsioonravi metastaatilise kolorektaalse vähi teise valiku ravis

Andmed mitmekeskuselisest, randomiseeritud, kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust (NO16967)

toetavad kapetsitabiini kasutamist kombinatsioonis oksaliplatiiniga metastaatilise kolorektaalse vähi

teise valiku raviks. Selles uuringus randomiseeriti 627 metastaatilise kolorektaalse kartsinoomiga

patsienti, kes olid saanud eelnevat ravi irinotekaaniga kombinatsioonis fluoropürimidiini skeemiga

esimese valiku ravina, saama ravi XELOX’i või FOLFOX-4-ga. XELOX’i ja FOLFOX-4

annustamisskeem (ilma platseebot või bevatsizumabi lisamata) vt tabel 7. XELOX oli samaväärne

FOLFOX-4-ga progressioonivaba elulemuse osas protokollijärgses (per-protocol) ja ravikavatsuse

alusel (intent-to-treat) populatsioonis (vt tabel 9). Tulemused näitavad, et üldise elulemuse osas on

XELOX samaväärne FOLFOX-4-ga (vt tabel 9). Esmase analüüsi ajal oli ravikavatsuse alusel (intentto-

treat) populatsioonis järelkontroll kestnud keskmiselt 2,1 aastat; tabelisse 9 on lisatud ka pärast 6

täiendavat järelkontrolli kuud tehtud analüüside andmed.

Kaugelearenenud maovähk

Andmed kaugelearenenud maovähiga patsientidel läbi viidud mitmekeskuselisest, randomiseeritud,

kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad kapetsitabiini kasutamist kaugelearenenud maovähi

esimese valiku ravina (ML17032). Selles uuringus randomiseeriti 160 patsienti saama ravi

kapetsitabiini (1000 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgneb 7-päevane ravipaus) ja

tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina iga 3 nädala järel). Kokku 156 patsienti

randomiseeriti saama ravi 5-FU (800 mg/m2 päevas püsiinfusioonina päevadel 1...5 iga 3 nädala järel)

ja tsisplatiiniga (80 mg/m2 2 tundi kestva infusioonina 1. päeval iga 3 nädala järel). Kapetsitabiin

kombinatsioonis tsisplatiiniga oli samaväärne 5-FU ja tsisplatiini kombinatsiooniga progressioonivaba

elulemuse suhtes per protocol analüüsis (riskimäär 0,81; 95% CI 0,63...1,04). Keskmine

progressioonivaba elulemuse kestus oli 5,6 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus

5,0 kuud (5-FU kombinatsioonis tsisplatiiniga). Elulemuse kestuse riskimäär (üldine elulemus) oli

sarnane progressioonivaba elulemuse riskimääraga (riskimäär 0,85; 95% CI 0,64...1,13). Keskmine

elulemuse kestus oli 10,5 kuud (kapetsitabiin kombinatsioonis tsisplatiiniga) versus 9,3 kuud (5-FU

kombinatsioonis tsisplatiiniga).

Andmed randomiseeritud, mitmekeskuselisest III faasi uuringust, mis võrdles kapetsitabiini 5-FU’ga

ja oksaliplatiini tsisplatiiniga kaugelearenenud maovähiga patsientidel, toetab kapetsitabiini kasutamist

kaugelearenenud maovähi esimese valiku ravina (REAL–2). Selles uuringus randomiseeriti 1002

patsienti 2x2 faktoriaalse meetodi abil ühte järgmisest 4 grupist.

- ECF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks

tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas

püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

- ECX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), tsisplatiin (60 mg/m2 kaks

tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2 kaks korda

päevas pideva ravina).

- EOF: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2

kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja 5-FU (200 mg/m2 ööpäevas

püsiinfusiooni teel tsentraalse veenitee kaudu).

- EOX: epirubitsiin (50 mg/m2 boolusena 1. päeval iga 3 nädala järel), oksaliplatiin (130 mg/m2

kaks tundi kestva infusiooni teel 1. päeval iga kolme nädala järel) ja kapetsitabiin (625 mg/m2

kaks korda päevas pideva ravina).

Esmased efektiivsuse analüüsid protokollijärgses populatsioonis demonstreerisid samaväärsust üldise

elulemuse suhtes kapetsitabiinil ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,86; 95%

CI 0,8…0,99) ning oksaliplatiinil ja tsisplatiinil baseeruvate raviskeemide võrdlemisel (riskimäär 0,92;

95% CI 0,80…1,1). Keskmine üldine elulemus kapetsitabiinil baseeruvate raviskeemide korral oli

10,9 kuud ja 5-FU-baseeruvate raviskeemide korral 9,6 kuud. Keskmine üldine elulemus tsisplatiinil

baseeruvate raviskeemide korral oli 10,0 kuud ja oksaliplatiinil baseeruvate raviskeemide korral

10,4 kuud.

Kapetsitabiini on kasutatud ka kombinatsioonis oksaliplatiiniga kaugelearenenud maovähi raviks.

Kapetsitabiini monoteraapia uuringud näitavad, et kapetsitabiin on toimiv kaugelearenenud maovähi

ravis.

Käärsoole, kolorektaalne ja kaugelearenenud maovähk: metaanalüüs

Kuue kliinilise uuringu (uuringud SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032)

metaanalüüs toetab 5-FU asendamist kapetsitabiiniga monoteraapia ja kombinatsioonravi puhul

seedetrakti vähi ravis. Kombineeritud analüüs hõlmab 3097 kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud

patsienti ja 3074 5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsienti. Keskmine üldine elulemus oli 703 päeva

((95% CI: 671; 745) kapetsitabiini sisaldavat ravi saanud patsientidel ja 683 päeva (95% CI: 646; 715)

5-FU’d sisaldavat ravi saanud patsientidel. Üldise elulemuse riskimäär oli 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00,

p=0,0489), mis näitab, et kapetsitabiini sisaldavad raviskeemid on tõhusamad 5-FU’d sisaldavatest

raviskeemidest.

Rinnanäärmevähk

Kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioonravi lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme vähi

korral

Ühe multitsentrilise randomiseeritud ja kontrollitud III faasi kliinilise uuringu andmete põhjal sobib

kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsioon lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähi esimese rea

ravimiks, kui antratsükliini sisaldav tsütotoksiline kemoteraapia pole andnud tulemusi. Nimetatud

uuringus manustati 255-le patsiendile kapetsitabiini (1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel järgnes

1-nädalane vaheperiood) ja dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel) ning

256 patsiendile manustati ainult dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnilise infusioonina iga 3 nädala järel).

Elulemus oli pikem kapetsitabiini/dotsetakseeli kombinatsiooni grupis (p=0,0126). Keskmine

elulemus oli vastavalt 442 päeva (kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 352 päeva (ainult dotsetakseel).

Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 41,6 % (kapetsitabiin/dotsetakseel) ning 29,7 % (ainult

dotsetakseel); p=0,0058. Progresseerunud haiguse väljakujunemise aeg oli pikem

kapetsitabiini/dotsetakseeli grupis (p<0,0001). Keskmine progressioonivaba periood oli vastavalt 186

(kapetsitabiin/dotsetakseel) ja 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Kapetsitabiini monoteraapia pärast ebaõnnestunud ravi taksaanide, antratsükliine sisaldava

kemoteraapiaga ja neile, kellele antratsükliiniravi ei ole näidustatud.

Kahe multitsentrilise II faasi kliinilise uuringu tulemused kinnitavad kapetsitabiini monoteraapia

sobivust patsientidele, kelle puhul taksaane ja antratsükliini sisaldav kemoteraapia ei andnud tulemust

või kelle puhul ei ole näidustatud edasine ravi antratsükliiniga. Nende uuringute käigus raviti

kapetsitabiiniga kokku 236 patsienti (2-nädalaste tsüklitena 1250 mg/m2 päevas 2 nädala vältel, millel

järgnes 1-nädalane vaheperiood). Objektiivne ravivastus (uurijate hinnangul) oli 20 % (esimene

uuring) ning 25 % (teine uuring). Keskmised progressioonivabad perioodid olid vastavalt 93 ja 98

päeva. Keskmine elulemus oli 384 ja 373 päeva.

Kõik näidustused

14 kliinilise uuringu meta-analüüs andmetega enam kui 4700-lt patsiendilt, kes said kapetsitabiini

monoteraapiat või kapetsitabiini kombinatsioonis erinevate keemiaravi skeemidega mitmesugustel

näidustustel (käärsoole, kolorektaalne, mao- ja rinnavähk), näitas pikemat üldist elulemust

kapetsitabiini saanud patsientidel, kellel tekkis käe-jala sündroom, kui patsientidel, kellel seda ei

tekkinud: keskmine üldine elulemus 1100 päeva (95% CI 1007; 1200) vs 691 päeva (95% CI 638;

754) riskimääraga 0,61 (95% CI 0,56; 0,66).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Kapetsitabiini farmakokineetikat on uuritud annuste vahemikus 502 - 3514 mg/m2 päevas. 1. ja 14.

päeval mõõdetud kapetsitabiini, deoksü–5–fluorotsütidiini (5’-DFCR) ja 5’-deoksü-5-fluorouridiini

(5’-DFUR) parameetrid olid sarnased. 5-FU AUC oli 14. päeval 30...35% kõrgem. Kapetsitabiini

annuse vähendamine langetas süsteemse 5-FU moodustumist enam kui annusele vastavalt, mis viitab

aktiivse metaboliidi mittelineaarsele farmakokineetikale.

Imendumine

Suukaudsel manustamisel imendub kapetsitabiin seedetraktist kiiresti ja hästi, millele järgneb ulatuslik

metaboliitide moodustumine (5’-DFCR, 5’-DFUR). Ravimi manustamine koos toiduga vähendab

kapetsitabiini imendumist, kuid mõjutab vähe 5’-DFUR-i AUC-d ja sellest tekkiva metaboliidi 5-FU

AUC-d. 14. päeval pärast ravimi söögijärgset manustamist annuses 1250 mg/m2 olid kapetsitabiini, 5’-

DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i maksimaalsed plasmakontsentratsioonid vastavalt 4,67; 3,05;

12,1; 0,95 ja 5,46 g/ml. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutati vastavalt 1,50; 2,00; 2,00;

2,00 ja 3,34 tunni möödudes. AUC0-∞ väärtused olid vastavalt 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 ja

36,3 g*tunnis/ml.

Jaotumine

In vitro uuringutes, kus kasutati inimese vereplasmat, leiti, et kapetsitabiin, 5’-DFCR, 5’-DFUR ja 5-

FU seonduvad plasmavalkudega vastavalt 54 %, 10 %, 62 % ja 10 % ulatuses, peamiselt

albumiinidega.

Biotransformatsioon

Kapetsitabiin metaboliseerub esmaselt maksa karboksüülesteraasi vahendusel 5’-DFCR-ks ning edasi

tsütidiindeaminaasi vahendusel (mida leidub peamiselt maksas ja tuumori kudedes) 5’-DFUR-ks.

Viimase katalüüsi 5-FU-ks teostab tümidiini fosforülaas (ThyPase). Tümidiini fosforülaasi sisaldavad

tuumorikoed, kuid samuti normaalsed koed; viimased siiski vähemal hulgal. Kapetsitabiini astmeline

biotransformatsioon 5-FU-ks viib toimeaine kuhjumiseni tuumorirakkudes; kolorektaalse tuumori

korral eriti viimase stroomarakkudes. Kapetsitabiini suukaudse manustamise järgselt kolorektaalset

vähki põdevatele patsientidele oli 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja kõrvalasetsevates

kudedes 3,2 (tulemused varieerusid 0,9-st 8,0-ni). 5-FU kontsentratsioonide suhe vähikoes ja plasmas

oli 21,4 (varieerudes 3,9-st 59,9-ni; n=8), tervete kudede ja plasma suhe oli 8,9 (varieerudes 3,0-st

25,8-ni; n=8). Tümidiini fosforülaasi aktiivsus oli mõõtmiste andmetel 4 korda suurem primaarse

kolorektaalse vähi koes võrreldes kõrvalasetsevate kudedega. Immunohistokeemiliste uuringute

andmetel esineb tümidiini fosforülaasi rohkem tuumori stroomarakkudes.

5-FU metaboliseerub ensüümi dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD) vahendusel edasi palju

vähem toksilisemaks dihüdro-5-fluorouratsiiliks (FUH2). Dihüdropürimidinaas lõhustab

pürimidiinringi 5-fluoroureidopropioonhappeks (FUPA). Lõpuks muudab -ureidopropionaas FUPA

-fluoro-β-alaniiniks (FBAL), mis väljutatakse uriiniga. Dihüdropürimidiini dehüdrogenaasi (DPD)

aktiivsus limiteerib protsessi aktiivsust. DPD puudulikkus võib põhjustada kapetsitabiini toksilisuse

suurenemist (vt lõik 4.3 ja lõik 4.4).

Eritumine

Kapetsitabiini, 5’-DFCR-i, 5’-DFUR-i, 5-FU ja FBAL-i eliminatsiooni poolväärtusajad olid vastavalt

0,85; 1,11; 0,66; 0,76 ja 3,23 tundi. Kapetsitabiin ja selle metaboliidid elimineeruvad organismist

peamiselt uriiniga; 95,5 % manustatud kapetsitabiiniannusest leiti uriinist. Eritumine väljaheitega oli

minimaalne (2,6 %). Peamiseks uriinist leitud metaboliidiks oli FBAL (57 % manustatud annusest).

Umbes 3 % manustatud annusest eritus muutumatul kujul.

Kombineeritud ravi

I faasi uuringud, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse

ja vastupidi, ei näidanud kapetsitabiini toimet dotsetakseeli või paklitakseeli farmakokineetikasse

(Cmax ja AUC) ega dotsetakseeli või paklitakseeli toimet 5’-DFUR farmakokineetikasse.

Farmakokineetika patsientide erirühmades

Patsientide erirühmade farmakokineetika uuring viidi läbi 505-l kolorektaalset vähki põdeval

patsiendil, kellele manustati kapetsitabiini 1250 mg/m2 kaks korda päevas. Sugu, maksametastaaside

olemasolu või puudumine ravi alustamisel, Karnofsky Performance staatus või üldbilirubiini,

albumiini, ASAT-i ja ALAT-i seerumikontsentratsioon ei mõjutanud oluliselt 5-FU, 5’-DFUR-i ja

FBAL-i farmakokineetikat.

Maksafunktsiooni häire maksametastaaside tõttu: uuring kolorektaalse vähiga patsientidel on

näidanud, et kergekujuline või mõõdukas maksafunktsiooni häire, mis on tingitud

maksametastaasidest, põhjustab kapetsitabiini biosaadavuse ja 5-FU moodustumise suurenemist,

võrreldes normaalse maksafunktsiooniga patsientidega. Raskekujulise maksapuudulikkusega

patsientide osas andmed farmakokineetika kohta puuduvad.

Neerupuudulikkusega patsiendid: farmakokineetika uuring vähihaigetel näitasid, et kerge- kuni

raskekujuline neerupuudulikkus (kreatiniinikliirensi vähenemine) ei mõjuta kapetsitabiini ega

5-FU farmakokineetikat. Kreatiniinikliirens mõjutab aga 5'–DFUR-i ja FBAL-i farmakokineetikat:

kreatiniinikliirensi vähenemisel 50 % võrra suurenes AUC vastavalt 35% ja 114 %. Metaboliit FBAL

antiproliferatiivset aktiivsust ei oma.

Eakad: populatsiooni farmakokineetika analüüs 27 kuni 86-aastastel patsientidel (46 % (234) olid

≥65-aastased) näitas, et vanus ei mõjuta 5'–DFUR-i ja 5-FU farmakokineetikat. FBAL-i AUC suurenes

seoses vanusega (20 % vanuse lisandumisel suurenes FBAL-i AUC 15 %). AUC suurenemine oli

ilmselt seotud neerufunktsiooni halvenemisega eakamatel patsientidel.

Etnilised faktorid: kapetsitabiini 14 päeva jooksul kaks korda päevas 825 mg/m2 suukaudse

manustamise järgselt oli jaapanlastest patsientidel (n=18) kapetsitabiini Cmax ligikaudu 36 % madalam

ja AUC 24 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel (n=22). Jaapanlastest patsientidel oli ka FBAL-i

Cmax ligikaudu 25 % madalam ja FBAL-i AUC 34 % madalam kui kaukaaslastest patsientidel. Nende

erinevuste kliiniline olulisus pole teada. Teiste metaboliitide (5'-DFCR, 5'-DFUR, and 5-FU) puhul

märkimisväärset erinevust ei esinenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Loomuuringud viidi läbi ahvidega ja hiirtega, kellele manustati suukaudselt korduvalt kapetsitabiini.

Tekkivad mürgistusnähud hõlmasid seedetrakti ning lümfi- ja vereloomesüsteemi, mis on tüüpiline

fluoropürimidiinidele. Nimetatud toksilised toimed olid pöörduvad. Kapetsitabiini manustamisega

seoses täheldati ka degeneratiivseid/regressiivseid nahamuutusi. Maksa- või kesknärvisüsteemi

toksilisust ei täheldatud. Kardiovaskulaarset toksilisust (näiteks PR– või QT–intervalli pikenemist)

kirjeldati ahvide puhul, kui ravimit manustati 100 mg/kg intravenoosselt, samas suukaudsete

korduvate annuste manustamisel 1379 mg/m2 päevas sarnast toimet ei leitud.

Kaheaastases kartsinogeensusuuringus hiirtega vastavat toimet kapetsitabiinil ei täheldatud.

Standardsetes fertiilsusuuringutes leiti viljakuse langust emastel hiirtel, kellele manustati

kapetsitabiini; nimetatud toime oli pöörduv ravimivaba perioodi järgselt. Lisaks täheldati 13-nädalases

uuringus isastel hiirtel atroofilisi ja degeneratiivseid muutusi reproduktiivorganites, kuid ka see toime

osutus pöörduvaks ravimivaba perioodi järel (vt lõik 4.6).

Hiirtel teostatud embrüotoksilisuse ja teratogeensuse uuringutes leiti ravimil annusest sõltuvat loote

resorptsiooni põhjustavat ja teratogeenset toimet. Ravimi suurte annuste kasutamisel sagenesid ahvidel

embrüoletaalsuse ja abortide juhud, kuid teratogeenset toimet ei täheldatud.

Kapetsitabiin ei osutunud mutageenseks in vitro bakterite kultuuril (Ames' test) ega imetaja

rakukultuuril (hiina hamstri V79/HPRT geenmutatsiooni test). Siiski, sarnaselt teistele nukleosiidi

analoogidele oli kapetsitabiin klastogeenne inimese lümfotsüütide suhtes in vitro; samuti osutusid

positiivseteks hiire luuüdi mikronukleuste testid in vivo.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

veevaba laktoos

mikrokristalne tselluloos (E460)

kroskarmelloosnaatrium

hüpromelloos

magneesiumstearaat

Tableti kate:

hüpromelloos

talk

titaandioksiid (E171)

punane raudoksiid (E172)

kollane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

Alumiinium/alumiinium blistrid

3 aastat

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

Alumiinium/alumiinium blistrid

Ravim ei vaja spetsiaalseid hoiutingimusi

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

Hoida temperatuuril kuni 30C.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Pakendi iseloomustus:

Alumiinium/alumiinium või PVC/PVDC/alumiinium blistrid

Sisu:

10 õhukese polümeerikattega tabletti blistris ning 30, 60 või 120 õhukese polümeerikattega tabletti

karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto, Šmarješka cesta 6, 8501 Novo mesto, Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

Alumiinium/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/001

60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/002

120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/003

PVC/PVDC/alumiinium blistrid

30 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/004

60 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/005

120 õhukese polümeerikattega tabletti: EU/1/12/763/006

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 20 aprill 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel