Exemestane alvogen - õhukese polümeerikattega tablett (25mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Exemestane Alvogen, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg eksemestaani.

INN. Exemestanum.

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 40,40 mg mannitooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Valge või valkjas ümar kaksikkumer õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on märgistus “25” ja teine külg on tühi.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Varases staadiumis östrogeenretseptor-positiivse invasiivse rinnanäärmevähi adjuvantravi postmenopausis naistel pärast 2...3-aastast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi ealises või indutseeritud postmenopausis naistel, mis ei ole allunud varasemale ravile antiöstrogeenidega. Östrogeenretseptor-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientidel ei ole efektiivsus tõestatud.

Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud ja eakad patsiendid

Exemestane Alvogen’i soovitatav annus on üks õhukese polümeerikattega tablett (25 mg), mis manustatakse suukaudselt üks kord ööpäevas pärast sööki.

Varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi eksemestaaniga jätkata kuni viieaastase järjestikuse kombineeritud adjuvantse hormoonravikuuri lõpetamiseni (tamoksifeenile järgneb eksemestaan), kasvaja retsidiveerumisel tuleb ravi varem lõpetada.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel tuleb ravi Exemestane Alvogen’iga jätkata kuni kasvaja progresseerumine on ilmne.

Maksa- või neerupuudulikkusega patsientidel ei ole annuse korrigeerimine vajalik (vt lõik 5.2).

Lapsed

Ei soovitata lastel kasutada.

Vastunäidustused

Exemestane Alvogen´i tabletid on vastunäidustatud patsientidele, kellel on teadaolev ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes, menopausieelsetele naistele ja rasedatele või imetavatele naistele.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Exemestane Alvogen’i ei tohi manustada menopausieelses endokriinses seisundis naistele. Seega tuleb kliinilise vajaduse korral määrata LH, FSH ja östradiooli tasemete hindamise teel kindlaks menopausijärgne seisund.

Eksemestaani kasutamisel maksa- või neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel peab olema ettevaatlik.

Eksemestaanil on tugev östrogeenitaset alandav toime ning pärast selle manustamist on täheldatud luu mineraalse tiheduse (bone mineral density, BMD) vähenemist ja luumurdude suurenenud esinemissagedust (vt lõik 5.1). Adjuvantravi alustamisel Exemestane Alvogen’iga tuleb osteoporoosiga või osteoporoosi tekkeriskiga naistel teha ravi algtasemel luu mineraalse tiheduse hindamine kehtivate kliiniliste juhendite ja kliinilise praktika kohaselt. Kaugelearenenud haigusega patsientidel tuleb luu mineraalse tiheduse hindamist käsitleda juhupõhiselt. Kuigi ravi toime tõestamiseks eksemestaani põhjustatud luu mineraalse tiheduse vähenemisele ei ole piisavalt andmeid, tuleb eksemestaaniga ravitavaid patsiente hoolikalt jälgida ja selle riskiteguriga patsientidel alustada osteoporoosiravi või profülaktikat.

Enne ravi alustamist aromataasi inhibiitoriga tuleb kaaluda 25-hüdroksü-vitamiin D sisalduse rutiinset kontrollimist, arvestades D-vitamiini tõsise puuduse suurt levimust varase rinnanäärmevähiga naistel. D-vitamiini puudusega naistele tuleb määrata täiendavalt D-vitamiini.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et ravim metaboliseerub tsütokroom P450 CYP3A4 ja aldoketoreduktaaside vahendusel (vt lõik 5.2) ning ei inhibeeri ühtegi peamist CYP isoensüümi. Kliinilises farmakokineetika uuringus ei mõjutanud CYP3A4 spetsiifiline inhibeerimine ketokonasooliga oluliselt eksemestaani farmakokineetikat.

Koostoimeuuringus rifampitsiiniga, kus manustati rifampitsiini kui tugevat CYP450 indutseerijat annuses 600 mg ööpäevas ja eksemestaani ühekordses annuses 25 mg, vähenes eksemestaani AUC 54% ja CMAX 41%. Et selle koostoime kliinilist olulisust ei ole hinnatud, võib eksemestaani manustamine koos teadaolevalt CYP3A4 indutseerivate ravimitega, näiteks rifampitsiini, antikonvulsantide (nt fenütoiin ja karbamasepiin) ning Hypericum perforatum’it (naistepuna) sisaldavate taimsete preparaatidega vähendada eksemestaani efektiivsust.

Eksemestaani kasutamisel ravimitega, mida metaboliseeritakse CYP3A4 kaudu ja millel on kitsas terapeutiline vahemik, tuleb olla ettevaatlik. Eksemestaani samaaegse kasutamise kohta teiste vähiravimitega kliinilised kogemused puuduvad.

Eksemestaani ei tohi manustada koos östrogeeni sisaldavate ravimitega, sest need tühistavad selle farmakoloogilise toime.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eksemestaani kasutamise kohta raseduse ajal kliinilised andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Seetõttu on Exemestane Alvogen rasedatele vastunäidustatud.

Imetamine

Ei ole teada, kas eksemestaan eritub rinnapiima. Exemestane Alvogen’i ei tohi kasutada rinnaga toitmise ajal.

Perimenopausaalses eas või rasestuda võivad naised

Rasestuda võivate, sealhulgas perimenopausaalses eas või hiljuti menopausi läbinud naistega on arstil vaja arutada efektiivsete rasestumisvastaste vahendite kasutamise vajadust, kuni nende menopausijärgne seisund on täielikult kinnitust leidnud (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi kasutamisel on esinenud uimasust, unisust, asteeniat ja pearinglust. Patsiente tuleb teavitada, et nende nähtude tekkimisel võivad halveneda nende füüsilised ja/või vaimsed võimed juhtida autot või kasutada masinaid.

Kõrvaltoimed

Eksemestaani taluti üldiselt hästi kõikides kliinilistes uuringutes, milles eksemestaani manustati tavaannusega 25 mg ööpäevas, ning kõrvaltoimed olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad.

Patsientidest, kes said varases staadiumis rinnavähi tõttu adjuvantravi eksemestaaniga pärast esialgset adjuvantravi tamoksifeeniga, katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 7,4%. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kuumahood (22%), artralgia (18%) ja väsimus (16%).

Kaugelearenenud rinnavähiga patsientide üldpopulatsioonist katkestas kõrvaltoimete tõttu ravi 2,8%. Kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimed olid kuumahood (14%) ja iiveldus (12%).

Enamikku kõrvaltoimetest võib seostada östrogeenivaegusest tulenevate normaalsete farmakoloogiliste tagajärgedega (nt kuumahood).

Kliiniliste uuringute käigus ja turuletulekujärgselt täheldatud kõrvaltoimed on loetletud allpool organsüsteemide ja esinemissageduste järgi.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), harv (≥1/1000 kuni <1/100), aeg-ajalt (≥1/10000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Vere ja lümfisüsteemi häired

(*) Sealhulgas: artralgia ja harvemini jäsemevalu, osteoartriit, seljavalu, artriit, müalgia ja liigeste jäikus.

(**) Kaugelearenenud rinnanäärmevähiga patsientidel täheldati harva trombotsütopeeniat ja leukopeeniat. Lümfotsüütide juhuslikku vähenemist on täheldatud ligikaudu 20% patsientidest, kes said eksemestaani, eriti juba olemasoleva lümfopeeniaga patsientidel. Siiski ei muutunud nendel patsientidel keskmised lümfotsüütide väärtused oluliselt aja jooksul ja ei täheldatud sellest tulenevat viirusnakkuste esinemissageduse suurenemist. Nimetatud kõrvaltoimeid ei täheldatud varases staadiumis rinnanäärmevähiga patsientidel.

(†) Sagedus on arvutatud 3/X baasil.

Järgmises tabelis on esitatud eelnevalt määratletud kõrvaltoimete ja haiguste esinemissagedus varase rinnanäärmevähi uuringus IES (Intergroup Exemestane Study), olenemata nende põhjusest patsientidel uuringuravi ajal ja kuni 30 päeva möödumisel uuringuravi lõpetamisest.

IES-uuringus oli isheemiliste kardiaalsete nähtude esinemissagedus eksemestaani rühmas ja tamoksifeeni rühmas vastavalt 4,5% ja 4,2%. Mitte ühegi konkreetse kardiovaskulaarse nähu osas ei täheldatud rühmade vahel olulist erinevust: hüpertensioon (9,9% vs 8,4%), müokardiinfarkt (0,6% vs 0,2%) ja südamepuudulikkus (1,1% vs 0,7%).

IES-uuringus täheldati eksemestaani rühmas hüperkolesteroleemia suuremat esinemissagedust kui tamoksifeeni rühmas (3,7% vs 2,1%).

Varase rinnanäärmevähiga vähese riskiga menopausijärgses eas naiste eraldi topeltpimedas randomiseeritud uuringus, kus neid raviti eksemestaaniga (N = 73) või platseeboga (N = 73) 24 kuud, seondus eksemestaani kasutamisega plasma HDL-kolesterooli taseme keskmiselt 7...9% vähenemine võrreldes 1% suurenemisega platseebo kasutamisel. Eksemestaani rühmas vähenes ka apolipoproteiin A1 tase 5...6% võrreldes 0...2%-ga platseeborühmas. Teistele lipiidide parameetritele (üldkolesterool, LDL-kolesterool, triglütseriidid, apolipoproteiin B ja lipoproteiin a) avaldunud toime oli mõlemas ravirühmas väga sarnane. Nende tulemuste kliiniline tähtsus ei ole selge.

IES-uuringus täheldati eksemestaani rühmas maohaavandite suuremat esinemissagedust kui tamoksifeeni rühmas (0,7% vs <0,1%). Enamik patsientidest, kellel eksemestaani rühmas tekkis maohaavand, sai kaasuvat ravi mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega ja/või oli neil anamneesis haavandtõbi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

1. Eksemestaaniga toimunud kliinilistes uuringutes manustati tervetele naissoost vabatahtlikele ravimit ühekordses annuses kuni 800 mg ning kaugelearenenud rinnanäärmevähiga menopausijärgses eas naistele kuni 600 mg ööpäevas; neid annuseid taluti hästi. Eksemestaani ühekordne annus, mille korral võiksid tekkida eluohtlikud sümptomid, ei ole teada. Rottidel ja koertel täheldati letaalsust pärast annuse ühekordset suukaudset manustamist, mis oli mg/m2 alusel samaväärne vastavalt 2000- ja 4000- kordse inimestele soovitatud annusega. Spetsiaalne antidoot puudub ning üleannustamist tuleb ravida sümptomaatiliselt. Näidustatud on üldine toetav ravi, kaasa arvatud elutähtsate näitude sage kontrollimine ja patsiendi hoolikas jälgimine.

Farmakoterapeutiline rühm: hormoonide antagonistid ja sarnased ained, aromataasi inhibiitorid ATC-kood: L02BG06.

Toimemehhanism

Eksemestaan on pöördumatu toimega steroidne aromataasi inhibiitor, mis oma struktuurilt sarnaneb looduslikule substraadile androsteendioonile. Menopausijärgses eas naistel produtseeritakse östrogeene peamiselt perifeersetes kudedes ensüüm aromataasi osalusel androgeenide muutumise teel östrogeenideks. Östrogeenide kõrvaldamine organismist aromataasi inhibeerimise teel on menopausijärgses eas naistel hormoonsõltuva rinnanäärmevähi tõhus ja selektiivne ravimeetod. Menopausijärgses eas naistel vähendas eksemestaani suukaudne manustamine alates 5 mg annusest oluliselt östrogeenide kontsentratsiooni seerumis, maksimaalne supressioon (> 90%) saavutati annusega 10...25 mg. Menopausijärgses eas rinnavähiga patsientidel, keda raviti annusega 25 mg ööpäevas, vähenes aromaatimise määr kogu organismis 98% võrra.

Eksemestaan ei avalda progestageenset ega östrogeenset toimet. Peamiselt suurte annuste kasutamisel on täheldatud nõrka androgeenset toimet, mida tingib ilmselt 17-hüdro-derivaat. Uuringutes, kus manustati ravimit mitme annusena ööpäevas, ei tuvastatud eksemestaanil olulist toimet kortisooli või aldosterooni biosünteesile neerupealistes, määratuna nii enne kui ka pärast adrenokortikotroopse hormooni manustamist, mis näitab seega selle selektiivsust steroidide sünteesiprotsessis osalevate teiste ensüümide suhtes.

Seetõttu ei ole vajalik asendusravi glüko- või mineralokortikoididega. Annusest sõltumatut LH- ja FSH-kontsentratsiooni vähest tõusu seerumis on täheldatud ka väikeste annuste korral: see toime on

siiski sellele ravimirühmale iseloomulik ning tuleneb tõenäoliselt tagasisidest hüpofüüsi tasemel östrogeenide kontsentratsiooni languse tõttu, kuna need stimuleerivad ka menopausijärgses eas naistel gonadotropiinide sekretsiooni hüpofüüsis.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravi

Mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas uuringus osales östrogeenretseptor-positiivse või teadmata östrogeenretseptor-staatusega esmase rinnanäärmevähiga 4724 menopausijärgses eas patsienti, kes olid olnud 2...3 aasta vältel pärast tamoksifeeniga adjuvantravi alustamist haigusvabad ja kes randomiseeriti rühmadesse, milles manustati kokku viieaastase hormoonravi kuuri lõpuleviimiseks 3...2 aasta vältel kas eksemestaani (25 mg ööpäevas) või tamoksifeeni (20 või 30 mg ööpäevas).

IES-i keskmiselt 52 kuud kestnud jälgimine

Pärast keskmiselt 30-kuulist raviperioodi ja keskmiselt 52-kuulist jälgimisperioodi selgus, et jätkuravi eksemestaaniga pärast 2...3-aastast adjuvantravi tamoksifeeniga parandas kliiniliselt ja statistiliselt oluliselt haigusvaba elulemust võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Analüüs näitas, et eksemestaan vähendas uuringuperioodi vältel tamoksifeeniga võrreldes rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 24% võrra (riski määr 0,76; p = 0,00015). Eksemestaani kasulik toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemiaravist.

Eksemestaan vähendas oluliselt ka kontralateraalse rinnanäärmevähi tekkeriski (riski määr 0,57; p = 0,04158).

Kogu uuringupopulatsioonis kokku täheldati eksemestaani rühmas tamoksifeeni rühmaga võrreldes suunda üldise elulemuse paranemisele (222 surmajuhtumit vs 262 surmajuhtumit) ja riskimäär oli eksemestaani rühmas 0,85 (logaritmiline astaktest: p = 0,07362), mis tähendas riski 15%-list vähenemist eksemestaani kasuks. Pärast tulemuste kohandamist eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite (s.t östrogeenretseptorite staatus, lümfisõlmede haaratus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi kasutamine, ravi bisfosfonaatidega) suhtes täheldati eksemestaani rühmas tamoksifeeniga võrreldes statistiliselt olulist 23%-list surma riski vähenemist (üldise elulemuse riski määr 0,77; Waldi hii-ruut test: p = 0,0069).

52 kuu peamised tulemused efektiivsuse osas kõikidel patsientidel (ravikavatsuslik populatsioon) ja östrogeenretseptor-positiivse rinnanäärmevähiga patsientidel:

* Logaritmiline astaktest; ÖR+ patsiendid = östrogeenretseptor-positiivsed patsiendid;

A Haigusvaba elulemust määratletakse paiksete või kaugmetastaaside või kontralateraalse rinnanäärmevähi esmakordse tekkimisena või surmana ükskõik mis põhjusel.

B Rinnanäärmevähivaba elulemust määratletakse paiksete või kaugmetastaaside või kontralateraalse rinnanäärmevähi esmakordse tekkimisena või rinnanäärmevähist põhjustatud surmana.

C Kaugmetastaasidevaba elulemust määratletakse kaugmetastaaside esmakordse tekkimisena või rinnanäärmevähist põhjustatud surmana.

D Üldist elulemust määratletakse surmana ükskõik mis põhjusel.

Täiendavas analüüsis positiivse või teadmata östrogeenretseptorite staatusega patsientide alampopulatsiooni kohta oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,83 (logaritmiline astaktest: p = 0,04250), mis tähendab surma riski kliiniliselt ja statistiliselt olulist 17%-list vähenemist.

IES luustiku alamuuringu tulemused näitasid, et naistel, keda raviti eksemestaaniga pärast kahe- või kolmeaastast ravi tamoksifeeniga, täheldati mõõdukat luu mineraalse tiheduse vähenemist. Uuringus tervikuna oli 30-kuulise raviperioodi vältel raviga seotud luumurdude esinemissagedus suurem eksemestaani saavas rühmas kui tamoksifeeni rühmas (vastavalt 4,5% ja 3,3%; p = 0,038).

IES endomeetriumi alamuuringu tulemused näitasid, et pärast kaheaastast ravi täheldati eksemestaani kasutavas rühmas endomeetriumi paksuse mediaalset 33%-list vähenemist, samas kui tamoksifeeniga ravitud patsientidel märkimisväärseid muutusi ei leitud. Uuringuravi alguses esinenud endomeetriumi paksenemine normaliseerus (< 5 mm-ni) 54%-l eksemestaaniga ravitud patsientidest.

IES-i keskmiselt 87 kuud kestnud jälgimine

Ligikaudu 30 kuu pikkuse mediaanväärtusega ravi ja 87 kuu pikkuse mediaanväärtusega jälgimisperioodi järel täheldati eksemestaani kasutamisel pärast 2- kuni 3-aastast ravi tamoksifeeniga haigusvaba elulemuse (DFS) kliinilist ja statistiliselt olulist paranemist võrreldes tamoksifeenravi jätkamisega. Tulemused näitasid, et uuringuperioodi vältel vähendas eksemestaan võrreldes tamoksifeeniga rinnanäärmevähi retsidiivi tekkeriski 16% võrra (riskide suhe 0,84; p=0,002). Üldiselt eksemestaani soodne toime haigusvaba elulemuse osas võrreldes tamoksifeeniga ei sõltunud lümfisõlmede haaratusest ega varem saadud keemia- või hormoonravist. Statistiliselt oluline erinevus ei olnud püsiv vähestes väikese valimi suurusega alamrühmades. Nii näiteks täheldati trendi eksemestaani paremuse suunas patsientidel, kellel oli tegemist enam kui 9 kasvajast haaratud

lümfisõlmega, või patsientidel, kes olid varem saanud CMF-keemiaravi (tsüklofosfamiid, metotreksaat ja 5-fluorouratsiil). Patsientidel, kelle lümfisõlmede haaratuse staatus ei olnud teada, kes olid saanud muud keemiaravi või kelle varasem hormoonravi ei olnud teada või kes ei olnud hormoonravi saanud, täheldati statistiliselt mitteolulist trendi tamoksifeeni paremuse suunas.

Lisaks pikendas eksemestaan märkimisväärselt ka rinnanäärmevähivaba elulemust (riskide suhe 0,82; p=0,00263) ja hilisretsidiivideta elulemust (riskide suhe 0,85; p=0,02425). Eksemestaan vähendas ka kontralateraalset rinnanäärmevähi riski, kuigi toime ei olnud jälgitud uuringuperioodi vältel enam statistiliselt oluline (riskide suhe 0,74; p=0,12983). Kogu uuringupopulatsioonis täheldati eksemestaani korral trendi üldise elulemuse paranemise suunas (373 surmajuhtu) võrreldes tamoksifeeniga (420 surmajuhtu), kusjuures vastav riskide suhe oli 0,89 (logaritmiliste järkude test: p=0,08972), mis tähendab surma riski 11%-list vähenemist eksemestaani korral. Tulemuste kohandamisel eelnevalt määratletud prognostiliste tegurite suhtes (st östrogeeniretseptorite staatus, lümfisõlmede staatus, varasem keemiaravi, hormoonasendusravi ja bisfosfonaatide kasutamine) täheldati uuringu kogupopulatsioonis eksemestaani korral tamoksifeeniga võrreldes surma riski statistiliselt olulist 18%-list vähenemist (üldise elulemuse riskide suhe 0,82; Waldi hii-ruut test: p=0,0082).

Täiendavas analüüsis, mis viidi läbi positiivse või teadmata östrogeeniretseptorite staatusega patsientide alampopulatsioonis, oli kohandamata üldine elulemuse riskimäär 0,86 (logaritmiliste järkude test: p=0,04262), mis tähendab kliiniliselt ja statistiliselt olulist 14%-list surma riski vähenemist.

Luu alamuuringu tulemused näitavad, et 2- kuni 3-aastane ravi eksemestaaniga pärast 3- või 2-aastast ravi tamoksifeeniga suurendas ravi ajal luukoe vähenemist [keskmine protsentuaalne muutus võrreldes algtaseme luu mineraalse tihedusega pärast 36-kuulist ravi: –3,37 (lülisammas) ja –2,96 (kogu puus) eksemestaani korral ning –1,29 (lülisammas) ja –2,02 (kogu puus) tamoksifeeni korral]. Samas olid

erinevused luu mineraalse tiheduse muutuses võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks mõlemas ravirühmas minimaalsed ja tamoksifeenirühmas oli kõigis uuritud kohtades lõplik luu mineraalse tiheduse vähenemine pisut suurem [eksemestaanirühmas luu mineraalse tiheduse muutuse protsent võrreldes algtasemega 24. kuu lõpuks keskmiselt -2,17 (lülisambas), -3,06 (kogu puus) ja tamoksifeenirühmas –3,44 (lülisambas), –4,15 (kogu puus)].

Kõikide luumurdude esinemissagedus, millest teatati uuringu ajal ja järelkontrolli perioodil, oli eksemestaanirühmas oluliselt suurem kui tamoksifeenirühmas (169 ehk 7,3% versus 122 ehk 5,2%; p=0,004), samas ei leitud erinevust nende luumurdude arvu osas, millest teatati kui osteoporootilistest luumurdudest.

Kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravi

Randomiseeritud retsenseeritud ja kontrollrühmaga kliinilises uuringus, mille käigus manustati eksemestaani annuses 25 mg ööpäevas, tõestati elulemuse, progresseerumiseni kuluva aja ja ravi ebaõnnestumiseni kuluva aja statistiliselt olulist pikenemist võrreldes standardse megestroolatsetaadil põhineva hormoonraviga menopausijärgses eas patsientidel, kelle kaugelearenenud rinnanäärmevähk oli adjuvantravina või kaugelearenenud haiguse esmavaliku ravina kasutatud tamoksifeenravi järel või ajal progresseerunud.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine:

Eksemestaan imendub pärast eksemestaanitablettide suukaudset manustamist kiiresti. Seedetraktis imendub suur osa annusest. Absoluutne biosaadavus inimesele ei ole teada, kuigi seda piirab eeldatavalt ulatuslik metaboliseerumine esmasel maksapassaažil. Sarnase toime tulemusena oli absoluutne biosaadavus rottidel ja koertel 5%. Pärast ühekordset annust 25 mg saavutatakse maksimaalsed tasemed vereplasmas 18 ng/ml 2 tunni pärast. Manustamine koos söögiga suurendab biosaadavust 40%.

Jaotumine:

Eksemestaani suukaudse biosaadavuse suhtes korrigeerimata jaotusmaht on ca 20 000 l. Kineetika on lineaarne ja lõplik eliminatsiooni poolväärtusaeg on 24 tundi. Seondumine plasmavalkudega on 90% ja on kontsentratsioonist sõltumatu. Eksemestaan ja selle metaboliidid punalibledega ei seondu.

Pärast korduvat manustamist eksemestaan ettearvamatult ei kuhju.

Eritumine:

Eksemestaani metaboliseeritakse 6. positsioonis paikneva metüleenrühma oksüdeerimisega CYP 3A4 isoensüümi poolt ja/või 17-ketorühma redutseerimisega aldoketoreduktaasi poolt, millele järgneb konjugeerimine. Eksemestaani suukaudse biosaadavuse suhtes korrigeerimata kliirens on ca 500 l/h. Metaboliidid on inaktiivsed või inhibeerivad aromataasi vähemal määral kui põhiühend.

Uriiniga eritub muutumatul kujul 1% annusest. C-märgistusega eksemestaan elimineerus uriini ja roojaga võrdsel hulgal (40%) ühe nädala jooksul.

Erirühmad

Vanus:

Eksemestaani süsteemse ekspositsiooni ja uuringus osalejate vanuse vahel olulist korrelatsiooni ei esinenud.

Neerukahjustus:

Raske neerufunktsiooni kahjustusega (CLCR < 30 ml/min) patsientidel oli eksemestaani süsteemne ekspositsioon 2 korda suurem kui tervetel vabatahtlikel.

Eksemestaani ohutusprofiili arvestades ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Maksakahjustus:

Mõõduka või raske maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel on eksemestaani ekspositsioon 2...3 korda suurem kui tervetel vabatahtlikel. Eksemestaani ohutusprofiili arvestades ei peeta annuse kohandamist vajalikuks.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksikoloogilised uuringud:

Rottide ja koertega tehtud kroonilise toksilisuse uuringute tulemused, nt toime reproduktiivorganitele ja nende manustele, olid üldjuhul omistatavad eksemestaani farmakoloogilisele toimele. Muid toksilisi toimeid (maksale, neerudele või kesknärvisüsteemile) täheldati ainult ekspositsioonide korral, mida peeti maksimaalsest inimesel tekkivast ekspositsioonist nii palju suuremateks, et need olid kliinilise kasutamise suhtes väheolulised.

Mutageensus:

Eksemestaan ei olnud genotoksiline bakterite (Amesi test), V79 hiina hamstri rakkude, rottide hepatotsüütide ega hiire rakkude pisituumade testis. Kuigi eksemestaan oli lümfotsüütidele in vitro klastogeenne, ei olnud sellel klastogeenset toimet kahes in vivo uuringus.

Reproduktsioonitoksilisus:

Eksemestaan oli rottidele ja küülikutele embrüotoksiline süsteemse ekspositsiooni tasemetel, mis olid sarnased nendele, mis saadi inimestel annusega 25 mg ööpäevas. Teratogeensuse kohta tõendid puudusid.

Kartsinogeensus:

Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus emastel rottidel raviga seotud kasvajaid ei täheldatud. Isaste rottidega lõpetati uuring 92. nädalal kroonilisest nefropaatiast põhjustatud varase surma tõttu. Kaheaastases kartsinogeensuse uuringus hiirtega täheldati mõlemal sool keskmiste ja suurte annuste puhul (150 ja 450 mg/kg ööpäevas) maksakasvajate esinemise suurenemist. See leid arvatakse olevat seotud maksa mikrosoomide ensüümide indutseerimisega, millist toimet on hiirtel täheldatud, kuid mitte kliinilistes uuringutes. Suure annuse puhul (450 mg/kg ööpäevas) täheldati isastel hiirtel ka neerutuubulite adenoomide esinemissageduse suurenemist. See muutus arvatakse olevat liigi- ja soospetsiifiline ja seda esines annuse puhul, mis annab 63 korda suurema süsteemse ekspositsiooni kui inimesel kasutatav terapeutiline annus. Ühtki neist täheldatud toimetest ei loeta kliiniliselt oluliseks patsientide ravimise suhtes eksemestaaniga.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu: mannitool (E421) kopovidoon krospovidoon

mikrokristalliline tselluloos kolloidne veevaba ränidioksiid naatriumtärklisglükolaat (A-tüüp) magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate: hüpromelloos (E464) makrogool 400 titaandioksiid (E171)

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

3 aastat

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

Polüvinüülkloriid/polüvinüülideenkloriid/alumiiniumblistrid:

Pakendis 30 õhukese polümeerikattega tabletti (blistris 10 tabletti).

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Alvogen IPCo S.àr.l

5, Rue Heienhaff

L-1736 Senningerberg

Luksemburg

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.08.2010

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 06.03.2015

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

September 2017