Evra
Artikli sisukord
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
EVRA, transdermaalne plaaster
1. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks transdermaalne plaaster (20 cm²) sisaldab 6 mg norelgestromiini (NGMN) ja 600 μg etinüülöstradiooli (EE).
Ühest transdermaalsest plaastrist vabaneb 24 tunni jooksul keskmiselt 203 μg norelgestromiini ja 33,9 μg etinüülöstradiooli. Ravimi ekspositsiooni kirjeldatakse täpsemalt farmakokineetilise profiili abil (vt lõik 5.2).
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
1. RAVIMVORM
Transdermaalne plaaster.
EVRA on õhuke maatrikstüüpi transdermaalne plaaster, mis koosneb kolmest kihist.
Beeži värvi tagaosal on termotrükiga markeering „EVRA“.
1. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
Raseduse vältimine.
EVRA on näidustatud fertiilses eas naistele. Ravimi ohutus ja efektiivsus on tõestatud naistel vanuses 18...45 eluaastat.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Maksimaalse rasestumisvastase toime saavutamiseks tuleb patsiente eelnevalt juhendada, et EVRA kasutamisel järgitaks täpselt antud ettekirjutusi. Juhiseid ravi alustamiseks vt allpool lõigust „Kuidas alustada EVRA kasutamist“.
Korraga asetatakse nahale ainult üks plaaster.
Kasutatud plaaster tuleb eemaldada ja koheselt asendada uue plaastriga tsükli 8. ja 15. päeval. Plaastreid vahetatakse alati samal nädalapäeval (vahetuspäev) ja ükskõik millisel kellaajal. 22. päevast algav tsükli neljas nädal on plaastrivaba.
Uus kontratseptsiooni tsükkel algab esimesel päeval pärast plaastrivaba nädalat. Uus EVRA plaaster tuleb asetada ka siis, kui menstruatsiooni pole tekkinud või kui vereeritus ei ole veel lõppenud.
Ravitsüklite vaheline plaastrivaba periood ei tohi mingil juhul olla pikem kui 7 päeva. Kui plaastrivabasid päevi on olnud rohkem kui 7, ei pruugi kaitse võimaliku raseduse eest olla täielik. Sel
juhul tuleb järgneval 7. päeval lisaks kasutada mittehormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid. Sarnaselt kombineeritud suukaudsetele kontratseptiividele suureneb risk ovulatsiooni tekkeks iga
kontratseptiivivabale perioodile järgneva päevaga. Kui ettenähtud plaastrivaba perioodi pikendatakse ja naine on sellel ajal olnud seksuaalvahekorras, tuleb arvestada rasestumise võimalusega.
Manustamisviis
EVRA asetatakse tervele, puhtale, kuivale, karvadeta nahale kas tuharapiirkonda, kõhule, õlavarre välisküljele või seljale rindkere ülaossa. Oluline on, et plaastri paigalduskohta ei hõõrutaks kitsaste riietega. EVRA’t ei tohi asetada rindadele ega punetavale, ärritusnähtudega või vigastatud nahale. Võimalike ärritusnähtude vältimiseks tuleb iga järgnev plaaster asetada uude kohta, kuid kehapiirkond võib jääda endiseks.
Plaaster surutakse kindlalt nahale, kuni servad on hästi kinni kleepunud.
Plaastri kleepuvuse säilitamiseks ei tohi meigitooteid, kreeme, ihupiima, puudrit ega teisi paikselt kasutatavaid tooteid kanda piirkonda, kuhu on asetatud plaaster või kuhu on plaanis peatselt plaaster asetada.
Plaastri kindlat asetsemist soovitatakse iga päev kontrollida.
Kasutatud plaastrid tuleb hävitada vastavalt lõigus 6.6 antud juhistele.
Kuidas alustada EVRA kasutamist
Kui eelmise menstruaaltsükli ajal ei ole hormonaalseid rasestumisvastaseid vahendeid kasutatud
EVRA kasutamist alustatakse menstruaaltsükli esimesel päeval. Üks plaaster asetatakse nahale terveks järgnevaks täisnädalaks (7 päevaks). Esimese plaastri asetamise päev (päev 1/alustamispäev) määrab kindlaks edasised vahetuspäevad. Plaastri vahetuspäevad hakkavad olema alati samal nädalapäeval (tsükli päevad 8, 15, 22 ja järgmise ravitsükli 1. päev). 22. päeval algav neljas nädal on plaastrivaba.
Kui esimene ravitsükkel algab pärast menstruaaltsükli esimest päeva, tuleks esimese ravitsükli esimesel 7 järjestikusel päeval kasutada lisaks mõnda teist mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit.
Üleminek suukaudsetelt kombineeritud kontratseptiividelt EVRA plaastrile
EVRA kasutamist alustatakse tabletivabal perioodil tekkinud esimesel vereeritusega päeval. Kui 5 päeva jooksul pärast viimase tableti võtmist pole vereeritust tekkinud, tuleb enne ravi alustamist EVRA’ga välistada võimaliku raseduse olemasolu. Kui ravi algab pärast esimest vereeritusega päeva, tuleb järgneval 7 päeval kasutada lisaks mõnda mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit.
Kui viimase rasestumisvastase tableti võtmisest on möödunud rohkem kui 7 päeva, võib olla tekkinud ovulatsioon ja seetõttu peaks naine enne EVRA kasutamist pöörduma oma arsti poole. Rasestumise võimalusega tuleb arvestada juhul, kui naine on olnud seksuaalvahekorras sellisel, ettenähtust pikemal pillidevabal perioodil.
Üleminek ainult gestageeni sisaldavalt kontratseptiivilt EVRA plaastrile
Minipillidelt võib EVRA plaastrile üle minna ükskõik millisel päeval (implantaadi kasutamisel selle eemaldamise päeval, süstimise korral järgmise plaanitud süsti päeval), kuid esimesel 7 päeval tuleb lisaks kasutada mõnda muud rasestumisvastast vahendit.
Pärast aborti või raseduse katkemist
Kuni 20. rasedusnädalani tehtud abordi või raseduse katkemise korral võib EVRA kasutamist alustada koheselt. Kui EVRA’t hakatakse kasutama vahetult pärast aborti või raseduse katkemist, ei ole
samaaegselt vaja lisaks kasutada mõnda teist rasestumisvastast vahendit. Ovulatsioon võib tekkida esimese 10 päeva jooksul pärast aborti või raseduse katkemist.
Kui rasedus katkeb või abort tehakse pärast 20. rasedusnädalat, tuleb EVRA kasutamist alustada kas 21. abordijärgsel päeval või esimesel iseenesliku vereerituse päeval, ükskõik kumb tekib esimesena. Ovulatsiooni esinemissagedus 21. abordijärgsel päeval (20-nädalase raseduse puhul) pole teada.
Pärast sünnitust
Kui last ei ole plaanis rinnaga toita, tuleks EVRA kasutamist alustada alates 4. nädalast pärast sünnitust. Kui kasutamist alustatakse hiljem, tuleks naisel soovitada esimesel 7 päeval kasutada lisaks mõnda muud rasestumisvastast vahendit. Kui aga naine on juba olnud seksuaalvahekorras, tuleb enne EVRA kasutamist välistada võimalik rasedus või oodata kuni esimese menstruatsiooni tekkimiseni.
Rinnaga toitmise ajal kasutamise kohta vt lõik 4.6.
Mida teha, kui plaaster tuleb osaliselt või täielikult lahti
Kui EVRA plaaster eemaldub nahalt osaliselt või täielikult ja ei kleepu enam nahale tagasi, ei ole rasestumisvastane toime täielik.
Kui EVRA on nahalt eemaldunud kasvõi ainult osaliselt:
�. Alla ühe päeva (vähem kui 24 tundi): plaaster tuleb asetada omale kohale tagasi või asendada see koheselt uue EVRA plaastriga. Lisaks pole vaja kasutada mõnda muud rasestumisvastast vahendit. Järgmine EVRA plaaster asetatakse tavalisel „vahetuspäeval“.
�. Üle ühe päeva (24 tundi ja rohkem) või kui patsient ei tea, millal on plaaster lahti tulnud: rasestumisvastane kaitse ei pruugi olla piisav. Tuleks lõpetada praegune kontratseptsioonitsükkel ja alustada koheselt uue tsükliga, asetades nahale uue EVRA plaastri. Nüüd on ka uus „päev 1“ ja uus „vahetuspäev“. Uue tsükli esimesel 7 päeval tuleks kasutada lisaks mõnda muud mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit.
Sama plaastrit ei tohi uuesti tagasi asetada, kui selle kleepuvus on vähenenud. Sellisel juhul tuleb koheselt asetada uus plaaster. EVRA plaastri paigalhoidmiseks ei tohi kasutada teisi plaastreid või sidemeid.
Kui järgmise EVRA plaastri asetamine hilineb
Plaastritsükli alguses (esimene nädal/päev 1):
Rasestumisvastane kaitse ei pruugi olla piisav. Uue tsükli esimene plaaster tuleks paigaldada kohe, kui see meenub. Nüüd on ka uus „päev 1“ ja uus „vahetuspäev“. Uue tsükli esimesel 7 päeval tuleks kasutada lisaks mõnda mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit. Kui naine on ettenähtust pikemal plaastrivabal perioodil olnud seksuaalvahekorras, tuleks arvestada rasestumise võimalusega.
Tsükli keskel (teine nädal/päev 8 või kolmas nädal/päev 15):
�. Üks või kaks päeva (kuni 48 tundi) hiljem: Koheselt tuleks asetada uus EVRA plaaster. Uus EVRA plaaster tuleks asetada tavalisel „vahetuspäeval“. Kui esimesele edasilükkunud plaastri asetamise päevale eelnenud 7 päeval kasutati plaastrit õigesti, ei ole vaja lisaks kasutada mõnda muud rasestumisvastast vahendit.
�. Rohkem kui kaks päeva (48 tundi ja enam) hiljem: Rasestumisvastane kaitse ei pruugi olla piisav. Patsient peaks lõpetama praeguse kontratseptsioonitsükli ja alustama koheselt uue neljanädalase tsükliga, asetades nahale uue EVRA plaastri. Nüüd on ka uus „päev 1“ ja uus „vahetuspäev“. Uue tsükli esimesel 7 päeval tuleks kasutada lisaks mõnda mittehormonaalset rasestumisvastast vahendit.
�. Tsükli lõpp (neljas nädal/päev 22): Kui neljanda nädala (päev 22) alguses ei ole plaastrit eemaldatud, tuleks seda teha nii kiiresti kui võimalik. Järgmine tsükkel peaks algama tavalisel „vahetuspäeval“, selleks on päevale 28 järgnev päev. Mõne muu rasestumisvastase vahendi lisaks kasutamine pole vajalik.
Vahetuspäeva muutmine
Menstruatsioonitsükli edasilükkamiseks ühe tsükli võrra peab naine asetama neljanda nädala alguses (päev 22) uue plaastri ja plaastrivaba perioodi seetõttu ei tule. Siiski võib plaastri kasutamise ajal tekkida verejooks või määrimine. Kuuenädalase plaastri kandmise järel peaks tegema 7-päevase plaastrivaba perioodi, mille järgselt tuleks EVRA regulaarset kasutamist uuesti alustada.
Kui patsient soovib „vahetuspäeva“ muuta, tuleb käimasolev tsükkel lõpetada, eemaldades kolmanda EVRA plaastri selleks ettenähtud päeval. Plaastrivabal nädalal tuleks valida uus vahetuspäev, asetades EVRA plaastri nahale soovitud päeva saabumisel. Mitte ühelgi juhul ei tohi plaastrivaba periood olla pikem kui 7 päeva. Mida lühem on plaastrivaba periood, seda suurem on võimalus, et patsiendil ei teki plaastrivabal ajal vereeritust. Vereeritus või määrimine võivad tekkida järgmise tsükli ajal.
Kui tekib kerge nahaärritus
Kui plaastri kasutamise ajal tekib nahaärritus, tuleb uus plaaster asetada uude nahapiirkonda ja see jääb sinna kuni järgmise vahetuspäevani. Korraga võib nahale asetada ainult ühe plaastri.
Patsientide erirühmad
Kehakaal 90 kg või rohkem: 90 kg või rohkem kaaluvate naiste puhul võib EVRA rasestumisvastane toime olla langenud.
Neerupuudulikkus: EVRA kasutamist neerupuudulikkusega naistel pole uuritud. Annuse muutmine pole vajalik, kuid kuna kirjanduse andmetel on etinüülöstradiooli vaba fraktsiooni osa suurem, tuleks neerupuudulikkusega patsientidel kasutada EVRA’t arsti jälgimisel.
Maksapuudulikkus: maksapuudulikkusega patsientidel pole EVRA kasutamist uuritud. EVRA on maksapuudulikkusega naistele vastunäidustatud (vt 4.3 Vastunäidustused).
Menopausijärgses eas naised: EVRA ei sobi hormoonasendusraviks.
Lapsed ja noorukid: lastel ja noortel alla 18 eluaastat ei tohi EVRA’t kasutada, kuna puuduvad andmed ohutuse ja efektiivsuse kohta.
4.3 Vastunäidustused
EVRA’t ei tohi kasutada, kui patsiendil esineb mõni järgnevalt loetletud haigusseisunditest. Kui kirjeldatud haigusseisundid tekivad EVRA kasutamise ajal, tuleb EVRA kasutamine koheselt lõpetada.
• Ülitundlikkus toimeainete või abiainete suhtes.
• Anamneesis venoosse tromboosi esinemine koos kopsuarteri trombembooliaga või ilma.
• Anamneesis arteriaalse tromboosi esinemine (nt ajuinsult, müokardiinfarkt, reetina veresoonte tromboos) või tromboosieelne seisund (nt stenokardia või peaaju transitoorne isheemia).
• Neuroloogiliste sümptomitega (auraga) migreen.
• Ühe raske või mitme erineva arteriaalse tromboosi riskifaktori esinemine:
raske hüpertensioon (vererõhu väärtused püsivalt ≥160 mmHg süstoolne või ≥100 mmHg diastoolne),
mikro- ja/või makroangiopaatiliste tüsistustega suhkrudiabeet,
pärilik düslipoproteineemia.
�. Pärilik eelsoodumus venoosse või arteriaalse tromboosi tekkeks: nt aktiveeritud proteiin C (APC) resistentsus, antitrombiin-III puudulikkus, proteiin C puudlikkus, proteiin S puudulikkus, hüperhomotsüsteineemia ja antifosfolipiidantikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupus-antikoagulant).
�. Rinnanäärmevähi esinemine või selle kahtlus.
�. Endomeetriumi kartsinoom või mõne muu östrogeen-sõltuva kasvaja esinemine või kahtlus.
�. Maksafunktsiooni häired, mis on tingitud ägedast või kroonilisest hepatotsellulaarsest haigusest.
�. Maksaadenoom või -kartsinoom.
�. Ebaselge põhjusega günekoloogiline verejooks.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Puuduvad kliinilised andmed tõestamaks, et transdermaalne plaaster on ohutum kui kombineeritud suukaudsed kontratseptiivid.
EVRA ei ole näidustatud raseduse ajal kasutamiseks (vt. lõik 4.6).
Kui patsiendil esineb järgnevalt loetletud haigusseisundeid/riskifaktoreid, tuleb EVRA kasutamisest oodatavat kasu võrrelda võimalike riskidega. Võimalikke riske hinnatakse iga naise puhul eraldi ja neid tuleb enne EVRA kasutamist naisega koos läbi arutada. Naine peab olema teadlik, et nimetatud haigusseisundite või riskifaktorite süvenemisel, ägenemisel või esmakordsel ilmnemisel tuleb pöörduda oma arsti poole, kes otsustab, kas EVRA kasutamist tohib jätkata või mitte.
Trombemboolsed jt vaskulaarsed haigused
Kõikide kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastase vahendite, sealhulgas EVRA kasutamisega kaasneb suurenenud risk venoosse trombemboolia (süvaveenide tromboos, pulmonaaremboolia) tekkeks võrreldes mittekasutajatega. Epidemioloogilised uuringud näitavad, et venoosse trombemboolia (VTE) risk naistel, kes kasutavad madalas annuses östrogeene (<50 mikrogrammi etinüülöstradiooli) sisaldavaid kontratseptiive ja kellel pole teisi venoosse trombemboolia riskitegureid, jääb vahemikku 20 kuni 40 juhtumit 100 000 patsiendiaasta kohta, kuid see risk varieerub olenedes gestageeni sisaldusest. Mittekasutajate seas on 5 kuni 10 juhtu 100 000 patsiendiaasta ja 60 juhtu 100 000 raseda patsiendiaasta kohta.1...2% juhtudest on venoosne trombemboolia olnud letaalse lõppega.
Retrospektiivsed uuringud naistel vanuses 15 kuni 44 aastat on näidanud, et venoosse trombemboolia risk on tõusnud EVRA kasutajatel võrreldes nendega, kes kasutavad levonorgestreeli sisaldavaid rasestumisvastaseid vahendeid (nn. teise põlvkonna rasestumisvastased vahendid).
Naistel, kellel oli või ei olnud teisi venoosse trombemboolia riskitegureid, oli esinemissagedus tõusnud 1,4 korda (95% CI 0.9-2.3) ja kellel ei esinenud venoosse trombemboolia teisi riskitegureid oli esinemissagedus 1,5 kordne (95% CI 0.8-2.7).
Epidemioloogilised uuringud on samuti viidanud seosele suukaudsete rasestumisvastaste vahendite ja arteriaalse trombembolismi (müokardi infarkt, transitoorne isheemiline atakk, insult) suurenenud riski vahel.
Äärmiselt harvadel juhtudel on kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutajatel kirjeldatud tromboosi teket teistes veresoontes, nagu näiteks maksa, mesenteriaal-, neeru, aju või reetina arterites ja veenides. Pole ühtset seisukohta, kas nende haigusjuhtude esinemine on seotud kombineeritud suukaudsete kontratseptiivide kasutamisega.
Venoosse ja arteriaalse tromboosi sümptomitena võivad esineda:
�. Valu ja/või turse ühes jalas.
�. Äge tugev valu rinnus, mis võib kiirguda vasakusse kätte.
�. Äkki tekkinud hingamispuudulikkus, ebaselge põhjusega äkki tekkinud köha.
�. Ebatavaline, raske, pikka aega kestev peavalu.
�. Äkki tekkinud osaline või täielik nägemise langus.
�. Kahelinägemine.
�. Ebaselge kõne või afaasia.
�. Pearinglus; teadvuskadu koos krambihooga või ilma.
�. Nõrkuse või märkimisväärse tundlikkushäire teke ühes kehapooles või mõnes kehaosas.
�. Motoorsed häired.
�. Äge kõhuvalu.
Kombineeritud kontratseptiivide kasutamisega seotud venoosse trombemboolia risk suureneb järgmistel juhtudel:
�. Vanuse suurenedes.
�. Vastav perekondlik anamnees (nt venoosse trombemboolia esinemine vendadel-õdedel või vanematel suhteliselt noores eas). Päriliku eelsoodumuse kahtlusel peaks patsient enne hormonaalsete kontratseptiivide kasutamist konsulteerima vastava spetsialistiga.
�. Pikaajaline immobilisatsioon, ulatuslikud operatsioonid jalgadel või suured traumad. Sellistel juhtudel soovitatakse kontratseptiivi kasutamine katkestada (plaanilise operatsiooni puhul vähemalt 4 nädalat enne) ja mitte hakata uuesti kasutama enne, kui täielikust remobilisatsioonist on möödunud kaks nädalat.
�. Ülekaal (kehamassiindeks üle 30 kg/m2).
�. Võimalik ka pindmise tromboflebiidi ja veenilaiendite puhul. Puudub ühine seisukoht nimetatud seisundite tähtsusest venoosse tromboosi tekkes.
Kombineeritud kontratseptiivide kasutamisega seotud arteriaalse trombemboolia risk suureneb järgmistel juhtudel:
�. Vanuse suurenedes.
�. Suitsetamine (risk suureneb, mida enam sigarette päevas suitsetatakse ja vanuse tõustes; eelkõige naistel vanuses üle 35 eluaasta).
�. Düslipoproteineemia.
�. Ülekaal (kehamassiindeks üle 30 kg/m2).
�. Hüpertensioon.
�. Südame klapirikked.
�. Kodade virvendus.
�. Perekondlik anamnees (nt arteriaalne trombemboolia kas õdedel/vendadel või vanematel suhteliselt noores eas). Päriliku eelsoodumuse kahtlusel peaks patsient enne hormonaalsete kontratseptiivide kasutama hakkamist konsulteerima vastava spetsialistiga.
Venoosse või arteriaalse tromboosi pärilikule või omandatud eelsoodumusele viitavate biokeemiliste faktorite hulka kuuluvad aktiveeritud proteiin C (APC) resistentsus, antitrombiin-III puudulikkus, proteiin C puudlikkus, proteiin S puudulikkus, hüperhomotsüsteineemia ja antifosfolipiidantikehad (kardiolipiinivastased antikehad, luupus-antikoagulant).
Vaskulaarsete tüsistuste oht on suurenenud ka selliste haiguste korral nagu suhkurtõbi, süsteemne erütematoosne luupus, hemolüütilis-ureemiline sündroom, krooniline põletikuline soolehaigus (nt Crohni tõbi või haavandiline koliit).
Samuti on trombemboolia risk tõusnud sünnituse käigus ja vahetult pärast sünnitust (vt lõik 4.6).
Peavalude sagenemine või raskemaks muutumine (võib olla ajuveresoonkonna tüsistuse eelnähuks) viitab vajadusele kombineeritud kontratseptiivide kasutamine koheselt lõpetada.
Kombineeritud kontratseptiive kasutavaid naisi tuleb juhendada, et nad pöörduksid võimalike tromboosile viitavate sümptomite tekkimisel oma arsti poole. Tromboosi diagnoosimisel või selle
kahtluse korral tuleb hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada. Kuna antikoagulantravi on teratogeense toimega (kumariinid), tuleb samaaegselt kasutada muid rasestumisvastaseid vahendeid.
Kasvajad
Kuigi mõnedes epidemioloogilistes uuringutes on hormonaalsete kontratseptiivide pikaajalistel kasutajatel kirjeldatud emakakaelavähi riski tõusu, pole ühist seisukohta, kui palju mõjutab saadud tulemust seksuaalkäitumine ja muud faktorid, nagu näiteks inimese papilloomiviiruse (HPV) esinemine.
54 epidemioloogilise uuringu metaanalüüsi tulemusena on kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid tablette kasutavatel naistel pisut suurenenud risk (RR=1.24) rinnanäärmevähi tekkeks. See risk väheneb järkjärgult 10 aasta jooksul pärast kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutamise lõpetamist. Kuna rinnanäärmevähki esineb alla 40 aasta vanuste naiste seas harva, on diagnoositud rinnanäärmevähijuhtude arvu suurenemine hetkel ja hiljuti kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid tablette kasutanud naiste seas väike, võrreldes rinnanäärmevähi üldriskiga. Kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutajate seas on reeglina diagnoositud rinnanäärmevähi juhud varasemas staadiumis võrreldes naistega, kes ei ole kunagi kombineeritud hormonaalseid rasestumisvastaseid tablette kasutanud. Täheldatud riski tõus võib olla tingitud rinnanäärmevähi varasemast diagnoosimisest kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutajate seas, kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide bioloogilisest mõjust või mõlemast tegurist korraga.
Kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutajatel on harvadel juhtudel kirjeldatud healoomulisi maksakasvajaid ja veelgi harvem pahaloomulisi maksakasvajaid. Üksikjuhtudel on nimetatud kasvajad põhjustanud eluohtlikke kõhusiseseid verejookse. Seetõttu tuleks raske ülakõhuvalu, maksa suurenemise või kõhusisese verejooksu nähtude tekkimisel EVRA kasutajatel diferentsiaaldiagnoosis arvestada ka maksakasvaja võimalusega.
Muud seisundid
�. Naistel kehakaaluga 90 kg ja enam võib rasestumisvastane toime olla vähenenud (vt lõik 4.2 ja 5.1).
�. Hüpertriglütserideemia olemasolu korral või selle esinemisel perekonnas võib kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamisel pankreatiidi risk olla suurenenud.
�. Kuigi kerget vererõhu tõusu on kirjeldatud paljudel hormonaalseid kontratseptiive tarvitavatel naistel, esineb kliiniliselt olulist vererõhu tõusu harva. Kindlat seost hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise ja hüpertensiooni vahel pole tõestatud. Kui kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutamisel hüpertensiooniga patsientidel jäävad kõrged vererõhu väärtused püsima ja vererõhk ei allu antihüpertensiivsele ravile, tuleb kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine lõpetada. Kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamist võib uuesti jätkata, kui antihüpertensiivse raviga on saavutatud vererõhu normaalsed väärtused.
�. Nii raseduse ajal kui ka seoses kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide kasutamisega on kirjeldatud järgmiste haigusseisundite teket või nende ägenemist, kuid seos kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide tarvitamisega ei ole veel lõplikult selge: kolestaasist tingitud nahakollasus ja/või -sügelemine, sapikivid, porfüüria, süsteemne erütematoos, hemolüütilis-ureemiline sündroom, Sydenhami korea, rasedusaegne herpes (Herpes gestationis), otoskleroosist tingitud kuulmise kadumine.
�. Ägeda või kroonilise maksafunktsiooni häire korral võib osutuda vajalikuks kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise katkestamine kuni maksafunktsiooni näitajad normaliseeruvad. Eelmise raseduse ajal või suguhormoonide varasemal kasutamisel esinenud kolestaasist tingitud nahasügelemise taastekkimisel tuleb kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamine katkestada.
�. Kuigi kombineeritud hormonaalsed kontratseptiivid võivad mõjutada perifeerset insuliinresistentsust ja veresuhkru väärtust, puuduvad andmed, mis kinnitaksid vajadust
diabeedi raviskeemi muutmiseks kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise ajal. Siiski tuleks diabeedihaigeid hoolikalt jälgida eelkõige EVRA kasutamise alguses.
�. Kombineeritud hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise ajal on kirjeldatud endogeense depressiooni, epilepsia, Crohni tõve ja haavandilise koliidi ägenemist.
�. Hormonaalsete kontratseptiivide kasutamise ajal võivad aeg-ajalt tekkida kloasmid, eelkõige juhtudel, kui patsientidel on raseduse ajal esinenud kloasme. Kloasmide tekke soodumusega patsiendid peaksid EVRA kasutamise ajal vältima liigset kokkupuudet päikese või ultraviolettkiirgusega. Kloasmid võivad olla mittetäielikult taanduvad.
Arstlik läbivaatus/konsultatsioon
Enne EVRA kasutamise alustamist tuleb patsiendilt võtta täielik anamnees (mh perekondlik) ja välistada võimaliku raseduse olemasolu. Lisaks tuleb patsiendil mõõta vererõhku ja teostada läbivaatus, pidades silmas vastunäidustusi (vt lõik 4.3) ja hoiatusi (vt lõik 4.4). Naist tuleks juhendada, et enne kontratseptiivi kasutamist tuleb hoolikalt lugeda pakendi infolehte ja selles antud juhtnööridest kinni pidada.
Järgnevate läbivaatuste sagedus ja nende käigus läbiviidavad protseduurid põhinevad ametlikel ravijuhistel ja olenevad konkreetsest juhust.
Naist tuleb teavitada, et kombineeritud hormonaalsed rasestumisvastased vahendid ei kaitse HIV-nakkuse (AIDS) ja sugulisel teel ülekantavate haiguste eest.
Ebaregulaarsed verejooksud
Kõikide kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste vahendite puhul võivad tekkida ebaregulaarsed günekoloogilised verejooksud (määrimine või tsüklivälised verejooksud), seda eelkõige esimestel kasutamiskuudel. Seetõttu on arstipoolne hinnang ebaregulaarsete verejooksude kohta vajalik alles pärast kohanemisperioodi (ligikaudu kolm tsüklit). Kui tsüklivälised verejooksud püsivad või tekivad varem regulaarsete tsüklite järgselt (kui EVRA’t kasutati vastavalt soovitatud skeemile), tuleks otsida lisaks EVRA`le mingit muud põhjust. Arvestada tuleks mittehormonaalseid põhjuseid ja vajadusel teostada vastavad diagnostilised protseduurid, et välistada võimaliku raseduse olemasolu või selgitada välja orgaaniline haigus. Osadel naistel ei pruugi plaastrivabal perioodil vereeritust tekkida. Kui EVRA’t on kasutatud vastavalt ettenähtud juhistele (vt lõik 4.2 Annustamine ja manustamisviis), ei ole rasestumine tõenäoline. Kui EVRA’t ei ole enne esimest ärajäänud verejooksu kasutatud juhistele vastavalt või kui vahele on jäänud kaks menstruatsioonitaolist vereeritust, tuleks enne EVRA kasutamise jätkamist välistada võimaliku raseduse olemasolu.
Osadel patsientidel võib hormonaalse kontratseptsiooni katkestamise järel tekkida amenorröa või oligomenorröa, eriti kui seda esines ka enne rasestumisvastase vahendi kasutama hakkamist.
EVRA’ga samaaegselt ei tohi kasutada naistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavaid taimseid preparaate (vt 4.5).
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Märkus: Võimalike koostoimete väljaselgitamiseks tuleb tutvuda samaaegselt määratavate ravimite tooteinformatsiooniga.
�. Teiste meditsiiniliste preparaatide toime EVRA’le
Koostoimed suukaudsete kontratseptiivide ja teiste ravimite vahel võivad põhjustada tsükliväliseid verejookse ja/või rasestumisvastase toime vähenemist. Kirjanduses on teatatud järgmistest koostoimetest.
Maksa ainevahetus
Maksaensüüme indutseerivate ravimite (nt fenütoiin, barbituraadid, primidoon, karbamasepiin, rifampitsiin, bosentaan ja HIV ravimid (nt ritonaviir, nevirapiin) ning võimalik et ka okskarbasepiini, topiramaati, felbamaati, griseofulviini ja taimset ravimit naistepunaürti (hypericum perforatum) sisaldavate toodete) korral võivad esineda koostoimed, mis võivad põhjustada suguhormoonide kliirensi tõusu. Maksimaalset ensüümide induktsiooni täheldatakse üldiselt ligikaudu 10 päeva pärast, mis võib seejärel püsida vähemalt 4 nädalat pärast ravi katkestamist.
Enterohepaatilise ringe häired
Rasestumisvastase toime vähenemisest on teatatud ka antibiootikumide, nt penitsilliinide ja tetratsükliinide korral. Selle toime mehhanismi pole veel välja selgitatud. Farmakokineetilise koostoime uuringus, kus manustati tetratsükliinvesinikkloriidi 500 mg neli korda ööpäevas 3 päeva jooksul enne EVRA paigaldamist ja 7 päeva jooksul EVRA kandmise ajal, ei mõjutanud see oluliselt norelgestromiini või etinüülöstradiooli farmakokineetikat.
Ravi
Naised, kes saavad lühiajalist ravi mõnesse eespool nimetatud ravimklassi kuuluva ravimiga või üksikute toimeainetega (maksaensüüme indutseeriva ravimiga) peale rifampitsiini, peavad ajutiselt lisaks EVRA’le kasutama barjäärimeetodit, st samaaegselt manustatavate ravimite kasutamise ajal ja 7 päeva pärast nende kasutamise lõpetamist.
Rifampitsiini saavad naised peaksid lisaks EVRA’le kasutama barjäärimeetodit rifampitsiini manustamise ajal ja 28 päeva jooksul pärast selle lõpetamist.
Naistele, kes saavad pikaajalist ravi maksaensüüme indutseerivate toimeainetega, on soovitatav kasutada mõnda muud usaldusväärset mittehormonaalset rasestumisvastast meetodit.
Antibiootikumravi (peale rifampitsiini, vt ülalpool) saavad naised peaksid kasutama barjäärimeetodit kuni 7 päeva pärast ravi lõpetamist.
Kui samaaegne ravimi manustamine kestab üle ühenädalase kandmisperioodi lõpu, tuleb järgmine plaaster paigaldada ilma tavapärase plaastrivaba intervallita.
�. EVRA mõju teistele ravimitele
Hormonaalsed kontratseptiivid võivad mõjutada teatud teiste toimeainete metabolismi. Kontsentratsioon plasmas ja kudedes võib vastavalt kas suureneda (nt tsüklosporiin) või väheneda (nt lamotrigiin).
�. Laboratoorsed analüüsid
Rasestumisvastaste steroidide kasutamine võib mõjutada teatud laboratoorsete analüüside tulemusi, sealhulgas maksa, kilpnäärme, neerupealise ja neerufunktsiooni biokeemilisi näitajaid, (kandja)valkude, nt kortikosteroididega seonduvate globuliinide ja lipiidide/lipoproteiinide fraktsioonide taset plasmas, süsivesikute ainevahetuse näitajaid ja koagulatsiooni ning fibrinolüüsi näitajaid. Muutused püsivad üldiselt normaalses laboratoorses vahemikus.
4.6 Rasedus ja imetamine
EVRA ei ole näidustatud raseduse ajal kasutamiseks.
Epidemioloogiliste uuringute põhjal puudub suurenenud risk sünnidefektide tekkeks lastel, kelle emad kasutasid enne rasestumist kombineeritud hormonaalseid kontratseptiive. Enamus hiljuti läbiviidud
uuringutest ei viita samuti kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide teratogeensele toimele, kui hormonaalseid kontratseptiive on kogemata kasutatud raseduse varases staadiumis.
Puuduvad kliinilised andmed EVRA kasutamise kohta raseduse ajal ja seetõttu ei ole võimalik teha järeldusi selle täieliku rasedusaegse ohutuse kohta.
Loomuuringutest on saadud viiteid reproduktsioonitoksilisuse kohta (vt lõik 5.3). Olemasolevatele andmetele tuginedes ei saa välistada potentsiaalset maskuliniseerumise riski hormoonpreparaatide toimel.
Kui naine rasestub EVRA kasutamise ajal, tuleb EVRA kasutamine koheselt lõpetada.
Kombineeritud hormonaalsed rasestumisvastased tabletid võivad mõjutada imetamist, muutes rinnapiima kogust ja koostist. Seetõttu ei soovitata EVRA’t kasutada enne, kui lapse rinnaga toitmine on lõpetatud.
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
EVRA ei mõjuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.
4.8 Kõrvaltoimed
4.8.1 Kliiniliste uuringute andmed
EVRA’ga teostatud kliinilistes uuringutes olid kõige sagedasemaks kõrvaltoimeks peavalu, iiveldus ja rindadega seotud kaebused, mis esinevad vastavalt 21,0%, 16,6% ja 15,9% patsientidest.
|
Esinemissagedus: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 to <1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1,000 to <1/100), harv (≥ 1/10,000 to <1/1,000), väga harv (< 1/10,000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Organsüsteem |
Kõrvaltoimed kliiniliste uuringute andmetel |
|||||||||||
|
Sagedus |
|
|||||||||||
|
Väga sage |
Sage |
Aeg-ajalt |
Harv |
Väga harv |
||||||||
|
Infektsioonid ja infestatsioonid |
Seennakkus (ainult vaginaalne), vaginaalne kandidoos, vulvovaginaalne mükoinfektsioon. |
|||||||||||
|
Ainevahetus- ja toitumishäired |
Vedelikupeetus, hüperkolesteroleemia. |
|||||||||||
|
Psühhiaatri-lised häired |
Depressioon, meeleolumuutused, ebastabiilne meeleolu. |
Labiilne meeleolu, ärevus, insomnia, vähenenud liibido. |
Nutmine, suurenenud libiido, nutu käepärasus. |
Agressioon |
||||||||
|
Närvisüsteemi häired |
Peavalu |
Pearinglus, migreen. |
||||||||||
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
Pulmonaar-embolism |
|||||||||||
|
Seedetrakti häired |
Iiveldus |
Pingetunne kõhu piirkonnas, kõhuvalu, alakõhuvalu, ülakõhuvalu, |
||||||||||
|
oksendamine, kõhulahtisus. |
||||||||||||
|
Maksa ja sapiteede häired |
Koletsüstiit |
|||||||||||
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
Akne, pruuritus, nahaärritus. |
Kontaktdermatiit, erüteem. |
Kloasm |
|||||||||
|
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused |
Spasmid |
|||||||||||
|
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
Rindade suurene- nud tundlikkus. |
Ebamugavustunne rindades, rindade suurenemine, valu rindades, düsmenorröa, menorraagia, metrorraagia, emaka spasmid, tupeeritis. |
Rindade kongestsioon, rindade turse, rindade fibrotsüstiline haigus, galaktorröa, premenstruaalne sündroom, vaginaalne hemorraagia, vulvovaginaalne kuivus. |
Eritis genitaalidest, menstrual-tsükli häire, irregulaarne menstruatsioon. |
Polümenorröa |
|||||||
|
Üldised häired ja manustamis- koha reaktsioonid |
Erüteem manustamiskohal, ärritus manustamiskohal, pruuritus manustamiskohal, lööve manustamiskohal, reaktsioon manustamiskohal, väsimus, halb enesetunne. |
Dermatiit manustamiskohal, manustamiskoha värvuse muutus, manustamiskoha hüpersenitiivsus, valu manustamiskohal, paapulid manustamiskohal, villid manustamiskohal, üldine ödeem. |
Urtikaaria manustamis-kohal, turse. |
Manusta- miskoha turse |
||||||||
|
Uuringud |
Kehakaalu tõus |
Vererõhu tõus, triglütseriidide tõus veres. |
Kolesterooli tõus veres |
|||||||||
4.8.2 Turustusjärgsed andmed
|
Järgnevas tabelis on loetletud turustusjärgsed kõrvaltoimed: Infektsioonid ja infestatsioonid |
Manustamiskoha pustulid, pustulaarne lööve. |
|
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh. Tsüstid ja polüübid) |
Rinnanäärme vähk, rinnanäärme vähi IV staadium, emakakaela kartsinoom, rinna fibroadenoom, maksaadenoom, maksakasvaja, emaka leiomüoom. |
|
Immuunsüsteemi häired |
Ülitundlikkus |
|
Ainevahetus- ja toitumishäired |
Hüperglükeemia, insuliinresistentsus. |
|
Psühhiaatrilised häired |
Hirm, tundehäired, frustratsioon. |
|
Närvisüsteemi häired |
Basaalarterite tromboos, ajutüve infarkt, karotiidarterite oklusioon, ajuarterite embolism, ajuarterite oklusioon, ajuarterite tromboos, tserebraalhemorraagia, ajuinfarkt, tserebraaltromboos, ajuveenide tromboos, tserebrovaskulaarne intsident, maitsetundlikkuse häired, insult, intrakraniaalne hemorraagia, hemorraagiline insult, intrakraniaalne venoosse siinuse tromboos, isheemiline ajuinfarkt, isheemiline insult, lakunaarinfarkt, |
|
migreen auraga, subarahnoidaalne hemorraagia, ülemise sagitaalsiinuse tromboos, trombembooliline insult, trombootiline insult, transitoorne isheemiline atakk, transversaalne siinustromboos. |
|
|
Silma kahjustused |
Kontaktläätsede talumatus |
|
Südame häired |
Äge müokardiinfarkt, müokardiinfarkt. |
|
Vaskulaarsed häired |
Arteriaalne tromboos, jäseme arteriaalne tromboos, aksillaarveenide tromboos, Budd-Chiari sündroom, koronaararterite tromboos, süvaveenide tromboos, emboolia, maksaveenide tromboos, hüpertensioon, hüpertensiivne kriis, iliaalarteri tromboos, intrakardiaalne tromb, jugulaarveenide tromboos, mesenteriaalveenide tromboos, vaagnaveenide tromboos, perifeerne embolism, portaalveenide tromboos, neeruemboolia, neeruveenide tromboos, retina arterite oklusioon, retina veresoonte tromboos, retina veenide oklusioon, põrnaveenide tromboos, superfitsiaalne tromboflebiit, tromboflebiit, tromboos, Vena cava tromboos, venoosne tromboos, jäseme venoosne tromboos. |
|
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired |
Pulmonaararterite tromboos, pulmonaartromboos. |
|
Seedetrakti häired |
Koliit |
|
Maksa ja sapiteede häired |
Sapikivitõbi, kolestaas, maksakahjustus, kolestaatiline ikterus. |
|
Naha ja nahaaluskoe kahjustused |
Alopeetsia, angioödeem, allergiline dermatiit, ekseem, multiformne erüteem, nodoosne erüteem, eksfoliatiivne lööve, fotosensitiivsusreaktsioon, generaliseerunud pruuritus, lööve, erütematoosne lööve, kihelev lööve, seborroiline dermatiit, nahareaktsioonid, urtikaaria. |
|
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired |
Amenorröa, tükk rinnas, emakakaela düsplaasia, hüpomenorröa, menometrorraagia, oligomenorröa, vähenenud laktatsioon. |
|
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid |
Manustamiskoha abstsess, anesteesia manustamiskohal, manustamiskoha atroofia, veritsus manustamiskohal, turse manustamiskohal, põletus manustamiskohal, eritis manustamiskohal, ebamugavustunne manustamiskohal, kuivus manustamiskohal, ekseem manustamiskohal, erosioon manustamiskohal, ekskoriatsioon manustamiskohal, eksfoliatsioon manustamiskohal, induratsioon manustamiskohal, infektsioon manustamiskohal, põletik manustamiskohal, mass manustamiskohal, noodul manustamiskohal, lõhn manustamiskohal, paresteesia manustamiskohal, fotosensitiivsusreaktsioon manustamiskohal, koorik manustamiskohal, arm manustamiskohal, turse manustamiskohal, haavand manustamiskohal, soojatunne manustamiskohal, näoturse, kergestiärritavus, lokaliseerunud turse, perifeerne turse, pitting turse (vajutades püsib nahas mõnda aega lohk). |
|
Uuringud |
Kõrvalekalle vere kolesterooli normist, kõrvalekalle vere glükoosi normist, madal veresuhkur, madala tihedusega lipoproteiini tõus. |
|
Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused |
Kontaktläätsede kandmisest tingitud tüsistused |
4.9 Üleannustamine
Suukaudsete kontratseptiivide suurte annuste manustamisel ei ole kirjeldatud raskete haigusnähtude teket. Üleannustamine võib põhjustada iiveldust või oksendamist. Osadel naistel võib tekkida tupeverejooks. Üleannustamise kahtluse korral tuleks eemaldada kõik transdermaalsed rasestumisvastased plaastrid ja rakendada sümptomaatilist ravi.
1. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Ravimgrupp: norelgestromiin ja östrogeen; ATC-kood: G03AA13
EVRA toimemehhanismiks on gonadotropiinide supressioon östradiooli ja norelgestromiini östrogeense ja progestageense toime kaudu. Esmaseks toimemehhanismiks on ovulatsiooni pärssimine ning seda täiendavad muutused emakaela lima koostises ja endomeetriumi paksuses.
|
Pearli indeks (vt tabel): Uuringurühm |
CONT-002 EVRA |
CONT-003 EVRA |
CONT-003 KOK* |
CONT-004 EVRA |
CONT-004 KOK* |
Kõik EVRA kasutajad |
|
Tsüklite arv |
10 743 |
5831 |
4592 |
5095 |
4005 |
21 669 |
|
Üldine Pearli indeks (95% CI) |
0.73 (0.15, 1.31) |
0.89 (0.02, 1.76) |
0.57 (0, 1.35) |
1.28 (0.16, 2.39) |
2.27 (0.59, 3.96) |
0.90 (0.44, 1.35) |
|
Meetodi kasutamisveaga seotud Pearli indeks (95% CI) |
0.61 (0.0, 1.14) |
0.67 (0, 1.42) |
0.28 (0, 0.84) |
1.02 (0.02, 2.02) |
1.30 (0.03, 2.57) |
0.72 (0.31, 1.13) |
* DSG 150 μg + 20 μg EE. KOK = kombineeritud peroraalsed kontratseptiivid
** 50 μg LNG + 30μg päevadeks 1...6, 75 μg LNG + 40 μg EE päevadeks 7...11, 125 μg LNG + 30 μg EE päevadeks 12...21
Andmeanalüüside alusel püüti selgitada, kas III faasi uuringutes (n=3319) olid tunnused nagu vanus, rass ja kehakaal seotud rasestumisega. Analüüsidest ei selgunud seoseid vanuse ja rassi ning rasestumise vahel. Viiel rasedusest teavitanud EVRA’t kasutanud naisel 15-st oli kehakaal EVRA kasutamise alustamisel üle 90 kg, mis moodustas alla 3% uuringupopulatsioonist. Alla 90 kg kaaluvate naiste seas puudus seos kehakaalu ja rasestumise vahel. Kuigi vaid 10...20% farmakokineetiliste näitajate muutustest saab seostada kehakaaluga (vt 5.2 Farmakokineetilised omadused - patsientide erirühmad), oli suurem raseduse esinemissagedus 90 kg või enam kaaluvate naiste seas statistiliselt oluline ja see viitab EVRA väiksemale efektiivsusele nendel naistel.
Suurema östrogeenisisaldusega kombineeritud hormonaalsete rasestumisvastaste tablettide (50 μg etinüülöstradiooli) kasutamisel väheneb risk endomeetriumi ja munasarjavähi tekkeks. Kas sama kehtib ka madalaannuseliste kombineeritud oraalsete kontratseptiivide kohta, pole veel selge.
5.2 Farmakokineetilised omadused
Imendumine
Pärast EVRA asetamist nahale saavutatakse norelgestromiini ja etinüülöstradiooli püsikontsentratsioonid seerumis ligikaudu 48 tunniga. Norelgestromiini ja etinüülöstradiooli püsikontsentratsioonid olid plaastri ühenädalase kandmise ajal vastavalt ligikaudu 0,8 ng/ml ja 50 pg/ml. Korduvannuste manustamisel olid norelgestromiini ja etinüülöstradiooli seerumikontsentratsioonid ja kontsetratsioonikõvera alune pindala pisut suuremad võrreldes esimese tsükli 1. nädalaga.
Norelgestromiini ja etinüülöstradiooli imendumist nahale asetatud EVRA plaastrist on uuritud terviseklubide (saun, mullivann, veeprotseduurid, liikuv jooksurada, jt aeroobsed harjutused) ja külmaveevanni võtmise tingimustes. Uuringutulemuste põhjal puudusid norelgestromiini osas olulised Css või AUC muutused võrreldes tavaliste tingimustega. Etinüülöstradiooli osas täheldati vähest sisalduse tõusu liikuva jooksuraja kasutamisel ja muu aeroobse treeningu puhul. Ravimite manustamise järgselt saavutatud Css väärtused jäid normivahemikku. Jahe vesi ei mõjutanud olulisel määral uuritud näitajaid.
EVRA’ga läbiviidud uuringu tulemuste põhjal ühe plaastri ettenähtust pikemal kandmisel 7 ja 10 päeva selgus, et vajalik norelgestromiini ja etinüülöstradiooli Css püsis EVRA pikemaajalisel kasutamisel kolmepäevase perioodi vältel (10 päeva). Nende tulemuste põhjal säilib plaastri kliiniline efektiivsus ka siis, kui ületada ettenähtud kasutamisperioodi kuni 2 täispäeva.
Jaotumine
Norelgestromiin ja norgestreel (norelgestromiini seerumi metaboliit) seonduvad suures osas (> 97%) seerumivalkudega. Norelgestromiin seondub albumiinidega, kuid mitte SHBG-ga. Norgestreel seondub peamiselt SHBGga, mille tulemusena tema bioloogiline toime langeb. Etinüülöstradiool seondub suures osas seerumialbumiinidega.
Biotransformatsioon
Norelgestromiini ainevahetus leiab aset maksas. Ühe metaboliidina tekib norgestreel, mis seondub suures osas SHBG-ga. Lisaks tekivad hüdroksüülimise ja konjugeerimise teel ka teised metaboliidid. Ka etinüülöstradiool metaboliseeritakse erinevateks ainevahetusproduktideks hüdroksüülimise ning glükuroonhappe ja sulfaatrühmaga konjugeerimise teel.
Eritumine
Pärast plaastri eemaldamist olid norelgestromiini ja etinüülöstradiooli eliminatsiooni poolväärtusajad vastavalt ligikaudu 28 ja 17 tundi. Norelgestromiini ja etinüülöstradiooli metaboliidid erituvad neerude kaudu ja väljaheitega.
Transdermaalse ja suukaudsete rasestumisvastaste vahendite võrdlus
Transdermaalsete ja suukaudsete kombineeritud rasestumisvastaste vahendite farmakokineetilised profiilid on erinevad ning farmakokineetiliste parameetrite otsesesse võrdlemisse tuleb suhtuda ettevaatusega. Uuringus, mis võrdles EVRAt ja suukaudset rasestumisvastast preparaati, mis sisaldab 250 μg norgestimaati (norelgestromiini eellasühend) ja 35 μg etinüülöstradiooli, olid NGMN ja EE Cmax väärtused 2 korda kõrgemad suukaudse preparaadi kasutamisel võrreldes EVRA-ga, samas üldine ekspositsioon (AUC ja Css) oli võrreldav. Farmakokineetiliste parameetrite inter-individuaalne varieeruvus (%CV) oli EVRA kasutamisel suurem võrreldes suukaudse rasestumisvastase preparaadi kasutamisega.
Seosed vanuse, kehakaalu ja kehapindalaga
Vanuse, kehakaalu ja kehapindala mõju norelgestromiini ja etinüülöstradiooli farmakokineetikasse on hinnatud üheksas farmakokineetika uuringus, milles osales 230 tervet naist. Uuringu käigus kasutati EVRA plaastrit 7 päeva. Nii norelgestromiini kui ka etinüülöstradiooli osas täheldati kerget Css ja AUC väärtuste langust vanuse, kehakaalu ja pindala suurenedes. EVRA kasutamisel saab vaid väikest osa (10...20%) norelgestromiini ja etinüülöstradiooli farmakokineetika muutustest seostada eelpool nimetatud demograafiliste näitajatega.
5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Prekliinilise ohutuse uuringute tulemuste põhjal puudub ravimil kahjulik toime inimestele (farmakoloogilise ohutuse, korduvannuste toksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse uuringute alusel). Reproduktsioonitoksilisuse osas kirjeldati norelgestromiinil küülikute puhul lootetoksilisust, kuid ohutuse vahemik selle näitaja osas oli piisavalt kõrge. Andmed norelgestromiini ja etinüülöstradiooli kombinatsiooni toksilisuse kohta reproduktiivsüsteemi puuduvad. Norgestimaadi (norelgestromiini eellasühend) ja etinüülöstradiooli kombinatsiooni kasutamisel emasloomadel täheldati viljakuse langust ja implantatsiooni efektiivsuse langust (rottidel), loote resorptsiooni tõusu (rottidel, küülikutel) ja suurte annuste juures emaste järglaste eluvõimelisuse ja viljakuse langust (rottidel). Nende tulemuste tähtsus inimestele pole selge, sest neid mõjusid on seostatud liigispetsiifiliste toimete ja farmakodünaamiliste omadustega.
EVRA plaastri nahamõjude hindamiseks läbiviidud uuringute põhjal pole preparaadil sensibiliseerivat toimet ja küülikute nahale asetatuna täheldati vaid kergeid ärritusnähtusid.
1. FARMATSEUTILISED ANDMED
6.1 Abiainete loetelu
Väliskiht:
värvainet sisaldav madaltihedast polüetüleenist välispind
polüestrist sisekiht.
Keskmine kiht:
polüisobutüleenist/polübuteenist adhesiivpind
krospovidoon
mittekootud polüesterriie
laurüüllaktaat.
Kolmas kiht:
polüetüleentereftalaadist (PET) kattekile
polüdimetüülsiloksaanist kate.
6.2 Sobimatus
EVRA plaastri kleepuvuse säilitamiseks ei tohiks EVRA plaastri asetamise kohal kasutada kreeme, ihupiima ega puudrit.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise eritingimused
Säilitada originaalpakendis, hoida valguse ja niiskuse eest.
Mitte hoida külmkapis ega sügavkülmas.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Sisepakendi materjal
Pakend koosneb neljast kihist: madaltihedast polüetüleenist kile (kõige sisemine kiht), alumiiniumleht, madaltihedast polüetüleenist kile ja väliskihina pleegitatud paber.
Välispakendi materjal
Pakikesed on pakendatud pappkarpi.
Üks pappkarp sisaldab 3, 9 või 18 EVRA transdermaalset plaastrit, mis on pakendatud ühe kaupa fooliumribaga kaetud pakikestesse.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Plaaster tuleb nahale asetada kohe pärast pakendist väljavõtmist. Kasutatud plaaster sisaldab veel olulises koguses toimeainet. Plaastrisse jäänud hormonaalne toimeaine võib veekeskkonda sattununa olla kahjulik. Seetõttu tuleb plaaster pärast nahalt eemaldamist murda keskelt kokku nii, et adhesiivpinnad kleepuksid teineteise vastu ja toimeainet sisaldav membraan jääks nende vahele. Kokkumurtud plaaster tuleb panna originaalpakendisse ja visata see ära. Kasutatud plaastreid ei tohi tualetist veega alla lasta ega visata neid vedeljäätmete hoidlatesse.
1. MÜÜGILOA HOIDJA
Janssen-Cilag International N.V.
Turnhoutseweg 30
B-2340 Beerse
Belgia
1. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)
EU/1/02/223/001
EU/1/02/223/002
EU/1/02/223/003
1. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV
Esmase müügiloa väljastamise kuupäev: 22.august 2002
Viimase müügiloa uuendamise kuupäev: 22.august 2007
1. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti (EMEA) kodulehel