Eucreas

Eucreas

Eucreas on ravim, mille toimeained on vildagliptiin ja metformiinvesinikkloriid. Seda turustatakse ovaalsete tablettidena (tumekollased 50 mg/850 mg; helekollased: 50 mg/1000 mg).

Eucreas

 

 

Eucreas

Mis on Eucreas?

Eucreas on ravim, mille toimeained on vildagliptiin ja metformiinvesinikkloriid. Seda turustatakse ovaalsete tablettidena (tumekollased 50 mg/850 mg; helekollased: 50 mg/1000 mg).

Milleks Eucreast kasutatakse?

Eucreast kasutatakse II tüüpi suhkurtõve (insuliinisõltumatu diabeet) raviks. Seda kasutatakse patsientidel, kelle haigus täielikult ravile ei allu, kui nad saavad üksnes metformiini selle suurimas talutavas annuses, või kes juba võtavad vildagliptiini tablette koos metformiini tablettidega.
Seda ravimit saab üksnes retsepti alusel.

Kuidas Eucreast kasutatakse?

Eucreast soovitatakse võtta üks tablett kaks korda päevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul. Eucrease tableti tugevuse valik ravi alguses sõltub metformiini annusest, mida patsient juba võtab, kuid soovituslik annus on 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiini kaks korda päevas. Patsiendid, kes juba võtavad vildagliptiini ja metformiini, peaksid alustama Eucrease ravi tablettidega, mis sisaldavad kumbagi toimeainet samas koguses. Üle 100 mg vildagliptiini annust ei soovitata. Eucrease manustamine koos toiduga või kohe pärast sööki võib vähendada kõiki metformiinist põhjustatud maohäireid.
Eucreast ei tohi kasutada mõõdukate või raskete neeruprobleemidega või maksahäiretega patsientidel. Eucreast manustavate eakate patsientide neerutalitlust tuleb regulaarselt kontrollida. Eucreast ei soovitata kasutada üle 75-aastastel patsientidel.

Kuidas Eucreas toimib?

II tüüpi suhkurtõbi on haigus, mille korral kõhunäärmes ei teki vere glükoosisisalduse (veresuhkru) reguleerimiseks piisavalt insuliini või organism ei suuda insuliini tõhusalt kasutada. Eucreas sisaldab kaht toimeainet, millest kummalgi on erinev toimemehhanism. Vildagliptiin – dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor – toimib organismi inkretiinhormoonide lagunemise blokeerimise kaudu. Need hormoonid vabanevad pärast sööki ning stimuleerivad insuliini teket kõhunäärmes. Inkretiinhormoonide sisalduse suurendamisega veres stimuleerib vildagliptiin kõhunääret tekitama rohkem insuliini, kui vere glükoositase on kõrge. Kui vere glükoositase on madal, vildagliptiin ei toimi. Vildagliptiin vähendab ka maksas tekkinud glükoosi sisaldust, suurendades insuliini sisaldust ja vähendades glükagooni (teatud hormoon) sisaldust. Metformiini toime seisneb põhiliselt glükoosi
tootmise pärssimises ja selle sooltes imendumise vähendamises. Nende kahe toimeaine tulemusena vere glükoosisisaldus väheneb ja see aitab ravida II tüüpi suhkurtõbe.

Kuidas Eucreast uuriti?

Vildagliptiin üksi sai Euroopa Liidus müügiloa septembris 2007 Galvuse nime all ja metformiini on ELis turustatud 1959. aastast. Vildagliptiini võib kasutada koos metformiiniga neil II tüüpi suhkurtõbe põdevatel patsientidel, kelle haigus ainuüksi metformiini manustamisega ravile rahuldavalt ei allu. Eucrease kasutamise toetuseks sama näidustuse korral kasutati uuringuid, milles vaadeldi Galvuse lisamist metformiinile. Uuringutes mõõdeti teatud aine, glükohemoglobiini (HbA1c) kontsentratsiooni veres, mis näitab, kui hästi organism vere glükoosisisaldust reguleerib.
Müügiloa taotleja esitas ka kahe uuringu tulemused, mis näitasid, et Eucrease kahes tugevuses toimeained imendusid organismis samal viisil kui eraldi tablettidena manustamisel.

Milles seisneb uuringute põhjal Eucrease kasulikkus?

Kui vildagliptiini lisati metformiinile, oli vildagliptiin HbA1c taseme vähendamisel tõhusam kui platseebo (näiv ravim). Vildagliptiini lisaravimina saanud patsientidel langes 24 nädala järel glükohemoglobiini (HbA1c) sisaldus veres 0,88% (HbA1c sisaldus ravi alguses oli 8,38%). Platseebot saanud patsientidel muutus seevastu glükohemoglobiini sisaldus veres vähem: algsisaldus 8,30% suurenes 0,23%.

Millised on Eucreasega kaasnevad riskid?

Kõige sagedamad kõrvalnähud (mida esineb rohkem kui ühel patsiendil kümnest) on iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus. Eucrease kohta teatatud kõrvalnähtude täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt.
Eucreast ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla vildagliptiini, metformiini või ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Ravimit ei tohi samuti kasutada patsientidel, kellel on diabeetiline ketoatsidoos (ketoonide ja hapete rohkus veres), diabeetilise kooma eelseisund, neerude või maksaprobleemid, neerusid mõjutada võivad haigusseisundid või haigus, mis vähendab kudede hapnikuvarustust, nagu näiteks südame- või kopsupuudulikkus või hiljutine südameinfarkt. Ravimit ei tohi kasutada ka alkoholimürgistuse (liigne alkoholitarbimine) või alkoholismi korral, ka mitte rinnaga toitmise ajal. Piirangute täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt.

Miks Eucreas heaks kiideti?

Inimtervishoius kasutatavate ravimite komitee jõudis otsusele, et vildagliptiin manustatuna koos metformiiniga vähendab vere glükoosisisaldust ja nende kahe toimeaine kombinatsioon ühes tabletis võib aidata patsientidel järgida oma raviskeemi.
Seetõttu otsustas komitee, et Eucrease kasulikkus II tüüpi suhkurtõve raviks patsientidel, kelle vere glükoosisisaldust ei saa ainult metformiini suurima talutava ja suukaudse annusega reguleerida või keda ravitakse eraldi manustatavate vildagliptiini ja metformiini tablettidega, on suurem kui ravimiga kaasnevad riskid. Komitee soovitas anda Eucreasele müügiloa.

Muu teave Eucrease kohta

Euroopa Komisjon andis Eucrease müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele Novartis Europharm Limited 14. novembril 2007.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 10-2007.

 

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett

Kollane, ovaalne, kaldservadega õhukese polümeerikattega tablett, mille ühel küljel on kiri „NVR” ja teisel „SEH”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Eucreas on näidustatud II tüüpi suhkurtõve raviks patsientidel, kellel metformiini suukaudse monoteraapia maksimaalse talutava annusega ei ole saavutatud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist või kes juba saavad vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooni eraldi tablettidena.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Täiskasvanud

Sõltuvalt patsiendi praegusest metformiini annusest, võib Eucreas-ravi alustada 50 mg/850 mg või 50 mg/1000 mg tabletitugevusega kaks korda päevas, üks tablett hommikul ja teine õhtul. Soovitatav ööpäevane annus on 100 mg vildagliptiini pluss 2000 mg metformiinvesinikkloriidi.

Vildagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena saavad patsiendid võib üle viia Eucreas’e kasutamisele, mis sisaldab mõlemat komponenti samades annustes.

Üle 100 mg vildagliptiini annuste kasutamine ei ole soovitatav.

Puudub vildagliptiini ja metformiini kasutamise kliiniline kogemus kombinatsioonis teiste diabeedivastaste ravimitega.

Eucreas’e võtmine koos toiduga või vahetult pärast sööki võib vähendada metformiiniga seotud seedetrakti kõrvaltoimete esinemist (vt ka lõik 5.2).

Lisainformatsioon erirühma patsientide kohta

Neerukahjustus

Eucreas’t ei tohi kasutada patsientidel kreatiniini kliirensiga < 60 ml/min (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Eucreas’t ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kel ravieelne alaniinaminotransferaasi (ALAT) või aspartaataminotransferaasi (ASAT) väärtus on > 3x üle normivahemiku ülempiiri (ULN) (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.8).

Eakad patsiendid (vanus ≥ 65 aastat)

Kuna metformiin eritub neerude kaudu ning eakatel patsientidel esineb sageli neerufunktsiooni langust, tuleb Eucreas’t kasutavatel eakatel patsientidel regulaarselt kontrollida neerufunktsiooni (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed (vanus < 18 aasta)

Eucreas’t ei soovitata kasutada lastel ja noorukitel ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise tõttu.

4.3 Vastunäidustused

- Ülitundlikkus toimeainete või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes

- Diabeetiline ketoatsidoos või diabeetiline prekooma

- Neerupuudulikkus või neerufunktsiooni häire, mida defineeritakse kui kreatiniini kliirensit < 60 ml/min (vt lõik 4.4)

- Ägedad seisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, nagu:

- dehüdratsioon,

- raskekujuline infektsioon,

- šokk,

- jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4).

- Äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, nagu:

- südame- või hingamispuudulikkus,

- hiljuti põetud müokardiinfarkt,

- šokk.

- Maksakahjustus (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 4.8)

- Äge alkoholimürgistus, alkoholism

- Imetamine (vt lõik 4.6)

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldine

Eucreas ei asenda insuliini insuliinravi vajavatel patsientidel ning seda ei tohi kasutada I tüüpi suhkurtõvega patsientidel.

Laktatsidoos

Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine ainevahetushäire, mis võib olla tingitud metformiini kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel kirjeldatud laktatsidoos on esinenud peamiselt väljendunud neerupuudulikkusega diabeedihaigetel. Maksafunktsiooni häirega patsientidel võib väheneda laktaadi kliirens. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates ka teisi kaasuvaid riskifaktoreid, nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline nälgus, liigne alkoholi tarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Laktatsidoosi diagnoos

Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma. Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, vere laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt lõik 4.9).

Neerukahjustus

Kuna metformiin eritub neerude kaudu, tuleb regulaarselt jälgida seerumi kreatiniinisisaldust:

- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel

- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normivahemiku ülempiiril, ning samuti eakatel patsientidel.

Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerukahjustust. Eriti ettevaatlik peab olema olukordades, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks antihüpertensiivse või diureetilise ravi või MSPVA-ravi alustamisel.

Maksakahjustus

Eucreas’t ei tohi kasutada maksakahjustusega patsientidel, kaasa arvatud nendel patsientidel, kel ravieelne ALAT või ASAT on > 3x üle ULN-i (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.8).

Maksaensüümide jälgimine

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksa väärtalitlusest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsiooni testide tulemused (LFT-d) on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Enne Eucreas-raviga alustamist peavad tehtud olema maksafunktsiooni testid (LFT-d), et oleks teada patsiendi testide lähteväärtused. Eucreas-ravi ajal tuleb jälgida maksafunktsiooni esimese aasta jooksul kolmekuuliste intervallidena ning seejärel perioodiliselt. Patsientidele, kellel leitakse maksaensüümide aktiivsuse suurenemine, tehakse selle leiu kinnitamiseks teine maksafunktsiooni kontroll ning seejärel sagedased LFT-d kuni kõrvalekalde(-kallete) normaliseerumiseni. Kui püsib ASAT või ALAT aktiivsuse suurenemine kolm või enam korda üle ULN-i, on soovitatav Eucreas ravi lõpetada. Patsiendid, kellel on kollatõbi või teised nähud, mis viitavad maksa väärtalitlusele, peaksid lõpetama Eucreas-ravi.

Pärast Eucreas-ravi lõpetamist ja maksa LFT-i normaliseerumist ei tohiks Eucreas-ravi jätkata.

Südamepuudulikkus

Vildagliptiinravi kasutamise kogemus kongestiivse südamepuudulikkusega (New Yorgi Südameassotsiatsiooni [NYHA] funktsionaalne klass I-II) patsientidel on vähene ning seetõttu tuleb nendel patsientidel vildagliptiini kasutada ettevaatusega. Puudub vildagliptiini kasutamise kogemus kliinilistes uuringutes NYHA III-IV funktsionaalse klassi südamepuudulikkusega patsientidel ning seetõttu ei soovitata seda nimetatud patsientidel kasutada.

Metformiin on vastunäidustatud südamepuudulikkusega patsientidel, mistõttu on ka Eucreas nendel patsientidel vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Nahakahjustused

Mittekliinilistes toksikoloogilistes uuringutes on vildagliptiini kasutamisel kirjeldatud nahakahjustusi (sh ville ja haavandeid) ahvide jäsemetel (vt lõik 5.3). Kuigi kliinilistes uuringutes ei täheldatud nahakahjustuste suurenenud esinemissagedust, on ravimi kasutamise kogemus diabeetiliste nahakahjustustega patsientidel vähene. Seetõttu soovitatakse diabeedihaigeid jälgida nahakahjustuste (villide või haavandite) tekke suhtes.

Pankreatiit

Turustamisjärgselt on kõrvaltoimena teatatud ägedast pankreatiidist. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikest sümptomitest: püsiv ja tugev kõhuvalu.

Peale vildagliptiini kasutamise lõpetamist on täheldatud pankreatiidi lahenemist. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb vildagliptiini ja teiste võimalike kahtlusaluste ravimite kasutamine lõpetada.

Operatsioon

Kuna Eucreas sisaldab metformiini, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist operatsiooni üldanesteesias ning seda ei tohi tavaliselt uuesti alustada enne 48 tunni möödumist operatsioonist.

Jodeeritud kontrastaine manustamine

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada neerupuudulikkust. Metformiinisisalduse tõttu tuleb Eucreas ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.5).

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Eucreas’ega ei ole nõuetekohaseid koostoimeuuringuid läbi viidud. Järgnev informatsioon kajastab üksikute toimeainete kohta saadud andmeid.

Vildagliptiin

Vildagliptiinil on madal potentsiaal koostoimete tekkeks samaaegselt manustatud ravimitega. Kuna vildagliptiin ei ole tsütokroom P (CYP) 450 ensüümide substraat ning ei inhibeeri ega indutseeri CYP 450 ensüüme, ei ole tõenäoline koostoimete teke toimeainetega, mis on nende ensüümide substraadid, inhibiitorid või indutseerijad.

Vildagliptiiniga kombinatsioonis suukaudsete diabeediravimitega (pioglitasoon, metformiin ja gliburiid) läbi viidud uuringute tulemused ei ole sihtgrupis näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid.

Ravimite koostoimeuuringud digoksiini (P-glükoproteiini substraat) ja varfariiniga (CYP2C9 substraat) tervetel isikutel ei ole näidanud kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid pärast vildagliptiini samaaegset manustamist.

Ravimite koostoimeuuringud tervetel isikutel on läbi viidud amlodipiini, ramipriili, valsartaani ja simvastatiiniga. Nendes uuringutes ei täheldatud pärast vildagliptiiniga koosmanustamist kliiniliselt olulisi farmakokineetilisi koostoimeid. Ent sihtrühmas ei ole see kindlaks tehtud.

Nagu ka teiste suukaudsete diabeediravimite puhul, võivad vildagliptiini hüpoglükeemilist toimet vähendada teatud toimeained, sealhulgas tiasiidid, glükokortikosteroidid, kilpnäärmeravimid ja sümpatomimeetikumid.

Metformiin

Mittesoovitavad kombinatsioonid

Metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva nälguse, alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt lõik 4.4). Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.

Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast, põhjustades metformiini eliminatsiooni aeglustumist, mis omakorda võib suurendada laktatsidoosi riski. Tervete vabatahtlikega läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda päevas toimel suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50%. Seetõttu peab hoolikalt jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid katioonaktiivseid ravimeid (vt lõik 4.4).

Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine võib põhjustada neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht. Metformiin tuleb ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne.

Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine

Glükokortikosteroidid, beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist Eucreas’e annust korrigeerida.

Angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise ravimpreparaadiga või pärast selle ärajätmist antihüperglükeemilise ravimi annust korrigeerida.

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Eucreas’e kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Vildagliptiini loomkatsed on näidanud suurte annuste kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Metformiini loomkatsed ei ole näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele. Vildagliptiini ja metformiiniga läbiviidud loomkatsetes ei ole leitud teratogeensuse ilminguid, kuid emasloomale toksilistel annustel on olnud toksiline toime lootele (vt lõik 5.3). Võimalik risk inimesele ei ole teada. Eucreas’t ei tohi kasutada raseduse ajal.

Imetamine

Loomkatsed on näidanud nii metformiini kui vildagliptiini eritumist rinnapiimaga. Ei ole teada, kas vildagliptiin eritub inimese rinnapiima, kuid metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Kuna metformiin võib vastsündinul põhjustada hüpoglükeemiat ja inimkatsete tulemused vildagliptiini kohta puuduvad, ei tohi Eucreas’t imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Patsiendid, kellel võib kõrvaltoimena tekkida pearinglus, peavad hoiduma autojuhtimisest või masinatega töötamisest.

4.8 Kõrvaltoimed

Ravimiga Eucreas ei ole kliinilisi ravimuuringuid läbi viidud. Samas on tõestatud Eucreas’e bioekvivalentsus koosmanustatud vildagliptiini ja metformiiniga (vt lõik 5.2). Siin esitatud andmed on saadud vildagliptiini ja metformiini koosmanustamisel, kus vildagliptiin lisati metformiinravile. Metformiini lisamise kohta vildagliptiinravile ei ole uuringuid läbi viidud.

Enamus kõrvaltoimetest olid kerged ja mööduvad ning ei vajanud ravi katkestamist. Ei leitud seost kõrvaltoimete ning vanuse, etnilise kuuluvuse, ravi kestuse või ööpäevase annuse vahel.

Harvadel juhtudel on teatatud vildagliptiini saanud patsientidel maksa väärtalitlusest (kaasa arvatud hepatiit). Sellistel juhtudel on patsiendid olnud üldjoontes asümptomaatilised ilma kliiniliste tagajärgedeta ja maksafunktsioon on peale ravi katkestamist taas normaliseerunud. Kuni 24 nädalat kestnud kontrollitud monoteraapia ja täiendava ravi uuringutes oli ≥ 3 korra ULN-i (normi ülemist piiri) ületavate ALAT või ASAT väärtuste (mis esinesid vähemalt kahel järjestikusel mõõtmisel või viimasel ravivisiidil) esinemissagedus vildagliptiini annuse 50 mg üks kord päevas, vildagliptiini annuse 50 mg kaks korda päevas ja platseebo puhul vastavalt 0.2%, 0.3% ja 0.2%. Need transaminaaside tõusud olid üldjoontes asümptomaatilised, olemuselt mitteprogresseeruvad ja sellega ei kaasunud kolestaasi ega kollatõbe.

Vildagliptiini kasutamisel on harva kirjeldatud angioödeemi juhtusid, mille esinemissagedus oli sarnane kontrollisikutega. Suuremat esinemissagedust kirjeldati juhul, kui vildagliptiini manustati kombinatsioonis AKE inhibiitoriga. Enamik juhtusid olid kerged ning taandusid vildagliptiinravi jätkumisel.

Järgnevalt on organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse järgi loetletud kõrvaltoimed, mida kirjeldati patsientidel, kes said topeltpimeuuringutes vildagliptiini täiendava ravimina lisaks metformiinile (tabel 1) ja monoteraapiana (tabel 2). Tabelis 3 loetletud kõrvaltoimed on saadud Euroopa Liidus registreeritud metformiini ravimi omaduste kokkuvõttest. Esinemissagedus on määratletud kui väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Tabel 1 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas täiendava ravimina lisaks metformiinile võrreldes platseebo pluss metformiini kasutamisega (N=208)

Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage

Hüpoglükeemia

Närvisüsteemi häired

Sage

Treemor

Sage

Peavalu

Sage

Pearinglus

Aeg-ajalt

Väsimus

Seedetrakti häired

Sage

Iiveldus

Kontrollitud kliinilistes uuringutes, kus kasutati vildagliptiini 100 mg ööpäevas kombinatsioonis metformiiniga, ei täheldatud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamist vildagliptiini 100 mg ööpäevas pluss metformiini ega platseebo pluss metformiini ravirühmades.

Kliinilistes uuringutes esines hüpoglükeemiat sageli patsientidel, kes said vildagliptiini kombinatsioonis metformiiniga (1%) ja aeg-ajalt patsientidel, kes said platseebot + metformiini (0,4%). Vildagliptiini rühmades tõsiseid hüpoglükeemia episoode ei kirjeldatud.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kehakaalu muutust algväärtusest, kui vildagliptiin annuses 100 mg ööpäevas lisati metformiinravile (+0,2 kg ja -1,0 kg vastavalt vildagliptiini ja platseebo puhul).

Rohkem kui 2 aastat kestvates kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini lisamisel metformiinile täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Lisainformatsioon fikseeritud kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta

Vildagliptiin

Tabel 2 Kõrvaltoimed, mida kirjeldati topeltpimeuuringutes patsientidel, kes said vildagliptiini 100 mg ööpäevas monoteraapiana (N=1855)

Infektsioonid ja infestatsioonid

Väga harv

Ülemiste hingamisteede infektsioon

Väga harv

Nasofarüngiit

Ainevahetus- ja toitumishäired

Aeg-ajalt

Hüpoglükeemia

Närvisüsteemi häired

Sage

Pearinglus

Aeg-ajalt

Peavalu

Vaskulaarsed häired

Aeg-ajalt

Perifeersed tursed

Seedetrakti häired

Aeg-ajalt

Kõhukinnisus

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Aeg-ajalt

Liigesvalu

Kontrollitud monoteraapia uuringutes ei olnud kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise sagedus suurem vildagliptiini annuses 100 mg ööpäevas (0,3%) kui platseebot (0,6%) või võrdlusravimeid (0,5%) saanud patsientidel.

Kontrollitud monoteraapia võrdlusuuringutes kirjeldati aeg-ajalt hüpoglükeemiat 0,4% (7/1855) vildagliptiini 100 mg ööpäevas saanud patsientidest ning 0,2% (2/1082) aktiivset võrdlusravimit või platseebot saanud patsientidest. Tõsiseid kõrvaltoimeid ei täheldatud.

Kliinilistes uuringutes ei täheldatud kehakaalu muutust algväärtusest vildagliptiini manustamisel annuses 100 mg ööpäevas (-0,3 kg ja -1,3 kg vastavalt vildagliptiini ja platseebo puhul).

Kuni 2 aastat kestvates kliinilistes uuringutes ei ilmnenud vildagliptiini monoteraapia korral täiendavaid ohutussignaale ega ettenägematuid riske.

Metformiin

Tabel 3 Metformiini teadaolevad kõrvaltoimed

Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga harv

Vitamiin B12 vähenenud imendumine ja laktatsidoos*

Närvisüsteemi häired

Sage

Metallimaitse suus

Seedetrakti häired

Väga sage

Iiveldus, oksendamine, kõhulahtisus, kõhuvalu ja isutus

Maksa ja sapiteede häired

Väga harv

Kõrvalekalded maksafunktsiooni testides või hepatiit**

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv

Nahareaktsioonid, nagu punetus, sügelus ja urtikaaria

* Vitamiin B12 imendumise langust koos vitamiini sisalduse vähenemisega seerumis on väga harva kirjeldatud patsientidel, kes saavad pikaajalist metformiinravi. Selle etioloogiaga tuleks arvestada juhul, kui patsiendil esineb megaloblastiline aneemia.

** Üksikjuhtudel on kirjeldatud kõrvalekaldeid maksafunktsiooni testides või hepatiiti, mis taanduvad pärast metformiinravi lõpetamist.

Ravi alustamisel esineb kõige sagedamini seedetrakti kõrvaltoimeid, mis enamikel juhtudel taanduvad iseeneslikult. Nende vältimiseks soovitatakse metformiini võtta kaheks väiksemaks annuseks jagatuna söögi ajal või pärast sööki. Seedetrakti kõrvaltoimeid võib aidata vähendada ka annuse aeglane suurendamine.

Turustamisjärgne kogemus

Turustamisjärgse perioodi jooksul on kirjeldatud järgmisi ravimi kõrvaltoimeid:

· On teatatud ebanormaalsetest maksafunktsiooni testide tulemustest ja hepatiidijuhtumitest, mis on pärast ravi katkestamist taas normaliseerunud (vt ka lõik 4.4).

· Esinemissagedus teadmata: urtikaaria, pankreatiit.

4.9 Üleannustamine

Eucreas’e üleannustamise kohta andmed puuduvad.

Vildagliptiin

Andmed vildagliptiini üleannustamise kohta on vähesed.

Andmed vildagliptiini üleannustamise tõenäoliste sümptomite kohta saadi suureneva annuse talutavuse uuringust 10 päeva vältel vildagliptiini saanud tervetel isikutel. 400 mg kasutamisel täheldati kolme lihasvalu juhtu ning üksikjuhtudel kerget ja mööduvat paresteesiat, palavikku, turseid ja lipaasisisalduse mööduvat suurenemist. 600 mg kasutamisel tekkis ühel isikul käte ja jalgade turse ning kreatiinfosfokinaasi (KFK), ASAT, C-reaktiivse valgu (CRV) ja müoglobiini sisalduse suurenemine. Kolmel muul isikul tekkis jalgade turse, millega kahel juhul kaasnes paresteesia. Kõik sümptomid ja laboratoorsed kõrvalekalded taandusid ilma ravita pärast uuringuravimi ärajätmist.

Metformiin

Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi.

Ravi

Metformiin on kõige efektiivsemalt eemaldatav hemodialüüsi teel. Ent vildagliptiin ei ole eemaldatav hemodialüüsi teel, kuigi hüdrolüüsil tekkiv põhimetaboliit (LAY 151) on eemaldatav hemodialüüsi teel. Soovitatav on toetav ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Suukaudsete vere glükoosisisaldust vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD08

Eucreas sisaldab kahte antihüperglükeemilise toimega ravimit, millel on teineteist täiendav toimemehhanism veresuhkru taseme langetamisel II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks ravimiteks on pankrease saarekeste stimulaatorite rühma kuuluv vildagliptiin ja biguaniidide rühma ravim metformiinvesinikkloriid.

Vildagliptiin, mis kuulub pankrease saarekeste stimulaatorite rühma, on tugevatoimeline ja selektiivne dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor. Metformiini põhitoime seisneb endogeense glükoosi produktsiooni vähendamises maksas.

Vildagliptiini lisamine patsientide raviskeemi, kes ei olnud metformiini monoteraapia kasutamisel saavutanud veresuhkru sisalduse piisavat vähenemist, viis 6-kuulise ravi järgselt HbA1c sisalduse täiendava statistiliselt olulise keskmise vähenemiseni võrreldes platseeboga (gruppidevaheline erinevus -0,7%...-1,1% vastavalt vildagliptiini 50 mg ja 100 mg puhul). Patsientide protsent, kes saavutasid HbA1c languse ≥ 0,7% algväärtusest, oli statistiliselt oluliselt suurem nii vildagliptiini kui vildagliptiini pluss metformiini rühmades (vastavalt 46% ja 60%) võrreldes metformiini pluss platseebo rühmaga (20%). Vildagliptiini ja metformiini kombinatsiooni saanud patsientidel ei täheldatud kehakaalu märkimisväärset muutust võrreldes algväärtusega.

24-nädalases uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) pioglitasooniga (30 mg üks kord ööpäevas) patsientidel, kelle glükeemiline kontroll ainult metformiiniga oli ebapiisav (keskmine ööpäevane annus: 2020 mg). Metformiinile lisatuna vähenes HbA1c, mille algväärtus oli 8,4%, vildagliptiini korral keskmiselt -0,9% ning pioglitasooni korral -1,0%. Keskmist kaalu suurenemist (+1,9 kg) täheldati metformiini koos pioglitazooniga saanutel, võrreldes nendega, kes said metformiini koos vildagliptiiniga (+0,3 kg).

2 aastat kestvas kliinilises uuringus võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) glimepiriidiga (kuni 6 mg ööpäevas – keskmine annus 2-aastal: 4,6 mg) patsientidel, keda raviti metformiiniga (keskmine ööpäevane annus 1894 mg). 1 aasta pärast oli vildagliptiini lisamisel metformiinile HbA1c langus keskmiselt -0,4% ning glimepiriidi lisamisel metformiinile -0,5%, keskmisest HbA1c-st algväärtusega 7,3%. Vildagliptiini korral oli kehakaalu muutus -0,2 kg vs +1,6 kg glimepiriidi korral. Hüpoglükeemia esinemissagedus vildagliptiini grupis oli märkimisväärselt madalam (1,7%) kui glimepiriidi grupis (16,2%). Uuringu tulemusnäitajani jõudes (2 aasta lõpul) olid mõlemas ravigrupis HbA1c väärtused sarnased algväärtustega ning kehakaalu muutused ja hüpoglükeemia esinemissageduse erinevused jäid samaks.

52 nädala pikkusel uuringuperioodil võrreldi vildagliptiini (50 mg kaks korda ööpäevas) gliklasiidiga (keskmine ööpäevane annus: 229,5 mg) patsientidel, kellel metformiiniga puudus adekvaatne glükeemiline kontroll (metformiini annuse algväärtus 1928 mg/ööpäevas). Ühe aasta möödudes oli keskmine HbA1c (glükeeritud hemoglobiini) väärtuse vähenemine uuringugrupis, kus metformiinile lisati juurde vildagliptiin, -0,81% (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,4%) ning uuringugrupis, kus

metformiinile lisati juurde gliklasiid, -0,85% (keskmine HbA1c algväärtus oli 8,5%); saavutati statistiliselt samaväärne tulemus (95% CI -0,11 – 0,20). Kehakaalu muutus vildagliptiiniga oli +0,1 kg võrreldes +1,4 kg kaalutõusuga gliklasiidi puhul.

24-nädalases uuringus hinnati varem ravi mittesaanud patsientidel algravina kasutamisel vildagliptiini ja metformiini (raviannust suurendati järk-järgult 50 mg/500 mg-ni või 50 mg/1000 mg-ni kaks korda ööpäevas) fikseeritud annustega kombineeritud ravi efektiivsust. Vildagliptiin/metformiin 50 mg/1000 mg kaks korda ööpäevas alandas HbA1c väärtust -1,82% võrra, vildagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg kaks korda ööpäevas -1,61% võrra, metformiin 1000 mg kaks korda ööpäevas -1,36% võrra ja vildagliptiin 50 mg kaks korda ööpäevas -1,09% võrra HbA1c keskmisest algväärtusest 8,6%. Uuringus osalejatel, kelle HbA1c algväärtus oli ≥10,0%, oli alanemine suurem.

Vildagliptiin

Vildagliptiin inhibeerib dipeptidüüldipeptidaas-4 (DPP-4) ensüümi, mis tagab inkretiinhormoonide GLP-1 (glükagoonitaoline peptiid 1) ja GIP (glükoos-sõltuv insulinotroopne polüpeptiid) lammutamise.

Vildagliptiini manustamise tulemuseks on DPP-4 aktiivsuse kiire ja täielik inhibeerimine, mille tulemusena suureneb inkretiinhormoonide GLP-1 ja GIP endogeenne sisaldus tühja kõhuga ja söömisjärgselt.

Suurendades nende inkretiinhormoonide endogeenset sisaldust, suurendab vildagliptiin beetarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemusena paraneb glükoosist sõltuv insuliini sekretsioon. II tüüpi diabeediga patsientide ravi vildagliptiiniga annuses 50...100 mg ööpäevas viis beetarakkude funktsiooni näitajate, sh HOMA-β (Homeostasis Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude reaktiivsuse näitajate olulise paranemiseni standardeine järgselt. Mittediabeetikutel (normaalse veresuhkru tasemega isikutel) ei stimuleeri vildagliptiin insuliini sekretsiooni ega vähenda glükoosisisaldust.

Suurendades endogeense GLP-1 sisaldust, suurendab vildagliptiin ka alfarakkude tundlikkust glükoosi suhtes, mille tulemuseks on glükoosile sobivam glükagooni sekretsioon.

Insuliini/glükagooni suhte suurenemine hüperglükeemia ajal inkretiinhormoonide sisalduse suurenemise tõttu viib tühja kõhuga ja söömisjärgse glükoosi produktsiooni vähenemiseni maksas, mille tulemuseks on veresuhkru sisalduse langus.

GLP-1 sisalduse suurenemise teadaolev toime on aeglustunud mao tühjenemine, mida ei täheldatud vildagliptiinravi puhul.

Metformiin

Metformiin on antihüperglükeemilise toimega biguaniid, mis langetab nii basaalset kui einejärgset vere glükoosisisaldust. Metformiin ei stimuleeri insuliini sekretsiooni ning seetõttu ei põhjusta ka hüpoglükeemiat või kaalutõusu.

Metformiini vere glükoosisisaldust langetav toime avaldub kolme toimemehhanismi kaudu:

- vähendab glükoosi produktsiooni maksas glükoneogeneesi ja glükogenolüüsi pärssimise teel;

- suurendades mõõdukalt lihaskoe insuliinitundlikkust, parandab glükoosi perifeerset omastamist ja utiliseerimist;

- aeglustab glükoosi imendumist seedetraktist.

Metformiin stimuleerib intratsellulaarset glükogeeni sünteesi, avaldades toimet glükogeensüntaasile. Metformiin suurendab spetsiifiliste membraani glükoosikandurite (GLUT-1 ja GLUT-2) transpordivõimet.

Sõltumatult veresuhkru sisaldust langetavast toimest on metformiinil soodne toime lipiidide ainevahetusele. Seda on demonstreeritud raviannuste kasutamisel keskmise kestusega või pikaajalistes kontrollitud kliinilistes uuringutes: metformiin alandab vere üldkolesterooli, LDL-kolesterooli ja triglütseriidide taset.

Prospektiivses randomiseeritud uuringus UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) leidis tõestust efektiivse veresuhkru kontrolli pikaajaline kasu II tüüpi diabeedi korral. Metformiiniga ravitud ülekaaluliste patsientide (kui ainult dieet ei osutunud piisavaks) ravitulemuste analüüs näitas järgmist:

- diabeedi tüsistuste absoluutne risk vähenes oluliselt metformiini rühmas (29,8 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) võrreldes ainult dieedi (43,3 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,0023) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia rühmadega (40,1 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,0034);

- diabeediga seotud suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 7,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 12,7 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,017);

- üldise suremuse absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 13,5 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta võrreldes ainult dieedi (20,6 juhtu 1000 patsientaasta kohta) (p=0,011) ning sulfonüüluurea kombinatsioon- ja insuliini monoteraapia rühmadega (18,9 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta) (p=0,021);

- müokardiinfarkti absoluutne risk vähenes oluliselt: metformiini kasutamisel 11 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta, ainult dieedi puhul 18 juhtu 1000 patsiendiaasta kohta (p=0,01).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Eucreas

Imendumine

Bioekvivalentsust on demonstreeritud Eucreas’e kolme annusetugevuse (50 mg/500 mg, 50 mg/850 mg ja 50 mg/1000 mg) ning vildagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi tablettide vaba kombinatsiooni vahel samades annustes.

Toit ei mõjuta vildagliptiini imendumise ulatust ja kiirust preparaadist Eucreas. Koos toiduga manustamisel vähenes metformiini imendumise kiirus ja ulatus preparaadist Eucreas 50 mg/1000 mg, mida näitas Cmax vähenemine 26%, AUC vähenemine 7% ja Tmax pikenemine (2,0...4,0 t).

Järgnevalt on toodud Eucreas’es sisalduvate üksikute toimeainete farmakokineetilised omadused.

Vildagliptiin

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist tühja kõhuga imendub vildagliptiin kiiresti, maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 1,7 tunni möödudes. Toit aeglustab vähesel määral maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aega 2,5 tunnini, kuid ei muuda üldist ekspositsiooni (AUC). Vildagliptiini manustamisel koos toiduga vähenes Cmax (19%) võrreldes tühja kõhuga manustamisega. Kuid muutus ei olnud kliiniliselt oluline, mistõttu vildagliptiini võib manustada koos toiduga või ilma. Absoluutne biosaadavus on 85%.

Jaotumine

Vildagliptiini seonduvus plasmavalkudega on väike (9,3%) ning ravim jaotub võrdselt plasma ja erütrotsüütide vahel. Pärast intravenoosset manustamist tasakaalukontsentratsiooni faasis on vildagliptiini keskmine jaotusruumala (Vss) 71 liitrit, mis näitab ekstravaskulaarset jaotumist.

Biotransformatsioon

Metabolism on põhiline vildagliptiini eliminatsiooni tee inimestel (69% annusest). Põhimetaboliit (LAY 151) on farmakoloogiliselt inaktiivne ja tekib tsüanorühma hüdrolüüsil (57% annusest) ning hüdrolüüsub edasi amiidiks (4% annusest). In vivo uuringu põhjal, kus kasutati DPP-4 vaegusega rotte, osaleb DPP-4 osaliselt vildagliptiini hüdrolüüsil. Vildagliptiin ei metaboliseeru olulisel määral CYP 450 ensüümide kaudu ning sellest tulenevalt ei mõjuta vildagliptiini metaboolset kliirensit CYP 450 ensüüme inhibeerivate ja/või indutseerivate ravimite samaaegne manustamine. In vitro uuringud näitasid, et vildagliptiin ei inhibeeri/indutseeri CYP 450 ensüüme. Seetõttu ei mõjuta vildagliptiin tõenäoliselt CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 või CYP 3A4/5 kaudu metaboliseeruvate samaaegselt manustatud ravimite metaboolset kliirensit.

Eliminatsioon

Pärast [14C]-vildagliptiini suukaudset manustamist eritus ligikaudu 85% annusest uriiniga ja 15% väljaheitega. Pärast suukaudset manustamist eritus neerude kaudu muutumatul kujul 23% vildagliptiini annusest. Pärast intravenoosset manustamist tervetele isikutele on vildagliptiini üldkliirens ja renaalne kliirens vastavalt 41 ja 13 l/t. Keskmine eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast intravenoosset manustamist oli ligikaudu 2 tundi. Eliminatsiooni poolväärtusaeg pärast suukaudset manustamist oli ligikaudu 3 tundi.

Lineaarsus / mittelineaarsus

Vildagliptiini Cmax ja kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) suurenesid ligikaudu proportsionaalselt annusega kogu terapeutilise annusevahemiku lõikes.

Patsientide erirühmad

Sugu: Tervete mees- ja naissoost isikute vahel ei täheldatud vildagliptiini farmakokineetika kliiniliselt olulisi erinevusi laias vanuse- ja kehamassi indeksi (KMI) vahemikus. Sugu ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Vanus: Tervetel eakatel isikutel (≥ 70-aastased) suurenes vildagliptiini (100 mg üks kord ööpäevas) üldine ekspositsioon 32% ning maksimaalne plasmakontsentratsioon 18% noorte tervete isikutega (18...40-aastased) võrreldes. Neid muutusi ei loeta kliiniliselt olulisteks. Vanus ei mõjuta DPP-4 inhibeerimist vildagliptiini poolt.

Maksakahjustus: kerge, mõõduka või raske maksakahjustusega (Child-Pugh A-C) isikutel ei täheldatud vildagliptiini ekspositsiooni kliiniliselt olulisi muutusi (maksimaalselt ~30%).

Neerukahjustus: Kerge, mõõduka või raske neerukahjustusega isikutel suurenes vildagliptiini süsteemne ekspositsioon (Cmax 8...66%; AUC 32...134%) ja vähenes üldkliirens normaalse neerufunktsiooniga isikutega võrreldes.

Etniline kuuluvus: Piiratud andmed viitavad sellele, et rass ei mõjuta oluliselt vildagliptiini farmakokineetikat.

Metformiin

Imendumine

Metformiini suukaudse annuse manustamise järgselt saabub maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 2,5 t jooksul. Tervetel isikutel on 500 mg metformiini tableti absoluutne biosaadavus ligikaudu 50...60%. Pärast suukaudse annuse manustamist oli imendumata ravimi osakaal roojas 20...30%.

Suukaudsel manustamisel on metformiini imendumine küllastuv ja mittetäielik. Arvatakse, et metformiini imendumise farmakokineetika on mittelineaarne. Metformiini tavaliste annuste ja manustamisskeemide kasutamisel saabub püsikontsentratsioon plasmas 24...48 tunni jooksul ning jääb üldjuhul alla 1 mg/ml. Kontrollitud kliinilistes uuringutes ei ületanud metformiini maksimaalne kontsentratsioon plasmas (Cmax) 4 mg/ml, isegi maksimaalsete annuste puhul.

Toit vähendab ja vähesel määral ka aeglustab metformiini imendumist. Pärast 850 mg annuse manustamist täheldati maksimaalse plasmakontsentratsiooni 40% langust, AUC 25% vähenemist ja maksimaalse plasmakontsentratsiooni saabumise aja pikenemist 35 minuti võrra. Muutuste kliiniline tähtsus on teadmata.

Jaotumine

Metformiin seondub plasmavalkudega ebaolulisel määral. Ravim tungib erütrotsüütidesse. Keskmine jaotusruumala (Vd) on 63...276 l.

Metabolism

Metformiin eritub muutumatul kujul uriiniga. Inimestel ei ole metaboliite leitud.

Eritumine

Metformiin eritub neerude kaudu. Metformiini renaalne kliirens on > 400 ml/min, mis näitab, et metformiin elimineerub glomerulaarfiltratsiooni ja tubulaarsekretsiooni teel. Suukaudse annuse manustamisel on terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg u 6,5 t. Neerufunktsiooni häire korral väheneb renaalne kliirens võrdeliselt kreatiniini kliirensiga ning pikeneb eliminatsiooni poolväärtusaeg, põhjustades metformiinisisalduse suurenemist plasmas.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Eucreas’es sisalduvate toimeainete kombinatsiooniga on läbi viidud kuni 13-nädalase kestusega loomkatsed. Toimeainete kombinatsiooniga seotud uusi toksilisuse ilminguid ei leitud. Järgnevalt toodud andmed on saadud ainult vildagliptiini või metformiiniga teostatud uuringutest.

Vildagliptiin

Südame erutusjuhte aeglustumist täheldati koertel toimeta annuse 15 mg/kg puhul (7-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon Cmax põhjal).

Rottidel ja hiirtel täheldati alveolaarmakrofaagide kuhjumist kopsudes. Toimeta annus rottidel oli 25 mg/kg (5-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon AUC põhjal) ja hiirtel 750 mg/kg (142-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon).

Koertel täheldati seedetrakti sümptomeid, eriti pehmet väljaheidet, limast väljaheidet, kõhulahtisust ja suuremate annuste puhul verd väljaheites. Toimeta annust kindlaks ei tehtud.

Vildagliptiin ei olnud mutageenne tavapärastes genotoksilisuse in vitro ja in vivo testides.

Fertiilsuse ja varajase embrüonaalse arengu uuringus rottidel ei ilmnenud vildagliptiinist tingitud viljakuse langust, reproduktiivsuse või varajase embrüonaalse arengu häireid. Rottidel ja küülikutel uuriti embrüo/loote toksilisust. Lainjate roiete suuremat esinemissagedust täheldati rottidel seoses emaslooma kehakaalu langusega toimeta annuse 75 mg/kg puhul (10-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Küülikutel täheldati arengupeetusele viitavat loote madalat kehakaalu ja skeleti muutusi ainult emaslooma tõsise mürgistuse korral toimeta annuse 50 mg/kg puhul (9-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon). Pre- ja postnataalse arengu uuring viidi läbi rottidega. Leide täheldati ainult seoses emaslooma mürgistusega annuste ≥ 150 mg/kg puhul ning nendeks olid mööduv kaalulangus ja vähenenud motoorne aktiivsus F1 põlvkonnas.

Kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi rottidel suukaudsete annustega kuni 900 mg/kg (ligikaudu 200 korda suurem inimesel saavutatavast ekspositsioonist maksimaalse soovitatava annuse kasutamisel). Vildagliptiinist tingitud kasvajate esinemissageduse suurenemist ei täheldatud. Teine kaheaastane kartsinogeensuse uuring viidi läbi hiirtel suukaudsete annustega kuni 1000 mg/kg. Rinnanäärme adenokartsinoomide ja hemangiosarkoomide esinemissageduse suurenemist täheldati vastavalt toimeta annuse 500 mg/kg (59-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) ja 100 mg/kg (16-kordne inimesel saavutatav ekspositsioon) puhul. Nende kasvajate suurem esinemissagedus hiirtel ei kujuta endast märkimisväärset ohtu inimestele, kuna vildagliptiinil ja tema põhimetaboliidil puudub genotoksiline toime, kuna kasvajaid täheldati ainult ühel liigil ja suurte süsteemse ekspositsiooni väärtuste puhul.

13-nädalases toksilisuse uuringus makaakidel on nahakahjustusi täheldatud annuste ≥ 5 mg/kg/päevas kasutamisel. Kahjustuskolded paiknesid väljaulatuvatel kehaosadel (kätel, jalgadel, kõrvadel ja sabal). Annuse 5 mg/kg/päevas manustamisel (ligikaudu samaväärne inimesel saavutatava AUC ekspositsiooniga 100 mg annuse kasutamisel) täheldati ainult villide teket. Need olid pöörduvad hoolimata ravi jätkumisest ning ei olnud seotud patohistoloogiliste muutustega. Naha ketendust, irdumist, koorikuid ja haavandeid sabal koos vastavate patohistoloogiliste muutustega täheldati annuste ≥ 20 mg/kg/päevas puhul (ligikaudu 3 korda suurem inimesel saavutatavast AUC ekspositsioonist 100 mg annuse kasutamisel). Nekrootilisi koldeid sabal täheldati annuste ≥ 80 mg/kg/päevas kasutamisel. Nahakahjustused ei olnud pöörduvad ahvidel, kes said 160 mg/kg/päevas 4-nädalase paranemisperioodi jooksul.

Metformiin

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud metformiini kahjulikku toimet inimesele.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Hüdroksüpropüültselluloos

Magneesiumstearaat

Tableti kate:

Hüpromelloos

Titaandioksiid (E 171)

Kollane raudoksiid (E 172)

Makrogool 4000

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

18 kuud

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis (blistris) niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiinium/Alumiinium (PA/Al/PVC//Al) blister

Pakendis on 10, 30, 60, 120, 180 või 360 õhukese polümeerikattega tabletti ja multipakendis 120 (2x60), 180 (3x60) või 360 (6x60) õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ja tugevused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/425/001–006

EU/1/07/425/013–015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

14.11.2007

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel 

 

 

 

LISA II

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

A. TOOTMISLOA HOIDJA, KES VASTUTAB RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Saksamaa

B. MÜÜGILOA TINGIMUSED

· MÜÜGILOA HOIDJALE ESITATUD HANKE- JA KASUTUSTINGIMUSED JA -PIIRANGUD

Retseptiravim.

· TINGIMUSED VÕI PIIRANGUD, MIS PUUDUTAVAD RAVIMI OHUTUT JA TÕHUSAT KASUTAMIST

Ei ole kohaldatav.

· MUUD TINGIMUSED

Ravimiohutuse süsteem

Müügiloa hoidja peab tagama, et ravimiohutuse järelvalve süsteem, mis on esitatud müügiloa moodulis 1.8.1, on loodud ja toimib enne toote turuletulekut ja toote turustamise ajal.

Riskijuhtimise plaan

Müügiloa hoidja kohustub teostama uuringuid ja täiendavaid ravimiohutusalaseid tegevusi vastavalt ravimiohutuse plaanis kirjeldatule, nagu on kokkulepitud müügiloa taotluse moodulis 1.8.2 esitatud riskijuhtimise plaanis 5 (18.veebruar 2010) ja igas järgnevas Inimravimite komitee poolt heakskiidetud ajakohastatud riskijuhtimise plaanis.

Vastavalt Inimravimite komitee inimravimite riskijuhtimise süsteemi juhendile peab iga uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud samaaegselt perioodilise ohutusaruandega.

Lisaks peab uuendatud riskijuhtimise plaan olema esitatud

· Kui on laekunud uus informatsioon, mis võib avaldada mõju kehtivale ohutuse spetsifikatsioonile, ravimiohutuse plaanile või riski minimeerimise tegevustele.

· 60 päeva jooksul, kui oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk on saavutatud.

· Euroopa Ravimiameti palvel.

 

 

LISA III

PAKENDI MÄRGISTUS JA INFOLEHT

A. PAKENDI MÄRGISTUS

VÄLISPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED

VOLDITUD KARP

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

vildagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Iga tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

3. ABIAINED

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

10 õhukese polümeerikattega tabletti 30 õhukese polümeerikattega tabletti 60 õhukese polümeerikattega tabletti 120 õhukese polümeerikattega tabletti 180 õhukese polümeerikattega tabletti 360 õhukese polümeerikattega tabletti

5. MANUSTAMISVIIS JA -TEE

Suukaudne.

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni:

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

Hoida originaalpakendis (blistris) niiskuse eest kaitstult.

10. VAJADUSEL ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMI VÕI JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT RAVIMPREPARAADILE ESITATUD NÕUETELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

12. MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

EU/1/07/425/001 10 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/425/002 30 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/425/003 60 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/425/004 120 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/425/005 180 õhukese polümeerikattega tabletti EU/1/07/425/006 360 õhukese polümeerikattega tabletti

13. PARTII NUMBER

Partii nr:

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

Retseptiravim.

15. KASUTUSJUHEND

16. INFORMATSIOON BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Eucreas 50 mg/850 mg

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA KIRJAS BLISTER- VÕI RIBAPAKENDIL

BLISTRID

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

vildagliptiin/metformiinvesinikkloriid

2. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI

Novartis Europharm Limited

3. KÕLBLIKKUSAEG

EXP

4. PARTII NUMBER

Lot

5. MUU

 

 

PAKENDI INFOLEHT: INFORMATSIOON KASUTAJALE

Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid

Eucreas 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid

vildagliptiin/metformiinvesinikkloriid

Enne ravimi kasutamist lugege hoolikalt infolehte.

- Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

- Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

- Ravim on välja kirjutatud teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigussümptomid on sarnased.

- Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

Infolehes antakse ülevaade:

1. Mis ravim on Eucreas ja milleks seda kasutatakse

2. Mida on vaja teada enne Eucreas’e kasutamist

3. Kuidas Eucreas’t kasutada

4. Võimalikud kõrvaltoimed

5. Kuidas Eucreas’t säilitada

6. Lisainfo

1. MIS RAVIM ON EUCREAS JA MILLEKS SEDA KASUTATAKSE

Eucreas’es sisalduvad toimeained kuuluvad ravimite rühma, mida nimetatakse „suukaudseteks diabeediravimiteks”.

Eucreas’t kasutatakse II tüüpi suhkurtõve raviks. Seda suhkurtõve vormi nimetatakse ka insuliinsõltumatuks suhkurtõveks.

II tüüpi suhkurtõbi tekib siis, kui organism ei tooda piisavalt insuliini või kui toodetav insuliin ei toimi nii hästi kui vaja. Haigus võib tekkida ka juhul, kui organism toodab liiga palju glükagooni.

Nii insuliini kui glükagooni toodab kõhunääre. Insuliin aitab langetada veresuhkru taset, eriti pärast söömist. Glükagoon vallandab suhkru tootmise maksas, mille tulemusena tõuseb veresuhkru tase.

Eucreas sisaldab kahte toimeainet, mida nimetatakse vildagliptiiniks ja metformiiniks. Need mõlemad toimeained aitavad kontrollida veresuhkru taset. Toimeaine vildagliptiin suurendab insuliini ja vähendab glükagooni tootmist kõhunäärmes. Toimeaine metformiin aitab organismil insuliini paremini ära kasutada.

2. MIDA ON VAJA TEADA ENNE EUCREAS’E KASUTAMIST

Ärge kasutage Eucreas’t

- kui te olete allergiline (ülitundlik) vildagliptiini, metformiini või Eucreas’e mõne koostisosa suhtes (loetletud lõigus 6). Kui te arvate, et võite olla allergiline mõne nimetatud aine suhtes, siis pidage enne Eucreas’e kasutamist nõu oma arstiga.

- kui teil esineb või on esinenud tõsiseid suhkurtõve tüsistusi, nagu diabeetiline ketoatsidoos (suhkurtõve tüsistus, millega kaasneb kiire kaalulangus, iiveldus ja/või oksendamine) või diabeetiline kooma.

- kui te olete hiljuti põdenud südamelihase infarkti või kui teil on südamepuudulikkus või tõsised vereringehäired või hingamisraskused, mis võivad olla südameprobleemide tunnusteks.

- kui teil on probleeme neerudega.

- kui teil on tõsine infektsioon või te olete tõsiselt veetustunud (teie organism on kaotanud palju vedelikku).

- kui teile on plaanis teha röntgenkontrastuuring (spetsiifiline röntgenuuring, millega kaasneb värvaine süstimine). Vaata ka sellekohast informatsiooni lõigus „Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Eucreas“.

- kui teil on probleeme maksaga.

- kui te tarvitate liiga palju alkoholi (kas iga päev või ainult aeg-ajalt).

- kui te toidate last rinnaga (vt ka „Rasedus ja imetamine”).

Eriline ettevaatus on vajalik ravimiga Eucreas

Lõpetage selle ravimi kasutamine ja pidage nõu oma arstiga, kui teil tekib üks või enam alljärgnevat sümptomit, mis võivad viidata seisundile, mida nimetatakse „laktatsidoosiks“:

- külma- või ebamugavustunne

- lihasvalu

- tõsine iiveldus või oksendamine

- kõhuvalu

- uimasus või peapööritus

- kiire hingamine

Kui te olete varem võtnud vildagliptiini, aga olete pidanud võtmise lõpetama kõrvaltoimete tõttu (maksahaigus), ei soovitata seda ravimit võtta.

Diabeetilised nahakahjustused on suhkurtõve sage tüsistus. Teil soovitatakse järgida arstilt või õelt saadud naha- ja jalahoolduse soovitusi. Samuti soovitatakse Eucreas’e võtmise ajal pöörata erilist tähelepanu villide või haavandite esmakordsele tekkimisele. Nende tekkimisel tuleb viivitamatult nõu pidada oma arstiga.

Eucreas’t kasutavatel patsientidel on teavitatud kõhunäärme põletiku (pankreatiidi) juhtudest. Pankreatiit võib olla tõsine ja potentsiaalselt eluohtlik seisund. Tugeva ja püsiva kõhuvalu korral koos või ilma oksendamiseta lõpetage Eucrease kasutamine ja teavitage oma arsti, sest teil võib olla pankreatiit.

Kui te olete lõpetanud Eucreas’e võtmise operatsiooni (te peate ravi lõpetama vähemalt 48 tundi enne plaanilist operatsiooni üldanesteesias ning ei tohi ravi taasalustada enne, kui operatsioonist on möödunud vähemalt 48 tundi) või kontrastaine süstimisega röntgenuuringu tõttu, pidage enne Eucreas’e uuesti võtmist nõu oma arstiga.

Maksafunktsiooni test tehakse enne Eucreas-ravi alustamist, esimesel aastal kolmekuuliste intervallide tagant ning seejärel perioodiliselt. See on vajalik selleks, et maksaensüümide aktiivsuse suurenemine oleks võimalik avastada nii varakult kui võimalik.

Eucreas’t kasutavate eakate patsientide neerufunktsiooni tuleb regulaarselt kontrollida. Neeruprobleemidega patsientidel leiab see aset sagedamini.

Kasutamine koos teiste ravimitega

Palun informeerige oma arsti või apteekrit, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud mingeid muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid. See on eriti tähtis juhul, kui te kasutate juba mõnda ravimit südamehaiguse raviks, veresuhkru langetamiseks, neeruprobleemide või kõrge vererõhu tõttu, nt

- glükokortikosteroidid (hormoonid), mida tavaliselt kasutatakse põletiku raviks

- beeta-2 agonistid, mida tavaliselt kasutatakse hingamishäirete raviks

- teised diabeedi raviks kasutatavad ravimid

- diureetikumid (nimetatakse ka vett väljaviivateks tablettideks) või

- AKE inhibiitorid, mida tavaliselt kasutatakse kõrgvererõhu raviks

- kilpnääret mõjutavad ravimid

- närvisüsteemi mõjutavad ravimid.

Eucreas’e kasutamine koos toidu ja joogiga

Kasutage tablette koos toiduga või vahetult pärast sööki. See vähendab maoärrituse tekkeriski.

Eucreas’e kasutamise ajal tuleb hoiduda alkoholist, sest alkohol suurendab laktatsidoosi riski (vaata lõiku „Võimalikud kõrvaltoimed“).

Rasedus ja imetamine

- Kui te olete rase, kahtlustate rasedust või planeerite rasestuda, rääkige sellest oma arstile. Arst arutab teiega Eucreas’e raseduse ajal kasutamisega seotud võimalikke riske.

- Ärge kasutage Eucreas’t, kui te toidate last rinnaga.

Enne ravimi kasutamist pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Kui teil tekib Eucreas’e kasutamise ajal peapööritus, ärge juhtige autot ega töötage masinatega.

3. KUIDAS EUCREAS’T KASUTADA

Kasutage Eucreas’t alati täpselt nii, nagu arst on teile rääkinud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

Kui palju ravimit kasutada

Eucreas’e annus sõltub patsiendi seisundist. Arst ütleb teile täpselt, millist Eucreas’e annust võtta.

Millal ja kuidas Eucreas’t kasutada

- Neelake tabletid tervelt koos klaasi veega.

- Kasutage üks tablett hommikul ja teine õhtul koos toiduga või vahetult pärast sööki. Vahetult pärast sööki võtmine vähendab maoärrituse tekkeriski.

Järgige arstilt saadud dieedisoovitusi. Eriti kui te olete diabeetiku kaalulangetamise dieedil, jätkake seda Eucreas’e kasutamise ajal.

Vähemalt kord aastas kontrollib arst teie neerude talitlust. Arst teeb teile regulaarselt vere- ja uriinianalüüsid.

Kui te kasutate Eucreas’t rohkem kui ette nähtud

Kui te kasutate liiga palju Eucreas tablette või keegi teine kasutab teie tablette, rääkige otsekohe oma arsti või apteekriga. Te võite vajada arstiabi. Võtke ravimi pakend ja käesolev infoleht endaga kaasa, kui te peate arsti juurde või haiglasse minema.

Kui te unustate Eucreas’t kasutada

Kui te unustate tableti kasutamata, kasutage see järgmise toidukorra ajal, kui ei ole juba käes järgmise tableti kasutamise aeg. Ärge võtke kahekordset annust (kahte tabletti korraga), kui tablett jäi eelmisel korral võtmata.

Kui te lõpetate Eucreas’e võtmise

Ärge lõpetage Eucreas’e võtmist enne, kui arst seda soovitab. Kui teil on küsimusi selle kohta, kui kaua seda ravimit võtta, rääkige oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. VÕIMALIKUD KÕRVALTOIMED

Nagu kõik ravimid, võib ka Eucreas põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Järgmised kõrvaltoimed on toodud esinemissageduse vähenemise järjekorras:

· väga sage: rohkem kui 1 patsiendil 100-st

· sage: 1…10 patsiendil 100-st

· aeg-ajalt: 1…10 patsiendil 1000-st

· harv: 1…10 patsiendil 10 000-st

· väga harv: vähem kui 1 patsiendil 10 000-st

· teadmata: esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel.

Mõned sümptomid vajavad kohest arstiabi

Te peaksite lõpetama Eucreas’e võtmise ja pöörduma koheselt arsti poole kui te märkate järgmisi kõrvaltoimeid:

- Angioödeem (harv): Sümptomiteks on näo-, keele- või kõriturse, neelamisraskus, hingamisraskus, järsku tekkiv lööve või nõgestõbi, mis võivad viidata reaktsioonile nimetusega „angioödeem“.

- Maksahaigus (hepatiit) (harv): Sümptomiteks on kollane nahk ja silmad, iiveldus, isutus või värvuselt tumenenud uriin, mis võivad viidata maksahaigusele (hepatiit).

Muud kõrvaltoimed

Mõnedel patsientidel on Eucreas’e kasutamise ajal tekkinud järgmised kõrvaltoimed:

Väga sage:

- iiveldus

- oksendamine

- kõhulahtisus

- kõhuvalu

- isutus.

Sage:

- peapööritus

- peavalu

- kontrollimatu värisemine

- metallimaitse suus

- madal veresuhkru tase.

Aeg-ajalt:

- liigesvalu

- väsimus

- kõhukinnisus

- käte, pahkluude või labajalgade turse.

Harv:

- maksahaiguse (hepatiidi) nähud.

Väga harv:

- kurguvalu, ninavesisus, palavik.

- piimhappe kuhjumise (nimetatakse laktatsidoosiks) nähud, nagu uimasus või peapööritus, tugev iiveldus või oksendamine, kõhuvalu, ebakorrapärane südametegevus või kiire hingamine.

- naha punetus, sügelus.

- vitamiin B12 taseme langus (kahvatus, väsimus, psüühikahäired nagu segasus või mäluhäired).

Alates ravimi turustamisest on kirjeldatud järgnevaid kõrvaltoimeid (esinemissagedus teadmata):

- sügelus, lööve

- kõhunäärmepõletik.

Kui ükskõik milline kõrvaltoimetest muutub tõsiseks või kui te märkate mõnda kõrvaltoimet, mida selles infolehes ei ole nimetatud, palun rääkige sellest oma arstile või apteekrile.

5. KUIDAS EUCREAS’T SÄILITADA

- Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

- Ärge kasutage Eucreas’t pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud blistril ja karbil. Kõlblikkusaeg viitab kuu viimasele päevale.

- Hoida originaalpakendis (blistris) niiskuse eest kaitstult.

6. LISAINFO

Mida Eucreas sisaldab

- Toimeained on vildagliptiin ja metformiinvesinikkloriid.

- Iga Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 660 mg metformiinile).

- Iga Eucreas 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg vildagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi (vastab 780 mg metformiinile).

- Abiained on hüdroksüpropüültselluloos, magneesiumstearaat, hüpromelloos, titaandioksiid (E 171), kollane raudoksiid (E 172), makrogool 4000 ja talk.

Kuidas Eucreas välja näeb ja pakendi sisu

Eucreas 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid on kollased, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on kiri „NVR” ja teisel „SEH”.

Eucreas 50 mg/1000 mg õhukese polümeerikattega tabletid on tumekollased, ovaalsed tabletid, mille ühel küljel on kiri „NVR” ja teisel „FLO”.

Eucreas õhukese polümeerikattega tablette on pakendis 10, 30, 60, 120, 180 või 360 tk ja multipakendis 120 (2x60), 180 (3x60) või 360 (6x60) õhukese polümeerikattega tabletti. Kõik pakendi suurused ja tabletitugevused ei pruugi olla teie riigis müügil.

Müügiloa hoidja

Novartis Europharm Limited

Wimblehurst Road

Horsham

West Sussex, RH12 5AB

Ühendkuningriik

Tootja

Novartis Pharma GmbH

Roonstraße 25

D-90429 Nürnberg

Saksamaa

 

 

Müügiloa nr Euroopa Liidus Ravimi väljamõeldud nimetus Tugevus Ravimvorm Manustamistee Pakendi iseloomustus Pakendi suurus

EU/1/07/425/001 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 10 tabletti

EU/1/07/425/002 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 30 tabletti

EU/1/07/425/003 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 60 tabletti

EU/1/07/425/004 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 120 tabletti

EU/1/07/425/005 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 180 tabletti

EU/1/07/425/006 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 360 tabletti

EU/1/07/425/007 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 10 tabletti

EU/1/07/425/008 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 30 tabletti

EU/1/07/425/009 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 60 tabletti

EU/1/07/425/010 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 120 tabletti

EU/1/07/425/011 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 180 tabletti 

EU/1/07/425/012 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 360 tabletti

EU/1/07/425/013 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 120 (2x60) tabletti

EU/1/07/425/014 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 180 (3x60) tabletti

EU/1/07/425/015 Eucreas 50 mg / 850 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 360 (6x60) tabletti

EU/1/07/425/016 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 120 (2x60) tabletti

EU/1/07/425/017 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 180 (3x60) tabletti

EU/1/07/425/018 Eucreas 50 mg / 1000 mg Õhukese polümeerikattega tablett Suukaudne Blister (PA/Al/PVC/Al) 360 (6x60) tabletti