Efient

 

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Efient 5 mg õhukese polümeerikattega tabletid.

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 5 mg prasugreeli (vesinikkloriidina).

Abiaine: Üks tablett sisaldab 2,7 mg laktoosi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).

Kollane ja topeltnoole-kujuline tablett, ühele poole sisse pressitud “5 MG” ja teisele poole

“4760”.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Manustatuna koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH), on Efient näidustatud aterotrombootiliste

nähtude ärahoidmiseks ägeda koronaarsündroomiga patsientidel (nt ebastabiilne stenokardia, STsegmendi

elevatsioonita kulgev müokardiinfarkt [UA/NSTEMI] või ST-segmendi elevatsiooniga

müokardiinfarkt [STEMI]) kellele teostatakse primaarne või edasilükatud perkutaanne

koronaarne interventsioon (PCI).

Lisainformatsiooni saamiseks vaadake palun lõik 5.1.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine

Täiskasvanud

Efient -ravi tuleb alustada ühekordse löökannusega 60 mg ja seejärel jätkata annusega 10 mg üks

kord päevas. Efient’i võtvad patsiendid peavad jätkama ka ASH igapäevast võtmist

(75…325 mg).

Ägeda koronaarsündroomiga (ACS) patsientidel, kellel viiakse läbi perkutaanne koronaarne

interventsioon, tekitab igasuguse trombotsüütide agregatsioonivastase ravi, k.a Efient-ravi,

enneaegne ärajätmine patsiendi olemasoleva haiguse tõttu suurenenud tromboosi-,

müokardiinfarkti- või surmaohu. Juhul kui Efient’i ärajätmine ei ole just kliiniliselt näidustatud,

on ravi soovitatav jätkata kuni 12 kuud (vt lõik 4.4 ja 5.1).

3

≥ 75-aastased patsiendid

Efient’i kasutamine ≥75-aastastel patsientidel ei ole üldiselt soovitatav ning seda tohib teha ainult

pärast raviarsti poolset hoolikat individuaalset kasu/riski suhte hindamist (vt lõik 4.4).

Kui Efient’i määratakse sellele vanusegrupile, tuleb ravimit manustada kõigepealt ühekordse

löökannusena 60 mg ja seejärel jätkata väikseima säilitusannusega 5 mg. ≥75-aastastel

patsientidel esineb suurem tundlikkus verejooksudele ja prasugreeli aktiivse metaboliidi suurem

ekspositsioon (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

5 mg suuruse annuse kasutamise ohutusest ≥75-aastastel patsientidel puudub hetkel igasugune

kliiniline tõestus ning andmed põhinevad ainult farmakodünaamilistel ning farmakokineetilistel

analüüsidel.

Patsiendid kehakaaluga <60 kg

Efient`i tuleb manustada ühekordse löökannusena 60 mg ja seejärel jätkata väikseima

säilitusannusega 5 mg üks kord päevas. Säilitusannust 10 mg ei soovitata kasutata. See on

seletatav prasugreeli aktiivse metaboliidi suurema ekspositsiooniga ja suurenenud verejooksu

riskiga < 60 kg kaaluvatel patsientidel, kui neile manustada 10 mg üks kord päevas, võrreldes

patsientidega, kelle kehakaal on ≥ 60 kg. 5 mg annuse ohutust ja efektiivsust ei ole prospektiivselt

hinnatud (vt lõigud 4.4, 4.8 ja 5.2).

Neerupuudulikkus

Neerupuudulikkusega patsientidel ei ole vaja annust kohandada, k.a lõppstaadiumis

neerupuudulikkusega haiged (vt lõik 5.2). Neerupuudulikkusega patsientidega on terapeutilise

kasutuse kogemused piiratud (vt lõik 4.4).

Maksapuudulikkus

Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega (Child Pugh klass A ja B) patsientidel ei ole vaja

annust kohandada (vt lõik 5.2). Kerge kuni mõõduka maksapuudulikkusega patsientidega on

terapeutilise kasutuse kogemused piiratud (vt lõik 4.4).

Lapsed ja noorukid

Efient ei ole alla 18-aastastele lastele soovitatav piisavate ohutuse ja efektiivsuse andmete

puudumise tõttu.

Manustamisviis

Suukaudne. Efient’i võib võtta koos toiduga. Prasugreeli 60 mg löökannuse manustamine tühja

kõhuga tagab toime kiirema alguse (vt lõik 5.2). Ärge purustage ega murdke tabletti katki.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.

Äge patoloogiline verejooks.

Anamneesis insult või transitoorne isheemiline atakk (TIA).

Raske maksapuudulikkus (Child Pugh klass C).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Verejooksurisk

III faasi kliinilises uuringus kuulusid uuringust väljajätmise võtmekriteeriumite hulka suurenenud

veritsusrisk, aneemia, trombotsütopeenia; anamneesis patoloogilised intrakraniaalsed leiud.

Ägeda koronaarsündroomiga perkutaansele koronaarsele interventsioonile minevatel patsientidel,

keda raviti Efient’i ja ASH-ga, esines suurenenud risk suuremateks ja väiksemateks

verejooksudeks, vastavalt TIMI klassifikatsiooni süsteemile. Seetõttu tuleb Efient’i kasutamist

suurenenud verejooksuriskiga patsientidel kaaluda ainult juhul, kui isheemiliste episoodide

preventsioonist saadav kasu kaalub tugevalt üles raske verejooksu riski. Eriti tuleb antud asjaolu

kaaluda järgmiste patsientide puhul:

- ≥75-aastased (vt allpool).

- patsiendid, kellel on kalduvus verejooksudele (nt hiljutise trauma tõttu, hiljuti toimunud

operatsiooni tõttu, hiljutine või taastekkene seedetrakti verejooks või äge peptiline haavandtõbi).

- kehakaal < 60 kg (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Nendele patsientidele ei ole 10 mg säilitusannus

soovitatav. Tuleb kasutada 5 mg säilitusannust.

- samaaegne verejooksu riski suurendavate ravimite kasutamine, k.a suukaudsed

antikoagulandid, klopidogreel, mitte-steroidsed põletikuvastased ained (MSPVA) ja

fibrinolüütikumid.

Aktiivse veritsusega patsientidele, kelle puhul on vajalik Efient`i farmakoloogiliste toimete

tagasipöördumine, võib olla näidustatud trombotsüütide manustamine.

Efient’i kasutamine ≥ 75-aastastel patsientidel ei ole üldiselt soovitatav ning seda võib kaaluda

juhul, kui raviarsti poolt hoolikalt läbi viidud kasu/riski suhte analüüs näitab, et isheemiliste

episoodide preventsioonist saadav kasu kaalub tugevalt üles raske verejooksu riski.

III faasi kliinilises uuringus olid need patsiendid võrreldes < 75-aastaste patsientidega suure

verejooksu, k.a surmaga lõppevate verejooksude riskiga.

Kui ravimit neile määratakse, tuleb kasutada väikseimat, 5 mg säilitusannust. 10 mg

säilitusannust kasutada ei soovitata (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Neerufunktsioonihäirega (k.a lõpp-staadiumi neerupuudulikkus, ESRD) ja mõõduka

maksafunktsiooni häirega patsientidel on prasugreeli kasutamise kogemus piiratud. Nendel

patsientidel võib verejooksu risk olla suurem. Seetõttu tuleb prasugreeli nendel patsientidel

kasutada ettevaatusega.

Patsiente tuleb informeerida sellest, et prasugreelravi ajal (kombinatsioonis ASH-ga) võib

verejooksu peatumine võtta kauem aega kui tavaliselt ning et nad peavad kõigist ebatavalistest

(lokalisatsioon või kestvus) veritsustest arstile teatama.

Operatsioonid

Patsiendid peavad informeerima arste ja hambaarste enne mistahes kirurgilist protseduuri või

mõne uue ravimi lisamist raviskeemi, et nad kasutavad prasugreeli. Kui patsiendile tehakse mingi

kirurgiline protseduur, kus trombotsüütide agregatsiooni vastane toime ei ole soovitatav, tuleb

Efient vähemalt 7 päeva enne operatsiooni ära jätta. Veritsemissageduse (kolmekordne) ja

raskuse suurenemist võib esineda koronaararteri šunteerimise (CABG) operatsioonile minevatel

patsientidel 7 päeva jooksul pärast prasugreeli ärajätmist (vt lõik 4.8). Prasugreeli kasusid ja riske

tuleb hoolikalt kaaluda patsientidel, kellel südame pärgarterite anatoomia ei ole kindlaks tehtud ja

kellel on võimalik teha erakorralist koronaararteri šunteerimist (CABG).

Ülitundlikkusreaktsioonid, sh angioödeem

Prasugreeli saavatel patsientidel on täheldatud ülitundlikusreaktsioonide, sh angioödeemi teket,

kusjuures ka anamneesis klopidogreelile ülitundlikel patsientidel. Tienopüridiinidele teadaoleva

ülitundlikkusega patsiente on soovitatav ülitundlikusreaktsioonide nähtude suhtes jälgida. (vt lõik

4.8.)

Trombootiline trombotsütopeeniline purpur (TTP)

Prasugreeli kasutamisega seoses on teatatud TTP tekkest. TTP on tõsine seisund ja nõuab kohest

ravi.

Laktoos

Harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, laktaasipuudulikkuse või glükoosi-galaktoosi

malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi Efient’i kasutada.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Varfariin: Efient’i manustamist koos teiste kumariini derivaatide kui varfariiniga ei ole uuritud.

Võimaliku verejooksude riski tõusu tõttu tuleb varfariini (või teisi kumariini derivaate) ja

prasugreeli kooskasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Mitte-steroidsed põletikuvastased ained (MSPVA): Samaaegset manustamist krooniliselt

kasutatavate MSPVA-tega ei ole uuritud. Võimaliku verejooksude riski tõusu tõttu tuleb

krooniliselt kasutatavate MSPVA-te (k.a COX-2 inhibiitorid) ja prasugreeli kooskasutamisel olla

ettevaatlik (vt lõik 4.4).

Efient’i võib manustada koos ravimitega, mis metaboliseeruvad ensüüm tsütokroom P450

vahendusel (k.a statiinid), või ravimitega, mis on tsütokroom P450 ensüümsüsteemi indutseerijad

või inhibiitorid. Efient’i võib manustada ka koos ASH, hepariini, digoksiini ja mao pH sisaldust

suurendavate ravimitega, k.a prootonpumba inhibiitorid ja H2 blokaatorid. Kuigi seda

spetsiifilistes koostoime uuringutes ei ole uuritud, on Efient’i III faasi kliinilises uuringus

manustatud koos madalmolekulaarse hepariini, bivalirudiini ja glükoproteiin IIb/IIIa

inhibiitoritega (kasutatud glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitori tüübi kohta andmeid ei ole) ilma

oluliste kliiniliste kõrvaltoimete ilmnemiseta.

Teiste ravimite toime Efient’ile:

Atsetüülsalitsüülhape: Efient’i kasutatakse soovitatavalt koos atsetüülsalitsüülhappega (ASH).

Kuigi farmakodünaamiline koostoime ASH-ga võib tekitada suurema veritsusohu, on efektiivsuse

ja ohutuse andmed saadud patsientidelt, kes kasutavad prasugreeli koos ASH-ga.

Hepariin: Fraktsioneerimata hepariini (100 ühikut/kg) ühekordne intravenoosne boolusannus ei

mõjuta märkimisväärselt prasugreeli-poolt vahendatud trombotsüütide agregatsiooni

inhibeerimist. Samamoodi ei mõjuta ka prasugreel oluliselt hepariini toimet koagulatsiooni

parameetritele. Seega võib neid ravimeid koos kasutada. Efient’i manustamisel koos hepariiniga

on võimalik suurenenud verejooksu riski teke.

Statiinid: Atorvastatiin (80 mg päevas) ei mõjuta prasugreeli farmakokineetikat ega tema

trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivat toimet. Seetõttu statiinid, mis on CYP3A

substraatideks, eeldatavasti ei oma toimet prasugreeli farmakokineetikale ega mõjuta tema

trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivat toimet.

Ravimid, mis suurendavad maohappe pH taset: Igapäevane manustamine koos ranitidiini (H2

blokaator) või lansoprasooliga (protoonpumba inhibiitor) ei muutnud prasugreeli aktiivse

metaboliidi AUC ja Tmax väärtust, kuid langetas Cmax vastavalt 14 % ja 29 % võrra. III faasi

kliinilises uuringus manustati Efient’i ilma prootonpumba inhibiitorite või H2 blokaatoritega

koosmanustamisele tähelepanu pööramata. Prasugreeli 60 mg löökannuse manustamisel ilma

prootonpumba inhibiitorite samaaegse manustamiseta võib esineda toime kiirem algus.

CYP3A inhibiitorid: Ketokonasool (400 mg päevas), mis on selektiivne ja tugevatoimeline

CYP3A4 ja CYP3A5 inhibiitor, ei mõjuta prasugreeli-poolt vahendatud trombotsüütide

agregatsiooni inhibeerimist ega prasugreeli aktiivse metaboliidi AUC ja Tmax väärtust, kuid

langetas Cmax 34…46 % võrra. Seega CYP3A inhibiitorid nagu asoolsed seentevastased ained,

HIV proteaasi inhibiitorid, klaritromütsiin, telitromütsiin, verapamiil, diltiaseem, indinaviir,

tsiprofloksatsiin ja greibimahl, ei oma eeldatavasti aktiivse metaboliidi farmakokineetikale olulist

toimet.

Tsütokroom P450 indutseerijad: Rifampitsiin (600 mg päevas), mis on tugev CYP3A ja

CYP2B6, ning CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2C8 indutseerija, ei muutnud oluliselt prasugreeli

farmakokineetikat. Seetõttu võib eeldada, et tuntud CYP3A indutseerijad nagu rifampitsiin,

karbamasepiin ja teised tsütokroom P450 ensüümsüsteemi indutseerijad ei oma aktiivse

metaboliidi farmakokineetikale olulist toimet.

Efient’i toime teistele ravimitele:

Digoksiin: Prasugreelil puudub kliiniliselt oluline toime digoksiini farmakokineetikale.

CYP2C9 kaudu metaboliseeruvad ravimid: Prasugreel ei inhibeeri CYP2C9, nagu ta ei mõjuta ka

S-varfariini farmakokineetikat. Verejooksu suurenenud riski tõttu, tuleb varfariini ja Efient’i

samaaegsel kasutamisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.4).

CYP2B6 kaudu metaboliseeruvad ravimid: Prasugreel on nõrk CYP2B6 inhibiitor. Tervetel

isikutel langetas prasugreel bupropiooni CYP2B6-vahendatud metaboliidi hüdroksübupropiooni

sisaldust 23 % võrra. Sellel toimel on tõenäoliselt kliiniline tähtsus ainult siis, kui prasugreeli

manustatakse koos ravimitega, millel CYP2B6 on ainus metaboolne rada ning millel on kitsas

terapeutiline laius (nt tsüklofosfamiid, efavirenz).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kliinilisi uuringuid rasedate või imetavate naistega ei ole läbi viidud.

Loomkatsed ei näita otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele või

postnataalsele arengule (vt lõik 5.3). Kuna loomkatsete tulemuste järgi ei saa alati otsustada

vastava reaktsiooni üle inimesel, tohib Efient’i raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui ravist

saadav kasu emale kaalub üles kaasuda võivad riskid lootele.

Ei ole teada, kas prasugreel eritub inimese rinnapiima. Loomkatsed on näidanud, et prasugreel

eritub rinnapiima. Prasugreeli ei soovitata rinnaga toitmise ajal kasutada.

Prasugreel manustatuna suukaudsete tilkadena (lähtudes mg/m2) annuses, mis ületab 240-kordselt

inimese ööpäevase säilitusannuse, ei avalda isaste ja emaste rottide fertiilsusele toimet.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

Prasugreel eeldatavasti ei oma märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise

võimele.

4.8 Kõrvaltoimed

a. Ohutusprofiili kokkuvõte

Ohutust hinnati perkutaanset koronaarset interventsiooni (PCI-le) läbitegevatel ägeda

koronaartõvega patsientidel ühes klopidogreeliga-kontrollitud kliinilises uuringus (TRITON), kus

6741 patsienti said keskmiselt 14,5 kuu jooksul (5802 patsienti said ravi üle 6 kuu, 4136 patsienti

said ravi üle 1 aasta) prasugreeli (löökannus 60 mg ja säilitusannus 10 mg üks kord ööpäevas).

Uuritav ravim oli kõrvaltoimete tõttu ravi katkestamise põhjuseks 7,2 % prasugreeli grupis ja

6,3 % klopidogreeli grupis. Nendest oli mõlemas grupis kõige sagedamini esinevaks

kõrvaltoimeks verejooks, mis põhjustas uuritava ravimi kasutamise katkestamise (2,5 %

prasugreeli ja 1,4 % klopidogreeli rühmas).

Verejooks

Mitte-koronaararteri šunteerimisega (CABG) seotud verejooksud

TRITON-uuringus esinenud mitte-koronaararteri šunteerimisega (CABG) seotud verejooksud on

esitatud tabelis 1.

Mitte-koronaararteri šunteerimisega seotud TIMI suurte verejooksude, k.a eluohtlikud ja surmaga

lõppenud verejooksud, aga ka TIMI väiksemate verejooksude esinemissagedused olid

prasugreeliga ravitud patsientidel võrreldes klopidogreeliga ravitutega statistiliselt oluliselt

kõrgemad nii UA/NSTEMI kui kõikide ägedate koronaarsündroomiga patsientide populatsioonis.

STEMI populatsioonis märkimisväärseid erinevusi ei olnud. Kõige sagedasem spontaanse

verejooksu koht oli seedetrakt (1,7 % prasugreeli grupis ja 1,3 % klopidogreeli grupis); kõige

sagedasem provotseeritud verejooksu koht oli arteri punktsiooni koht (1,3 % prasugreeli grupis ja

1,2 % klopidogreeli grupis).

a tsentraalselt määratletud juhtumid, defineerituna Thrombolysis in Myocardial Infarction

(TIMI) uuringu grupi kriteeriumite järgi.

b teised vajadusel kasutatud standardsed ravid

c mistahes intrakraniaalne verejooks või mistahes kliiniliselt ilmne verejooks, mis on seotud

hemoglobiini sisalduse langusega ≥5 g/dl.

d eluohtlik verejooks TIMI suurte verejooksude alagrupist ning sisaldab allpool viidatud

verejooksu tüüpe. Patsiente võib grupeerida rohkem kui ühte gruppi.

e ICH=intrakraniaalne hemorraagia.

f kliiniliselt silmnähtav verejooks, mis on seotud hemoglobiini sisalduse langusega ≥3 g/dl, kuid

<5 g/dl.

≥ 75-aastased patsiendid

III faasi kliinilises uuringus olid CABG-ga mitte seotud TIMI suurte ja väikeste verejooksude

esinemissagedused kahes vanusegrupis järgmised:

Vanus Prasugreel Klopidogreel

≥ 75-aastased (N=1785) 9,0 % (1,0 % fataalsed) 6,9 % (0,1 % fataalsed)

< 75-aastased

(N=11672)

3,8 % (0,2 % fataalsed) 2,9 % (0,1 % fataalsed)

< 60 kg kehakaaluga patsiendid

III faasi kliinilises uuringus olid CABG-ga mitte seotud TIMI suurte ja väikeste verejooksude

esinemissagedused kahes kaalugrupis järgmised:

Kehakaal Prasugreel Klopidogreel

< 60 kg (N=664) 10,1 % (0 % fataalsed) 6,5 % (0,3 % fataalsed)

≥ 60 kg (N=12672) 4,2 % (0,3 % fataalsed) 3,3 % (0,1 % fataalsed)

Patsientidel kehakaaluga ≥ 60 kg ja vanuses < 75 aastat olid mitte-CABG-ga seotud TIMI suured

ja väikesed verejooksud esinemusega 3,6 % prasugreeli ja 2,8 % klopidogreeli rühmas; surmaga

lõppevate verejooksude esinemus oli prasugreeli grupis 0,2 % ja klopidogreeli grupis 0,1 %.

Koronaararteri šunteerimisega (CABG) seotud verejooksud

III faasi kliinilises uuringus tegid 437 patsienti uuringu jooksul läbi CABG. Nendest patsientidest

oli CABG-ga seotud TIMI suurte ja väikeste verejooksude esinemissagedus prasugreeli grupis

14,1 % ja klopidogreeli grupis 4,5 %. Suurim verejooksu juhtumite esinemise risk prasugreeliga

ravitud patsientide grupis püsis kuni 7 päeva pärast uuringuravimi viimase annuse võtmist.

Patsiendid, kes said oma tienopüridiini annuse 3 päeva jooksul enne CABG, oli TIMI suurte ja

väikeste verejooksude esinemissagedus prasugreeli grupis 26,7 % (12-l patsiendil 45-st) võrreldes

5,0 % (3-l patsiendil 60-st) klopidogreeli grupis. Patsientide seas, kes said oma tienopüridiini

viimase annuse 4…7 päeva enne CABG oli esinemissagedus prasugreeli grupis langenud 11,3 %-

le (üheksal patsiendil 80-st) ja klopidogreeli grupis 3,4 %-le (kolmel patsiendil 89-st). Üle 7

päeva pärast ravimi võtmise katkestamist täheldati, et CABG-ga seotud verejooksude

esinemissagedused olid mõlemas ravigrupis sarnased (vt lõik 4.4).

b.Kõrvaltoimete tabelkokkuvõte

(≥4 ühikut)

TIMI väiksed

verejooksud

2,4 1,9 2,3 1,6 2,7 2,6

Tabelis 2 on kokku võetud TRITON-uuringus esinenud hemorraagilised ja mitte-hemorraagilised

kõrvaltoimed, või need, mis saadi spontaansetest teadetest, mis on klassifitseeritud

esinemissageduse ja organsüsteemide järgi. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt:

Väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni ≤ 1/100); harv

(≥ 1/10000 kuni ≤ 1/1000); väga harv (≤ 1/10000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate

andmete alusel).

Patsientidel anamneesis TIA-ga või ilma selleta või insuldiga, oli III faasi kliinilises uuringus

insultide esinemissagedus järgmine: (vt lõik 4.4):

Anamneesis TIA või

insult

Prasugreel Klopidogreel

Jah (N=518) 6,5 % (2,3 % ICH*) 1,2 % (0 % ICH*)

Ei (N=13090) 0,9 % (0,2 % ICH*) 1,0 % (0,3 % ICH*)

* ICH=intrakraniaalne hemorraagia.

4.9 Üleannustamine

Efient’i üleannus võib pikendada veritsusaega ja tekitada sellele järgnevalt vastavaid

verejooksuga kulgevaid komplikatsioone. Prasugreeli farmakoloogilise toime antagonismi kohta

andmeid ei ole, kuid kui vajatakse kiiresti pikenenud veritsusaja korrigeerimist, võib kaaluda

trombotsüütide massi ja/või teiste verepreparaatide manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, välja arvatud hepariin.

ATC-kood: B01AC22

Farmakodünaamika

Prasugreel on trombotsüütide aktivatsiooni ja agregatsiooni inhibiitor läbi tema aktiivse

metaboliidi pöördumatu seondumise trombotsüütide adenosiindifosfaadi (ADP) retseptorite

P2Y12 klassiga.

Kuna trombotsüüdid osalevad aterosklerootilise haiguse korral trombootiliste komplikatsioonide

vallandumises ja/või arengus, võib trombotsüütide funktsiooni inhibeerimine põhjustada

kardiovaskulaarsete juhtumite nagu surmad, müokardiinfarkt või insult, arvu languse.

Pärast prasugreeli 60 mg löökannuse manustamist tekib ADP poolt indutseeritud trombotsüütide

agregatsiooni inhibeerimine 15 minuti jooksul 5 μM ADP ja 30 minuti jooksul 20 μM ADP.

Maksimaalne prasugreeli poolt tekitatud ADP-indutseeritud trombotsüütide agregatsiooni

pärssimine oli 5 μM ADP-ga 83 % ja 20 μM ADP-ga 79 %, mõlemal juhul saavutati 89 %-l

tervetest isikutest ja stabiilse ateroskleroosiga patsientidest 1 tunniga 50 %-ne trombotsüütide

agregatsiooni pärssimine.

Prasugreeli poolt vahendatud trombotsüütide agregatsiooni pärssimisel on madal inter- ja

individuaalne varieeruvus (vastavalt 9 % ja 12 %) nii 5 μM kui 20 μM ADP-ga. Trombotsüütide

agregatsiooni keskmine tasakaalu inhibeerimine oli 5 μM ADP puhul 74 % ja 20 μM ADP puhul

69 %, ning see saavutati prasugreeli 10 mg annuse 3…5-päevase manustamise järel, sellele eelnes

60 mg löökannuse manustamine.

Enam kui 98 % isikutest oli säilitusannuse ajal trombotsüütide agregatsiooni pärssimine ≥ 20 %.

Trombotsüütide agregatsioon taastub ravi järgselt järk-järgult algväärtusele 7…9 päeva jooksul

pärast prasugreeli 60 mg löökannuse manustamist ja 5 päevaga pärast tasakaalukontsentratsioonil

oleva säilitusannuse ärajätmist.

Klopidogreel: Pärast 10-päevast klopidogreeli manustamist annuses 75 mg üks kord päevas, viidi

40 tervet vabatahtlikku ilma või koos 60 mg löökanusega üle 10 mg prasugreelile üks kord

päevas.

Prasugreeli korral täheldati sarnast või suuremat trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimist. Üle

viimine kohe 60 mg löökannusele tagab kiirema toime trombotsüütide ulatuslikumaks

inhibeerimiseks.

Klopidogreeli 900 mg löökannuse manustamise järgselt (koos ASH-ga), raviti 56 ägeda

koronaarsündroomiga isikut 14 päeva jooksul kas 10 mg prasugreeliga (üks kord päevas) või

150 mg klopidogreeliga (üks kord päevas) ning seejärel vahetati järgnevaks 14 päevaks kas

150 mg klopidogreelile või 10 mg prasugreelile.

Trombotsüütide agregatsiooni suuremat inhibeerimist täheldati patsientidel, kes viidi 10 mg

prasugreelile võrreldes nendega, kes viidi 150 mg klopidogreelile. Andmeid patsientide

üleviimiselt klopidogreeli löökannuselt otse prasugreeli löökannusele ei ole.

Efektiivsus ja ohutus ägeda koronaarsündroomi korral (ACS)

III faasi TRITON uuringus võrreldi Efient’i (prasugreeli) klopidogreeliga, mõlemaid manustati

koos ASH ja teiste standard-raviviisidega. TRITON-uuring, mis hõlmas 13608 patsienti, oli

multikeskuseline rahvusvaheline, randomiseeritud, topeltpime paralleelgrupiga uuring.

Patsientidel oli äge koronaarsündroom - mõõduka kuni kõrge riskiga UA, NSTEMI või STEMI

ning neile tehti perkutaanse koronaarse interventsiooni protseduur.

Vastavalt koronarograafia tulemustele randomiseeriti UA/NSTEMI patsiendid 72 tunni jooksul

pärast sümptomite ilmnemist või STEMI patsiendid 12 tunni kuni 14 päeva jooksul pärast

sümptomite ilmnemist.

STEMI-ga patsiente, kellele planeeritakse esmane perkutaanne koronaarinterventsioon võib

randomiseerida 12 tunni jooksul pärast sümptomite ilmnemist ka ilma eelneva koronarograafiata.

Kõikidele patsientidele võib löökannuse manustada mistahes ajahetkel vahemikus

randomiseerimisest kuni 1 tunnini pärast patsiendi lahkumist kateteriseerimisruumist.

Patsiente, kes randomiseeriti prasugreelile (60 mg löökannus, millele järgnevalt võeti edasi 10 mg

üks kord päevas) või klopidogreelile (300 mg löökannus, millele järgnevalt võeti edasi 75 mg üks

kord päevas) raviti keskmiselt 14,5 kuud (maksimaalselt 15 kuud ja minimaalselt 6 kuud).

Patsiendid said ka atsetüülsalitsüülhapet (75…325 mg üks kord päevas). Mistahes tienopüridiini

kasutamine 5 päeva jooksul enne grupeerimist oli uuringust väljajätmise kriteeriumiks. Teisi

ravimeid, nt hepariini ja glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoreid manustati raviarsti äranägemisel.

Ligikaudu 40 % patsientidest (igas ravigrupis) sai perkutaanse koronaarse interventsiooni

läbiviimise toetamiseks glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitoreid (kasutatud glükoproteiin IIb/IIIa

inhibiitorite tüübi kohta andmeid ei ole). Ligikaudu 98 % patsientidest (igas ravigrupis) sai otse

perkutaanse koronaarse interventsiooni läbiviimise ajal selle toetamiseks antitrombiine (hepariini,

madalmolekulaarseid hepariine, bivalirudiini või teisi aineid).

Uuringu esmaseks tulemusnäitajaks oli aeg esimese kardiovaskulaarse (KV) surma, mitte-fataalse

müokardiinfarkti või mitte-fataalse insuldi tekkeni. Liit-tulemusnäitajate analüüsis kõikides

ägedate koronaarsündroomidega patsientide populatsioonis (kombineeritud UA/NSTEMI ja

STEMI kohort) oli kontingent, kes näitas UA/NSTEMI kohordis (p<0,05) prasugreeli paremust

võrdluses prasugreel vs klopidogreel.

Kõikide ägedate koronaarsündroomidega patsientide populatsioon: Efient näitas klopidogreeliga

võrreldes enamväljendunud toimet esmaste liit-tulemusnäitajate languse suhtes, aga samuti ka

eelmääratletud sekundaarsete tulemusnäitajate suhtes, k.a stendi tromboos (vt tabel 3).

Prasugreeli soodne toime ilmnes esimese 3 päevaga ja kestis kuni uuringu lõpuni. Soodsa toimega

kaasnes suuremate verejooksude suurenemine (vt lõik 4.4 ja 4.8). Patsientide populatsioonist

92 % moodustasid isikud europiidsest rassist, 26 % olid naissoost ja 39 % ≥ 65-aastased.

Prasugreeliga seotud soodne toime esines sõltumata teistest akuutselt või krooniliselt

kasutatavatest kardiovaskulaarsetest ravidest, k.a hepariin/madalmolekulaarne hepariin,

bivalirudiin, intravenoossed glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorid, lipiidide sisaldust langetavad

ravimid, beeta-adrenoblokaatorid ja angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid. Prasugreeli

efektiivsus ei sõltunud ASH annusest (75…325 mg üks kord päevas). Suukaudsete

antikoagulantide, uuringusse mittekuuluvate antitrombootiliste ravimite ja MSPVA-te krooniline

kasutamine ei olnud TRITON-uuringus lubatud.

Kõikide ägedate koronaarsündroomiga patsientide populatsioonis seostati prasugreeli võrreldes

klopidogreeliga kardiovaskulaarsete surmade, mitte-fataalse müokardiinfarkti või mitte-fataalse

insuldi madalama esinemissagedusega, mis ei sõltunud sellistest põhiparameetritest nagu vanus,

sugu, kehakaal, geograafiline asukoht, glükoproteiin IIb/IIIa inhibiitorite kasutamine ja stendi

tüüp.

Soodne toime väljendus eeskätt mitte-fataalsete müokardiinfarktide esinemise märkimisväärses

languses (vt tabel 3). Diabeediga isikutel oli primaarses ja kõikides sekundaarsetes liittulemusnäitajates

märkimisväärne langus.

≥ 75-aastastel patsientidel täheldatud prasugreeli raviedukus oli väiksem kui < 75-aastastel

täheldatu. Selles vanusegrupis patsientidel esines suurem veritsuse, sh ka surmava veristuse oht

(vt lõik 4.2, 4.4 ja 4.8). ≥ 75-aastaste patsientide seas, kellel prasugreeli toime oli kõige

nähtavam, olid diabeetikud, STEMI patsiendid, patsiendid kõrgema stendi tromboosi riskiga või

korduvate kardiovaskulaarsete sündmustega.

3 kuu jooksul enne prasugreel ravi anamneesis TIA-ga või isheemilise insuldiga patsientidel ei

olnud esmastes liit-tulemusnäidatajates langust.

Kõikide ägeda koronaarsündroomiga patsientide populatsioonis näitas iga sekundaarse

tulemusnäitaja analüüs võrreldes klopidogreeliga prasugreeli märkimisväärset paremust

(p< 0,001). Siia kuulusid kindlad või tõenäolised stendi tromboosid uuringu lõpus (0,9 % vs

1,8 %; HR 0,498; CI 0,364, 0,683); KV surmad, mitte-fataalsed müokardiinfarktid või kiire

sihtveresoonte revaskularisatsiooni vajadus 30 päeva jooksul (5,9 % vs 7,4 %; HR 0,784; CI

0,688,0.894); mistahes põhjustel surmad, mitte-fataalsed müokardiinfarktid või mitte-fataalsed

insuldid uuringu lõpus (10,2 % vs 12,1 %; HR 0,831; CI 0,751, 0,919); KV surmad, mittefataalsed

müokardiinfarktid, mitte-fataalsed insuldid või rehospitaliseerimine kardiaalse isheemia

tõttu uuringu lõpus (11,7 % vs 13,8 %; HR 0,838; CI 0,762, 0,921). Kõikide surma põhjustajate

analüüsimisel ei esinenud prasugreeli ja klopidogreeli vahel märkimisväärset erinevust kogu ACS

populatsioonis (2,76 % vs. 2,90 %), UA/STEMI populatsioonis (2,58 % vs. 2,41 %) ja STEMI

populatsioonis (3,28 % vs. 4,31 %).

Prasugreeli seostati 50 % stendi tromboosi esinemuse langusega 15 järeljälgimise kuu jooksul.

Stendi tromboosi esinemuse langust Efient-ravi foonil täheldati nii varases perioodis kui ka 30

päeva järgselt nii tavalise metall-stendi kui ravimit eraldava stendi puhul.

Isheemilise episoodi üle elanud patsientide analüüsis seostati prasugreeli episoodile järgnevate

primaarsete tulemusnäitajate esinemise vähenemisega (7,8 % prasugreeli rühmas vs 11,9 %

klopidogreeli rühmas).

Kuigi prasugreeli korral täheldati verejooksu suurenemist, näitas mistahes põhjustel surmade,

mitte-fataalse müokardiinfarkti, mitte-fataalse insuldi ja CABG-ga mitte seotud TIMI suurte

hemorraagiate liit-tulemusnäitajate analüüs võrreldes klopidogreeliga Efient’i suhtes paremat

tulemust (riskisuhe 0,87; 95 % CI, 0,79…0,95; p=0,004).

Klopidogreeliga ravitud patsientidega võrreldes oli TRITON-uuringus iga 1000 EFIENT’iga

ravitud patsiendi kohta vähem kui 22 patsienti, kellel oli müokardiinfarkt ja enam kui 5 patsienti,

kellel esines CABG-ga mitte seotud TIMI suuri hemorraagiaid.

Farmakodünaamilise/farmakogenoomilise uuringu tulemused, kus osalesid perkutaanse

koronaarse interventsiooni (PCI) läbi teinud ägeda koronaarsündroomiga (ACS) Aasia patsiendid,

näitasid, et võrreldes klopidogreeliga saavutatakse prasugreeliga trombotsüütide pärssimise

kõrgemad tulemused ning prasugreeli löökannus 60 mg/10 mg säilitusannus on vähemalt 60 kg

kaaluvatele ja alla 75-aastastele asiaatidele sobiv annustamisrežiim (vt lõik 4.2)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Prasugreel on eelravim ja metaboliseerub in vivo kiiresti aktiivseks metaboliidiks ja inaktiivseteks

metaboliitideks. Aktiivse metaboliidi ekspositsioonil (AUC) on mõõdukas kuni madal inter-

(27 %) ja individuaalne (19 %) varieeruvus. Prasugreeli farmakokineetika on tervetel isikutel,

stabiilse ateroskleroosiga patsientidel ja perkutaanse koronaarinterventsiooni patsientidel sarnane.

Imendumine

Prasugreeli imendumine ja metabolism on kiired, aktiivse metaboliidi maksimaalne

kontsentratsioon (Cmax) plasmas tekib ligikaudu 30 minutiga. Aktiivse metaboliidi ekspositsioon

(AUC) suureneb proportsionaalselt terapeutilise annuse ulatuses. Uuringus tervete vabatahtlikega

ei mõjutanud aktiivse metaboliidi AUC-d ei kõrge ravsasisalduse ega kõrge kalorsusega toit, kuid

Cmax vähenes 49 % võrra ja aeg Cmax (Tmax) saabumiseni pikenes 0,5 tunnilt 1,5 tunnini.

TRITON-uuringus manustati Efient’i toidust sõltumata. Seetõttu võib Efient’i manustada koos

toiduga või ilma, kuid prasugreeli löökannuse manustamisel tühja kõhuga on toime algus kiirem

(vt lõik 4.2).

Jaotumine

Aktiivse metaboliidi seondumine inimese seerumi albumiinidega (4 % puhverlahus) oli 98 %.

Metabolism

Pärast suukaudset manustamist ei ole prasugreel plasmas määratav. See hüdrolüüsub soolestikus

kiiresti tiolaktooniks, mis seejärel konverteeritakse tsütokroom P450 vahendusel üheastmeliselt

aktiivseks metaboliidiks, põhiliselt CYP3A4 ja CYP2B6 ja vähemal määral CYP2C9 ja

CYP2C19 vahendusel. Aktiivne metaboliit metaboliseeritakse S-metüülimise või tsüsteiiniga

konjugatsiooni teel edasi kaheks inaktiivseks ühendiks.

Efient’i saavatel tervetel isikutel, stabiilse ateroskleroosi ja ägeda koronaarsündroomiga

patsientidel puudus geneetilistest variatsioonidest tulenev CYP3A5, CYP2B6, CYP2C9 või

CYP2C19 isoensüümide asjakohane toime prasugreeli farmakokineetikale või tema

trombotsüütide agregatsiooni inhibeerivale toimele.

Eliminatsioon

Ligikaudu 68 % prasugreeli annusest eritub uriiniga ja 27 % roojaga inaktiivsete metaboliitidena.

Aktiivse metaboliidi eliminatsiooni poolväärtusaeg on umbes 7,4 tundi (vahemikus 2…15 tundi).

Patsientide erigrupid:

Eakad: Trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimises ega prasugreeli farmakokineetikas 20…80-

aastaste tervete vabatahtlikega läbi viidud uuringus märkimisväärseid erinevusi ei olnud.

Suures III faasi kliinilises uuringus oli peamise metaboliidi keskmine eeldatav ekspositsioon

(AUC) väga eakatel (≥ 75-aastased) patsientidel 19 % kõrgem kui < 75-aastastel.

≥ 75-aastastel patsientidel tuleb prasugreeli võimaliku verejooksu riski tõttu selles populatsioonis

kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksafunktsiooni häire: Kerge kuni mõõduka maksafunktsioonihäirega (Child Pugh klass A ja

B) patsientidel ei ole annust vaja muuta. Kerge kuni mõõduka maksafunktsioonihäirega

patsientidel oli prasugreeli farmakokineetika ja trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise võime

sarnane tervete vabatahtlike omaga. Prasugreeli farmakokineetikat ja farmakodünaamikat ei ole

raske maksapuudulikkusega patsientidel uuritud. Raske maksapuudulikkusega patsientidel ei tohi

prasugreeli kasutada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsiooni häire: Neerufunktsiooni häirega, k.a lõpp-staadiumis neerupuudulikkusega

(ESRD) haigetel ei ole vaja annust muuta.

Mõõduka neerufunktsioonihäirega patsientidel (GFR 30…< 50 ml/min/1,73m2) oli prasugreeli

farmakokineetika ja trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimise võime sarnane tervete

vabatahtlike omaga. Prasugreeli poolt vahendatud trombotsüütide agregatsiooni inhibeerimine oli

hemodialüüsi saavatel lõpp-staadiumis neerupuudulikkusega haigetel võrreldes tervete isikutega

sarnane, kuigi aktiivse metaboliidi Cmax ja AUC langesid ESRD-patsientidel vastavalt 51 % ja

42 % võrra.

Kehakaal: Prasugreeli aktiivse metaboliidi keskmine ekspositsioon (AUC) on tervetel isikutel ja

patsientidel kehakaaluga < 60 kg ligikaudu 30…40 % kõrgem võrreldes ≥ 60 kg kehakaaluga

patsientidega. Prasugreeli tuleb patsientidel kehakaaluga < 60 kg kasutada võimaliku verejooksu

riski tõttu selles populatsioonis ettevaatusega (vt lõik 4.4).

Etnilised iseärasused: Kliinilise farmakoloogia uuringutes, pärast annuse kohaldamist vastavalt

kehakaalule, oli aktiivse metaboliidi AUC hiinlastel, jaapanlastel ja korealastel võrreldes

europiidse rassiga ligikaudu 19 % kõrgem, ülekaalukalt kõrge ekspositsioon oli < 60 kg

kehakaaluga asiaatidel.

Hiinlaste, jaapanlaste ja korealaste vahel ekspositsiooni erinevusi ei olnud.

Aafrika ja Hispaania päritolu isikutel on ekspositsioon võrreldav europiidse rassi esindajatega.

Tuginedes ainult etnilisele päritolule ei ole vaja annustamist muuta.

Sugu: Nii tervetel vabatahtlikel kui haigetel nais- ja meessoost isikutel on prasugreeli

farmakokineetika sarnane.

Lapsed ja noorukid: Pediaatrilisel populatsioonil ei ole prasugreeli farmakokineetikat ja

farmakodünaamikat hinnatud (vt lõik 4.2).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, kroonilise toksilisuse, genotoksilisuse, kartsinogeensuse ja

reproduktsioonitoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele.

Mittekliinilistes uuringutes täheldati toimeid vaid inimestele soovitatud kliinilistest

maksimaalsetest annustest tunduvalt suuremate annuste manustamisel, mis viitab selle

väheolulisusele kliinilises praktikas.

Embrüo-loote arengu toksilisuse uuringutes rottide ja küülikutega ei näidatud prasugreeli poolt

tekitatavate kaasasündinud väärarengute teket. Väga suurte annuste kasutamisel (> 240 korda üle

inimesel soovitatava ööpäevase säilitusannuse (lähtudes mg/m2), mis põhjustasid muutusi

emaslooma kehakaalus ja/või toitumises, esines järglaste kehakaalu kerget langust (võrreldes

kontrolliga). Pre- ja post-nataalsetes rotiuuringutes ei põhjustanud emasloomale tehtav ravi

järglastele käitumuslikke toimeid ega mõju reproduktiivsuse arengule annustes, mis olid > 240

korda üle inimesel soovitatava ööpäevase säilitusannuse (lähtudes mg/m2).

Toimeainega seotud tuumoreid 2-aastases uuringus rottidega, kus prasugreeli ekspositsioon ületas

75 korda inimesel soovitatavat terapeutilist annust (lähtudes inimesel tsirkuleeriva aktiivse ja

peamise metaboliidi plasmaekspositsioonist) ei tuvastatud.

Hiirtel esines 2-aastases suurte annustega (> 75 korda suurem inimese ekspositsioonist) läbi

viidud uuringus suuremat tuumorite (hepatotsellulaarsed adenoomid) esinemissagedust, kuid seda

peeti prasugreeli poolt indutseeritud ensüüm-induktsiooni sekundaarseks toimeks.

Kirjanduses on hästi dokumenteeritud näriliste-spetsiifilist seost maksatuumorite ja ravimi poolt

vallandatud ensüümi induktsiooniga. Prasugreeli manustamisel tekkivat maksatuumorite

esinemissageduse suurenemist hiirtel ei seostata vastava riskiga inimesel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu:

Mikrokristalne tselluloos

Mannitool (E421)

Kroskarmelloos naatrium

Hüpromelloos (E464)

Magneesiumstearaat

Polümeerikate:

Laktoosmonohüdraat

Hüpromelloos (E464)

Titaandioksiid (E171)

Triatsetiin (E1518)

Kollane raudoksiid (E172)

Talk

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi. Hoida originaalpakendis, valguse ja niiskuse

eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumfoolium blistrid papp-karbis, mis sisaldavad 14, 28, 30, 30 (xl), 56, 84, 90 (xl) või 98

tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Eli Lilly Nederland BV,

Grootslag 1-5,

NL-3991 RA Houten,

Holland.

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/08/503/001

EU/1/08/503/002

EU/1/08/503/003

EU/1/08/503/004

EU/1/08/503/005

EU/1/08/503/006

EU/1/08/503/007

EU/1/08/503/015

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE

KUUPÄEV

25.veebruar 2009

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

{KK/AAAA}