Efficib
Artikli sisukord
Efficib
Efficib on ravim, mis sisaldab kahte toimeainet, sitagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi.
Efficib
Mis on Efficib?
Efficib on ravim, mis sisaldab kahte toimeainet, sitagliptiini ja metformiinvesinikkloriidi. Ravimit turustatakse piklike tablettidena (roosad: 50 mg sitagliptiini ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi; punased: 50 mg sitagliptiini ja 1000 mg metformiinvesinikkloriidi).
Milleks Efficibi kasutatakse?
Efficibi kasutatakse II tüüpi diabeediga (suhkurtõvega) patsientide raviks, et parandada vere
glükoosisisalduse reguleeritavust organismis. Ravimit kasutatakse koos dieedi ja füüsilise koormusega
järgmistel viisidel:
• patsientidel, kelle glükoosisisaldust ainult metformiiniga (teatud diabeediravim) ei saa rahuldavalt
reguleerida;
• patsientidel, kes juba saavad sitagliptiini ja metformiini eraldi tablettidena;
• koos sulfonüüluurearavimiga, PPARγ agonistiga, nt tiasolidiindioonravimiga, või insuliiniga
patsientidel, kelle vere glükoosisisaldust ainult selle ravimi ja metformiiniga rahuldavalt
reguleerida ei saa. Seda ravimit saab üksnes retsepti alusel.
Kuidas Efficibi kasutatakse?
Efficibi manustatakse kaks korda ööpäevas. Kasutatava tableti tugevus sõltub patsiendi poolt varem võetud diabeediravimite annusest. Kui Efficibi võetakse koos sulfonüüluurearavimiga või insuliiniga, võib olla vaja vähendada sulfonüüluurearavimi või insuliini annust, et ennetada hüpoglükeemiat (normaalsest väiksem glükoosisisaldus veres). Sitagliptiini suurim ööpäevane annus on 100 mg. Efficibi peab võtma koos söögiga, et ennetada metformiini tõttu tekkivaid maokahjustusi.
Kuidas Efficib toimib?
II tüüpi diabeet on haigus, mille korral kõhunäärmes ei teki vere glükoosisisalduse reguleerimiseks piisavalt insuliini või kui organism ei suuda insuliini efektiivselt kasutada. Efficibi toimeained sitagliptiin ja metformiinvesinikkloriid on kumbki eri toimega. Sitagliptiin on ensüümi dipeptidüülpeptidaas4 (DPP-4) inhibiitor, mille toime seisneb inkretiinhormoonide organismis lagunemise blokeerimises. Need hormoonid vabanevad pärast sööki ning stimuleerivad insuliini teket kõhunäärmes. Suurendades inkretiinhormoonide sisaldust veres, stimuleerib sitagliptiin kõhunääret tekitama vere suure glükoolisisalduse korral rohkem insuliini. Kui vere glükoosisisaldus on väike, sitagliptiin ei toimi. Sitagliptiin vähendab ka maksas tekkiva glükoosi kogust, suurendades insuliini ja vähendades glükagooni (teatud hormoon) sisaldust. Sitagliptiinil on Euroopa Liidus müügiluba ravimitena Januvia ja Xelevia alates 2007. aastast ning ravimina Tesavel
2008. aastast. Metformiini toime seisneb põhiliselt glükoosi tekke pärssimises ja selle sooles imendumise vähendamises. Metformiini on Euroopa Liidus turustatud 1950. aastatest. Nende kahe toimeaine toimel vere glükoosisisaldus väheneb ning see aitab II tüüpi diabeeti ravida.
Kuidas Efficibi uuriti?
Sitagliptiini eraldi ravimina Januvia/Xelevia/Tesavel võib kasutada koos metformiiniga ja koos nii metformiini kui ka sulfonüüluurearavimiga II tüüpi diabeediga patsientidel. Ettevõte esitas Januvia/Xelevia kolme uuringu tulemused, et toetada Efficibi kasutamist patsientidel, kelle senine metformiiniravi ei andnud rahuldavaid tulemusi.
Kahes uuringus vaadeldi metformiiniravile lisatud sitagliptiini toimet: esimeses võrreldi ravimit platseeboga (näiv ravim) 701 patsiendil ja teises võrreldi ravimit glipisiidiga (teatud sulfonüüluurearavim) 1172 patsiendil. Kolmandas uuringus (441 patsienti) võrreldi sitagliptiini platseeboga, kui ravimit kasutati lisaks glimepiriidile (samuti sulfonüüluurearavim), kas koos metformiiniga või mitte.
Efficibi kasutamise toetamiseks kasutati kolme muu uuringu tulemusi. Esimeses uuringus osales 1091 patsienti, kelle seisund ei olnud ainult dieedi ja füüsilisele koormuse kasutamisel rahuldav, ja selles võrreldi Efficibi toimet ainult metformiini või sitagliptiini toimega. Teises uuringus osales 278 patsienti, kelle haigusseisund ei allunud rahuldavalt ravile metformiini ja rosiglitasooni (PPARγ agonist) kombinatsiooniga; uuringus võrreldi sitagliptiini või platseebo lisamise mõju. Kolmandas uuringus osales 641 patsienti, kelle seisund ei olnud insuliini püsiva annuse kasutamisel rahuldav; neist kolm neljandikku võtsid ka metformiini. Selles uuringus võrreldi ka sitagliptiini või platseebo lisamise mõju. Kõigis uuringuis oli efektiivsuse põhinäitaja vere glükoosisisalduse reguleeritavust näitava aine glükohemoglobiini (HbA1c) sisalduse muutus. Ettevõte tegi ka lisauuringud, et määrata kindlaks, kas Efficibi toimeained imenduvad organismis samal viisil kui kumbki aine eraldi manustatuna.
Milles seisneb uuringute põhjal Efficibi kasulikkus?
Efficib oli efektiivsem kui ainuravimina kasutatud metformiin. 100 mg sitagliptiini lisamine metformiinile vähendas 24 nädala järel HbA1c sisaldust veres 0,67% võrra (enne ravi oli sisaldus ligikaudu 8,0%), samas kui platseebot lisaks saanud patsientidel vähenes HbA1c sisaldus 0,02% võrra. Sitagliptiini metformiinile lisamise mõju oli samalaadne kui glipisiidi lisamisel. Uuringus, kus sitagliptiini lisati glimepiriidile ja metformiinile, vähenes 24 nädala järel HbA1c sisaldus 0,59% võrra, samas kui platseebot lisaks saanud patsientidel suurenes HbA1c sisaldus 0,3% võrra. Kolmest lisauuringust esimeses oli Efficib efektiivsem kui ainult metformiin või sitagliptiin. Teises uuringus vähenes sitagliptiini lisamisel metformiinile ja rosiglitasoonile 18 nädala järel HbA1c sisaldus veres 1,03% võrra, samas kui platseebo lisamisel vähenes sisaldus 0,31% võrra. Kolmandas uuringus vähenes sitagliptiini lisamisel insuliinile 24 nädala järel HbA1c sisaldus veres 0,59% võrra, samas kui platseebo lisamisel vähenes sisaldus 0,03% võrra, olenemata sellest, kas patsient võttis lisaks ka metformiini või mitte.
Mis riskid Efficibiga kaasnevad?
Efficibi kõige sagedam kõrvalnäht (esinenud ühel kuni kümnel patsiendil sajast) on iiveldus. Efficibi kohta teatatud kõrvalnähtude täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt. Efficibi ei tohi kasutada patsiendid, kes võivad olla sitagliptiini, metformiini või selle ravimi mis tahes muu koostisaine suhtes ülitundlikud (allergilised). Ravimit ei tohi kasutada ka patsiendid, kellel on diabeetiline ketoatsidoos või kooma eelseisund (diabeedi korral esineda võivad ohtlikud seisundid), neeru- või maksaprobleemid, neerusid mõjutada võivad haigusseisundid või haigus, mis vähendab kudede hapnikuvarustust, näiteks südame- või kopsupuudulikkus või hiljutine südameinfarkt. Ravimit
ei tohi kasutada ka alkoholi liigtarvitajad ja alkohoolikud, samuti rinnaga toitmise ajal. Piirangute täieliku loetelu leiate pakendi infolehelt.
Miks Efficib heaks kiideti?
Inimravimite komitee otsustas, et Efficibi kasulikkus on suurem kui sellega kaasnevad riskid, ning
soovitas anda ravimi müügiloa.
Muu teave Efficibi kohta
Euroopa Komisjon andis Efficibi müügiloa, mis kehtib kogu Euroopa Liidu territooriumil, ettevõttele
Merck Sharp & Dohme Ltd 16. juulil 2008. Müügiluba kehtib viis aastat ja seda on võimalik
pikendada.
Kokkuvõtte viimane uuendus: 10-2009.
LISA I
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS
Efficib 50 mg/850 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
Üks tablett sisaldab 50 mg sitagliptiini (fosfaatmonohüdraadina) ja 850 mg metformiinvesinikkloriidi.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett (tablett).
Kapslikujuline, roosa õhukese polümeerikattega tablett, mille ühele poolele on pressitud kiri „515”.
4. KLIINILISED ANDMED
4.1 Näidustused
II tüüpi diabeediga patsientidele:
Efficib on näidustatud lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele parema glükeemilise kontrolli
saavutamiseks patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega
saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist või kes saavad juba ravi sitagliptiini ja
metformiini kombinatsiooniga.
Efficib on näidustatud kombinatsioonis sulfonüüluureaga (st kombineeritud kolmikravi) lisaks dieedile
ja füüsilisele koormusele, kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja sulfonüüluureaga ei ole
saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.
Efficib on näidustatud kolmikravina kombinatsioonis peroksisomaalse proliferaator-aktiveeritud
retseptor gamma (PPARγ) agonistiga (st tiasolidiindiooniga) lisaks dieedile ja füüsilisele koormusele,
kui maksimaalses talutavas annuses metformiini ja PPARγ agonistiga ei ole saavutatud
veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist.
Efficib on näidustatud ka täiendava ravimina lisaks insuliinile (st kombineeritud kolmikravi) koos
dieedi ja füüsilise koormusega parema glükeemilise kontrolli saavutamiseks patsientidel, kellel ainult
stabiilses annuses insuliini ja metformiiniga ei ole saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat
vähenemist.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Annustamine
Efficib’i annus tuleb määrata individuaalselt vastavalt kasutatavale raviskeemile, efektiivsusele ja
talutavusele, mitte ületades sitagliptiini maksimaalset soovitatavat ööpäevast annust 100 mg.
Patsiendid, kellel ei ole metformiini monoteraapia maksimaalse talutava annusega saavutatud
veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist
Patsientidel, kellel ei ole metformiini monoteraapiaga saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat
vähenemist, peab Efficib’i tavaline algannus sisaldama 50 mg sitagliptiini kaks korda päevas
(ööpäevane koguannus 100 mg) pluss juba kasutatavat metformiini annust.
Patsiendid, kes viiakse Efficib’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi
preparaatidena
Patsientidel, kes viiakse Efficib’ile üle sitagliptiini ja metformiini koosmanustamiselt eraldi
preparaatidena, peab Efficib-ravi alustama juba kasutatava sitagliptiini ja metformiini annusega.
Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses
metformiini ja sulfonüüluuread, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist
Efficib’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus
100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Efficib’i kasutatakse
kombinatsioonis sulfonüüluureaga, võib vajalik olla sulfonüüluurea väiksema annuse kasutamine,
vähendamaks hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).
Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab maksimaalses talutavas annuses
metformiini ja PPARγ agonisti, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist
Efficib’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus
100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega.
Patsiendid, kellel ei ole kombineeritud kaksikraviga, mis sisaldab insuliini ja maksimaalses talutavas
annuses metformiini, saavutatud veresuhkrusisalduse piisavat vähenemist
Efficib’i annus peab sisaldama sitagliptiini annuses 50 mg kaks korda päevas (ööpäevane koguannus
100 mg) ja metformiini annuses, mis on sarnane juba kasutatava annusega. Kui Efficib’i kasutatakse
kombinatsioonis insuliiniga, võib vajalik olla insuliini väiksema annuse kasutamine, vähendamaks
hüpoglükeemia riski (vt lõik 4.4).
Metformiini erinevate annuste kasutamiseks on Efficib saadaval tugevustena, mis sisaldavad 50 mg
sitagliptiini ja 850 mg või 1000 mg metformiinvesinikkloriidi.
Kõik patsiendid peavad jätkama dieeti, kus süsivesikute tarbimine on ühtlaselt päeva peale jaotatud.
Ülekaalulised patsiendid peavad jätkama energiapiirangutega dieeti.
Patsientide erigrupid
Neerukahjustus
Efficib’i ei tohi kasutada keskmise raskusega või raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini
kliirens < 60 ml/min) (vt lõigud 4.3 ja 4.4).
Maksakahjustus
Efficib’i ei tohi kasutada maksapuudulikkusega patsientidel (vt lõigud 4.3 ja 5.2).
Eakad patsiendid
Kuna metformiin ja sitagliptiin erituvad neerude kaudu, peab vanematel patsientidel Efficib’i
kasutama ettevaatusega. Vajalik on neerufunktsiooni jälgimine, mis aitab ennetada metformiiniga
seotud laktatsidoosi teket, eriti eakatel (vt lõigud 4.3 ja 4.4). Sitagliptiini kasutamise kohta
> 75-aastastel patsientidel saadud ohutusandmed on piiratud, mistõttu peab olema ettevaatlik.
Lapsed
Efficib’i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 18 aasta ohutuse ja efektiivsuse andmete puudumise
tõttu.
Manustamisviis
Efficib’i manustatakse kaks korda päevas koos toiduga, et vähendada metformiiniga seotud seedetrakti
kõrvaltoimete esinemist.
4.3 Vastunäidustused
Efficib on vastunäidustatud järgmiste seisundite korral:
- ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes (vt lõigud 4.4 ja 4.8);
- diabeetiline ketoatsidoos, diabeetiline prekooma;
- keskmise raskusega ja raske neerukahjustus (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) (vt lõik 4.4);
- ägedad haigusseisundid, mis võivad mõjutada neerufunktsiooni, näiteks:
- dehüdratsioon,
- raskekujuline infektsioon,
- šokk,
- jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine (vt lõik 4.4);
- äge või krooniline haigus, mis võib põhjustada kudede hüpoksiat, näiteks:
- südame- või hingamispuudulikkus,
- hiljuti põetud müokardiinfarkt,
- šokk;
- maksakahjustus;
- äge alkoholimürgistus, alkoholism;
- imetamine.
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Üldine
Efficib’i ei tohi kasutada I tüüpi diabeediga patsientidel ja ei tohi kasutada diabeetilise ketoatsidoosi
raviks.
Pankreatiit
Müügiloa saamise järgselt on spontaanselt teatatud kõrvaltoimena tekkinud ägeda pankreatiidi
juhtudest. Patsiente tuleb teavitada ägedale pankreatiidile iseloomulikust sümptomist, milleks on püsiv
tugev kõhuvalu. Pankreatiidi taandumist on täheldatud pärast sitagliptiini ärajätmist (toetava ravi
toimel või ilma), kuid väga harvadel juhtudel on kirjeldatud nekrotiseeriva või hemorraagilise
pankreatiidi ja/või surma teket. Pankreatiidi kahtluse korral tuleb lõpetada Efficib’i ja teiste
kahtlustatavate ravimpreparaatide kasutamine.
Laktatsidoos
Laktatsidoos on väga harva esinev, kuid tõsine (suur suremus kohese ravi puudumisel)
ainevahetushäire, mis võib olla tingitud metformiini kuhjumisest. Metformiini kasutavatel patsientidel
kirjeldatud laktatsidoosi juhud on esinenud peamiselt väljendunud neerupuudulikkusega
diabeedihaigetel. Laktatsidoosi esinemissagedust saab ja tuleb vähendada, hinnates ka teisi kaasuvaid
riskifaktoreid, nagu halvasti kontrollitud diabeet, ketoos, pikaajaline nälgus, liigne alkoholi
tarvitamine, maksapuudulikkus ja kõik hüpoksiaga seotud seisundid.
Diagnoos
Laktatsidoosi iseloomustab atsidootiline hingeldus, kõhuvalu ja hüpotermia, millele järgneb kooma.
Diagnostilised laboratoorsed näitajad on vere pH langus, plasma laktaadisisaldus üle 5 mmol/l ning
suurenenud anioonide vahe ja laktaadi/püruvaadi suhe. Kui esineb metaboolse atsidoosi kahtlus, tuleb
ravi katkestada ja patsient otsekohe hospitaliseerida (vt lõik 4.9).
Neerufunktsioon
Metformiin ja sitagliptiin erituvad olulisel määral neerude kaudu. Metformiiniga seotud laktatsidoosi
esinemissagedus suureneb neerufunktsiooni häire raskusastme kasvades, seetõttu tuleb regulaarselt
määrata seerumi kreatiniinisisaldust:
- vähemalt kord aastas normaalse neerufunktsiooniga patsientidel
- vähemalt 2...4 korda aastas patsientidel, kelle seerumi kreatiniinisisaldus on normivahemiku
ülempiiril või sellest kõrgem, ning samuti eakatel patsientidel.
Eakatel patsientidel esineb sageli asümptomaatilist neerufunktsiooni langust. Eriline ettevaatus on
vajalik olukordades, kus neerufunktsioon võib halveneda, näiteks antihüpertensiivse, diureetilise või
mittesteroidse põletikuvastase preparaadiga (MSPVA) ravi alustamisel.
Hüpoglükeemia
Patsientidel, kes saavad Efficib’i kombinatsioonis sulfonüüluurea või insuliiniga, võib olla oht
hüpoglükeemia tekkeks. Seetõttu võib vajalikuks osutuda sulfonüüluurea või insuliini annuse
vähendamine.
Ülitundlikkusreaktsioonid
Sitagliptiiniga ravitud patsientidel on ravimi müügiletuleku järgselt kirjeldatud tõsiseid
ülitundlikkusreaktsioone. Nendeks on anafülaksia, angioödeem ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh
Stevens-Johnsoni sündroom. Need reaktsioonid ilmnesid esimese kolme kuu jooksul pärast
sitagliptiinravi alustamist, mõningatel juhtudel esimese annuse manustamise järgselt. Kui esineb
ülitundlikkusreaktsiooni kahtlus, lõpetada Efficib-ravi, hinnata muid võimalikke
ülitundlikkusreaktsiooni põhjuseid ja alustada muud sobivat diabeediravi (vt lõik 4.8).
Operatsioon
Kuna Efficib sisaldab metformiinvesinikkloriidi, tuleb ravi katkestada 48 tundi enne plaanilist
operatsiooni üld-, spinaal- või epiduraalanesteesias. Efficib’i manustamist ei tohi tavaliselt uuesti
alustada enne 48 tunni möödumist operatsioonist. Ravi tohib taasalustada alles pärast seda, kui
neerufunktsiooni on uuesti kontrollitud ning see on normaalne.
Jodeeritud kontrastaine manustamine
Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada
neerupuudulikkust, mida on seostatud laktatsidoosi tekkega metformiini kasutavatel patsientidel.
Seetõttu tuleb Efficib ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni
möödumisel uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik
4.5).
Eelnevalt ravile allunud II tüüpi diabeediga patsientide kliinilise seisundi muutus
Eelnevalt hästi Efficib-ravile allunud II tüüpi diabeediga patsienti, kellel tekivad laboratoorsed
kõrvalekalded või kliiniliselt väljendunud haigus (eriti ebamäärane ja halvasti piiritletud haigus), tuleb
kohe uurida ketoatsidoosi või laktatsidoosi tunnuste suhtes. See peab hõlmama seerumi elektrolüütide
ja ketokehade, vere glükoosisisalduse ning vajadusel vere pH, laktaadi, püruvaadi ja metformiini
sisalduse määramist. Ükskõik kumba nimetatud atsidoosi vormi tekkimisel tuleb Efficib-ravi otsekohe
lõpetada ning alustada muud sobivat ravi.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Sitagliptiini (50 mg kaks korda päevas) ja metformiini (1000 mg kaks korda päevas) korduvate
annuste koosmanustamisel ei muutunud oluliselt sitagliptiini ega metformiini farmakokineetika
II tüüpi diabeediga patsientidel.
Efficib’iga ei ole farmakokineetilisi ravimite koostoimeuuringuid läbi viidud; samas on sellised
uuringud läbi viidud Efficib’is sisalduvate toimeainete, sitagliptiini ja metformiiniga.
Preparaadi metformiinisisalduse tõttu on ägeda alkoholimürgistuse korral (eriti kaasuva nälguse,
alatoitumuse või maksapuudulikkuse puhul) suurenenud oht laktatsidoosi tekkeks (vt lõik 4.4).
Hoiduda tuleb alkoholi ja alkoholi sisaldavate ravimpreparaatide kasutamisest.
Katioonaktiivsetel ravimitel, mis erituvad tubulaarsekretsiooni teel (nt tsimetidiin), võib olla
koostoimeid metformiiniga, konkureerides ühise tubulaartransportsüsteemi pärast. Seitsme terve
vabatahtlikuga läbiviidud uuring näitas, et tsimetidiini annuse 400 mg kaks korda päevas toimel
suurenes metformiini süsteemne ekspositsioon (AUC) 50% ja Cmax 81%. Seetõttu peab hoolikalt
jälgima veresuhkru taset ning kaaluma annuse korrigeerimist soovitatava annusevahemiku piirides ja
diabeedi ravi muutmist, kui samaaegselt manustatakse tubulaarsekretsiooni teel elimineeruvaid
katioonaktiivseid ravimeid.
Jodeeritud kontrastainete intravaskulaarne manustamine radioloogiliste uuringute ajal võib põhjustada
neerupuudulikkust, mille tagajärjeks on metformiini kuhjumine ja laktatsidoosi oht. Seetõttu tuleb
Efficib ära jätta enne vastavat uuringut või selle ajal; ravi tohib uuesti alustada 48 tunni möödumisel
uuringust ning alles pärast kindlakstegemist, et neerufunktsioon on normaalne (vt lõik 4.4).
Kombinatsioonid, mille puhul on vajalik ettevaatusabinõude rakendamine
Glükokortikosteroidid (nii süsteemsed kui lokaalsed), beeta-2-adrenomimeetikumid ja diureetikumid
omavad nn sisemist hüperglükeemilist aktiivsust. Patsienti tuleb sellest teavitada, samuti tuleb
sagedamini kontrollida veresuhkru taset, eriti nende preparaatidega ravi alguses. Vajadusel tuleb ravi
ajal teise ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.
AKE inhibiitorite toimel võib langeda veresuhkru tase. Vajadusel tuleb ravi ajal teise
ravimpreparaadiga ja pärast selle ärajätmist korrigeerida diabeediravimi annust.
Teiste ravimite toime sitagliptiinile
Allpool kirjeldatud kliinilised andmed lubavad arvata, et teiste ravimite samaaegsel manustamisel on
risk kliiniliselt oluliste koostoimete tekkeks väike.
Tsüklosporiin: Viidi läbi uuring, et hinnata tugeva p-glükoproteiini inhibiitori tsüklosporiini toimet
sitagliptiini farmakokineetikale. Sitagliptiini ühekordse 100 mg suukaudse annuse manustamisel koos
tsüklosporiini ühekordse 600 mg suukaudse annusega suurenesid sitagliptiini AUC ja Cmax vastavalt
umbes 29% ja 68%. Neid sitagliptiini farmakokineetika muutusi ei loetud kliiniliselt olulisteks.
Sitagliptiini renaalne kliirens märkimisväärselt ei muutunud. Seetõttu ei ole oodata märkimisväärseid
koostoimeid teiste p-glükoproteiini inhibiitoritega.
In vitro uuringud on näidanud, et sitagliptiini piiratud metabolismi eest vastutav põhiline ensüüm on
CYP3A4, mida toetab CYP2C8. Normaalse neerufunktsiooniga patsientide puhul on metabolismil (sh
CYP3A4 kaudu toimuval) vaid vähene roll sitagliptiini kliirensis. Metabolismil võib olla
märkimisväärselt suurem roll sitagliptiini eliminatsioonis raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis
neeruhaiguse korral. Sel põhjusel on võimalik, et tugevad CYP3A4 inhibiitorid (nt ketokonasool,
itrakonasool, ritonaviir, klaritromütsiin) võivad raske neerukahjustuse või lõppstaadiumis
neeruhaigusega patsientidel muuta sitagliptiini farmakokineetikat. Tugevatoimeliste CYP3A4
inhibiitorite toimet neerukahjustuse korral ei ole kliinilises uuringus hinnatud.
In vitro transpordi uuringud näitasid, et sitagliptiin on p-glükoproteiini ja orgaanilise
anioon-transportsüsteemi-3 (OAT3) substraat. OAT3 poolt vahendatud sitagliptiini transporti
inhibeeris in vitro probenetsiid, kuigi kliiniliselt oluliste koostoimete ohtu peetakse väikeseks. OAT3
inhibiitorite samaaegset manustamist ei ole in vivo hinnatud.
Sitagliptiini toime teistele ravimitele
In vitro andmed näitavad, et sitagliptiin ei inhibeeri ega indutseeri CYP450 isoensüüme. Kliinilistes
uuringutes ei muutnud sitagliptiin märkimisväärselt metformiini, gliburiidi, simvastatiini,
rosiglitasooni, varfariini ega suukaudsete kontratseptiivide farmakokineetikat, mis tõestab in vivo
vähest tõenäosust koostoimete tekkeks CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ja orgaanilise
katioon-transportsüsteemi (organic cationic transporter, OCT) substraatidega. Sitagliptiinil oli vähene
toime digoksiini plasmakontsentratsioonile ja ta võib olla p-glükoproteiini nõrk inhibiitor in vivo.
Digoksiin: Sitagliptiinil oli vähene toime digoksiini plasmakontsentratsioonile. Pärast 0,25 mg
digoksiini manustamist koos 100 mg sitagliptiiniga ööpäevas 10 päeva vältel suurenes digoksiini
plasma AUC keskmiselt 11% ja plasma Cmax keskmiselt 18%. Digoksiini annuse korrigeerimist ei
soovitata. Kuid sitagliptiini ja digoksiini samaaegsel manustamisel tuleb neid näitajaid jälgida
patsientidel, kellel on risk digoksiinimürgistuse tekkeks.
4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Sitagliptiini kasutamise kohta rasedatel ei ole piisavalt andmeid. Loomkatsed on näidanud kahjulikku
toimet reproduktiivsusele sitagliptiini suurte annuste kasutamisel (vt lõik 5.3).
Piiratud koguses andmed näitavad, et metformiini kasutamine rasedatel ei ole seotud kaasasündinud
väärarengute suurenenud riskiga. Loomkatsed metformiiniga ei näita kahjulikku toimet rasedusele,
embrüo/loote arengule, sünnitusele või postnataalsele arengule (vt ka lõik 5.3).
Efficib’i ei tohi raseduse ajal kasutada. Kui patsient soovib rasestuda või rasestub, tuleb ravi
Efficib’iga lõpetada ning alustada niipea kui võimalik insuliinravi.
Efficib’i koostisse kuuluvate kombineeritud toimeainetega ei ole lakteerivatel loomadel uuringuid
teostatud. Toimeainetega eraldi läbiviidud uuringutes eritusid nii sitagliptiin kui metformiin
lakteerivate rottide piima. Metformiin eritub väikestes kogustes inimese rinnapiima. Ei ole teada, kas
sitagliptiin eritub inimese rinnapiima. Seetõttu ei tohi Efficib’i imetamise ajal kasutada (vt lõik 4.3).
4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Efficib ei oma teadaolevalt mõju autojuhtimisele või masinate käsitsemise võimele. Sellele vaatamata
tuleb autot juhtides või masinaid käsitsedes arvestada, et sitagliptiini kasutamisel võib esineda
pearinglust ja somnolentsust.
Lisaks tuleb patsiente hoiatada hüpoglükeemia tekkeriski eest, kui Efficib’i kasutatakse
kombinatsioonis sulfonüüluurea derivaatide või insuliiniga.
4.8 Kõrvaltoimed
Efficib’i tablettidega ei ole kliinilisi raviuuringuid läbi viidud, kuid samas on demonstreeritud Efficib’i
ning samaaegselt manustatud sitagliptiini ja metformiini bioekvivalentsust (vt lõik 5.2).
Sitagliptiin ja metformiin
Ravimiga seotuks peetavad kõrvaltoimed, millest on teatatud sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1
patsient) võrreldes platseeboga ning sitagliptiini kombinatsioonis metformiiniga saavatel patsientidel
topeltpimeuuringutes, on toodud allpool MedDRA eelistatud termineid kasutades organsüsteemi klassi
ja absoluutse esinemissageduse järgi (tabel 1). Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga
sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni
< 1/1000); väga harv (< 1/10000).
* Kliinilistes uuringutes, kus sitagliptiini kasutati monoteraapiana või osana kombineeritud ravist koos
metformiiniga või metformiini ja PPARγ agonistiga, oli sitagliptiini puhul täheldatud hüpoglükeemia
esinemissagedus sarnane platseebot saanud patsientide omale.
† Täheldatud 54 nädala analüüsis.
1 Selles platseebokontrollitud 24-nädalases uuringus, kus sitagliptiin annuses 100 mg üks kord päevas
lisati käimasolevale metformiinravile, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus
sitagliptiini/metformiini ja platseebo/metformiiniga ravitud patsientidel vastavalt 9,3% ja 10,1%.
1-aastases lisauuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati kombinatsioonis
metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini/metformiini ja
sulfonüüluurea/metformiiniga ravitud patsientide puhul vastavalt 14,5% ja 30,3%.
Kuni 1-aastase kestusega ühendatud uuringutes, mis võrdlesid sitagliptiini/metformiini
kombinatsiooni sulfonüüluurea derivaadi/metformiini kombinatsiooniga, täheldati järgmisi ravimiga
seotud kõrvaltoimeid sagedamini 100 mg sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui
sulfonüüluurea derivaati saanud patsientidel: isutus (ainevahetus- ja toitumishäired; esinemissagedus
aeg-ajalt) ja kehakaalu langus (uuringud; esinemissagedus aeg-ajalt).
2 Selles 24-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus 100 mg sitagliptiini üks kord päevas kasutati
kombinatsioonis glimepiriidi ja metformiiniga, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete üldine
esinemissagedus sitagliptiini kasutamisel kombinatsioonis glimepiriidi/metformiiniga ja platseebo
kasutamisel kombinatsioonis glimepiriidi/metformiiniga vastavalt 18,1% ja 7,1%.
3 Selles uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati kombinatsioonis rosiglitasooni ja
metformiiniga 54 nädala vältel, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini
kombinatsiooni ja platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel vastavalt 15,3% ja 10,9%. Muud
54 nädala analüüsis kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimed (esinemissagedus sage), mida esines
sitagliptiini kombinatsiooni saanud patsientidel sagedamini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui
platseebo kombinatsiooni saanud patsientidel, olid järgmised: peavalu, köha, oksendamine,
hüpoglükeemia, naha seennakkus ja ülemiste hingamisteede infektsioon.
4 Selles 24-nädalases platseebokontrollitud uuringus, kus sitagliptiini 100 mg üks kord päevas kasutati
täiendava ravimina lisaks insuliinile ja metformiinile, oli ravimiga seotud kõrvaltoimete
esinemissagedus sitagliptiini koos insuliini/metformiiniga saanud patsientidel 16,2% ja platseebot
koos insuliini/metformiiniga saanud patsientidel 9,0%.
24-nädalases esmase kombineeritud ravi uuringus, kus sitagliptiini ja metformiini manustati kaks
korda päevas (sitagliptiin/metformiin 50 mg/500 mg või 50 mg/1000 mg), oli üldine ravimiga seotud
kõrvaltoimete esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel
võrreldes platseebot saanud patsientidega vastavalt 14,0 ja 9,7%. Ravimiga seotud kõrvaltoimete
üldine esinemissagedus sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooniga ravitud patsientidel oli võrreldav
ainult metformiiniga ravitud (mõlemad 14,0%) ja suurem kui ainult sitagliptiiniga ravitud patsientidel
(6,7%); seejuures olid sitagliptiiniga seotud erinevused tingitud peamiselt seedetrakti kõrvaltoimetest.
Lisainformatsioon fikseeritud annuste kombinatsiooni üksikute toimeainete kohta
Sitagliptiin
Lisaks on kuni 24-nädalase kestusega monoteraapia uuringutes, kus 100 mg sitagliptiini üks kord
päevas võrreldi platseeboga, ravimiga seotud kõrvaltoimetena kirjeldatud peavalu, hüpoglükeemiat,
kõhukinnisust ja pearinglust, mida esines sagedamini sitagliptiini (> 0,2% ja erinevus > 1 patsient) kui
platseebot saanud patsientidel.
Lisaks eespool kirjeldatud ravimiga seotud kõrvaltoimetele olid ülemiste hingamisteede infektsioon ja
nasofarüngiit kõrvaltoimeteks (kirjeldatud sõltumata põhjuslikust seosest ravimiga) vähemalt 5% või
rohkematel sitagliptiiniga ravitud patsientidest. Täiendavad kõrvaltoimed ilmnesid sagedamini
patsientidel, keda raviti sitagliptiiniga (ei ületanud 5% piiri, kuid esinemissagedus oli > 0,5% suurem
sitagliptiini puhul kui kontrollgrupis), on osteoartriit ja valu jäsemetes.
Kliinilistes uuringutes täheldati valgevereliblede arvu vähest suurenemist (erinevus ligikaudu
200 rakku/mikrol võrreldes platseeboga; keskmine valgevereliblede arvu algväärtus ligikaudu
6600 rakku/mikrol) neutrofiilide arvu suurenemise tõttu. Seda täheldati enamikes, kuid mitte kõigis
uuringutes. Seda laboratoorse näitaja muutust ei loeta kliiniliselt oluliseks.
Sitagliptiinravi ajal ei täheldatud eluliste näitajate või EKG (sh QTc intervalli) kliiniliselt olulisi
muutusi.
Müügiloa saamise järgsed andmed
Efficib’i või sitagliptiini (üks Efficib’i toimeainetest) müügiloa saamise järgselt on teatatud lisaks
täiendavatest kõrvaltoimetest (esinemissagedus teadmata). Neid reaktsioone on teatatud juhul, kui
Efficib´i või sitagliptiini on kasutatud eraldi ja/või kombinatsioonis teiste antihüperglükeemiliste
ravimitega: ülitundlikkusreaktsioonid, sh anafülaksia, angioödeem, lööve, urtikaaria, kutaanne
vaskuliit ja eksfoliatiivsed nahakahjustused, sh Stevens-Johnsoni sündroom (vt lõik 4.4); äge
pankreatiit, sealhulgas fataalne ja mitte-fataalne hemorraagiline ja nekrotiseeriv pankreatiit (vt
lõik 4.4); halvenenud neerufunktsioon, sh äge neerupuudulikkus (mõnel juhul vajalik dialüüs),
oksendamine.
Metformiin
Kliiniliste uuringute ja müügiloa saamise järgsed andmed
Tabelis 2 on kõrvaltoimed toodud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi.
Esinemissageduse kategooriad põhinevad metformiini Euroopa Liidus kehtival ravimi omaduste
kokkuvõttel.
Tabel 2. Kliinilistes uuringutes ja müügiloa saamise järgselt kirjeldatud metformiini
kõrvaltoimete esinemissagedus
Kõrvaltoime Esinemissagedus
Ainevahetus- ja toitumishäired
laktatsidoos Väga harv
vitamiin B12 vaegusa Väga harv
Närvisüsteemi häired
metallimaitse suus Sage
Seedetrakti häired
seedetrakti sümptomidb Väga sage
Maksa ja sapiteede häired
maksafunktsiooni häired, hepatiit Väga harv
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
urtikaaria, erüteem, sügelus Väga harv
a Pikaajalist metformiinravi on seostatud vitamiin B12 vähenenud imendumisega, mis võib väga harva
põhjustada kliiniliselt olulist vitamiin B12 vaegust (nt megaloblastiline aneemia).
b Seedetrakti sümptomeid nagu iiveldust, oksendamist, kõhulahtisust, kõhuvalu ja isutust esineb
sagedamini ravi alguses ja need taanduvad enamikel juhtudel spontaanselt.
4.9 Üleannustamine
Efficib’i üleannustamise kohta andmed puuduvad.
Tervete isikutega läbi viidud kontrollitud kliinilistes uuringutes olid sitagliptiini kuni 800 mg
ühekordsed annused üldiselt hästi talutavad. Ühes uuringus täheldati sitagliptiini 800 mg annuse
kasutamisel QTc minimaalset pikenemist, mida ei loeta kliiniliselt oluliseks. Üle 800 mg annuste
manustamise kogemus kliinilistes uuringutes puudub. Korduvate annuste manustamise I faasi
uuringutes ei täheldatud annusega seotud kliinilisi kõrvaltoimeid sitagliptiini manustamisel annuses
kuni 600 mg päevas kuni 10 päeva jooksul ja annuses 400 mg päevas kuni 28 päeva jooksul.
Metformiini suur üleannustamine (või kui esineb kaasuv laktatsidoosi risk) võib viia laktatsidoosi
tekkeni, mis on erakorraline seisund ja vajab haiglaravi. Kõige efektiivsem meetod laktaadi ja
metformiini eemaldamiseks on hemodialüüs.
Sitagliptiin on mõõdukalt dialüüsitav. Kliinilistes uuringutes eemaldati 3...4-tunnise dialüüsi käigus
ligikaudu 13,5% annusest. Kliinilise vajaduse korral võib kaaluda pikaajalist hemodialüüsi. Ei ole
teada, kas sitagliptiin on eemaldatav peritoneaaldialüüsi teel.
Üleannustamise korral tuleks rakendada tavalisi toetavaid meetmeid, nt imendumata ravimi
eemaldamine seedetraktist, kliiniline jälgimine (sh elektrokardiogramm) ja vajadusel toetava ravi
alustamine.
5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: diabeedi raviks kasutatavad ained, suukaudsete vere glükoosisisaldust
vähendavate ainete kombinatsioonid, ATC-kood: A10BD07
Efficib sisaldab kahte diabeedivastase toimega ainet, millel on teineteist täiendavad
toimemehhanismid, et parandada glükeemilist kontrolli II tüüpi diabeediga patsientidel. Nendeks on
dipeptidüülpeptidaas-4 (DPP-4) inhibiitor sitagliptiinfosfaat ja biguaniidide rühma kuuluv
metformiinvesinikkloriid.
Sitagliptiin
Sitagliptiinfosfaat on suukaudselt aktiivne, tugevatoimeline ja väga selektiivse dipeptidüülpeptidaas-4
(DPP-4) inhibiitor II tüüpi diabeedi raviks. DPP-4 inhibiitorid on ravimrühm, mis suurendavad
inkretiinhormoonide sisaldust. Inhibeerides ensüümi DPP-4, suureneb sitagliptiini toimel kahe
teadaoleva aktiivse inkretiinhormooni, glükagoonitaolise peptiid-1 (GLP-1) ja glükoos-sõltuva
insulinotroopse polüpeptiidi (GIP) sisaldus. Inkretiinid on osa endogeensest süsteemist, mis osaleb
glükoosi homöostaasi füsioloogilises regulatsioonis. Kui vere glükoosisisaldus on normaalne või
kõrgenenud, suurendavad GLP-1 ja GIP insuliini sünteesi ja vabanemist pankrease beetarakkudest.
Lisaks vähendab GLP-1 glükagooni sekretsiooni pankrease alfarakkudest, mis viib glükoosi
vähenenud tootmiseni maksas. Kui vere glükoosisisaldus on madal, ei toimu insuliini vabanemise
stimulatsiooni ja glükagooni sekretsiooni pärssimist. Sitagliptiin on tugev ja väga selektiivne ensüümi
DPP-4 inhibiitor ning ei inhibeeri terapeutilistes kontsentratsioonides väga sarnaseid ensüüme DPP-8
ja DPP-9. Sitagliptiinil on erinev keemiline struktuur ja farmakoloogiline toime kui GLP-1
analoogidel, insuliinil, sulfonüüluurea derivaatidel või meglitiniididel, biguaniididel, peroksisomaalse
proliferaator-aktiveeritud retseptor gamma (PPARγ) agonistidel, alfa-glükosidaasi inhibiitoritel ja
amüliini analoogidel.
Kahepäevases uuringus tervete isikutega suurenes ainult sitagliptiini toimel aktiivse GLP-1
kontsentratsioon, samal ajal kui ainult metformiini toimel suurenes sarnasel määral nii aktiivse kui ka
kogu GLP-1 kontsentratsioon. Sitagliptiini ja metformiini koosmanustamisel oli aditiivne toime
aktiivse GLP-1 kontsentratsioonile. Aktiivse GIP kontsentratsioon suurenes sitagliptiini, kuid mitte
metformiini toimel.
Üldiselt viis sitagliptiin parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni, kui seda kasutati
monoteraapiana või kombinatsioonravis.
Kliinilistes uuringutes viis sitagliptiini monoteraapia parema glükeemilise kontrolli saavutamiseni
koos hemoglobiin A1c (HbA1c) ning tühja kõhuga ja einejärgse glükoosisisalduse olulise
vähenemisega. Tühja kõhuga plasma glükoosisisalduse (FPG) vähenemist täheldati 3 nädala
möödudes, mis oli esimene FPG mõõtmise ajamoment. Sitagliptiinravi saanud patsientidel oli
hüpoglükeemia esinemissagedus sarnane platseeboga. Sitagliptiinravi puhul ei suurenenud kehakaal
algväärtusest. Täheldati beetarakkude funktsiooni surrogaatmarkerite (sh HOMA-β, Homeostasis
Model Assessment-β), proinsuliini ja insuliini suhte ning beetarakkude standardeine tolerantsustestile
reageerimise näitajate paranemist.
Sitagliptiini ja metformiini kombinatsiooni uuringud
24-nädalases platseebokontrollitud kliinilises uuringus, kus hinnati sitagliptiini (100 mg üks kord
päevas) käimasolevale metformiinravile lisamise efektiivsust ja ohutust, viis sitagliptiin veresuhkru
näitajate olulise paranemiseni võrreldes platseeboga. Kehakaalu muutus algväärtusest oli sarnane
sitagliptiini ja platseeboga ravitud patsientidel. Selles uuringus oli hüpoglükeemia esinemissagedus
sarnane sitagliptiini või platseeboga ravitud patsientidel.
24-nädalases platseebokontrollitud faktoriaalses esialgse ravi uuringus viis sitagliptiin 50 mg kaks
korda päevas kombinatsioonis metformiiniga (500 mg või 1000 mg kaks korda päevas) veresuhkru
näitajate olulise paranemiseni võrreldes kummagi monoteraapiaga. Kehakaalu vähenemine sitagliptiini
ja metformiini kombinatsiooni puhul oli sarnane ainult metformiini või platseebo kasutamisel
täheldatuga; ainult sitagliptiini saanud patsientidel ei esinenud muutust algväärtusest. Hüpoglükeemia
esinemissagedus oli sarnane kõikides ravirühmades.
Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja sulfonüüluureaga
Viidi läbi 24-nädalane platseebokontrollitud uuring, et hinnata sitagliptiini (100 mg üks kord päevas)
efektiivsust ja ohutust, kui see lisati glimepiriidile (ainult glimepiriidile või glimepiriidi ja metformiini
kombinatsioonile). Sitagliptiini lisamine glimepiriidile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate
olulise paranemiseni. Sitagliptiiniga ravitud patsientidel tekkis kehakaalu mõõdukas suurenemine
(+1,1 kg) võrreldes platseebot saanud patsientidega.
Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja PPARγ agonistiga
54-nädalase platseebokontrollitud uuringu eesmärk oli hinnata rosiglitasooni ja metformiini
kombinatsioonile lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas) efektiivsust ja ohutust. Sitagliptiini
lisamine rosiglitasoonile ja metformiinile viis veresuhkru näitajate olulise paranemiseni 18. nädalaks
(esmane hindamise ajamoment) ning paranenud näitajad püsisid kuni uuringu lõpuni. Kehakaalu
muutus algväärtusest oli sarnane sitagliptiiniga ravitud ja platseebot saanud patsientidel (1,9 vs.
1,3 kg).
Sitagliptiini uuring kombinatsioonis metformiini ja insuliiniga
24-nädalases platseebokontrollitud uuringus hinnati insuliinile (stabiilne annus vähemalt 10 nädalaks)
lisatud sitagliptiini (100 mg üks kord päevas), koos metformiiniga või ilma (vähemalt 1500 mg),
efektiivsust ja ohutust. Patsientidel, kes võtsid eelsegatud insuliini, oli keskmine päevane annus
70,9 ühikut päevas. Patsientidel, kes võtsid mitte-eelsegatud (keskmise toimeajaga või pikatoimelist)
insuliini, oli keskmine päevane annus 44,3 ühikut päevas. Tabelis 3 on toodud andmed 73%
patsientidelt, kes võtsid ka metformiini. Sitagliptiini lisamisel insuliinile saavutati veresuhkru näitajate
oluline paranemine. Mõlemas grupis puudus kehakaalu märkimisväärne muutus algväärtusest.
* Kõik ravitud patsiendid (ravikavatsuse alusel [intention-to-treat] analüüs).
† Vähimruutude keskmised, kohandatuna varasema antihüperglükeemilise ravi ja algväärtuse järgi.
‡ p<0,001 võrreldes platseebo või platseebo + kombinatsioonraviga.