Evertas 3 mg - Ravimi Omaduste Kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE


1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS

Evertas 1,5 mg kõvakapslid
Evertas 3 mg kõvakapslid
Evertas 4,5 mg kõvakapslid
Evertas 6 mg kõvakapslid


2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Evertas 1,5 mg üks kapsel sisaldab 2,4 mg rivastigmiinvesiniktartraati, mis vastab 1,5 mg
rivastigmiinile.

Evertas 3 mg üks kapsel sisaldab 4,8 mg rivastigmiinvesiniktartraati, mis vastab 3 mg rivastigmiinile.

Evertas 4,5 mg üks kapsel sisaldab 7,2 mg rivastigmiinvesiniktartraati, mis vastab 4,5 mg
rivastigmiinile.

Evertas 6 mg üks kapsel sisaldab 9,6 mg rivastigmiinvesiniktartraati, mis vastab 6 mg rivastigmiinile.
INN. Rivastigminum

Abiained:
Iga Evertas 1,5 mg kapsel sisaldab 0,122 mg asorubiini E 122 ja 0,002 mg päikeseloojangukollast
E 110.
Iga Evertas 3 mg kapsel sisaldab 0,003 mg päikeseloojangukollast E 110.
Iga Evertas 4,5 mg kapsel sisaldab 0,30005 mg asorubiini E 122.
Iga Evertas 6 mg kapsel sisaldab 0,002 mg päikeseloojangukollast E 110.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.


3. RAVIMVORM

Kõvakapsel

Evertas 1,5 mg: punased-kollased läbipaistmatud kõvakapslid, mille kollasele kapslikehale on trükitud
musta tindiga "1,5 ", punane kapslikaas; kapslid sisaldavad peaaegu valget pulbri. Kapsli suurus 2.

Evertas 3 mg: kollased läbipaistmatud kõvakapslid, mille kapslikehale on trükitud musta tindiga "3,0",
kapslid sisaldavad peaaegu valget pulbri. Kapsli suurus 2.

Evertas 4,5 mg: punased läbipaistmatud kõvakapslid, mille kapslikehale on trükitud musta tindiga
"4,5", kapslid sisaldavad peaaegu valget pulbri. Kapsli suurus 2.

Evertas 6 mg; sinised-kollased läbipaistmatud kõvakapslid, mille kollasele kapslikehale on trükitud
musta tindiga "6,0", sinine kapslikaas; kapslid sisaldavad peaaegu valget pulbri. Kapsli suurus 2.


4. KLIINILISED
ANDMED

4.1 Näidustused

Kerge kuni keskmise raskusega Alzheimeri tõve sümptomaatiline ravi.
Idiopaatilise Parkinsoni tõvega kaasneva kerge kuni keskmise raskusega dementsuse sümptomaatiline
ravi.

4.2
Annustamine ja manustamisviis

Manustamine
Ravi peaks alustama ja selle käiku kontrollima Alzheimeri tõve (dementsuse) või Parkinsoni tõvega
kaasneva dementsuse diagnoosimise ja ravi kogemusega arst. Diagnoos tuleb panna lähtuvalt
kehtivatest ravijuhistest. Ravi rivastigmiiniga tohib alustada ainult juhul, kui on olemas hooldaja, kes
regulaarselt jälgib ravimpreparaadi võtmist.

Rivastigmiini manustatakse kaks korda päevas, hommiku­ ja õhtusöögi ajal. Kapslid neelatakse alla
tervetena.

Algannus
1,5 mg kaks korda päevas.

Annuse tiitrimine
Algannuseks on 1,5 mg kaks korda ööpäevas. Kui see annus on vähemalt kahe ravinädala jooksul
olnud hästi talutav, võib annust suurendada 3 mg­ni kaks korda päevas. Annuste edasine
suurendamine 4,5 mg ja seejärel 6 mg­ni kaks korda ööpäevas eeldab samuti viimati kasutatud annuse
head talumist ning ajavahemik annuste suurendamise vahel peab olema vähemalt kaks nädalat.

Kui ravi ajal tekivad Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel kõrvaltoimed (näiteks
iiveldus, oksendamine, kõhuvalu või isutus), kehakaalu langus või ekstrapüramidaalnähtude
süvenemine (näiteks treemor), võivad need mööduda ühe või enama annuse vahelejätmisel. Kui
kõrvaltoimed püsivad, tuleks ööpäevast annust ajutiselt vähendada eelmise hästi talutud annuseni või
lõpetada ravi.

Säilitusannus
Efektiivne annus on 3...6 mg kaks korda päevas; maksimaalse ravitulemuse saamiseks peaks patsient
kasutama suurimat hästi talutud annust. Maksimaalne lubatud ööpäevane annus on 6 mg kaks korda
ööpäevas.

Säilitusannuse kasutamist tuleks jätkata senikaua kuni patsiendil on ravist kasu. Seetõttu tuleb
rivastigmiinist saadavat kliinilist tulemust hinnata regulaarselt, eriti patsientidel, kelle ravimiannus on
väiksem kui 3 mg kaks korda päevas. Kui säilitusannuse kasutamisel 3 kuu jooksul dementsuse
sümptomid ei leevendu, tuleb ravi katkestada. Ravi katkestamist tuleks kaaluda ka siis, kui ravitoimet
enam ei täheldata.

Individuaalset vastusreaktsiooni rivastigmiinile ei saa prognoosida. Paremat ravitulemust täheldati
patsientidel, kellel Parkinsoni tõvega kaasnes keskmise raskusega dementsus. Parem oli ravitulemus
ka nägemishallutsinatsioonidega Parkinsoni tõve haigetel (vt lõik 5.1).

Platseeboga kontrollitud uuringutes on ravitoimet hinnatud kuni 6 kuud.

Ravi taasalustamine
Kui ravi on katkenud rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda taasalustada annusega 1,5 mg kaks
korda päevas. Annust tuleb seejärel suurendada nagu eespool kirjeldatud.

Neeru­ ja maksakahjustus
Kuna keskmise raskusega neerukahjustuse ja kerge kuni keskmise raskusega maksakahjustuse korral
ravimi sisaldus plasmas suureneb, tuleks täpselt järgida annuse suurendamise juhiseid ja arvestada
ravimi individuaalset talutavust (vt lõik 5.2).

Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud (vt lõik 4.3).

Lapsed
Rivastigmiin ei ole lastele näidustatud.

4.3 Vastunäidustused

Selle ravimi kasutamine on vastunäidustatud järgmistel juhtudel:
- ülitundlikkus toimeaine või teiste karbamaadi derivaatide suhtes
- ülitundlikkus värvainete asorubiini (E122) ja päikeseloojangukollase (E110) või ravimi ükskõik
millise abiaine suhtes.
- raske maksakahjustus, kuna ravimit ei ole nendel patsientidel uuritud.

4.4
Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kõrvaltoimete esinemissagedus ja raskusaste üldiselt suuremate annuste kasutamisel suureneb. Kui
ravi katkeb rohkem kui mõneks päevaks, tuleks seda uuesti alustada annusega 1,5 mg kaks korda
päevas, et vähendada ohtu kõrvaltoimete tekkeks (näiteks oksendamine).

Annuse tiitrimine:
Kõrvaltoimeid (näiteks hüpertensioon ja hallutsinatsioonid Alzheimeri dementsusega patsientidel ning
ekstrapüramidaalnähtude süvenemine, eriti treemor, Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega
patsientidel) on täheldatud vahetult pärast annuse suurendamist. Tekkinud kõrvaltoimed võivad
taanduda pärast annuse vähendamist. Muudel juhtudel on rivastigmiini kasutamine lõpetatud (vt lõik
4.8).

Seedetrakti häired, nagu iiveldus ja oksendamine, võivad tekkida eelkõige ravi alustamisel ja/või
annuse suurendamisel. Need kõrvaltoimed esinevad sagedamini naistel. Alzheimer"i tõvega
patsientidel võib kehakaal väheneda. Koliinesteraasi inhibiitoreid, sealhulgas rivastigmiini, on nendel
patsientidel seostatud kehakaalu langusega. Ravi ajal tuleb jälgida patsiendi kehakaalu.

Rivastigmiini raviga seotud tugeva oksendamise korral tuleb korrigeerida annust vastavalt soovitustele
lõigus 4.2. Mõnedel juhtudel võib tugev oksendamine olla seotud söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.8).
Need nähud ilmnesid pärast annuse suurendamist või rivastigmiini suurte annuste kasutamist.

Rivastigmiini tuleb manustada ettevaatusega siinussõlme nõrkuse sündroomi või südame
ülejuhtehäiretega (sinuatriaalne blokaad, atrioventrikulaarne blokaad) patsientidele (vt lõik 4.8).

Rivastigmiin võib põhjustada maohappe sekretsiooni suurenemist. Ettevaatusega tuleb ravida ägeda
mao­ või kaksteistsõrmikuhaavandiga või vastava eelsoodumusega patsiente.

Koliinesteraasi inhibiitoreid tuleb määrata ettevaatusega patsientidele, kes on põdenud astmat või
kroonilist obstruktiivset kopsuhaigust.

Kolinomimeetikumide toimel võivad vallanduda või süveneda kusepeetus ja krambihood. Nende
haiguste või vastava eelsoodumusega patsiente tuleb ravida ettevaatusega.

Rivastigmiini kasutamist Alzheimeri tõve korral esineva või Parkinsoni tõvega kaasneva raskekujulise
dementsusega, samuti teist tüüpi dementsusega või teiste mäluhäiretega (näiteks vanusega seotud
kognitiivsed häired) patsientidel ei ole uuritud ning seetõttu kasutust selles patsientide populatsioonis
ei soovitata.

Sarnaselt teistele kolinomimeetikumidele võib rivastigmiin vallandada või muuta tugevamaks
ekstrapüramidaalnähud. Täheldatud on seisundi halvenemist (kaasa arvatud bradükineesia,
düskineesia, kõndimishäired) ja treemori sagenemist ning intensiivistumist (vt lõik 4.8). Mõnedel
juhtudel on nende nähtude tõttu rivastigmiinravi katkestatud (katkestamisi treemori tõttu oli näiteks
1,7% rivastigmiini ja 0% platseebo grupis). Neid kõrvaltoimeid on soovitatav kliiniliselt monitoorida

Kapslid sisaldavad toiduvärve asorubiini (E122) ja päikeseloojangukollast (E110), mis võivad
põhjustada allergilisi reaktsioone.

4.5 Koostoimed
teiste
ravimitega ja muud koostoimed

Koliinesteraasi inhibiitorina võib rivastigmiin anesteesia ajal tugevdada suktsinüülkoliini tüüpi
lihasrelaksantide toimet. Anesteetikumide valimisel on ettevaatus soovituslik. Vajaduse korral tuleb
arvestada võimaliku annuse kohandamise või ravi ajutise katkestamisega.

Farmakodünaamilistest toimetest lähtuvalt ei tohi rivastigmiini manustada koos teiste
kolinomimeetiliste ainetega ning võimalik on mõju antikoliinergiliste ravimpreparaatide aktiivsusele.

Uuringutes osalenud tervetel vabatahtlikel ei ole täheldatud farmakokineetilisi koostoimeid
rivastigmiini ning digoksiini, varfariini, diasepaami või fluoksetiini vahel. Rivastigmiini manustamine
ei mõjuta varfariini toimel pikenenud protrombiini aega. Digoksiini ja rivastigmiini koos
manustamisel ei täheldatud kahjustavat toimet südame ülejuhtesüsteemile.

Rivastigmiini metabolismi arvestades pole metaboolsed koostoimed teiste ravimpreparaatide vahel
tõenäolised, kuid rivastigmiin võib pärssida teiste ainete biotransformatsiooni butürüülkoliinesteraasi
poolt.

4.6
Rasedus ja imetamine

Rasedus
Rivastigmiini kasutamise kohta raseduse ajal ei ole kliinilisi andmeid. Toimet viljakusele või
embrüofetaalsele arengule täheldati rottidel ja küülikutel ainult emasloomale toksiliste annuste
kasutamisel. Peri­ ja postnataalsetes uuringutes rottidega täheldati tiinusaja pikenemist. Rivastigmiini
ei tohi kasutada raseduse ajal kui see ei ole hädavajalik.

Imetamine
Rivastigmiin eritub loomadel rinnapiima. Pole teada, kas rivastigmiin eritub inimese rinnapiima.
Seetõttu ei tohi naised rinnaga toitmise ajal rivastigmiini kasutada.

4.7 Toime
reaktsioonikiirusele

Alzheimeri tõbi võib põhjustada autojuhtimise ja masinatega töötamise võime järk-järgulist
vähenemist. Lisaks võib rivastigmiin põhjustada pearinglust ja somnolentsust, seda peamiselt ravi
alustamisel või annuse suurendamisel. Selle tulemusena rivastigmiin omab kerget või mõõdukat
toimet autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimele. Seetõttu peab raviarst korrapäraselt hindama
rivastigmiin­ravi saavate dementsusega patsientide võimet juhtida autot või töötada masinatega.

4.8 Kõrvaltoimed

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks on olnud seedetrakti häired, sh iiveldus (38%) ja
oksendamine (23%), mis tekkisid eelkõige annuse suurendamise ajal. Kliinilistes uuringutes esines
naispatsientidel sagedamini seedetrakti häireid ja kehakaalu vähenemist kui meespatsientidel.

Tabelis 1 toodud andmed kõrvaltoimete kohta on kogutud rivastigmiiniga ravitud Alzheimeri tõve
korral esineva dementsusega patsientidelt.

Kõrvaltoimed on järjestatud esinemissageduse järgi, alustades kõige sagedasematest. Kasutatud on
järgmist konventsiooni: väga sage (1/10); sage (1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (1/1000 kuni <1/100),
harv (10/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000) teadmata (ei saa hinnata olemasolevate
andmete alusel).

Tabel 1

Infektsioonid ja infestatsioonid
Väga harv
Kuseteede infektsioon
Psühhiaatrilised häired

Sage
Agiteeritus
Sage
Segasus
Aeg-ajalt
Unetus
Aeg-ajalt
Depressioon
Väga harv
Hallutsinatsioonid
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Pearinglus
Sage
Peavalu
Sage
Somnolentsus
Sage
Treemor
Aeg-ajalt
Minestamine
Harv
Krambid
Väga harv
Ekstrapüramidaalsed sümptomid (k.a Parkinsoni tõve
süvenemine)
Südame häired

Harv
Stenokardia
Väga harv
Südamearütmiad (nt bradükardia, atrioventrikulaane blokaad,
kodade fibrillatsioon ja tahhükardia)
Vaskulaarsed häired
Väga harv
Hüpertensioon
Seedetrakti häired

Väga sage
Iiveldus
Väga sage
Oksendamine
Väga harv
Diarröa
Sage
Ülakõhuvalu ja düspepsia
Harv
Mao- ja kaksteistsõrmikuhaavandid
Väga harv
Seedetrakti verejooks
Väga harv
Pankreatiit
Teadmata
Mõnedel juhtudel on raskekujuline oksendamine olnud seotud
söögitoru ruptuuriga (vt lõik 4.4).
Ainevahetus- ja toitumishäired

Väga sage
Anoreksia
Maksa ja sapiteede häired
Aeg-ajalt
Maksa funktsionaalsete testide näitajate tõus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Suurenenud higistamine
Harv
Lööbed
Üldised häired ja

manustamiskoha reaktsioonid

Sage
Väsimus ja asteenia
Sage
Üldine halb enesetunne
Aeg-ajalt
Juhuslik kukkumine
Uuringud
Sage
Kehakaalu langus

Tabelis 2 on toodud raporteeritud kõrvaltoimed, mis esinevad Parkinsoni tõvega kaasneva
dementsusega patsientidel, keda ravitakse rivastigmiiniga.

Tabel 2

Psühhiaatrilised häired

Sage
Unetus
Sage
Rahutus
Sage
Ärevus
Närvisüsteemi häired

Väga sage
Värin
Sage
Pearinglus
Sage
Unisus
Sage
Peavalu
Sage
Parkinsoni tõve süvenemine
Sage
Bradükineesia
Sage
Düskineesia
Aeg-ajalt
Düstoonia
Südame häired

Sage
Bradükardia
Aeg-ajalt
Kodade virvendus
Aeg-ajalt
Atrioventrikulaarne blokaad
Seedetrakti häired

Väga sage
Iiveldus
Väga sage
Oksendamine
Sage
Kõhulahtisus
Sage
Alakõhuvalu ja düspepsia
Sage
Liigne süljevoolus
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Sage
Suurenenud higistamine
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused
Sage
Lihaste rigiidsus
Ainevahetus- ja toitumishäired

Sage
Anoreksia
Sage
Dehüdratsioon
Üldised häired ja manustamiskoha

reaktsioonid

Sage
Väsimus ja asteenia
Sage
Tasakaalutu kõnnak


Tabelis 3 on toodud patsientide arv ja protsent 24-nädalases spetsiifilises rivastigmiini kliinilises
uuringus esinenud Parkinsoni tõvega kaasneva dementsusega patsientidel, kellel esinesid määratletud
kõrvaltoimed, mis võivad viidata parkinsonismi sümptomite ägenemisele.

Tabel 3

Määratletud kõrvaltoimed, mis võivad viidata Parkinsoni
Rivastigmiin
tõvega kaasneva dementsusega patsientidel parkinsonismi
Platseebo n (%)
n (%)
sümptomite süvenemisele
Kõik uuritud patsiendid
362 (100)
179 (100)
Kõik patsiendid kindla(te) tunnus(te)ga
99 (27,3)
28 (15,6)
Treemor
37 (10,2)
7 (3,9)
Kukkumine
21 (5,8)
11 (6,1)
Parkinson"i tõbi (ägenemine)
12 (3,3)
2 (1,1)
Liigne süljevoolus
5 (1,4)
0
Düskineesia
5 (1,4)
1 (0,6)
Parkinsonism
8 (2,2)
1 (0,6)
Hüpokineesia
1 (0,3)
0
Liigutuste häired
1 (0,3)
0
Bradükineesia
9 (2,5)
3 (1,7)
Düstoonia
3 (0,8)
1 (0,6)
Kõndimishäired
5 (1,4)
0
Lihasrigiidus
1 (0,3)
0
Tasakaaluhäire
3 (0,8)
2 (1,1)
Lihas-skeleti jäikus
3 (0,8)
0
Kangestus
1 (0,3)
0
Motoorne düsfunktsioon
1 (0,3)
0

Ravim sisaldab toiduvärve asorubiini (E122) ja päikeseloojangukollane (E110), mis võivad tekitada
allergilisi reaktsioone.

4.9 Üleannustamine

Sümptomid
Enamuse tahtmatu üleannustamise juhtudega ei ole kaasnenud sümptomeid ega kaebusi ning peaaegu
kõik patsiendid jätkasid ravi rivastigmiiniga. Sümptomitena esines iiveldust, oksendamist,
kõhulahtisust, hüpertensiooni ja hallutsinatsioone. Kuna koliinesteraasi inhibiitorid omavad
vagotoonset toimet südame löögisagedusele, võivad tekkida ka bradükardia ja/või minestus. Ühel
juhul võeti sisse 46 mg; konservatiivse ravi järgselt paranes patsient täielikult 24 tunniga.

Ravi
Kuna rivastigmiini plasma poolväärtusaeg on ligikaudu 1 tund ja atstüülkoliinesteraasi pärssimise
kestus ligikaudu 9 tundi, ei soovitata asümptomaatilise üleannustamise korral järgneva 24 tunni
jooksul rivastigmiini kasutada. Rasket iiveldust ja oksendamist põhjustava üleannustamise korral
tuleks kaaluda antiemeetikumide kasutamist. Vajadusel teiste kõrvaltoimete sümptomaatiline ravi.

Väga suure üleannustamise korral võib manustada atropiini. Algannusena on soovitatav manustada
veeni 0,03 mg/kg atropiinsulfaati, edasised annused olenevad kliinilisest vastusreaktsioonist.
Skopolamiini kasutamist antidoodina ei soovitata.


5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED

5.1
Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: antikoliinesteraasid, ATC-kood: N06DA03

Rivastigmiin on karbamaadi tüüpi atsetüül­ ja butürüülkoliinesteraasi inhibiitor, mille arvatavaks
toimeks on koliinergilise närviimpulsi ülekande soodustamine säilinud funktsiooniga koliinergilistest
neuronitest vabanenud atsetüülkoliini degradatsiooni aeglustamise tulemusena. Seega võib
rivastigmiin parandada koliinergiliselt vahendatud kognitiivseid häireid dementsuse puhul, mis
kaasnevad Alzheimeri tõvega ja Parkinsoni tõvega.

Rivastigmiin moodustab sihtensüümiga kovalentse sidemega kompleksi, inaktiveerides selle ajutiselt.
Tervetel noortel meestel vähendab 3 mg suukaudne annus atsetüülkoliinesteraasi (AChE) aktiivsust
liikvoris esimese 1,5 tunni jooksul pärast manustamist ligikaudu 40%. Ensüümi aktiivsus taastub
algnäitajateni ligikaudu 9 tunni möödumisel maksimaalse pärssiva toime saavutamisest. Alzheime"i
tõvega patsientidel oli atsetüülkoliinesteraasi pärssimine liikvoris annusest sõltuv kuni annuseni 6 mg
kaks korda päevas, mis on suurim uuritud annus. Butürüülkoliinesteraasi aktiivsuse pärssimine
liikvoris oli 14 rivastigmiinravi saanud Alzheimeri tõvega patsiendil sarnane atsetüülkoliinesteraasiga
saadud näitajale.

Alzheimeri dementsuse kliinilised uuringud
Rivastigmiini efektiivsuse kinnitamiseks on kasutatud kolme sõltumatut erialaspetsiifilist
hindamismeetodit, mida rakendati kindlate ajavahemike järel kuuekuulistes raviperioodides. Nendeks
olid ADAS­Cog (kognitiivse funktsiooni hindamine sooritusvõime järgi), CIBIC­Plus (patsiendile
laiahaardelise üldhinnangu andmine arsti poolt, hõlmab ka hooldajalt saadud andmeid) ja PDS
(hooldajapoolne hinnang igapäevategevustele, sealhulgas isiklik hügieen, söömine, riietumine,
kodutööd, poes käimine, orienteerumisvõime, rahaga seotud tegevused jne).

Uuritud patsientidel oli MMSE (Mini-Mental State Examination) skoor 10...24.

Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsientide kohta kogutud andmed on toodud tabelis 4.
Tulemused on saadud kahest muutuva annusega uuringust (kokku on korraldatud kolm keskset 26­
nädalast mitmekeskuselist uuringut), kus osalesid kerge kuni keskmise raskusastmega Alzheimeri
tõvega haiged. Kliiniliselt olulist paranemist defineeriti nendes uuringutes a priori ADAS­Cog
vähemalt 4­punktilise paranemisena, CIBIC­Plus paranemisena ja PDS vähemalt 10%-lise
paranemisena.

Lisaks on samas tabelis toodud post­hoc vastuse definitsioon. Sekundaarse vastusreaktsiooni
definitsiooni järgi oli vajalik 4­punktiline või suurem paranemine ADAS­Cog osas ning mitte­
halvenemine CIBIC­Plus ja PDS osas. 6...12 mg grupis oli keskmine tegelik ööpäevane annus selle
definitsiooni järgi 9,3 mg. Oluline on märkida, et sellel näidustusel kasutatud skaalad varieeruvad ja
otsene võrdlus erinevate toimeainete vahel ei ole võimalik.

Tabel 4.


Kliiniliselt olulise vastusreaktsiooniga patsiendid (%)
Ravitud
patsiendid
Viimane hinnatud näitaja
Vastusreaktsiooni näitaja
Rivastigmiin
Platseebo
Rivastigmiin
Platseebo
6...12 mg
N=472
6...12 mg
N=444
N=473
N=379
ADAS­Cog: paranemine
21***
12
25***
12
vähemalt 4 punkti
CIBIC­Plus: paranemine
29***
18
32***
19
PDS: paranemine vähemalt 26***
17
30***
18
10%
Vähemalt 4-punktiline
10*
6
12**
6
paranemine ADAS­Cog
osas, mille juures CIBIC­
Plus ja PDS ei halvenenud
*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Parkinsoni tõvega kaasneva dementsuse kliinilised uuringud
Rivastigmiini efektiivsust Parkinson"i tõvega kaasneva dementsuse puhul on näidatud 24-nädalases
mitmekeskuselises topeltpimedas platseebo-kontrollitud baasuuringus ning sellele järgnenud 24-
nädalases avatud lisauuringus. Uuringus osalesid patsiendid, kelle MMSE (Mini-Mental State
Examination) skoor oli 10...24. Efektiivsust tõestati regulaarsete intervallide järel 6-kuulise
raviperioodi jooksul kahe iseseisva skaala abil nagu on näidatud allpool tabelis 5: kognitiivsuse määr
ADAS-Cog ja üldmäär ADCS-CGIC (Alzheimer"s Disease Cooperative Study-Clinician"s Global
Impression of Change).

Tabel 5.

Parkinson"i tõvega
ADAS-Cog ADAS-
ADCSCGIC rivastigmiin
ADCS-
kaasnev dementsus
rivastigmiin Cog

CGIC

platseebo
platseebo


ITT + RDO
(n=329)
(n=161)
(n=329) (n=165)
populatsioon
Keskmine algtase ±
23,8 ± 10,2
24,3 n/a n/a
SH

±


Keskmine muutus
2,1 ± 8,2
10,5 3,8 4.3 ± 1.5
24 nädalal ± SH


±
-0,7 1,4
±
7,5





Kohandatud
2,881 <0,0011
n/a 0,0072
ravierinevus p-väärtus

vs platseebo
ITT - LOCF
(n=287)
(n=154)
(n=289) (n=158)
populatsioon



Keskmine algtase ±
24,0 ± 10,3
24,5 n/a n/a
SH

±


Keskmine muutus
2,5 ± 8,4
10,6 3,7 4,3 ± 1,5
24 nädalal ± SH

±

-0,8 1,4
±
7,5



Kohandatud
3,541
n/a
ravierinevus p-väärtus
<0,0011
<0,0012
vs platseebo


1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab
paranemisele.
2 Sobivuse keskmised andmed, analüüsi tegemiseks kasutati van Elteren"i testi ITT: Intent-To-Treat;
RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward.

Kuigi ravitulemus ilmnes kogu uuringu populatsioonis, selgus andmetest et Parkinsoni tõvega
kaasneva keskmise raskusega dementsuse korral oli ravitulemus võrrelduna platseeboga suurim.
Sarnast parimat ravitulemust täheldati nägemishallutsinatsioonidega patsientidel (vt tabel 6).


Tabel 6.

Parkinson"i tõvega
ADAS-Cog
ADAS-Cog
ADAS-Cog
ADAS-Cog
kaasnev dementsus
rivastigmiin
platseebo
rivastigmiin
plateebo
Nägemishallutsinat-
Ilma nägemishallutsinat-
sioonidega patsiendid
sioonideta patsiendid




ITT + RDO populatsioon (n=107)
(n=60)
(n=220)
(n=101)




25,4 ± 9,9
27,4 ±10,4
23,1 ±10,4
22,5 ±10,1





Keskmine algtase ± SH
1,0 ± 9,2
-2,1 ± 8,3
2,6 ± 7,6
0,1 ± 6,9

Keskmine muutus
24 nädalal ± SH


Kohandatud ravierinevus
4,271
2,091
p-väärtus vs platseebo
0,0021
0,0151
Dementsuse
keskmise
Kerge dementsusega
raskusega patsiendid (MMSE
patsiendid (MMSE 18-24)
10-17)




ITT + RDO populatsioon (n=87)
(n=44)
(n=237)
(n=115)





Keskmine algtase ± SH
32,6 ±10,4
33,7 ±10,3
20,6 ± 7,9
20,7 ± 7,9




Keskmine muutus




24 nädalal ± SH
2,6 ± 9,4
-1,8 ± 7,2
1,9 ± 7,7
-0,2 ± 7,5


Kohandatud ravierinevus
4,731
2,141
p-väärtus vs platseebo
0,0021
0,0101

1 ANCOVA ravi ja maa faktoritena ning algtaseme ADAS-Cog ühismuutuja. Positiivne muutus viitab
paranemisele.
ITT: Intent-To-Treat; RDO: Retrieved Drop Outs; LOCF: Last Observation Carried Forward

5.2 Farmakokineetilised
omadused

Imendumine
Rivastigmiin imendub kiiresti ja täielikult. Maksimaalne plasmakontsentratsioon saavutatakse
ligikaudu 1 tunniga. Seoses rivastigmiini mõjuga spetsiifilisele ensüümile on biosaadavuse
suurenemine ligikaudu 1,5 korda suurem kui annuse suurenemisel oodata. Absoluutne biosaadavus
pärast 3 mg annust on ligikaudu 36%±13%.
Rivastigmiini võtmisel koos toiduga pikeneb imendumine (tmax) 90 minutit, väheneb Cmax ja AUC
väärtus suureneb ligikaudu 30%.

Jaotumine
Rivastigmiini seondumine plasmavalkudega on ligikaudu 40%. Ta läbib kergesti
hematoentsefaalbarjääri ja tema jaotusruumala on vahemikus 1,8...2,7 l/kg.

Metabolism
Rivastigmiin metaboliseeritakse peamiselt koliinesteraasi vahendatud hüdrolüüsil kiiresti ja
ulatuslikult (poolväärtusaeg plasmas on ligikaudu 1 tund) dekarbamüülitud metaboliidiks. In vitro
pärsib nimetatud metaboliit atsetüülkoliinesteraasi minimaalselt (<10%). In vitro ja loomkatsete
andmetel on peamised tsütokroom P450 isoensüümid rivastigmiini metabolismiga minimaalselt
seotud. Rivastigmiini plasma üldkliirens oli pärast 0,2 mg intravenoosse annuse manustamist
ligikaudu 130 l/h ja vähenes pärast 2,7 mg intravenoosset annust 70 l/h­ni.

Eritumine
Muutumatul kujul ei ole rivastigmiini uriinist tuvastatud; metaboliidid erituvad peamiselt neerude
kaudu. 14C­rivastigmiini manustamise järgselt oli renaalne eliminatsioon kiire ja 24 tunni jooksul
praktiliselt täielik (>90%). Alla 1% manustatud annusest eritub roojaga. Alzheimeri tõvega
patsientidel ei toimu rivastigmiini ega selle dekarbamüleeritud metaboliidi kumulatsiooni.

Eakad
Kuigi rivastigmiini biosaadavus on eakatel suurem kui noortel tervetel vabatahtlikel, ei näidanud
uuringud Alzheimeri patsientidega vanuses 50...92 aastat biosaadavuse muutusi seoses vanusega.

Maksafunktsiooni häirega isikud
Kerge kuni keskmise maksakahjustusega isikutel oli rivastigmiini Cmax ligikaudu 60% suurem ja
rivastigmiini AUC üle kahe korra suurem kui tervetel isikutel.

Neerufunktsiooni häirega isikud
Keskmise neerukahjustusega isikutel olid rivastigmiini Cmax ja AUC rohkem kui kaks korda suuremad
kui tervetel vabatahtlikel; raske neerukahjustusega isikutel aga ei esinenud muutusi rivastigmiini Cmax
ja AUC osas.

5.3 Prekliinilised
ohutusandmed

Kroonilise toksilisuse uuringutes rottide, hiirte ja koertega täheldati vaid tugevnenud
farmakoloogilisest toimest tingitud nähte. Organspetsiifilist toksilisust ei täheldatud. Kuna katsetes
kasutatud loomaliikide tundlikkus koliinergilise stimulatsiooni suhtes oli suur, ei õnnestunud kindlaks
teha ohutuspiire inimesele.
Tavapärastes in vitro ja in vivo testides ei olnud rivastigmiin mutageense toimega, va kromosoomi
aberratsiooni testid inimese perifeersete lümfotsüütidega annuses, mis ületas 104 korda kliiniliselt
kasutatud maksimaalse annuse. In vivo mikronukleuse test oli negatiivne.

Hiirte ja rottidega läbiviidud uuringutes maksimaalse talutava annusega ei leitud viiteid
kartsinogeensele toimele, kuigi rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus oli väiksem kui inimeste
puhul. Kehapindala järgi kohandades vastas rivastigmiini ja selle metaboliitide sisaldus ligikaudu
inimesel kasutatud maksimaalse annuse 12 mg päevas saavutatud sisaldusele. Võrreldes aga inimese
maksimaalse annusega, saavutati loomadel ligi 6­kordne tõus.

Loomadel läbib rivastigmiin platsentaarbarjääri ja eritub rinnapiima. Suukaudselt manustatud ravimiga
uuringud tiinetel rottidel ja küülikutel ei andnud viiteid rivastigmiini teratogeensusele.


6. FARMATSEUTILISED
ANDMED

6.1 Abiainete
loetelu

Kapsli sisu:
Mikrokristalne tselluloos,
Prezelatiniseeritud tärklis (maisi)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Magneesiumstearaat

Kapslid
Evertas 1,5 mg
Evertas 3 mg


kapslikaas
kapslikaas
Asorubiin E122
Kinoliinkollane E104
Titaandioksiid E171
Päikeseloojangukollane E110
Zelatiin
Titaandioksiid E171

Zelatiin
kapslikeha

Kinoliinkollane E104
kapslikeha
Päikeseloojangukollane E110 Kinoliinkollane E104
Titaandioksiid E171
Päikeseloojangukollane E110
Zelatiin
Titaandioksiid E171

Zelatiin




Evertas 4,5 mg
Evertas 6 mg


kapslikaas
kapslikaas
Asorubiin E122
Indigokarmiin E 132
Titaandioksiid E171
Titaandioksiid E171
Zelatiin
Zelatiin


kapslikeha
kapslikeha
Asorubiin E 122
Kinoliinkollane E 104
Titaandioksiid E171
Päikeseloojangukollane E 110
Zelatiin
Titaandioksiid E171

Zelatiin

Trükitint;
S-1-27794 OPACODE BLAC (sellak glasuur, must raudoksiid (E172), propüleenglükool)
või TEKPRINTTMSW-9008 BLACK INK (sellak, propüleenglükool, kaaliumhüdroksiid, must
raudoksiid (E172))

6.2 Sobimatus

Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat.

6.4 Säilitamise
eritingimused


Hoida temperatuuril kuni 25°C.

6.5
Pakendi iseloomustus ja sisu

Kapslid on pakendatud PVC/PVDC-Al blistritesse 10 kapsli kaupa.
Igas karbis on 3 blistrit.

6.6
Erihoiatused ravimi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.


7. MÜÜGILOA
HOIDJA

ZENTIVA k.s.,
U Kabelovny 130
102 37 Praha 10
Tsehhi Vabariik


8.
MÜÜGILOA NUMBRID

Evertas 1,5 mg 620109
Evertas 3 mg 620209
Evertas 4,5 mg 620309
Evertas 6 mg 620409


9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

06.02.2009


10.
TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud aprillis 2009.