Epimaxan - Ravimi Omaduste Kokkuvõte
Artikli sisukord
RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE
1. RAVIMPREPARAADI
NIMETUS
Epimaxan, 25 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Epimaxan, 50 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Epimaxan, 100 mg õhukese polümeerikattega tabletid
Epimaxan, 200 mg õhukese polümeerikattega tabletid
2.
KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS
25 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 25 mg topiramaati.
50 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 50 mg topiramaati.
100 mg:Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 100 mg topiramaati.
200 mg: Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 200 mg topiramaati.
INN. Topiramatum
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.
3. RAVIMVORM
Õhukese polümeerikattega tablett.
25 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.
50 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.
100 mg: kollased ümmargused kaksikkumerad õhukese polümeerikattega tabletid.
200 mg: kollased piklikud õhukese polümeerikattega tabletid.
4. KLIINILISED
ANDMED
4.1 Näidustused
Epilepsia
- generaliseerunud toonilis-klooniliste ja/või partsiaalsete epilepsiahoogude (sekundaarselt
generaliseerunud või ilma) monoteraapia täiskasvanutel, noorukitel ja 2-aastastel ning vanematel lastel
- partsiaalsete epilepsiahoogude (sekundaarselt generaliseerunud või ilma) ja/või primaarselt
generaliseerunud toonilis-klooniliste epilepsiahoogude ja/või Lennoxi-Gastaut" sündroomiga seotud
epilepsiahoogude adjuvantravi täiskasvanutel, noorukitel ja üle 2-aastastel lastel.
Migreen
Migreeni profülaktika teise valiku ravina täiskasvanutel.
4.2 Annustamine ja manustamisviis
Üldine
Optimaalseks kontrolliks ning et vältida annusest sõltuvaid kõrvaltoimeid täiskasvanutel, noorukitel ja
lastel, on soovitatav ravi alustada väikese annusega, millele järgneb annuse tiitrimine kuni efektiivse
annuseni.
Kui samaaegselt koos topiramaadiga kasutatavad epilepsiaravimid jäetakse ära, et jätkata ravi
topiramaadi monoteraapiaga, tuleb arvestada võimalike toimetega, mida see võib omada krampide
tekke kontrollile. Kui patsiendi ohutus ei nõua samaaegselt kasutatava epilepsiavastase ravimi
manustamise järsku lõpetamist, on soovitatav teine ravim ära jätta järk-järgult, vähendades selle annust
ligikaudu ühe kolmandiku võrra iga 2 nädala järel.
Annuste jaoks, mida ei saa selle ravimiga teostada/praktiseerida, on saadaval selle ravimi teised
tugevused.
Kui katkestatakse ravi ensüüme indutseerivate ravimitega, suureneb topiramaadi sisaldus plasmas.
Kliinilise näidustuse olemasolul võib osutuda vajalikuks topiramaadi annuse vähendamine.
Topiramaatravi optimeerimiseks ei ole vajalik hinnata topiramaadi kontsentratsioone plasmas.
Need annustamissoovitused kehtivad lastele, noorukitele ja kõigile täiskasvanutele, sh eakatele, v.a
juhul, kui esineb kaasuv neeruhaigus (vt lõik 4.4).
Maksa- ja/või neerukahjustusega patsiendid
Mõõduka (kreatiniini kliirens 30...69 ml/min) ja raske (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
neerufunktsiooni häirega patsientidel on soovitatav ravi alustada poolega tavalisest ööpäevasest
annusest ja suurendada annust väiksemate osade kaupa ning pikemate intervallidega kui tavaliselt.
Nagu kõigi patsientide puhul, tuleb annuse suurendamisel lähtuda kliinilisest vastusest, pidades silmas
seda, et neerukahjustusega patsientidel võib ravimi tasakaalukontsentratsiooni saavutamine pärast iga
annuse muutmist võtta rohkem aega. Mõõduka või raske neerukahjustusega patsientidel võib
tasakaalukontsentratsiooni saavutamiseks kuluda 10...15 päeva, võrreldes 4...8 päevaga normaalse
neerufunktsiooniga patsientidel.
Maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi kliirens
võib olla vähenenud.
Hemodialüüsi saavad patsiendid
Kuna topiramaat eemaldub hemodialüüsi käigus vereplasmast, tuleb hemodialüüsi päevadel manustada
täiendav topiramaadi annus, mis on võrdne ligikaudu poolega ööpäevasest annusest. Täiendav annus
tuleb manustada jagatuna eraldi annusteks, mis manustatakse enne ja pärast hemodialüüsi protseduuri.
Sõltuvalt kasutatava dialüüsivarustuse omadustest võib täiendav annus olla erinev. Nagu teiste
patsientide puhul, tuleb annuse kohandamisel lähtuda kliinilisest vastusest (nt kontroll krampide tekke
üle, kõrvaltoimete vältimine).
Epilepsia
Epilepsia monoteraapia
Täiskasvanud ja 12-aastased ja vanemad noorukid
Tiitrimine peab algama annusest 25 mg õhtuti 1 nädala jooksul. Seejärel tuleb annust järk-järgult 1-
või 2-nädalaste intervallidega annuste 25 või 50 mg/ööpäevas võrra suurendada, manustatuna kaheks
annuseks jagatult. Kui patsient ei talu nimetatud annuse suurendamise skeemi, võib kasutada annuse
suurendamist väiksemate sammude kaupa või pikemate ajaliste intervallidega. Annus ja annuse
suurendamise kiirus peavad lähtuma kliinilisest vastusest.
Soovitatav esialgne eesmärkannus topiramaadi monoteraapia korral täiskasvanutel ja noorukitel on
100 mg ööpäevas ja maksimaalne soovitatav annus on 400 mg ööpäevas.
2-aastased ja vanemad lapsed
Ravi tuleb alustada annusega 0,5...1 mg/kg õhtuti esimese nädala jooksul. Seejärel tuleb annust järk-
järgult 1- või 2- nädalaste intervallidega annuste 0,5...1 mg/kg/ööpäevas võrra suurendada,
manustatuna kaheks annuseks jagatult. Kui laps ei talu nimetatud annuse suurendamise skeemi, võib
kasutada annuse suurendamist väiksemate sammude kaupa või pikemate ajaliste intervallidega. Annus
ja annuse suurendamise kiirus peavad lähtuma kliinilisest vastusest.
Soovitatav esialgne eesmärkannus topiramaadi monoteraapia korral lastel on 3...6 mg/kg/ööpäevas.
Alla 2-aastased lapsed
Epimaxan"i ei soovitata kasutada lastel vanuses alla 2 aasta andmete puudumise tõttu.
Epilepsia adjuvantravi
Täiskasvanud ja 12-aastased ja vanemad noorukid
Tiitrimine peab algama annusest 25...50 mg õhtuti ühe nädala jooksul. Eraldi kliinilistest uuringutest
esineb informatsiooni väiksemate algannuste kohta.
Seejärel tuleb annust ühe- või kahenädalaste intervallidega annuse 25...50 mg ööpäevas võrra
suurendada, see tuleb manustada kaheks annuseks jagatult. Annuse suurendamisel tuleb lähtuda
kliinilisest vastusest. Mõnedel patsientidel saavutatakse efektiivsus üks kord ööpäevas manustamisega.
Adjuvantravi korral oli kliinilistes uuringutes kasutatud minimaalseks efektiivseks annuseks 200 mg
ööpäevas. Tavaline ööpäevane annus on 200...400 mg, manustatuna kaheks annuseks jagatult. Mõned
patsiendid võivad vajada maksimaalset annust 800 mg ööpäevas.
2-aastased ja vanemad lapsed
Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus on ligikaudu 5...9 mg/kg/ööpäevas, manustatuna
kaheks annuseks jagatult. Tiitrimine peab algama annusest 25 mg/ööpäevas õhtuti esimese nädala
jooksul (või väiksema annusega, nt 0,5...1 mg/kg/ööpäevas). Seejärel tuleb annust järk-järgult 1- või
2- nädalaste intervallidega annuse 1 mg/kg/ööpäevas võrra suurendada (manustatuna kaheks annuseks
jagatult), et saavutada optimaalne ravivastus. Annuse suurendamisel tuleb lähtuda kliinilisest
vastusest.
Üksikutel lastel on uuritud annuseid kuni 30 mg/kg/ööpäevas ja neid taluti üdiselt hästi.
Migreeni profülaktika
Täiskasvanud
Tiitrimine peab algama annusest 25 mg õhtuti 1 nädala jooksul.
Seejärel tuleb annust 1-nädalaste intervallidega annuse 25 mg ööpäevas võrra suurendada. Kui patsient
ei talu nimetatud annuse suurendamise skeemi, võib kasutada annuse kohandamist pikemate ajaliste
intervallidega.
Topiramaadi soovitatav ööpäevane koguannus migreenipeavalu profülaktikaks on 100 mg ööpäevas,
manustatuna kaheks annuseks jagatult. Mõnedel patsientidel võib kasu olla ka ööpäevasest
koguannusest 50 mg ööpäevas.
Annus ja annuse suurendamise kiirus peavad lähtuma kliinilisest vastusest. Ravivastuse esmane
hindamine ei tohi toimuda enne vähemalt 4 ravinädala möödumist.
Manustamisviis
Epimaxan õhukese polümeerikattega tablette ei tohi katki teha ja need tuleb neelata alla tervelt koos
piisava koguse veega.
Topiramaati võib võtta sõltumatult toidukordadest.
4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Kasutamine migreeni profülaktikas: Vastunäidustatud rasedatel ja viljastumisvõimelises eas naistel,
kui ei kasutata mõnda tõhusat rasestumisvastast vahendit. Raseduse ajal kujutavad krambid endast
märkimisväärset ohtu nii emale kui ka lapsele. Seetõttu kaalub oodatav kasu topiramaadi kasutamisest
üle võimaliku väärarengute tekke riski, eeldusel, et seda kasutatakse õigel näidustusel. Seevastu
migreenihoogude ennetamine seda riski üle ei kaalu. Seetõttu on topiramaat vastunäidustatud migreeni
profülaktika näidustusel rasedatel ja viljastumisvõimelises eas naistel, kui nad ei kasuta mõnda tõhusat
rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.6).
4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Ravi topiramaadiga, nagu teiste epilepsiavastaste ravimitega, tuleb lõpetada järk-järgult, et vähendada
krampide sagenemise võimalust nii väheseks kui võimalik. Kliinilistes uuringutes vähendati
topiramaadi annust täiskasvanutel 50...100 mg võrra ööpäevas nädalaste intervallidega. Kliinilistes
uuringutes lastel vähendati topiramaadi annust järk-järgult 2...8 nädala jooksul. Kui vajalikuks osutub
kiirendatud ravi lõpetamine, on soovitatav rakendada sobivat kliinilist jälgimist.
Muutumatul kujul topiramaadi ja selle metaboliitide peamiseks eliminatsiooniteeks on eritumine
neerude kaudu. Renaalne eliminatsioon sõltub neerufunktsioonist, kuid ei sõltu vanusest. Mõõduka või
raske neerukahjustusega patsiendid võivad tasakaalukontsentratsioonini jõuda 10...15 päevaga,
võrreldes 4...8 päevaga normaalse neerufunktsiooniga patsientidel.
Nagu kõigil patsientidel, tuleb annuse suurendamisel lähtuda kliinilisest vastusest (st kontroll
krampide tekke üle, kõrvaltoimete vältimine), pidades silmas seda, et isikutel, kellel on teadaolevalt
neerukahjustus, võib iga annuse puhul tasakaalukontsentratsioonini jõudmine võtta kauem aega (vt
lõik 4.2).
Topiramaadi kasutamisel on oluline adekvaatne vedeliku tarbimine. Vedeliku tarbimine võib
vähendada neerukivitõve tekke riski (vt lõik "Neerukivitõbi"). Piisav vedeliku tarbimine enne selliseid
tegevusi nagu füüsiline tegevus või viibimine kõrgel temperatuuril ja nende tegevuste ajal võib
vähendada kuumusest tingitud kõrvaltoimete tekkeriski.
Meeleoluhäired/depressioon
Topiramaatravi ajal on täheldatud meeleoluhäirete ja depressiooni esinemissageduse tõusu.
Suitsiidikatsed
Suitsiidimõtteid ja suitsiidaalset käitumist on esinenud erinevatel näidustustel antiepileptikume
saavatel patsientidel. Randomiseeritud platseebokontrolliga uuringute meta-analüüs näitas, et
antiepileptikume kasutavate patsientide hulgas on suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise
risk suurenenud. Suitsiidimõtete ja suitsidaalse käitumise tekkemehhanism topiramaati saavatel
patsientidel ei ole teada, kuid olemasolevate andmete põhjal ei saa seda riski ka välistada.
Seega peaks patsiente suitsiidimõtete tekkimise ja suitsidaalse käitumise osas jälgima ja vajadusel
rakendama vastavat ravi. Patsiente (ja nende hooldajaid) tuleb teavitada, et suitsiidimõtete või
suitsidaalse käitumise tekke korral peavad nad pöörduma arsti poole.
Neerukivitõbi
Põhinedes topiramaadi karboanhüdraasi inhibeerivale toimele, võivad mõnedel patsientidel, eriti
nendel, kellel on eelsoodumus neerukivitõve tekkeks, olla suurenenud risk neerukivide ja sellega
seotud nähtude ja sümptomite tekkeks, nagu neerukoolikud, neeruvalud või valud nimmepiirkonnas.
Neerukivide tekke riskifaktorite hulka kuuluvad eelnev neerukivide esinemine patsiendil endal või
tema perekonnal ja hüperkaltsuuria. Mitte ükski nendest riskifaktoritest ei võimalda usaldusväärselt
ette näha neerukivide teket topiramaatravi ajal. Lisaks võivad ohustatud olla ka patsiendid, kes
võtavad teisi ravimeid, mis soodustavad neerukivitõve teket (atsetasoolamiid, triamtereen, vitamiin C
> 2 g/ööpäevas). Topiramaadi kasutamise ajal tuleb neid ravimeid ja ketokehade teket soodustavat
(ketogeenset) dieeti vältida, sest see võib kuseteedes esile kutsuda füsioloogilise keskkonna, mis
suurendab neerukivide tekkeriski.
Maksakahjustus
Maksakahjustusega patsientidele tuleb topiramaati manustada ettevaatusega, sest topiramaadi kliirens
võib olla vähenenud (vt lõik 4.2).
Äge müoopia ja sekundaarne kinnise nurga glaukoom
Topiramaati kasutanud patsientidel on kirjeldatud ägedat müoopiat koos sekundaarse kinnise nurga
glaukoomiga. Sümptomite hulka kuuluvad akuutne nägemisteravuse langus ja/või valu silmades.
Oftalmoloogiliste leidude hulka kuuluvad bilateraalne müoopia, silma eeskambri ahenemine,
hüpereemia (punetus) ja silmasisese rõhu tõus koos müdriaasiga või ilma. Võib esineda supratsiliaarse
vedeliku teket, mis põhjustab läätse ja iirise ettepoole nihkumist koos sekundaarse suletud nurgaga
glaukoomiga. Sümptomid ilmnevad tavaliselt ühe kuu jooksul pärast topiramaatravi alustamist.
Erinevalt primaarsest suletud nurgaga glaukoomist, mida tavaliselt ei esine noorematel kui 40-aastastel
isikutel, on sekundaarset suletud nurgaga glaukoomi täheldatud lastel, noorukitel ja täiskasvanutel.
Ravi seisneb topiramaatravi nii kiires katkestamises, kui on kliiniliselt võimalik ja vastavate meetmete
kasutuselevõtus. Need meetmed viivad üldiselt silma siserõhu languseni. Suurenenud silma siserõhu
kahtluse korral tuleb otsida kohest spetsialisti nõuannet.
Metaboolne atsidoos
Topiramaatraviga on seotud hüperkloreemiline ilma anioonide vaheta metaboolne atsidoos (st seerumi
bikarbonaatide taseme langus alla normväärtuse ilma respiratoorse alkaloosita). Seda seerumi
bikarbonaatide sisalduse vähenemist põhjustab topiramaadi neerude karboanhüdraasi inhibeeriv toime.
Üldiselt avaldub bikarbonaatide sisalduse vähenemine ravi alguses, ehkki see võib ilmneda ükskõik
millises ravi etapis. Seda tüüpi langus on tavaliselt kerge kuni mõõdukas (keskmine vähenemine
ööpäevas 4 mmol/l võrra annuste juures 100 mg topiramaati ööpäevas täiskasvanutel ja ligikaudu 6
mg/kg/ööpäevas lastel). Harva on patsientidel täheldatud bikarbonaatide sisalduse vähenemist
väärtusteni alla 10 mmol/l. Seisundid või ravimid, mis soodustavad atsidoosi teket (nagu neeruhaigus,
rasked hingamisteede haigused, status epilepticus, kõhulahtisus, kirurgiline operatsioon, ketokehade
teket soodustav dieet või teatud ravimid) võivad veelgi suurendada topiramaadi bikarbonaatide
sisaldust vähendavat toimet.
Krooniline metaboolne atsidoos võib lastel vähendada kasvukiirust. Topiramaadi toimet kasvule ja
tüsistusi luustikule ei ole lastel ega ka täiskasvanutel süstemaatiliselt uuritud.
Krooniline metaboolne atsidoos suurendab neerukivide tekkeriski ja võib potentsiaalselt viia
osteopeenia tekkeni.
Sõltuvalt kaasuvatest seisunditest on topiramaatravi ajal soovitatav teostada jälgimist, sh seerumi
bikarbonaatide sisalduse kontrolli. Kui metaboolne atsidoos tekib ja püsib, tuleks kaaluda topiramaadi
annuse vähendamist või topiramaatravi lõpetamist (annust järk-järgult vähendades).
Migreeni profülaktika täiskasvanutel
Patsiente, kes saavad topiramaati pika aja jooksul migreeni profülaktikaks tuleb regulaarselt kaaluda ja
neid jälgida pideva kehakaalu languse suhtes. Kliiniliselt olulise kehakaalu languse korral tuleb
kaaluda ravi katkestamist.
Migreeni profülaktikat topiramaadiga peab alustama neuroloog või migreeniravi spetsialist.
Toidulisandid
Kui patsiendi kehakaal ravi ajal langeb või tõuseb liiga vähe, võib soovitada toidulisandi manustamist
või toiduhulkade suurendamist.
4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
(Selles lõigus on mittetoimiv annus defineeritud kui 15% muutus.)
Topiramaadi toimed teistele epilepsiavastastele ravimitele
Topiramaadi lisamine teiste epilepsiavastaste toimeainete (fenütoiin, karbamasepiin, valproehape,
lamotrigiin, fenobarbitaal, primidoon) ravile ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral nende ravimite
plasma tasakaalukontsentratsioone, välja arvatud üksikutel patsientidel, kellel topiramaadi lisamine
fenütoiinile võib viia fenütoiini plasmakontsentratsioonide suurenemiseni. Seetõttu tuleb kõigil
patsientidel, kellel tekivad toksilisuse kliinilised nähud või sümptomid jälgida fenütoiini
plasmakontsentratsiooni.
Teiste epilepsiavastaste ravimite toimed topiramaadile
Fenütoiin ja karbamasepiin langetavad topiramaadi plasmakontsentratsiooni. Fenütoiini või
karbamasepiini lisamisel topiramaatravile või nende ärajätmisel võib osutuda vajalikuks topiramaadi
annuse kohandamine. Seda tuleb teha vastavalt kliinilisele vastusele.
Valproehappe või lamotrigiini lisamine või ärajätmine ei põhjusta kliiniliselt olulisi muutusi
topiramaadi plasmakontsentratsioonis ja seetõttu ei nõua topiramaadi annuse kohandamist. Harvadel
juhtudel on patsientidel, kes samaaegselt koos topiramaadiga on saanud ravi valproaadi või teiste
antiepileptikumidega, teatatud entsefalopaatiast koos hüperammoneemiaga või ilma.
Nende koostoimete tulemused on esitatud järgmises tabelis:
Samaaegselt kasutatav
Epilepsiavastase
Topiramaadi
epilepsiavastane ravim
ravimi kontsentratsioon
kontsentratsioon
Fenütoiin
**
Karbamasepiin
Lamotrigiin
Valproehape
Fenobarbitaal
NS
Primidoon
NS
= toime plasmakontsentratsioonile puudub (muutus 15%)
** = plasmakontsentratsioonid suurenevad üksikutel patsientidel
= plasmakontsentratsioonid langevad
NS = ei ole uuritud
Koostoimed teiste ravimitega
Digoksiin
Digoksiini ühekordse annuse manustamise uuringus vähenes digoksiini plasma
kontsentratsioonikõvera alune pindala (AUC) topiramaadi samaaegse manustamise tõttu 12% võrra.
Selle leiu kliinilist tähendust ei ole kindlaks tehtud.
Kui digoksiinravi saavate patsientide ravile lisatakse topiramaat või eemaldatakse see, tuleb
tähelepanu pöörata digoksiini plasmakontsentratsiooni rutiinsele jälgimisele.
Suukaudsed kontratseptiivid
Farmakokineetiliste koostoimete uuringus tervetel vabatahtlikel ei viinud topiramaadi monoteraapia
annuses 50...200 mg ööpäevas kasutamine samaaegselt koos kombineeritud suukaudsete
rasestumisvastaste ravimitega (mis sisaldasid 1 mg noretisterooni ja 35 mikrogrammi
etinüülöstradiooli) teiste ravimite mitte manustamisel kummagi suukaudse rasestumisvastase
komponendi keskmise ekspositsiooni (AUC) statistiliselt olulise muutuseni. Seevastu teises uuringus
täheldati etinüülöstradiooli ekspositsiooni statistiliselt olulist vähenemist topiramaadi annuste juures
200 mg, 400 mg ja 800 mg ööpäevas (vastavalt 18%, 21%, ja 30% võrra), kui seda kasutati
kombinatsioonravis patsientidel, kes võtsid valproehapet. Kummaski uuringus ei mõjutanud
topiramaat (50 mg ööpäevas kuni 800 mg ööpäevas) noretisterooni ekspositsiooni.
Ehkki annusevahemikus 200...800 mg ööpäevas esines annusest sõltuv etinüülöstradiooli
ekspositsiooni langus, ei esinenud samas annuste juures 50...200 mg ööpäevas olulist annusest sõltuvat
etinüülöstradiooli ekspositsiooni muutust. Nende muutuste kliiniline tähtsus ei ole teada. Patsientidel,
kes võtavad topiramaati ja östrogeeni sisaldavaid kombineeritud suukaudseid rasestumisvastaseid
ravimeid tuleb arvestada rasestumisvastase toime vähenemisega ja läbimurdeverejooksude
sagenemisega.
Patsiente, kes võtavad östrogeeni sisaldavat suukaudset rasestumisvastast ravimit, tuleb paluda oma
raviarsti teavitada ükskõik millistest muudatustest oma menstruaaltsüklis. Rasestumisvastase toime
efektiivsus võib väheneda ka läbimurdeverejooksude puudumisel.
Hüdroklorotiasiid
Hüdroklorotiasiid suurendab topiramaadi ekspositsiooni ligikaudu 30% võrra.
Selle muutuse kliiniline tähtsus ei ole teada. Hüdroklorotiasiidi lisamisel topiramaatravile võib osutuda
vajalikuks topiramaadi annuse kohandamine. Samaaegne topiramaadi manustamine ei mõjutanud
märkimisväärselt hüdroklorotiasiidi tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat. Kliinilised
laborianalüüsid viitasid sellele, et pärast topiramaadi või hüdroklorotiasiidi manustamist väheneb
seerumi kaaliumisisaldus, need toimed olid enam väljendunud siis, kui hüdroklorotiasiidi ja
topiramaati manustati kombinatsioonis.
Liitium
Kui liitiumi manustatakse samaaegselt koos topiramaadiga, tuleb jälgida liitiumi
plasmakontsentratsioone, sest sõltuvalt topiramaadi annusest võivad liitiumi plasmakontsentratsioonid
väheneda või suureneda.
Glibenklamiid
Farmakokineetiliste koostoimete uuringus II tüüpi diabeediga patsientidel langes glibenklamiidi AUC
pärast topiramaadi (150 mg ööpäevas) lisamist glibenklamiidile (5 mg ööpäevas). Samuti vähenes
glibenklamiidi aktiivsete metaboliitide süsteemne ekspositsioon. Topiramaadi
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetika ei muutunud. Kui topiramaat lisatakse
glibenklamiidravile või kui glibenklamiid lisatakse olemasolevale topiramaatravile, tuleb hoolikalt
teostada patsientide rutiinset jälgimist, et tagada adekvaatne diabeedi kontroll.
Flunarisiin
Farmakokineetiliste koostoimete uuringud on näidanud, et topiramaat mõjutab flunarisiini
farmakokineetikat (flunarisiini AUC 16% tõus).
Diltiaseem
Farmakokineetiliste koostoimete uuringud on näidanud, et topiramaat mõjutab diltiaseemi
farmakokineetikat ning samuti diltiaseemi metaboliitide farmakokineetikat (diltiaseemi AUC langus
25% ja desatsetüül-diltiaseemil 18%). Diltiaseem suurendab topiramaadi plasmakontsentratsiooni
(topiramaadi AUC tõus 20%).
Metformiin
Tervetel vabatahtlikel teostatud ravimitevahelise koostoime uuringus uuriti metformiini ja topiramaadi
tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat, kui metformiini manustati üksi ja siis, kui metformiini
ja topiramaati manustati samaaegselt. Selle uuringu tulemustest selgus, et topiramaadi ja metformiini
koosmanustamisel suurenes metformiini keskmine Cmax 18% ja keskmine AUC012 h 25% võrra, samas
kui keskmine CL/F langes 20% võrra. Topiramaat ei mõjutanud metformiini tmax-i. Topiramaadi poolt
metformiini farmakokineetikale avaldatava toime kliiniline tähtsus ei ole selge. Suu kaudu manustatud
topiramaadi kliirens langeb, kui seda manustatakse koos metformiiniga. Selle muutuse ulatus
kliirensile ei ole teada. Metformiini toime kliiniline tähtsus topiramaadi farmakokineetikale ei ole
teada. Kui topiramaat lisatakse metformiinravi saavate patsientide ravile või jäetakse ära, tuleb
hoolikalt teostada rutiinset jälgimist, et kontrollida diabeediravi adekvaatsust.
Pioglitasoon
Tervetel vabatahtlikel teostatud ravimitevahelise koostoime uuringus uuriti topiramaadi ja
pioglitasooni tasakaalukontsentratsiooni farmakokineetikat, kui neid manustati üksi ja siis, kui neid
manustati samaaegselt. Pioglitasooni AUC,ss langes 15% võrra, seejuures ei esinenud muutusi Cmax,ss
väärtustes. See muutus ei olnud statistiliselt oluline. Lisaks täheldati pioglitasooni aktiivse
hüdrometaboliidi Cmax,ss ja AUC,ss langust vastavalt 13% ja 16% ning aktiivse ketometaboliidi Cmax,ss
ja AUC,ss langust 60%. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole teada. Kui topiramaat lisatakse
pioglitasoonravile või pioglitasoon lisatakse topiramaatravile, tuleb hoolikalt teostada patsientide
rutiinset jälgimist, et kontrollida diabeediravi adekvaatsust.
Risperidoon
Tervetel vabatahtlikel teostatud ravimitevahelised koostoime uuringud ühekordsete ja korduvate
annuste manustamisega andsid sarnased tulemused nii tervetel vabatahtlikel kui patsientidel. Kui
risperidooni manustati samaaegselt koos topiramaadiga suurenevates annustes 100, 250 ja 400 mg
ööpäevas, vähenes risperidooni (manustatuna annuses 1 kuni 6 mg ööpäevas) süsteemne ekspositsioon
(annuste juures 250 mg ööpäevas ja 400 mg ööpäevas langes püsikontsentratsiooni AUC vastavalt
16% ja 33%). Risperidooni pluss selle aktiivse metaboliidi 9-hüdroksürisperidooni farmakokineetikas
täheldati minimaalseid muutusi, eraldi 9-hüdroksürisperidooni osas aga ei täheldatud mingeid muutusi.
Puudusid kliiniliselt olulised muutused risperidooni pluss 9-hüdroksürisperidooni ekspositsioonis ja
topiramaadi ekspositsioonis; seetõttu ei oma see koostoime tõenäoliselt kliinilist tähendust.
Venlafaksiin
Topiramaadi korduv manustamine (150 mg ööpäevas) tervetele vabatahtlikele ei mõjutanud
venlafaksiini ega 0-desmetüülvenlafaksiini farmakokineetikat. Venlafaksiini korduv manustamine ei
mõjutanud topiramaadi farmakokineetikat.
Koostoimed alkoholiga
Samaaegsel kasutamisel koos alkoholiga võivad topiramaadi toimed kesknärvisüsteemile tugevneda.
Topiramaati ei ole soovitatav kasutada samaaegselt koos alkoholi või koos teiste kesknärvisüsteemi
pidurdavate ravimitega.
Võimalikud koostoimed, mida ei ole uuritud
Topiramaat inhibeerib ensüümi CYP2C19 ja võib mõjutada selle ensüümi kaudu metaboliseeritavaid
ravimeid (nt diasepaam, imipramiin, moklobemiid, proguaniil, omeprasool). Seda ei ole uuritud.
Muud
Topiramaat, kui seda kasutatakse samaaegselt teiste ainetega, mis soodustavad neerukivitõve teket
võib suurendada neerukivitõve tekkeriski. Topiramaadi kasutamise ajal tuleb selliste ainete
kasutamisest hoiduda (nt atsetasoolamiid, triamtereen, zonisamiid ja vitamiin C > 2 g/ööpäevas).
Teised farmakokineetilise koostoime uuringud
Teostatud on kliinilised uuringud hindamaks potentsiaalseid farmakokineetilisi ravimite koostoimeid
topiramaadi ja teiste ainete vahel. Koostoimetest tulenevad muutused Cmax-is ja AUC-s on kokku
võetud allpool. Teine tulp (samaaegselt kasutatava ravimi kontsentratsioon) kirjeldab, mis juhtub
samaaegselt kasutatava ravimi (mis on toodud esimeses tulbas) kontsentratsiooniga topiramaadi
lisamisel. Kolmas tulp (topiramaadi kontsentratsioon) kirjeldab, kuidas esimeses tulbas nimetatud
ravim muudab topiramaadi kontsentratsiooni.
Teiste kliiniliste farmakokineetiliste ravimi koostoimeuuringute tulemuste kokuvõte
Samaaegselt
Samaaegselt
kasutatava
Topiramaadi
kasutatav
ravim
ravimi
kontsentratsioona
kontsentratsioona
Amitriptülliin
NS
Nortriptülliini-metaboliidi
20% Cmax-i ja AUC tõus
Dihüdroergotamiin
(suukaudne ja subkutaanne)
Haloperidool
NS
Redutseeritud
metaboliitide
31%
AUC
tõus
Propranolool
16% Cmax-i tõus,
4-OH
propranolooli
17% AUC tõus (80 mg
17% Cmax-i tõus
propranolooli/12 h)
(TPM
50
mg/12
h)
Sumatriptaan
NS
(suukaudne ja subkutaanne)
Pisotifeen
a % väärtused on muutused ravi keskmises Cmax-is või AUC-s võrreldes monoteraapiaga
= puudub toime eelravimi Cmax-ile ja AUC-le ( 15% muutus)
NS = ei ole uuritud
4.6 Rasedus ja imetamine
Rasedus
Teatud epilepsiavastaste ravimite kasutamise järgselt raseduse esimesel trimestril on täheldatud
väärarengute (jäsemete distaalsete osade ja kraniofatsiaalsed väärarengud, südamerike)
esinemissageduse suurenemist.
Kombinatsioonravi suurendab nähtavasti väärarengute tekkeriski ja seetõttu tuleb, kui vähegi
võimalik, kasutada monoteraapiat.
Uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja küülikud) on topiramaat osutunud teratogeenseks (vt lõik 5.3).
Rottidel läbib topiramaat platsentaarbarjääri.
Tõenäoliselt rasestuda võivad naised või viljastumisvõimelises eas naised vajavad nõustamist
spetsialisti poolt. Viljastumisvõimelises eas naistel on soovitatav kasutada sobivat rasestumisvastast
vahendit.
Kui naine plaanib rasestuda, tuleb epilepsiaravi vajadus üle vaadata.
Epilepsia näidustus
Uuringuid topiramaadi kasutamise kohta rasedatel naistel ei ole läbi viidud. Siiski tohib topiramaati
raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui oodatav kasu ületab võimaliku riski.
Turustamisjärgsete kogemuste põhjal on mõnedel meessoost imikutel, kes olid olnud looteeas
eksponeeritud topiramaadi toimele (kas monoteraapiana või adjuvantravina teistele
epilepsiaravimitele), kirjeldatud hüpospaadia juhte. Selle leiu põhjuslikku seost topiramaadiga ei ole
kindlaks tehtud.
Kui siiski krambihoogude profülaktika ebaõnnestub või katkeb, võib see endast kujutada
märkimisväärseid ohte nii emale kui ka lootele, mis on tõenäoliselt palju raskemad kui väärarengute
tekkerisk. Seetõttu tuleb raseduse ajal jätkata epilepsiaravimite kasutamist, võttes arvesse eespool
toodud teavet.
Migreeni profülaktika näidustus
Topiramaadi kasutamine migreeni profülaktikaks: topiramaadi kasutamine on raseduse ajal
vastunäidustatud, samuti on see vastunäidustatud viljastumisvõimelises eas naistele, kes ei kasuta
tõhusat rasestumisvastast vahendit (vt lõik 4.3).
Imetamine
Topiramaat eritub inimese rinnapiima. Tuginedes piiratud andmetele, on ravimi
rinnapiima/vereplasma kontsentratsioonide suhe 1:1. Seetõttu ei tohiks topiramaati võtvad naised last
rinnaga toita.
4.7 Toime
reaktsioonikiirusele
Topiramaat omab märkimisväärset toimet autojuhtimise ja masinatega käsitsemise võimele.
Nagu kõik epilepsiavastased ravimid, toimib ka topiramaat kesknärvisüsteemi ja võib põhjustada
uimasust, pearinglust või teisi sarnaseid sümptomeid. Need muus osas kerged või mõõdukad
kõrvaltoimed võivad olla potentsiaalselt ohtlikud autot juhtivatele või masinatega töötavatele
patsientidele, eriti kuni selle ajani, kui puudub konkreetse patsiendi kogemus selle ravimiga. See võib
põhjustada ka nägemishäireid ja/või nägemise hägustumist.
4.8 Kõrvaltoimed
Topiramaadi kõrvaltoimete profiil põhineb 1800 isikul teostatud kliiniliste uuringute andmetest.
Väga sage 1/10
Sage 1/100 kuni < 1/10
Aeg-ajalt 1/1000 kuni < 1/100
Harv 1/10000 kuni < 1/1000
Väga harv < 1/10000, teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel)
Organsüsteemi klass Väga sage
Sage
Aeg-ajalt
Harv
Üldised häired ja
Pearinglus,
Skeletivalu,
manustamiskoha
väsimus, unisus,
allergiline
reaktsioonid
närvilisus, peavalu, reaktsioon, unetus
iiveldus
Ainevahetus- ja
Kehakaalu langus Metaboolne
toitumishäired
atsidoos
Vere ja lümfisüsteemi Aneemia,
Neutropeenia
häired
ninaverejooks,
purpur,
leukopeenia,
trombotsütopeenia
Psühhiaatrilised
Mäluhäired,
Apaatia, asteenia,
Hallutsinatsioo-
häired
anoreksia, segasus eufooria,
nid, isiksuse
ja psühhomotoorne emotsionaalne
häired, enese-
pidurdus,
labiilsus,
tapumõtted,
depressioon,
agiteeritus,
enesetapukatsed
kontsentreerumis-
kognitiivsed
häired, ärevus
probleemid, libiido
langus,
agressiivsed
reaktsioonid,
psühhoos või
psühhootilised
sümptomid
Respiratoorsed,
Düspnoe
rindkere ja
mediastiinumi häired
Seedetrakti häired
Kõhukinnisus,
Kõhulahtisus,
kõhuvalu
oksendamine ja
suukuivus
Naha ja nahaaluskoe Alopeetsia
Follikuliit
ja
kahjustused
pruritus
Neerude ja kuseteede Uriinipidamatus,
häired
neerukivitõbi
Närvisüsteemi häired Ataksia,
Treemor,
Hüpokineesia,
paresteesia,
koordinatsiooni-
stuupor
kõnehäired,
häire,
afaasia
ebanormaalne
kõnnak, nüstagm,
maitsetundlikkuse
muutused
Maksa ja sapiteede
Maksaensüümide
häired
aktiivsuse tõus
Silma kahjustused
Diploopia,
Äge müoopia ja
ebanormaalne
sekundaarne
nägemine
kinnise nurga
glaukoom,
silmavalu
Reproduktiivse
Menstruatsiooni-
süsteemi ja
häired, impotentsus
rinnanäärme häired
Patsientidel, keda on topiramaadiga ravitud adjuvantravina teistele epilepsiaravimitele, on teatatud
ligikaudu 1-st trombemboolilist tüsistusest 100 patsient-aasta kohta. Enamus nendest patsientidest oli
ravi saanud enam kui poole aasta jooksul ja neil esines enam kui üks riskifaktor. Põhjuslikku seost
topiramaadiga ei ole kindlaks tehtud.
Kuna topiramaati on kõige sagedamini kasutatud koos teiste epilepsiaravimitega, on raske kindlaks
teha, milline ravimitest kui üldse on olnud kõrvaltoimete põhjustajaks.
Kvalitatiivselt olid topiramaadi monoteraapia kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimete tüübid
üldjoontes sarnased adjuvantravi uuringutes täheldatud kõrvaltoimetele. Kui paresteesia ja jõuetus
välja arvata, oli nende kõrvaltoimete esinemissagedus monoteraapia kliinilistes uuringutes sarnane või
väiksem kui adjuvantravi uuringutes. Topeltpimedates kliinilistes uuringutes kuulusid kliiniliselt
oluliste kõrvaltoimete hulka, mida täheldati 10% topiramaatravi saanud täiskasvanud patsientidest
paresteesia, peavalu, väsimus, pearinglus, unisus, kehakaalu langus, iiveldus ja anoreksia.
Turustamisjärgsel kasutamisel on topiramaadiga ravitud patsientidel harvadel juhtudel kirjeldatud
maksaensüümide aktiivsuse tõusu, metaboolset atsidoosi ning üksikjuhtudel hepatiiti ja
maksapuudulikkust, samuti krampe topiramaatravi lõpetamisel (isegi patsientidel, kellel ei olnud
anamneesis epilepsiat). Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et topiramaat on seotud seerumi
bikarbonaatide sisalduse langusega keskmiselt 4 mmol/l (vt ka lõik 4.4). Harva on topiramaadi
kasutamisel teatatud vähenenud higistamisest koos kaasuvate sümptomitega nagu palavik ja
nahaõhetus. Enamik neist juhtudest on esinenud lastel. Aeg-ajalt on teatatud enesetapuga seotud
juhtudest (vt lõik 4.4).
Üksikjuhtudel on kirjeldatud ka bulloosseid naha ja limaskestade reaktsioone (sh multiformne
erüteem, pemfigus, Stevensi-Johnsoni sündroom ja epidermise toksiline nekrolüüs). Enamik nimetatud
kõrvaltoimetest tekkis patsientidel, kes võtsid samaaegselt muid ravimeid, mida samuti seostatakse
bulloossete naha ja limaskestade reaktsioonide tekkega.
Topiramaadiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel teatatud ägedast müoopiast ja sekundaarsest
kinnise nurga glaukoomist (vt ka lõik 4.4). Sümptomite hulka kuuluvad äge nägemisteravuse langus
ja/või silmavalu, mis tüüpilisel juhul tekib 1 kuu jooksul pärast topiramaatravi alustamist. Seda on
täheldatud nii lastel kui ka täiskasvanutel.
Turustamisjärgselt on väga harvadel juhtudel teatatud mööduvast nägemise kaotusest. Põhjuslikku
seost topiramaatraviga ei ole siiski kindlaks tehtud.
2-aastased lapsed:
Lisaks ülalmainitud kõrvaltoimetele täheldati kliinilistes uuringutes 2-aastastel lastel veel järgmiseid
kõrvaltoimeid: hüperkineesia, ebatavaline käitumine, suurenenud süljeeritus.
Migreeni topeltpimedates kliinilistes uuringutes oli annusest sõltuvate kõrvaltoimete esinemissagedus
üldiselt väiksem kui epilepsia kliinilistes uuringutes, kuna migreeni uuringutes kasutati väiksemaid
annuseid.
Topeltpimedates uuringutes täheldati hüpokaleemiat (defineeritud kui plasma kaaliumisisalduse langus
alla 3,5 mmol/l) 0,4%-l topiramaadiga ravitud isikutest, võrreldes 0,1%-ga platseebot saanud isikutel.
4.9 Üleannustamine
Mürgistuse sümptomid
Teatatud on üleannustamise juhtudest, kus mõned patsiendid on võtnud topiramaati annusevahemikus
6 ja 40 g. Nähtudeks ja sümptomiteks olid peavalu, agiteeritus, uimasus, letargia, metaboolne atsidoos,
hüpokaleemia, krambihood, kõnehäired, hägune nägemine, kahelinägemine, vaimsed häired,
koordinatsioonihäired, stuupor, hüpotensioon, kõhuvalu, pearinglus ja depressioon. Enamikel juhtudel
ei olnud kliinilised tagajärjed rasked, aga mitme ravimi, mille hulka kuulus ka topiramaat, samaaegsel
üleannustamisel on esinenud siiski ka surmajuhtumeid.
Topiramaadi üleannustamine võib põhjustada rasket metaboolset atsidoosi.
Patsient, kes võttis hinnanguliselt sisse ligikaudse annuse 96...110 g topiramaati, hospitaliseeriti
kooma tõttu, mis kestis 20...24 tundi ja millest patsient 3...4 päevaga täielikult paranes.
Mürgistuse ravi
Topiramaadi ägeda üleannustamise korral kui manustamine oli toimunud hiljuti tuleb otsekohe
maoloputuse abil tühjendada magu ja imendumata toimeainet võib seedetraktist eemaldada
aktiveeritud söe manustamisega. Ravi peaks olema sobivalt toetav. Tõestatud on, et hemodialüüs on
tõhus meetod topiramaadi eemaldamisel organismist. Patsiendile tuleb manustada piisavalt vedelikku.
5. FARMAKOLOOGILISED
OMADUSED
5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: teised epilepsiavastased ained
ATC-kood: N03AX11
Topiramaati klassifitseeritakse sulfamaat-asendatud monosahhariidiks. Topiramaadil on kindlaks
tehtud kolm farmakoloogilist omadust, mis võivad olla olulised krambivastases toimes.
1. Topiramaat vähendab sagedust, mille juures genereeritakse aktsioonipotentsiaale püsivas
depolarisatsiooniseisundis neuronites, mis viitab voltaaz-sõltuvate naatriumikanalite
blokeerimisele.
2. Topiramaat võimendab märkimisväärselt GABA (gamma-aminovõihappe) aktiveerivat toimet
mõnedesse GABA retseptoritesse, kuid ei mõjuta näiliselt üldse N-metüül-D-aspartaadi (NMDA)
toimet NMDA retseptori alamtüübi tasemel.
3. Topiramaat avaldab nõrka antagonistlikku toimet glutamaadi retseptori kainaadi/AMPA alamtüübi
ergutavale toimele.
Lisaks inhibeerib topiramaat mõningaid karboanhüdraasi isoensüüme. See farmakoloogiline toime on
palju nõrgem kui atsetasoolamiidil tuntud karboanhüdraasi inhibiitoril ja seda ei peeta topiramaadi
epilapsiavastase aktiivsuse peamiseks põhjustajaks.
Topiramaadi efektiivsust migreeni profülaktikas on uuritud kahes mitmekeskuselises randomiseeritud
topeltpimedas platseebokontrolliga paralleelgruppidega uuringus. Nimetatud uuringute andmete
koondanalüüsi alusel vähendas topiramaat ööpäevases annuses 50 mg (N = 233), 100 mg (N = 244) ja
200 mg (N = 228) uuringute esmast tulemusnäitajat migreenihoogude keskmist esinemissagedust
kuus vastavalt 35%, 51% ja 49% võrreldes 21%-lise vähenemisega platseebogrupis (N = 229).
Topiramaadi annused 100 mg ja 200 mg ööpäevas olid statistiliselt oluliselt efektiivsemad kui
platseebo, samas kui erinevus annuse puhul 50 mg ööpäevas võrreldes platseeboga ei olnud
statistiliselt oluline. 27%-l patsientidest, kellele manustati topiramaati annuses 100 mg ööpäevas,
saavutati migreenihoogude sageduse vähenemine vähemalt 75% võrra (platseeborühmas 11%) ning
52% patsientidest vähemalt 50% võrra (platseeborühmas 23%).
Kolmandas mitmekeskuselises randomiseeritud topeltpimedas paralleelgruppidega uuringus näidati, et
migreenihoogude keskmine sagedus kuus (uuringu esmane tulemusnäitaja) vähenes platseeboravi
lähtetasemega võrreldes -0,8 migreenihoogu kuus. Migreenihoogude vähenemine topiramaadi annuse
korral 100 mg ööpäevas oli -1,6 migreenihoogu kuus ja topiramaadi annuse korral 200 mg ööpäevas
oli see -1,1 migreenihoogu kuus. Need erinevused ei olnud statistiliselt olulised.
Edasises täiendavas uuringus ei leitud esmase tulemusnäitaja analüüsimisel statistiliselt olulist
erinevust topiramaadi eesmärkannuse (200 mg ööpäevas) ja platseebo vahel (kuu keskmise
migreenihoogude esinemissageduse muutus võrreldes lähtetasemega).
5.2 Farmakokineetilised
omadused
Imendumine
Topiramaat imendub seedetraktist kiiresti. Pärast 400 mg topiramaadi suukaudset manustamist saabub
Cmax ligikaudu 2 tunni jooksul. Uuritud annustevahemikus 200...800 mg ööpäevas on topiramaadi
farmakokineetika lineaarne ja plasmakontsentratsioon suureneb proportsionaalselt manustatud
annusega.
Puuduvad andmed intravenoosse manustamise kohta. Radioaktiivselt märgistatud topiramaadi
määramise alusel uriinist võib öelda, et keskmine imendumise määr 14C-topiramaadi 100 mg annuse
korral oli vähemalt 81%. Uriiniga eritumise andmetele tuginedes on ravimi biosaadavus hinnanguliselt
ligikaudu 50%. Toit ei mõjuta kliiniliselt olulisel määral topiramaadi imendumist. Kineetika varieerub
vahemikus 25...35%. Maksimaalne plasmakontsentratsioon (Cmax) tervetel vabatahtlikel, kellele
manustati topiramaati korduvalt annuses 100 mg kaks korda ööpäevas, on ligikaudu
7 mikrogrammi/ml.
Jaotumine
Keskmiseks näiliseks jaotusruumalaks on mõõdetud 0,55...0,8 l/kg. Sugu mõjutab jaotusruumala,
naistel on see ligikaudu 50% võrra väiksem kui meestel.
Topiramaat seondub erütrotsüütidega, kuid seondumine on tõenäoliselt küllastunud
3...10 mikrogrammi/ml juures. Seonduvus plasmavalkudega on 13...17%. Puuduvad andmed
jaotumise kohta tserebrospinaalvedelikku.
Metabolism
Tervetel vabatahtlikel metaboliseerub topiramaat mõõdukalt (u 20%). Pärast teadaolevalt
maksaensüüme indutseerivate epilepsiavastaste ravimite samaaegset manustamist võib metabolism
suureneda kuni 50% võrra. Inimese vereplasmast, uriinist ja väljaheitest on isoleeritud, kirjeldatud ja
identifitseeritud kuus topiramaadi metaboliiti.
Eliminatsioon
Renaalne kliirens on ligikaudu 18 ml/min. See on oluliselt väiksem oodatust, mis viitab topiramaadi
tubulaarsele reabsorptsioonile. Plasmakliirens pärast suukaudset manustamist on üldiselt ligikaudu
20...30 ml/min. Topiramaadi ja selle metaboliitide olulisimaks eliminatsiooniteeks on neerud.
Keskmine poolväärtusaeg pärast annuste 50 mg ja 100 mg topiramaati kaks korda ööpäevas korduvat
manustamist oli ligikaudu 21 tundi. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel saavutatakse ravimi
tasakaalukontsentratsioon plasmas 4...8 päeva jooksul, seevastu mõõduka kuni raske
neerukahjustusega patsientidel kulub selleks 10...15 ravipäeva. Neerufunktsiooni kahjustusega
patsientidel on topiramaadi plasma- ja neerukliirens vähenenud.
Patsientide erirühmad
Lapsed
Topiramaadi kehakaalust sõltuv kliirens on lastel suurem kui täiskasvanutel. Eliminatsiooni
poolväärtusaeg ulatub kuni ligikaudu 7 tunnini 2-aastastel lastel ja kuni ligikaudu 15 tunnini lastel
vanuses 4...17 aastat. Plasmakontsentratsioonid on peaaegu 33% väiksemad kui täiskasvanutel
(vastavalt kehakaalust sõltuvale annusele).
Neerukahjustus
Mõõduka neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens 30...69 ml) oli topiramaadi
kliirens 42% võrra väiksem ja raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens < 30 ml/min)
54% võrra väiksem, võrreldes normaalse neerufunktsiooniga (kreatiniini kliirens > 70 ml/min).
Mõnedel raske neerukahjustusega patsientidel võib kliirensi vähenemine olla isegi suurem. Üldiselt on
mõõduka kuni raske neerukahjustusega patsientidel soovitatav kasutada tavalisest poole väiksemat
annust.
Maksakahjustus
Mõõduka kuni raske maksakahjustusega patsientidel on topiramaadi plasmakliirens vähenenud
20...30% võrra.
5.3 Prekliinilised
ohutusandmed
Üldistes toksilisuse uuringutes täheldati topiramaadi poolt indutseeritud toksilisust, kus peamisteks
märklaudorganiteks olid magu, neerud, kusepõis ja veri (aneemia). Toksilisi toimeid täheldati
loomadel ka juba selliste süsteemsete ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad inimesel
soovitatavate annuste kasutamisel oodatavatest ekspositsioonidest. Nende leidude kliiniline tähtsus ei
ole teada, ent seda ei saa välistada.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringud näitasid, et topiramaat on uuritud loomaliikidel (hiired, rotid ja
küülikud) teratogeenne juba selliste süsteemsete ekspositsioonide juures, mis olid väiksemad kui
inimesel soovitatavate annuste kasutamisel oodatavad ekspositsioonid. Võimalik risk inimesele ei ole
teada, kuid seda ei saa välistada.
In vitro demonstreeriti mõõdukat kiire kaaliumi kanali blokaadi, mis võib viia QT intervalli
pikenemiseni suurte annuste juures ja patsientidel, kellel on teised rütmihäirete teket soodustavad
faktorid.
6. FARMATSEUTILISED
ANDMED
6.1 Abiainete
loetelu
Tableti sisu:
Mannitool
Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A)
Kolloidne ränidioksiid, veevaba
Magneesiumstearaat
Steariinhape
Tableti kate:
Opadry II kollane:
- makrogool 3350
- polüvinüülalkohol
- titaandioksiid (E 171)
- talk
- kollane raudoksiid (E 172)
6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.
6.3 Kõlblikkusaeg
2 aastat
6.4 Säilitamise
eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 30°C.
6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
OPA/alumiinium/PVC-alumiinium blistrid, mis on pakendatud pappkarpi.
Pakendis 28 õhukese polümeerikattega tabletti.
6.6 Erihoiatused ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
7. MÜÜGILOA
HOIDJA
Pharmaceutical Works POLPHARMA SA
19 Pelpliska Street; 83-200 Starogard Gdaski
Poola
8.
MÜÜGILOA NUMBRID
Epimaxan 25 mg: 588208
Epimaxan 50 mg: 588408
Epimaxan 100 mg: 588308
Epimaxan 200 mg: 588508
9.
ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV
20.06.2008
10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV
Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2009