Epirubicin accord - süste-/infusioonilahus (2mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Epirubicin Accord 2 mg/ml, süste-/infusioonilahus

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml lahust sisaldab 2 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 5 ml viaal sisaldab 10 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

Iga 10 ml viaal sisaldab 20 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 25 ml viaal sisaldab 50 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 50 ml viaal sisaldab 100 mg epirubitsiinvesinikkloriidi. Iga 100 ml viaal sisaldab 200 mg epirubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Epirubicinum

Abiaine: Sisaldab 3,54 mg/ml (0,154 mmol) naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Süste-/infusioonilahus.

Selge punane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Pahaloomuliste kasvajate ravi, sh:

• rinnanäärmevähk
• maovähk.

Intravesikaalne manustamine:

Annustamine ja manustamisviis

• kusepõie papillaarne transitoorrakkkartsinoom
• in situ kusepõiekartsinoom
• pindmise kusepõiekartsinoomi retsidiivide profülaktika pärast transuretraalset resektsiooni.

Epirubitsiin on ainult intravenoosseks või intravesikaalseks manustamiseks.

Epirubitsiini ohutus ja efektiivsus lastel ei ole kindlaks tehtud.

INTRAVENOOSNE MANUSTAMINE

Epirubitsiini soovitatakse manustada vabalt voolava intravenoosse infusioonilahuse süsteemi kaudu pärast kontrollimist, kas nõel on korralikult veenis. Tuleb olla hoolikas ja vältida ekstravasatsiooni (vt lõik 4.4). Ekstravasatsiooni korral tuleb ravimi manustamine otsekohe lõpetada.

Tavaline annus

1. Kui epirubitsiini kasutatakse monoteraapiana, on täiskasvanule soovitatav annus 60...90 mg/m2 kehapinna kohta. Epirubitsiini tuleb manustada intravenoosselt 3…5 minuti jooksul. Annuse

manustamist korratakse 21-päevaste intervallide järel, sõltuvalt patsiendi hematomedullaarsest seisundist.

Toksilisuse ilmingute tekkimisel, sh raske neutropeenia/neutropeeniline palavik ja trombotsütopeenia (mis võib püsida 21 päeva), võib olla vaja annust muuta või järgmise annuse manustamist edasi lükata.

Suur annus

Epirubitsiini kasutamine monoravina kopsuvähi suure annusega raviks peab toimuma järgmise skeemi alusel:

-Väikerakk-kopsuvähk (eelnevalt ravimata): 120 mg/m2 esimesel päeval, iga 3 nädala järel.

Suure annusega raviks tuleb epirubitsiini manustada intravenoosse boolussüstena 3…5 minuti jooksul või infusioonina kestusega kuni 30 minutit.

Rinnanäärmevähk

1. Varases staadiumis rinnanäärmevähi adjuvantravis positiivsete lümfisõlmedega haigetele soovitatakse epirubitsiini intravenoosseid annuseid 100 mg/m2 (üksikannusena 1. päeval) kuni 120 mg/m2 (jagatuna kaheks annuseks 1. ja 8. päeval) iga 3...4 nädala järel, kombineerituna intravenoosse tsüklofosfamiidi ja 5-fluorouratsiili ning suukaudse tamoksifeeniga (vastavalt kohalikele juhistele).
2. Patsientidele, kellel on eelneva keemia- või kiiritusravi, vanuse või luuüdi kasvajalise infiltratsiooni tõttu luuüdi funktsioon häirunud, on soovitatavad väiksemad annused (60...75 mg/m2 tavalisteks ja 105...120 mg/m2 suurte annustega raviskeemideks). Ravitsükli jooksul manustatava ravimi koguannuse võib jagada 2…3 järjestikuse päeva peale.

Järgnevalt on toodud epirubitsiini annused, mida kasutatakse tavaliselt erinevate kasvajate monoteraapias ja kombineeritud kemoteraapias:

AAnnused manustatakse üldjuhul 1. päeval või 1., 2. ja 3. päeval 21-päevaste intervallide järel.

Kombineeritud ravi

Kui epirubitsiini kasutatakse kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste preparaatidega, tuleb annust vastavalt vähendada. Tavaliselt kasutatavad annused on toodud eelnevas tabelis. Epirubitsiini maksimaalsete koguannuste määramisel (tavaliselt 720...1000 mg/m) tuleb arvesse võtta samaaegset ravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega.

Maksafunktsiooni häire

Epirubitsiini peamiseks eliminatsiooniteeks on hepatobiliaarne süsteem. Maksafunktsiooni häirete korral tuleb annust vähendada vastavalt seerumi bilirubiinisisaldusele järgnevalt:

*AST – aspartaataminotransferaas

Neerufunktsiooni häire

Mõõduka neerukahjustuse korral ei ole vaja annust vähendada, kuna neerude kaudu eritub epirubitsiini ainult väikeses koguses. Raske neerukahjustusega patsientidel (seerumi kreatiniinisisaldus

>450 µmol/l) tuleb kaaluda väiksemate algannuste kasutamist.

INTRAVESIKAALNE MANUSTAMINE

Epirubitsiini võib intravesikaalselt manustada pindmise kusepõievähi ja carcinoma in situ raviks. Invasiivsete tuumorite puhul, mis on penetreerunud läbi põie seina, ei tohi kasutada intravesikaalset ravi, sellisel juhul on sobivam süsteemne või kirurgiline ravi (vt lõik 4.3). Epirubitsiini on edukalt kasutatud intravesikaalselt retsidiivide profülaktikas pärast pindmiste tuumorite transuretraalset resektsiooni.

Pindmise kusepõievähi raviks soovitatakse järgmist skeemi, kasutades allpool toodud lahjendamise tabelit:

Instillatsioon 1 kord nädalas 50 mg/50 ml (lahjendatuna füsioloogilise lahuse või destilleeritud steriilse veega) 8 nädala jooksul.

Lokaalse toksilisuse tekkimisel: soovitatakse annust vähendada kuni 30 mg/50 ml. Carcinoma in situ: kuni 80 mg/50 ml (sõltuvalt patsiendi individuaalsest taluvusest).

Profülaktikaks: 4 nädala jooksul manustatakse üks kord nädalas 50 mg/50 ml, millele järgneb 11 instillatsiooni samas annuses kuuajaliste vahedega.

PÕIE INSTILLATSIOONILAHUSTE LAHJENDAMISE TABEL

Lahus peab jääma põide vähemalt 1…2 tunniks. Et vältida ravimi lahjenemist uriiniga, ei tohi patsient 12 tundi enne instillatsiooni midagi juua. Instillatsiooni ajal peab patsient ennast pöörama ning teda tuleb juhendada, et ta ei urineeriks enne instillatsiooni lõppu.

Vastunäidustused

• Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes, teiste antratsükliinide või antratseendioonide suhtes.
• Imetamine

Intravenoosne manustamine:

• Persisteeruv müelosupressioon.
• Väljendunud müelosupressioon, mis on põhjustatud eelnevast ravist teiste kasvajavastaste ainetega või mediastiinumi/perikardi piirkonna kiiritusravist ja/või kes saavad ravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (vt lõik 4.5).
• Ravi epirubitsiini ja/või teiste antratsükliinide (nt doksorubitsiin või daunorubitsiin) või antratseendioonide maksimaalsete kumulatiivsete annustega (vt lõik 4.4).
• Praegune või anamneesis südamekahjustus ja müokardiinfarkt.
• Ägedad süsteemsed infektsioonid.
• Raske maksakahjustus.
• Rasked arütmiad.
• Ebastabiilne stenokardia.
• Kardiomüopaatia.

Intravesikaalne manustamine:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

• Kuseteede infektsioonid.
• Invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud läbi kusepõie seina.
• Kateteriseerimise probleemid.
• Kusepõiepõletik.
• Hematuuria.

Üldine

Epirubitsiini võib manustada ainult tsütotoksilise ravi kogemusega arsti järelevalve all. Koheselt kättesaadavad peavad olema nii diagnostilised kui ravivõimalused müelosupressiooni tõttu tekkida võivate komplikatsioonide puhuks, eriti kui kasutatakse epirubitsiini suuri annuseid.

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga peavad patsiendid olema taastunud eelneva tsütotoksilise ravi poolt põhjustatud ägeda toksilisuse nähtudest (nt stomatiit, neutropeenia, trombotsütopeenia ja generaliseerunud infektsioonid).

1. Ehkki ravi epirubitsiini suurte annustega (nt ≥ 90 mg/m2 iga 3...4 nädala järel) põhjustab üldiselt sarnaseid kõrvaltoimeid nagu on täheldatud standardannusega (< 90 mg/m2 iga 3...4 nädala järel), võivad neutropeenia ja stomatiit/mukosiit olla raskemad. Ravi suurte epirubitsiini annustega nõuab erilist tähelepanelikkust võimalike müelosupressioonist tingitud kliiniliste tüsistuste suhtes.

Südamefunktsioon - Südametoksilisus on antratsükliinraviga kaasnev risk, mis võib avalduda varajaste (st akuutsete) või hiliste (st hilinenud) tüsistustena.

Varajased (st akuutsed) tüsistused. Epirubitsiini varajane kardiotoksilisus seisneb peamiselt siinustahhükardias ja/või elektrokardiogrammi (EKG) kõrvalekalletes nagu mittespetsiifilised ST-T segmendi muutused. Samuti on teatatud tahhüarütmiast, sh enneaegsed ventrikulaarsed kontraktsioonid, ventrikulaarne tahhükardia ja bradükardiast ning atrioventrikulaarsest ja His’i kimbu sääre blokaadist. Need kõrvaltoimed ei ennusta tavaliselt järgneva hilise kardiotoksilisuse arenemist, omavad harva kliinilist tähendust ja ei anna üldjuhul põhjust epirubitsiinravi katkestamiseks.

Hilised (st hilinenud) tüsistused. Hilinenud kardiotoksilisus areneb tavaliselt epirubitsiini ravikuuri lõpus või 2…3 kuu jooksul pärast ravi lõpetamist, kuid on teatatud veelgi hilisematest tüsistustest (mitu kuud kuni aastat pärast ravi lõpetamist). Hilinenud kardiomüopaatia avaldub vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) vähenemisena ja/või südame paispuudulikkuse (CHF) nähtude ja sümptomitena, nt düspnoe, kopsuturse, perifeerne turse, kardiomegaalia ja hepatomegaalia, oliguuria, astsiit, pleuraefusioon ja galopeeriv rütm. Eluohtlik CHF on kõige raskem antratsükliinist tingitud kardiomüopaatia vorm, mis on ravimi annust piiravaks kumulatiivseks toksilisuseks.

CHF arenemise risk suureneb kiiresti koos epirubitsiini kumulatiivse koguannuse suurenemisega üle 900 mg/m; seda kumulatiivset annust tohib ületada üksnes äärmise ettevaatusega (vt lõik 5.1).

Enne ravi alustamist epirubitsiiniga ja seejärel kogu ravi vältel tuleb hinnata patsientide südamefunktsiooni, et vähendada raske südamekahjustuse tekkeriski. Riski saab vähendada regulaarse LVEF monitoorimisega ravikuuri jooksul, lõpetades otsekohe epirubitsiini manustamise, kui tekivad esimesed südamefunktsiooni kahjustuse nähud. Sobiv kvantitatiivne meetod südamefunktsiooni korduvaks hindamiseks (LVEF hindamiseks) on kas mitmeväravaline radionukliidangiograafia (MUGA) või ehhokardiograafia (ECHO). Soovitatav on ravieelne südametöö hindamine EKG ja MUGA skaneeringu või ehhokardiograafia abil, eriti kardiaalse toksilisuse riskile predisponeeritud patsientidel. LVEF hindamiseks tuleb korduvalt teostada MUGA või ehhokardiograafia uuringuid, eriti suurte kumulatiivsete antratsükliini annuste juures. Hindamisel kasutatav tehnika peab jälgimise jooksul jääma samaks.

1. Kardiomüopaatia tekkeriski tõttu tohib epirubitsiini kumulatiivset annust 900 mg/m2 ületada vaid äärmise ettevaatusega.

Südametoksilisuse riskitegurite hulka kuuluvad aktiivne või latentne südameveresoonkonna haigus, eelnev või samaaegne kiiritusravi mediastiinumi/perikardi piirkonda, varasem ravi mõne muu antratsükliini või antratseendioonidega ning teiste südame kontraktiilsust pärssivate või kardiotoksiliste ravimite (nt trastuzumabi) samaaegne kasutamine (vt lõik 4.5).

Südamefunktsiooni tuleb eriti rangelt jälgida patsientidel, kes saavad suuri kumulatiivseid annuseid ja kellel on mõni nendest riskiteguritest. Epirubitsiini kardiotoksilisus võib aga avalduda ka väiksema kumulatiivse annuse juures vaatamata sellele, kas südamehaiguse riskitegureid esineb või mitte. Võimalik, et epirubitsiini ja teiste antratsükliinide või antratseendioonide toksilisus on aditiivsed.

Hematoloogiline toksilisus - Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ainetele võib ka epirubitsiin põhjustada müelosupressiooni. Hematoloogilist profiili tuleb hinnata enne iga epirubitsiini ravikuuri ja nende ajal, sh valgete vereliblede (WBC) valem. Epirubitsiini hematoloogilise toksilisuse peamiseks avalduseks on annusest sõltuv pöörduv leukopeenia ja/või granulotsütopeenia (neutropeenia), mis on selle ravimi kõige sagedasem akuutne annust piirav toksilisus. Leukopeenia ja neutropeenia on üldiselt raskemad suurte annustega raviskeemide puhul; saavutades madalaima taseme enamikul juhtudest 10. kuni 14. päeval pärast ravimi manustamist; see on tavaliselt pöörduv, kusjuures WBC/neutrofiilide arv taastub enamikul juhtudel normaalse väärtuseni 21. päevaks. Võivad tekkida ka trombotsütopeenia ja aneemia. Raske müelosupressiooni kliinilisteks tagajärgedeks on palavik, infektsioon, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooks, kudede hüpoksia või surm.

Sekundaarne leukeemia - Antratsükliinidega, sh epirubitsiiniga ravitud patsientidel on teatatud sekundaarsest leukeemiast koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia esineb sagedamini, kui selliseid ravimeid manustatakse koos DNA-d kahjustavate antineoplastiliste ainetega, kombinatsioonis kiiritusraviga, kui patsient on varem saanud tugevat ravi tsütotoksiliste ravimitega või kui antratsükliini annuseid on suurendatud. Sellistel leukeemiatel võib olla 1…3-aastane peiteperiood (vt lõik 5.1).

Seedetrakt - Epirubitsiin põhjustab oksendamist. Mukosiit/stomatiit tekib üldiselt kiiresti pärast ravimi manustamist ja võib rasketel juhtudel mõne päevaga progresseeruda limaskesta haavandumiseks. Enamik patsiente paraneb sellest kõrvaltoimest kolmandaks ravinädalaks.

Maksafunktsioon - Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu. Enne ravi ja ravi ajal epirubitsiiniga tuleb hinnata üldbilirubiini ja ASAT taset seerumis. Suurenenud bilirubiini või ASAT väärtusega patsientidel võib ravimi kliirens aeglustuda, mis võib suurendada üldist toksilisust. Neil patsientidel soovitatakse kasutada väiksemaid annuseid (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Raske maksakahjustusega patsientidele ei tohi epirubitsiini manustada (vt lõik 4.3).

Neerufunktsioon - Enne ravi ja ravi ajal tuleb hinnata kreatiniini taset seerumis. Patsientidel, kellel on kreatiniini tase seerumis > 5 mg/dl, tuleb annust kohandada (vt lõik 4.2).

Toimed süstekohal - Süstimisel väiksesse veresoonde või korduval süstimisel samasse veeni võib tulemuseks olla fleboskleroos. Soovitatavast manustamisprotseduurist kinnipidamine võib vähendada riski flebiidi/tromboflebiidi tekkimiseks süstekohas (vt lõik 4.2).

Ekstravasatsioon - Epirubitsiini ekstravasatsioon intravenoosse süste ajal võib põhjustada lokaalset valu, raskeid koekahjustusi (vesikatsioon, raske tselluliit) ja nekroosi. Kui epirubitsiini intravenoossel manustamisel tekivad ekstravasatsiooni nähud või sümptomid, tuleb ravimi infusioon otsekohe lõpetada. Patsiendil saab valu leevendada piirkonna mahajahutamisega ja külmana hoidmisega

24 tunni jooksul. Patsienti tuleb järgneval perioodil hoolikalt jälgida, sest nekroos võib tekkida mitu nädalat pärast ekstravasatsiooni; võimaliku ekstsisiooni suhtes tuleb konsulteerida plastilise kirurgiga.

Muud - Sarnaselt teistele tsütotoksilistele ainetele on epirubitsiini kasutamisega samaaegselt teatatud tromboflebiidist ja trombemboolilisest fenomenist, sh kopsuemboolia (mõnel juhul letaalne).

Tuumori lüüsi sündroom - Epirubitsiin võib põhjustada hüperurikeemiat, mille põhjuseks on ulatuslik puriinide katabolism, mis kaasneb kiire ravimist tingitud neoplastiliste rakkude lagunemisega (tuumori

lüüsi sündroom). Enne ravi alustamist tuleb hinnata kusihappe, kaaliumi, kaltsiumfosfaadi ja kreatiniini taset veres. Hüdreerimine, uriini alkaliseerimine ja ennetav ravi allopurinooliga hüperurikeemia ärahoidmiseks võib minimeerida võimalikke tuumori lüüsi sündroomi tüsistusi.

Immunosupressiivsed toimed/suurenenud vastuvõtlikkus infektsioonidele - Elus- või nõrgestatud elusvaktsiinide manustamine patsientidele, kelle immuunsus on langenud kemoterapeutikumide, sh epirubitsiini tõttu, võib põhjustada tõsiseid või surmaga lõppevaid infektsioone (vt lõik 4.5).

Reproduktiivsüsteem - Epirubitsiin võib põhjustada genotoksilisust. Mehed ja naised, kes saavad raviks epirubitsiini, peavad kasutama sobivaid rasestumisvastaseid vahendeid. Patsientidele, kes soovivad saada last pärast ravi lõpetamist, tuleb soovitada geneetiku konsultatsiooni, kui see on sobiv ja kättesaadav.

Täiendavad hoiatused ja ettevaatusabinõud teiste manustamisviiside puhul

Intravesikaalne manustamine - Epirubitsiini manustamine võib tekitada keemilise tsüstiidi sümptomeid (nt düsuuria, polüuuria, nüktuuria, stranguuria, hematuuria, ebamugavustunne kusepõies, kusepõie seina nekroos) ja kusepõie kokkutõmbumist. Eriline tähelepanu on nõutav kateteriseerimisprobleemide esinemisel (nt ureteraalne obstruktsioon massiivse intravesikaalse tuumori tõttu).

Intraarteriaalne manustamine - Epirubitsiini intraarteriaalne manustamine (kateetrikaudne arteriaalne embolisatsioon primaarse hepatotsellulaarse kartsinoomi või maksa metastaaside lokaalse või regionaalse ravi korral) võib tekitada (lisaks süsteemsele toksilisusele, mis on kvalitatiivselt sarnane pärast epirubitsiini intravenoosset manustamist täheldatuga) lokaliseeritud või regionaalseid tüsistusi, mille hulka kuuluvad mao-kaksteistsõrmiku haavandid (ilmselt ravimi refluksi tõttu maoarterisse) ja sapiteede ahenemist ravimist tingitud skleroseeriva kolangiidi tõttu. See manustamistee võib põhjustada perfuseeritud kudede laialdast nekroosi.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Epirubitsiini kasutatakse peamiselt kombinatsioonis teiste vähivastaste ravimitega. Võib ilmneda täiendav toksilisus, eeskätt mis puudutab luuüdi/hematoloogilisi ja seedetrakti kõrvaltoimeid (vt lõik 4.4): Epirubitsiini kasutamine kombineeritud keemiaravis koos teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega, nagu ka teiste kardioaktiivsete ühenditega (nt kaltsiumikanali blokaatorid) nõuab südamefunktsiooni jälgimist kogu ravi jooksul.

Epirubitsiin metaboliseerub ulatuslikult maksas. Maksafunktsiooni muutused, mille põhjuseks on kaasnev ravi, võivad mõjutada epirubitsiini metabolismi, farmakokineetikat, terapeutilist efektiivsust ja/või toksilisust (vt lõik 4.4).

Antratsükliine, sh epirubitsiini ei tohi manustada kombinatsioonis teiste kardiotoksiliste ainetega ilma patsiendi südamefunktsiooni hoolikalt jälgimata. Patsientidel, kes saavad antratsükliine pärast ravi lõpetamist teiste kardiotoksiliste ainetega, eriti pika poolväärtusajaga ainetega nagu trastuzumab, võib samuti olla suurem risk südametoksilisuse arenemiseks. Trastuzumabi poolväärtusaeg on ligikaudu 28,5 ööpäeva ja see võib püsida vereringes kuni 24 nädalat. Seetõttu peab arst võimalusel vältima antratsükliinil põhinevat ravi kuni 24 nädala jooksul pärast ravi lõpetamist trastuzumabiga. Kui antratsükliine kasutatakse varem, on soovitatav hoolikalt jälgida südamefunktsiooni.

Epirubitsiini saavatel patsientidel tuleb vältida elusvaktsiinidega immuniseerimist. Surmatud või inaktiveeritud vaktsiine võib manustada, kuid reaktsioon neile vaktsiinidele võib olla vähenenud.

1. Tsimetidiin 400 mg kaks korda ööpäevas, manustatuna enne epirubitsiini 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, viis epirubitsiini AUC 50% ja epirubitsinooli AUC 41% suurenemiseni (viimati mainitu p<0,05). 7-deoksü-doksorubitsinool aglükooni AUC ja maksa verevarustus ei vähenenud, seega ei ole tulemusi võimalik seletada tsütokroom P-450 aktiivsuse vähenemisega. Epirubitsiini kasutamine koos teiste tsütotoksiliste ainetega võib põhjustada täiendavat müelotoksilisust.

Enne epirubitsiini manustatud paklitakseel võib põhjustada muutumatu epirubitsiini ja selle metaboliitide kontsentratsiooni suurenemist plasmas, kuid metaboliidid ei ole toksilised ega aktiivsed. Paklitakseeli või dotsetakseeli samaaegne manustamine ei mõjutanud epirubitsiini farmakokineetikat, kui epirubitsiini manustati enne taksaani.

Seda kombinatsiooni võib kasutada, kui kahe ravimi manustamiskordade vahele jäetakse intervall. Epirubitsiini ja paklitakseeli infusioone ei tohi teostada väiksema intervalliga kui 24 tundi 2 toimeaine vahel.

Deksverapamiil võib muuta epirubitsiini farmakokineetikat ja suurendada selle luuüdi pärssivat toimet.

Ühes uuringus leiti, et dotsetakseel võib suurendada epirubitsiini metaboliitide kontsentratsiooni plasmas, kui seda manustatakse vahetult pärast epirubitsiini.

Kiniin võib kiirendada epirubitsiini esmast jaotumist verest kudedesse ja võib sellega mõjutada punavereliblede jaotumist.

Interferoon α2b samaaegne manustamine võib põhjustada nii epirubitsiini terminaalse eliminatsiooni poolväärtusaja kui ka epirubitsiini kogukliirensi vähenemist.

Ravi (eelneva ravi) korral luuüdi mõjutavate ravimitega (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiid, klooramfenikool, difenüülhüdantoiin, amidopüriini derivaadid, antiretroviraalsed ained) tuleb arvestada märkimisväärsete vereloomehäirete võimalusega.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus

Epirubitsiin võib põhjustada kromosomaalseid muutusi inimese spermatosoidis. Mehed, kes saavad raviks epirubitsiini, peavad kasutama tõhusat rasestumisvastast meetodit ja kui see on sobiv ja kättesaadav, pöörduma konsultatsioonile sperma konserveerimise suhtes, kuna on võimalik, et ravi tõttu võib tekkida pöördumatu viljatus.

Epirubitsiin võib menopausieelses eas naistel põhjustada amenorröad või enneaegset menopausi.

Rasedus

Loomkatsete andmed näitavad, et epirubitsiin võib põhjustada lootekahjustusi, kui seda manustada rasedatele naistele. Kui epirubitsiini kasutatakse raseduse ajal või patsient rasestub selle ravimi kasutamise ajal, tuleb patsienti teavitada potentsiaalsest ohust lootele.

Rasedatel naistel ei ole uuringuid läbi viidud. Epirubitsiini tohib raseduse ajal kasutada üksnes juhul, kui võimalik kasu õigustab võimalikku riski lootele.

Imetamine

Ei ole teada, kas epirubitsiin eritub inimese rinnapiima. Kuna paljud ravimid, sh teised antratsükliinid, erituvad inimese rinnapiima ja võimaluse tõttu epirubitsiini tõsiste kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetud imikutel, peavad emad lõpetama imetamise enne selle ravimi kasutamist.

Toime reaktsioonikiirusele

Ei ole kirjeldatud erilisi kõrvaltoimeid, mis mõjutaksid autojuhtimise ja masinatega töötamise võimet. Epirubitsiin võib põhjustada iivelduse ja oksendamise episoode, mis võivad ajutiselt kahjustada autojuhtimise või masinatega töötamise võimet.

Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimete esinemissagedused on järgmised: väga sage (≥1/10); sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei

saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Rohkem kui 10% ravitud patsientidest võib oodata kõrvaltoimete arenemist. Kõige sagedasemad kõrvaltoimed on müelosupressioon, seedetrakti kõrvaltoimed, isutus, juuste väljalangemine, infektsioon.

Infektsioonid ja infestatsioonid Sage: Infektsioonid.

Teadmata: Müelosupressiooni tõttu võivad tekkida kopsupõletik, sepsis ja septiline šokk.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Harv: Äge lümfoidne leukeemia, sekundaarne äge müeloidne leukeemia koos preleukeemilise faasiga või ilma epirubitsiini ja DNA-d kahjustavate neoplastiliste ainete kombinatsiooniga ravitud patsientidel. Neil leukeemiatel on lühike latentsiperiood (1…3 aastat).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Müelosuppressioon* (leukopeenia, granulotsütopeenia ja neutropeenia, aneemia ja febriilne neutropeenia).

Aeg-ajalt: Trombotsütopeenia.

Teadmata: Verejooks ja kudede hüpoksia müelosupressiooni tagajärjel.

1. * Epirubitsiini suuri annuseid on ohutult manustatud suurele hulgale varem ravi mittesaanud erinevate soliidtuumoritega patsientidele. Tekkinud kõrvaltoimed ei erinenud tavaannuste manustamisel tekkivatest kõrvaltoimetest, välja arvatud pöörduv raske neutropeenia (< 500 neutrofiili/mm3 vähem kui 7 päeva vältel), mis ilmnes enamikul patsientidest. Ainult üksikud patsiendid vajasid suurte annuste kasutamisel tekkinud raskete infektsioossete tüsistuste tõttu hospitaliseerimist ja toetavat ravi.

Immuunsüsteemi häired

Harv: Anafülaksia.

Ainevahetus- ja toitumishäired Sage: Isutus, dehüdratsioon.

Harv: Hüperurikeemia (neoplastiliste rakkude kiire lagunemise tulemusena - vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Harv: Pearinglus.

Silma kahjustused

Teadmata: Konjunktiviit, keratiit.

Südame häired

Harv: Kardiotoksilisus (EKG muutused, tahhükardia, arütmia, kardiomüopaatia, südame paispuudulikkus (düspnoe, ödeem, maksa laienemine, astsiit, kopsuturse, pleura efusioon, galopeeriv rütm), ventrikulaarne tahhükardia, bradükardia, AV blokaad, His’i kimbu sääre blokaad - vt lõik 4.4).

Vaskulaarsed häired Sage: Kuumahood.

Aeg-ajalt: Flebiit, tromboflebiit.

Teadmata: Šokk, on esinenud üksikud trombemboolia juhud (sh kopsuemboolia (üksikjuhtudel letaalne)).

Seedetrakti häired

Sage: 5...10 päeva pärast ravi alustamist võib tekkida mukosiit, mis esineb tavaliselt stomatiidina koos valulike erosioonide, haavandite ja veritsusega, mis paiknevad põhiliselt keele külgedel ja keelealusel limaskestal, ning ösofagiit, oksendamine, kõhulahtisus, iiveldus.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga sage: Alopeetsia. Harv: Urtikaaria.

Teadmata: Lokaalne toksilisus, lööve, sügelus, nahamuutused, erüteem, kuumahood, naha ja küünte hüperpigmentatsioon, fotosensibiliseerumine, kiiritatud naha ülitundlikkus (kiiritusravi tagasilöögireaktsioon).

Neerude ja kuseteede häired

Väga sage: 1…2 päeva pärast manustamist uriini punane värvus.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Harv: amenorröa, azoospermia.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Sage: Punetus piki infusiooniks kasutatud veeni. Fleboskleroos. Tekkida võib paikne valu ja koenekroos (juhusliku paravenoosse süstimise järgselt).

Harv: Palavik, külmavärinad, hüperpüreksia, üldine halb enesetunne, asteenia, nõrkus.

Uuringud

Harv: Transaminaaside aktiivsuse tõus.

Teadmata: Vasaku vatsakese väljavoolufraktsiooni asümptomaatiline järsk vähenemine.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused

Sage: Keemiline tsüstiit, mõnel juhul hemorraagiline, mida on täheldatud pärast intravesikaalset manustamist (vt lõik 4.4).

Intravesikaalne manustamine

Kuna pärast intravesikaalset instilleerimist imendub tagasi vaid väike kogus toimeainest, esineb süsteemsed ravimi kõrvaltoimeid ja allergilisi reaktsioone harva. Sageli on teatatud lokaalsetest reaktsioonidest nagu põletustunne ja sage urineerimine (pollakisuuria). Aeg-ajalt on teatatud bakteriaalsest või keemilisest tsüstiidist (vt lõik 4.4). Need kõrvaltoimed on enamasti pöörduvad.

Üleannustamine

Epirubitsiini äge üleannustamine võib põhjustada rasket müelosupressiooni (peamiselt leukopeenia ja trombotsütopeenia), seedetrakti toksilisi kõrvaltoimeid (peamiselt mukosiit) ja ägedaid kardiaalseid tüsistusi. Antratsükliinide puhul on latentset südamepuudulikkust täheldatud mitmeid kuid kuni aastaid pärast ravi lõpetamist (vt lõik 4.4). Patsiente tuleb hoolikalt jälgida. Kui tekivad südamepuudulikkuse nähud, tuleb patsiente ravida vastavalt tavapärastele ravijuhistele.

Ravi:

Sümptomaatiline: ravi eesmärgiks peab olema patsiendi seisundi toetamine selle perioodi vältel ning see peab hõlmama vereülekandeid ja patsiendi põetamist kaitsvas isolatsioonis. Antratsükliinide kasutamisel on hilist südamepuudulikkust täheldatud kuni 6 kuud pärast üleannustamist. Patsiente tuleb hoolikalt jälgida ja südamepuudulikkuse nähtude ilmnemisel rakendada konventsionaalset ravi. Epirubitsiin ei ole dialüüsitav.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: Antratsükliinid ja nende sarnased ained, ATC-kood: L01DB03.

Epirubitsiini toimemehhanism on seotud tema võimega seonduda DNA-ga. Rakukultuuri uuringud on näidanud kiiret tungimist rakku, kus ravim lokaliseerub tuumas ning pärsib nukleiinhappe sünteesi ja mitoosi. Tõestatud on epirubitsiini aktiivsus paljude eksperimentaalsete kasvajate vastu, kaasa arvatud leukeemiad L1210 ja P388, sarkoom SA180 (soliid- ja astsiitilised vormid), melanoom B16,

rinnanäärmekartsinoom, Lewis’e kopsukartsinoom ja käärsoolevähk 38. Demonstreeritud on ka aktiivsust ilma tüümuseta paljastele hiirtele transplanteeritud inimese kasvajate vastu (melanoom, rinnanäärme-, kopsu-, eesnäärme- ja munasarjavähk).

Farmakokineetilised omadused

1. Normaalse maksa- ja neerufunktsiooniga patsientidel väheneb epirubitsiini plasmakontsentratsioon pärast intravenoosset annust 60...150 mg/m2 kolmefaasiliselt väga kiire esimese faasi ja aeglase terminaalse faasiga ning keskmise poolväärtusajaga ligikaudu 40 tundi. Need annused on farmakokineetilise lineaarsuse piirides nii plasma kliirensi väärtuste kui metaboolse raja osas. Põhimetaboliitideks on epirubitsinool (13-OH epirubitsiin) ning epirubitsiini ja epirubitsinooli glükuroniidid.

Farmakokineetilises uuringus kusepõie carcinoma in situ’ga patsientidel oli pärast intravesikaalset manustamist epirubitsiini kontsentratsioon plasmas tavaliselt madal (<10 ng/ml). Seetõttu ei ole märkimisväärset süsteemset imendumist oodata. Põie limaskesta kahjustusega patsientidel (nt tuumor, tsüstiit, operatsioon) võib eeldada suuremat imendumist.

4’-O-glükuronisatsioon eristab epirubitsiini doksorubitsiinist ning võib olla epirubitsiini kiirema eliminatsiooni ja väiksema toksilisuse aluseks. Põhimetaboliidi, 13-OH derivaadi (epirubitsinool) plasmakontsentratsioonid on madalamad ja peaaegu sarnased muutumatul kujul oleva ravimi sisaldusega.

Epirubitsiin elimineerub peamiselt maksa kaudu; kõrged plasmakliirensi väärtused (0,9 l/min) näitavad, et eliminatsioon on aeglane ulatusliku kudedesse jaotumise tõttu.

Uriiniga eritub ligikaudu 9…10% manustatud annusest 48 tunni jooksul.

Epirubitsiin eritub peamiselt sapiga, ligikaudu 40% manustatud annusest on sapis 72 tunni jooksul. Ravim ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Prekliinilised ohutusandmed

Pärast epirubitsiini korduvat manustamist olid rottidel, küülikutel ja koertel sihtorganiteks hemolümfopoeetiline süsteem, seedetrakt, neerud, maks ja reproduktiivorganid. Epirubitsiin oli rottidel, küülikutel ja koertel ka kardiotoksiline.

Nagu ka teised antratsükliinid, oli epirubitsiin rottidel genotoksiline, embrüotoksiline ning kartsinogeenne.

Rottidel ja küülikutel ei ole väärarenguid täheldatud, kuid nagu teisigi antratsükliine ja tsütotoksilisi ravimeid, tuleb epirubitsiini pidada potentsiaalselt teratogeenseks.

Paikse taluvuse uuringus rottide ja hiirtega leiti, et epirubitsiini ekstravasatsioon põhjustab koenekroosi.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (pH korrigeerimiseks)

Süstevesi

Sobimatus

Vältida tuleb ravimpreparaadi pikemat kokkupuudet kõikide alkaalse pH-ga (kaasa arvatud naatriumbikarbonaadi) lahustega, kuna tekib toimeaine hüdrolüüs (lagunemine). Kasutada tohib ainult lõigus 6.6 loetletud lahusteid.

Süstelahust ega lahjendatud lahust ei tohi segada ühegi teise ravimiga. Teatatud on füüsikalisest sobimatusest hepariiniga.

Epirubitsiini ei tohi segada teiste ravimitega.

Kõlblikkusaeg

Müügipakendis: 2 aastat.

Pärast pakendi esmakordset avamist:

Viaalid on ainult ühekordseks kasutamiseks ja kasutamata jäänud lahus tuleb pärast manustamist hävitada. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe pärast kummikorgi esmakordset läbistamist. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab preparaadi säilitusaja ja - tingimuste eest kasutaja.

Pärast süstelahuse lahjendamist:

Epirubitsiinvesinikkloriidi 2 mg/ml süstelahust võib lahjendada aseptilistes tingimustes 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustada veeni infusiooni teel. Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb preparaat ära kasutada kohe. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja - tingimuste eest kasutaja. Säilitusaeg ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2...8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on aset leidnud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C...8°C). Mitte lasta külmuda.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

5 ja 10 ml viaalid: I tüüpi klaasist torukujuline viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge kattekork.

25 ml viaal: I tüüpi klaasist torukujuline viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge/sügavsinine kattekork.

50 ml viaal: I tüüpi klaasist läbipaistev valatud viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav sügavsinine kattekork.

100 ml viaal: I tüüpi klaasist läbipaistev valatud viaal, millel on 20 mm klorobutüül RTS kummikork ja alumiiniumist äratõmmatav valge/sügavsinine kattekork.

Pakendi suurus: 1 viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Epirubitsiinvesinikkloriidi 2 mg/ml süstelahust võib lahjendada 5% glükoosi- või 0,9% naatriumkloriidilahusega ja manustada veeni infusiooni teel. Informatsioon infusioonilahuste stabiilsuse kohta vt lõik 6.3.

Süste-/infusioonilahus ei sisalda säilitusaineid ning viaali jäänud kasutamata lahus tuleb otsekohe hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

Kasvajavastaste ainete ohutu käsitsemise ja hävitamise juhised:

MÜÜGILOA HOIDJA

1. Infusioonilahuse peab valmistama vastava väljaõppe saanud personal aseptilistes tingimustes.
2. Infusioonilahuse valmistamine peab toimuma selleks ettenähtud aseptilisel alal.
3. Personal peab kandma kaitseriietust: ühekordseid kindaid, prille, kitlit ja maski.
4. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid, vältimaks preparaadi juhuslikku sattumist silma. Ravimi sattumisel silma loputage suure koguse vee ja/või 0,9% naatriumkloriidilahusega. Seejärel minge arsti juurde konsultatsioonile.
5. Nahale sattumise korral peske seda piirkonda hoolikalt seebi ja vee või naatriumbikarbonaadi lahusega. Ärge hõõruge nahka harjaga. Peske alati käsi ka pärast kinnaste äravõtmist.
6. Lahuse mahaloksumise või lekkimise korral tuleb pindu töödelda lahjendatud naatriumhüpokloriti (1%) lahusega, eelistatavalt eelnevalt leotades ja seejärel loputades veega. Kõik puhastamisel kasutatud materjalid tuleb hävitada vastavalt allpool toodud juhistele.
7. Rasedad meditsiinitöötajad ei tohi tsütotoksiliste ainetega kokku puutuda.
8. Tsütotoksiliste preparaatide lahustamiseks ja/või lahjendamiseks kasutatud esemete (süstlad, nõelad jne) hävitamisel tuleb rakendada vajalikke ettevaatusabinõusid. Kasutamata ravim või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Accord Healthcare Limited, Sage House, 319, Pinner Road, North Harrow,

Middlesex HA1 4HF, Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 17.04.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.03.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

märts 2017