RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dailiport 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dailiport 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 51 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 5,4 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,4 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129). Üks kapsel sisaldab 3,4 mikrogrammi tartrasiini (E102).

Dailiport 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 102 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 7,4 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,6 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Dailiport 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 2 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 204 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 9,3 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,8 mikrogrammi värvainet allurpunane AC (E129). Üks kapsel sisaldab 17,4 mikrogrammi tartrasiini (E102).

Dailiport 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 306 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 51,9 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 1,0 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Dailiport 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 510 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 18,6 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 1,5 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab mikrokogustes:

• värvainet alluurpunane AC alumiiniumlakkvärvina (E129) (14 massiprotsenti trükivärvi koostisest);
• värvainet päikeseloojangukollane AC alumiiniumlakkvärvina (E110) (3 massiprotsenti trükivärvi

koostisest);

• letsitiini (soja) (0,99 massiprotsenti trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

0,5 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 5, helepruuni kapslikeha ja helekollase kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “0.5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 10,7…11,5 mm).

1 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 4, helepruuni kapslikeha ja valge kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “1 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 14,0…14,6 mm).

2 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 3, helepruuni kapslikeha ja tumerohelise kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “2 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 15,6…16,2 mm).

3 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 2, helepruuni kapslikeha ja heleoranži kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “3 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 17,7…18,3 mm).

5 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 0, helepruuni kapslikeha ja roosa kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 21,4…22,0 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanutel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel, kes on resistentsed ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dailiport on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Dailiportiga peab hoolikat jälgima vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personal. Seda ravimit tohivad määrata ja teha muudatusi immunosupressiivses ravis ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse teisi suukaudseid ravimvorme ei tohi ilma kliinilise järelevalveta asendada. Takroliimuse erinevalt toimeainet vabastavate suukaudsete ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada siiriku äratõuget või kõrvaltoimete, sealhulgas vähese või ülemäärase immunosupressiooni sagenemist kliiniliselt oluliste erinevuste tõttu takroliimuse süsteemses saadavuses. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga vastavalt ööpäevasele

annustamisskeemile; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine Allpool esitatud soovitatavad algannused on mõeldud üksnes juhindumiseks. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Dailiporti tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Dailiporti annustamine peab eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt allpool „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine”). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC toimeainet prolongeeritult vabastavate kõvakapslite kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet kohe vabastavate kapslite samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbi teinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Dailiporti puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Dailiporti annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast. Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa suukaudse ravi kestust piirata.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Dailiportiga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Dailiporti annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Dailiporti monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mille tõttu võib olla vaja annuseid täiendavalt korrigeerida.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Dailiportiga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada ligikaudu 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil Dailiporti annuseid tavaliselt vähendatakse. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Dailiporti monoteraapiale. Patsiendi transplantatsioonijärgse seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mille tõttu võib olla vaja annuseid täiendavalt korrigeerida. Takroliimuse toimeainet kohe vabastavate kapslitega ravilt üleminek Dailiporti kasutamisele Võõrsiirikuga patsientidel, kes saavad kaks korda ööpäevas toimeainet kohe vabastavaid kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord ööpäevas manustatavale Dailiportile, tuleb ööpäevane koguannus teisendada suhtega 1 : 1 (mg : mg). Dailiporti tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt (kaks korda ööpäevas) üle takroliimust prolongeeritult vabastavatele kapslitele (üks kord ööpäevas) ööpäevase koguannuse suhtega 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC ) takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on takroliimust prolongeeritult vabastavatel kapslitel ja takroliimust kohe 0–24 vabastavatel kapslitel sarnane. Üleminekul takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt Dailiporti

toimeainet prolongeeritult vabastavatele kapslitele tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Dailiportiga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinisisaldus veres on suur, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiiniga ravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse nähte, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib olla vajalik Dailiporti annust vähendada.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Dailiporti manustamisele üks kord ööpäevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Täiskasvanud patsientide üleviimisel Dailiportile tuleb üks kord ööpäevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg ööpäevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Kuigi puudub takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud takroliimust kohe vabastavate kapslite suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg ööpäevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg ööpäevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg ööpäevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine Annustamine peaks eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres. Annuste optimeerimiseks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla ettevaatlik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane kahe ravimvormi, takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul. Transplantatsioonijärgsel perioodil tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Dailiporti manustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt Dailiportile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres, samaaegset manustamist (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peab põhinema kliinilisel vajadusel.

Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis Dailiporti annustamisskeemi muutmise järgselt võib soovitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikku patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel võib annuseid vajadusel vähendada nii, et takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres püsiks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass Võrreldes heledanahalistega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu Puuduvad tõendid selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad Hetkel puuduvad tõendid selle kohta, et eakatel tuleks annustamist korrigeerida.

Lapsed Dailiporti ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Saadaval on piiratud hulk andmeid, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis Dailiport on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Dailiporti suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord ööpäevas hommikul.

Dailiporti toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende blistrist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Dailiporti tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt ligikaudu 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest. Selleks on saadaval takroliimuse intravenoossed ravimvormid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, soja, maapähkli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust kohe või prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh siiriku äratõukereaktsioon, või teisi kõrvaltoimeid, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse ravimvormi sobiva ööpäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Piiratud ohutus- ja/või efektiivsusandmete tõttu ei soovitata takroliimust prolongeeritult vabastavaid kõvakapsleid kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimust prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks südamesiirikuga täiskasvanud patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud vere glükoosisisaldus, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni analüüsid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Koostoimete potentsiaaliga ained CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast nõu pidamist siirdamisspetsialistiga, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamisspetsialisti järelevalve all sageli kontrollida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Annuse vähendamine võib osutuda vajalikuks kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5). Samamoodi võib CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres väheneda alla terapeutilise sisalduse, ning seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamisspetsialisti järelevalve all sageli kontrollida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku

funktsiooni (vt lõik 4.5).

Samamoodi võib CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres suureneda üle terapeutilise sisalduse, ning seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin Takroliimuse manustamisel koos P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest see võib põhjustada takroliimuse sisalduse suurenemist. Hoolikalt tuleb jälgida takroliimuse kontsentratsiooni täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit. Vajalikuks võib osutuda takroliimuse annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Taimsed preparaadid Dailiporti kasutamisel tuleb hoiduda naistepuna ürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni ja kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ainetega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimise immuunvastust ja vaktsineerimine takroliimusega ravimise ajal võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus Takroliimus võib kahjustada pärast siirdamist patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samal ajal nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse minimaalset sisaldust veres ja neerufunktsiooni ning nefrotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist. Seedetrakti häired Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda otsekohe sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südame häired Takroliimust kohe vabastava ravimvormiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid, nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Dailiporti kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju suurem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, mis suurendasid nende kliiniliste seisundite tekkeriski olid olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide

kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed. Järelikult tuleb suure riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure, nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses 3 kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Dailiporti annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu.

Takroliimus võib pikendada QT-intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT intervalli pikenemist, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT-sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimab, daklizumab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen (Viral Capsid Antigen, VCA)- negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Dailiportiga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata.

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid Immunosupressantide, sealhulgas Dailiportiga ravitavatel patsientidel on suurem risk infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsed, seen- ja viirusinfektsioonid ning algloomadest tingitud infektsioonid), näiteks CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks. Patsientidel on ka suurem risk viirusliku hepatiidi infektsiooni (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ning uus infektsioon, samuti E-hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks) tekkeks. Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immuunsüsteemi supressiooniga ja võivad viia raskete või fataalsete seisunditeni, sealhulgas siiriku äratõukereaktsioon, mida arst peab arvesse võtma halveneva maksa- või neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega immunosupressiooniga patsientidel diferentsiaaldiagnoosi määramisel. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste suunistega. Pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES) Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES-ile viitavad nähud, nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambihood ja nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (nt MRT). PRES-i diagnoosimisel soovitatakse kohe lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb pärast asjakohaste meetmete rakendamist.

Silma kahjustused Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustustest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (sealhulgas hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) Hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, kõikuvate neuroloogiliste nähtude, neerukahjustuse ja palavikuga patsientide puhul tuleb kaaluda trombootilise mikroangiopaatia (TMA) diagnoosi, sealhulgas trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (HUS), mille tagajärjel võib mõnikord tekkida neerupuudulikkus või surm. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini märklaua (mammalian target of rapamycin, mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19- infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA-ga.

Patsientide erirühmad Mitteheledanahalistel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (panel reactive antibodies, PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Raske maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

0,5 mg ja 2 mg kapslid Dailiport sisaldab laktoosi, asovärvaineid ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110), alluurpunane AC (E129) ja tartrasiin (E102), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

1 mg, 3 mg ja 5 mg kapslid

Dailiport sisaldab laktoosi, asovärvaineid ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110) ja alluurpunane AC (E129), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Dailiporti kapslite märgistamiseks kasutatav trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Patsientidel, kes on ülitundlikud maapähkli või soja suhtes, tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsiduse ning Dailiporti kasutamisest saadava kasu suhet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete või taimsete preparaatide kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Samamoodi võib selliste ravimite või taimsete preparaatide ärajätmine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seeläbi takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb takroliimuse sisalduse suurenemine veres põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime hepaatilisele kliirensile on vähem väljendunud.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres ja siiriku funktsiooni, samuti QT pikenemist (EKG-l), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid (sh neurotoksilisus) ning katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Samuti tuleb patsiente hoolikalt jälgida takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse süsteemsele saadavusele suurendada või avaldada vastupidist mõju.

Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete, potentsiaalsete riskide ning erimeetmete kohta, mida tuleb arvesse võtta nende koosmanustamisel.

Takroliimust mõjutavad ravimid

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Greip või greibimahl Võivad suurendada Vältida greipi või Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tsüklosporiini ja takroliimuse Ravimid, millel on teadaolevalt Võivad tugevdada Takroliimuse samaaegset nefrotoksiline või neurotoksiline takroliimuse nefrotoksilist või kasutamist teadaolevalt toime: neurotoksilist toimet. nefrotoksilise toimega aminoglükosiidid, güraasi ravimitega tuleb vältida. Kui inhibiitorid, vankomütsiin, koosmanustamist ei ole

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses sulfametoksasool + trimetoprim, võimalik vältida, tuleb jälgida MSPVA-d, gantsükloviir, neerufunktsiooni ja teisi atsükloviir, amfoteritsiin B, kõrvaltoimeid ning vajaduse ibuprofeen, tsidofoviir, foskarnet korral kohandada CYP3A4 tugevad inhibiitorid: Võivad suurendada Soovitatav on vältida seenevastased ained (nt takroliimuse minimaalset samaaegset kasutamist. Kui ketokonasool, itrakonasool, kontsentratsiooni täisveres ja tugeva CYP3A4 inhibiitori posakonasool, vorikonasool), suurendada tõsiste samaaegne manustamine on makroliidantibiootikumid (nt kõrvaltoimete (nt vältimatu, kaaluge telitromütsiin, troleandomütsiin, nefrotoksilisus, takroliimuse annuse klaritromütsiin, josamütsiin), HIV neurotoksilisus, QT-intervalli vahelejätmist päeval, mil proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, pikenemine) riski, mis nõuab alustatakse ravi tugeva nelfinaviir, sakvinaviir), HCV hoolikat jälgimist (vt CYP3A4 inhibiitoriga. proteaasi inhibiitorid (nt lõik 4.4). Järgmisel päeval taasalustage telapreviir, botsepreviir ning takroliimuse manustamist ombitasviiri ja paritapreviiri Takroliimusesisalduse kiire ja vähendatud annusega, mis kombinatsioon ritonaviiriga, kui järsk suurenemine võib põhineb takroliimuse seda kasutatakse koos tekkida juba 1…3 päeva kontsentratsioonil veres. dasabuviiriga ja ilma), jooksul pärast samaaegset Muutusi nii takroliimuse nefasodoon, farmakokineetiline koosmanustamist hoolimata annuses kui ka võimendi kobitsistaat ja kinaasi takroliimuse annuse kohesest annustamissageduses tuleb inhibiitorid idelalisiib, tseritiniib. vähendamisest. individuaalselt kohandada ja Tugevaid koostoimeid on Takroliimuse üldine takroliimuse minimaalsete täheldatud ka ekspositsioon võib suureneda kontsentratsioonide alusel, makroliidantibiootikumi > 5 korda. Ritonaviiri mida tuleb hinnata ravi erütromütsiiniga kombinatsioonide samaaegsel alguses, jälgida kogu ravi Mõõdukad või nõrgad CYP3A4 Võivad suurendada Jälgida sageli takroliimuse inhibiitorid: takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni seenevastased ained (nt kontsentratsiooni täisveres ja täisveres, alustades flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste koosmanustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete (nt päevadest. Vajadusel makroliidantibiootikumid (nt neurotoksilisus, QT-intervalli vähendada takroliimuse asitromütsiin), kaltsiumikanali pikenemine) riski (vt annust (vt lõik 4.2). Jälgida blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4). Võib esineda hoolikalt neerufunktsiooni, nikardipiin, diltiaseem, takroliimusesisalduse kiire EKG-d QT-intervalli verapamiil), amiodaroon, suurenemine. pikenemise suhtes ja muid danasool, etünüülöstradiool, kõrvaltoimeid.

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses lansoprasool, omeprasool, HCV viirusevastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, CMV viirusevastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib ja imatiniib ning (Hiina) taimsed ravimid, mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte In vitro on järgmised ravimid Võivad suurendada Jälgida takroliimuse olnud takroliimuse metabolismi takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni potentsiaalsed inhibiitorid: kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, suurendada tõsiste vähendada takroliimuse ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, kõrvaltoimete (nt annust (vt lõik 4.2). mefenütoiin, midasolaam, neurotoksilisus, QT-intervalli nilvadipiin, noretisteroon, pikenemine) riski (vt Jälgida hoolikalt kinidiin, tamoksifeen lõik 4.4). neerufunktsiooni, EKG-d Tugevad CYP3A4 indutseerijad: Võivad vähendada Soovitatav on vältida rifampitsiin, fenütoiin, takroliimuse minimaalset samaaegset kasutamist. Kui karbamasepiin, apalutamiid, kontsentratsiooni täisveres ja see on vältimatu, võivad ensalutamiid, mitotaan või suurendada patsiendid vajada naistepuna (Hypericum äratõukereaktsiooni riski (vt takroliimuse annuse perforatum) lõik 4.4). suurendamist. Muutused Mõõdukad CYP3A4 indutseerijad: Võivad vähendada Jälgida takroliimuse metamisool, fenobarbitaal, takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni isoniasiid, rifabutiin, efavirens, kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral etraviriin, nevirapiin; nõrgad suurendada suurendada takroliimuse CYP3A4 indutseerijad: äratõukereaktsiooni riski (vt annust (vt lõik 4.2). Hoolikalt flukloksatsilliin lõik 4.4). tuleb jälgida siiriku Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli Ravimid, millel on teadaolevalt Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suur afiinsus plasmavalkude ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalset kontsentratsiooni suhtes, nt: MSPVA-d, suukaudsed Tuleb arvestada võimalike täisveres ja vajaduse korral antikoagulandid, suukaudsed koostoimetega teiste kohandada takroliimuse diabeediravimid toimeainetega, millel on annust (vt lõik 4.2). Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsimetidiin ja takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni magneesiumalumiiniumhüdroksiid kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral Kortikosteroidide säilitusannused Võivad vähendada Jälgida takroliimuse Prednisolooni või Ägeda äratõukereaktsiooni Jälgida takroliimuse metüülprednisolooni suur annus raviks manustamisel võvad minimaalset kontsentratsiooni Otsese toimega viirusevastane ravi Võib mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna ravi takroliimusega võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla, kui takroliimust kasutatakse koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna teadaolevalt toimib trimetoprim kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult võib takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine mõjutada viimaste metabolismi.

Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Veel võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid.

Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega. Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt, mis häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni, takroliimusele, millel vastav toime puudub, sest see võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Ravimid, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit, võivad vähendada mükofenoolhappe sisaldust plasmas ja nõrgendada efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Naistelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Vastsündinutel on hüperkaleemia risk (nt esinemissagedus vastsündinutel 7,2%, st 8 juhtu 111-st), millel on kalduvus iseenesest normaliseeruda. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele).

Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu tulemused [EUPAS37025] Müügiloa saamise järgses ohutusuuringus analüüsiti 2905 raseduse andmeid registrist Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust takroliimuse ekspositsiooniga esimesel trimestril) ei viidanud uuringutulemused suuremale märkimisväärsete väärarendite riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati iseenesliku abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise läbinud patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel suurem ka preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise läbinud patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45…55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75…85%-l oli sünnikaal gestatsiooniea kohta normaalne. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisava tõendusmaterjali puudumine.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Dailiporti kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimusega ravimise ajal tarvitatakse alkoholi. Takroliimuse toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seeninfektsioonid ja

algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui ka lokaliseerunud infektsioonid.

CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas takroliimust, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimuse raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi, naha pahaloomulisi kasvajaid ja Kaposi sarkoomi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, punaste vereliblede analüüside kõrvalekalded, leukotsütoos Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides, trombootiline mikroangiopaatia Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia Sage: metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, depressioon, meeleoluhäired, hirmuunenäod Aeg-ajalt: psühhootiline häire Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, treemor Sage: närvisüsteemi häired, krambihood, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjutamisraskused aeg-ajalt: entsefalopaatia, kesknärvisüsteemi hemorraagiad ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelehäired, paralüüs ja parees, amneesia Harv: hüpertoonia Väga harv: müasteenia Teadmata: pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES)

Silma kahjustused Sage: silma kahjustused, nägemise hägustumine, fotofoobia Aeg-ajalt: katarakt Harv: pimesus Teadmata: nägemisnärvi neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: tinnitus Aeg-ajalt: hüpoakuusia Harv: neurosensoorne kurtus Väga harv: kuulmislangus

Südame häired Sage: isheemilised pärgarterite häired, tahhükardia Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine harv: perikardi efusioon Väga harv: torsades de pointes

Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: parenhüümsed kopsuhaigused, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired harv: pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos Väga harv: maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, kihelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom) Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäsemevalu Aeg-ajalt: liigesekahjustused harv: vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerukahjustus Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired aeg-ajalt: gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu Väga harv: rasvkoe suurenemine Teadmata: febriilne neutropeenia

Uuringud Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Sage: vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt: amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Väga harv: ebanormaalne ehhokardiogramm, elektrokardiogrammi pikenenud QT Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: primaarne siiriku funktsioonihäire

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust kohe või prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Jäseme valu on kirjeldatud mitmetes avaldatud juhtumi aruannetes kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana. See esineb tavaliselt kahepoolse ja sümmeetrilise, tugeva üleneva valuna alajäsemetes ning võib olla seotud takroliimuse terapeutilise annuse ületamisega. See sündroom võib reageerida takroliimuse annuse vähendamisele. Mõnedel juhtudel oli vajalik üleminek alternatiivsele immunosupressioonile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus üleannustamisega on piiratud. Teatatud on mitmest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhust; sümptomiteks on olnud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimuse ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga suure plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või - diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Takroliimus on väga tugev immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas võetava takroliimuse preparaadiga läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust kohe vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendil, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 237) 32,6% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust kohe vabastavad kapslid) oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%; 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 89,2% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 90,8%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 25 patsienti (14 naist, 11 meest) ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 85,3% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 85,6%. Neerusiirdamine Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust kohe vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 331) 18,6% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust kohe vabastavad kapslid) oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%; 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,9% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 97,5%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 91,5% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 92,8%.

Nii takroliimust kohe vabastavate kapslite, tsüklosporiini kui ka takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF- i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimise ajal) määr oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas

(N = 214) 14,0%, takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas (N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – tsüklosporiin) oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%; 4,0%)] takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (takroliimust kohe vabastavad kapslid – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%; 5,2%)] takroliimust kohe vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 98,6%, takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,7%, takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Takroliimust kohe vabastavate kapslite kaks korda ööpäevas manustamise kliiniline efektiivsus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti takroliimust kohe vabastavate kapslite kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil pärast kopsu-, 475 patsiendil pärast kõhunäärme- ja 630 patsiendil pärast soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli takroliimust kohe vabastavate kapslite ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus takroliimust prolongeeritult vabastavaid kapsleid kasutati esmase ravina pärast maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine Takroliimust kohe vabastavate kapslite hiljutise mitmekeskuselise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1 : 1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg ööpäevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%) ning vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsientpäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi), kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest, võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p = 0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n = 13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta pärast kopsusiirdamist (50% versus 33,3%). Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine Takroliimust kohe vabastavate kapslite mitmekeskuseline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme-neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n = 103) või tsüklosporiini

(n = 102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus pärast esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p < 0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Kokku vahetas 34 patsienti ravi tsüklosporiinilt takroliimusele, samal ajal kui ainult 6 takroliimusega patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed takroliimust kohe vabastavate kapslite kasutamise kohta esmase ravina pärast soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ning 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli pärast 1. aastat 75%, pärast 5. aastat 54% ja pärast 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg ööpäevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epsteini-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklizumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja uusima meetodina siiriku kiiritamine, on aidanud aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Dailiport on takroliimust prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (C ) saabumiseni veres on ligikaudu 2 tundi (t ). max Imendumine on varieeruv ja takroliimuse (uuringutes kasutati toimeainet kohe vabastavaid kapsleid) keskmine suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 20%...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6%...43%). Takroliimuse suukaudne biosaadavus toimeainet prolongeeritult vabastavatest kapslitest vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel nii takroliimuse imendumise kiirus kui ka imendunud kogus. Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Dailiportiga alustada suukaudselt. Takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamisel esineb tugev korrelatsioon AUC ja täisvere minimaalse püsikontsentratsiooni vahel. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab seetõttu hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20 : 1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga.

Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev tasakaaluoleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed olid keskmiselt 47,6 liitrit.

Biotransformatsioon Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 ja tsütokroom P450- 3A5 (CYP3A5) kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses

vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni suurenemist, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni. Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapp on peamine eritumistee.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusiooni/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc-pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra suurem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul kliinilise transplantatsiooni käigus.

Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Etüültselluloos Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Kapsli kest 0,5 mg ja 2 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin Tartrasiin (E102

1 mg ja 3 mg kapslid

Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin

5 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin Erütrosiin (E127)

Trükitint Šellakvaap Alluurpunane AC alumiiniumlakkvärv (E129) Briljantsinine FCF alumiiniumlakkvärv (E133) Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakkvärv (E110) Propüleenglükool (E1520) Letsitiin (soja) Simetikoon

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga. Torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse takroliimuse kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks ei tohi sisaldada PVC-d.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast koti avamist: 1 aasta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis (alumiiniumkotis), valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumkotti suletud PVC/PVDC//alumiiniumblister koos kuivatusainega.

Pakendi suurused: 30, 50, 60 (2 x 30) ja 100 (2 x 50) toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blistris ja 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 (2 x 30) ja 100 x 1 (2 x 50) toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üksikannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

0,5 mg: 995619 1 mg: 995719 2 mg: 995819 3 mg: 995919 5 mg: 996019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025