Pakendi infoleht: teave patsiendile

Dailiport 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

• Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.
• Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti või apteekriga.
• Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.
• Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1. Mis ravim on Dailiport ja milleks seda kasutatakse

Dailiport sisaldab toimeainet takroliimus. See on immunosupressant. Pärast elundi (maks, neer) siirdamist püüab organismi immuunsüsteem uut elundit ära tõugata. Dailiporti kasutatakse teie organismi immuunvastuse kontrollimiseks, et organism saaks siiratud elundi vastu võtta.

Teile võidakse Dailiporti määrata ka siiratud maksa, neeru, südame või muu elundi jätkuva äratõuke pärssimiseks, kui eelnevalt kasutatud ravi ei suutnud kontrollida siirdamisele järgnenud immuunvastust.

Dailiporti kasutatakse täiskasvanutel.

2. Mida on vaja teada enne Dailiporti võtmist

Dailiporti ei tohi võtta kui olete takroliimuse või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline (ülitundlik). kui olete siroliimuse või mõne makroliidantibiootikumi (nt erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiin) suhtes allergiline. kui te olete maapähklite või soja suhtes allergiline.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud Takroliimust koheselt vabastavad kapslid ja Dailiport sisaldavad mõlemad toimeainet takroliimus. Toimeainet koheselt vabastavaid kapsleid võetakse kaks korda ööpäevas, Dailiporti aga üks kord ööpäevas, sest Dailiporti kapslid võimaldavad takroliimuse prolongeeritud vabanemist (aeglaselt pikema aja jooksul). Dailiport ja takroliimust koheselt vabastavad kapslid ei ole omavahel vahetatavad.

Enne Dailiporti võtmist pidage nõu oma arsti või apteekriga: kui te võtate mõnda ravimit, mis on mainitud lõigus „Muud ravimid ja Dailiport“;

kui teil on või on olnud probleeme maksaga; kui teil on üle ühe ööpäeva kestnud kõhulahtisus; kui teil on tugev kõhuvalu, millega kaasnevad või ei kaasne muud sümptomid, nagu külmavärinad, palavik, iiveldus või oksendamine; kui teil esinevad muutused südame elektrilises aktiivsuses, mida nimetatakse „QT-intervalli pikenemiseks“; kui teil on või on olnud väikseimate veresoonte kahjustus, mida nimetatakse trombootiliseks mikroangiopaatiaks/trombootiliseks trombotsütopeeniliseks purpuriks/hemolüütilis-ureemiliseks sündroomiks. Kui teil tekib/tekivad palavik, nahaalused verevalumid (mis võivad ilmneda punaste täppidena), seletamatu väsimus, segasus, naha või silmade kollasus, vähenenud uriinieritus, nägemise kadumine ja krambihood, rääkige sellest oma arstile (vt lõik 4). Kui takroliimust võetakse koos siroliimuse või everoliimusega, võib nende sümptomite tekkerisk suureneda.

Vältige taimsete ravimite, näiteks liht-naistepuna (Hypericum perforatum) või muude taimsete preparaatide kasutamist, sest need võivad mõjutada Dailiporti efektiivsust ja teile vajaliku annuse suurust. Kahtluse korral pidage enne taimsete preparaatide või ravimite võtmist nõu oma arstiga.

Teatage kohe oma arstile, kui teil on ravi ajal: probleeme nägemisega, nagu nägemise hägustumine, värvide nägemise muutus, nägemisteravuse muutus või piiratud nägemisväli.

Teie arst peab võib-olla teile määratud Dailiporti annust kohandama.

Te peate oma arstiga regulaarselt ühenduses olema. Teie arst peab võib-olla tegema aeg-ajalt vere-, uriini-, südame- ja silmauuringuid, et määrata Dailiporti sobivat annust.

Te peate Dailiporti võtmise ajal piirama päikese ja UV- (ultraviolett-) kiirguse käes viibimist, sest immunosupressandid võivad suurendada nahavähi riski. Kandke sobivat kaitseriietust ja kasutage tugeva kaitsefaktoriga päikesekaitsevahendeid.

Ettevaatusabinõud käsitsemisel Takroliimust sisaldavate ravimite ettevalmistamisel tuleb vältida süstelahuste, pulbri või graanulite otsest kokkupuudet ükskõik millise kehaosaga, nagu nahk või silmad, või nende sissehingamist. Kokkupuute korral tuleb nahka ja silmi pesta.

Lapsed ja noorukid Dailiporti ei soovitata kasutada lastel ja alla 18-aastastel noorukitel. Muud ravimid ja Dailiport Teatage oma arstile või apteekrile, kui te kasutate, olete hiljuti kasutanud või kavatsete kasutada mis tahes muid ravimeid, kaasa arvatud ilma retseptita ostetud ravimeid ja ravimtaimepreparaate.

Dailiporti ei soovitata võtta koos tsüklosporiiniga (teine ravim, mida kasutatakse siiratud organi äratõuke ennetamiseks).

Kui teil on vaja minna mõne muu arsti vastuvõtule peale siirdamisspetsialisti, öelge arstile, et võtate takroliimust. Juhul kui te peate hakkama kasutama muud ravimit, mis võib suurendada või vähendada takroliimuse sisaldust teie veres, võib arstil olla vaja konsulteerida teie siirdamisspetsialistiga.

Dailiporti sisaldust veres võivad mõjutada teised ravimid, mida te võtate ning samuti võib Dailiporti võtmine mõjutada teiste ravimite sisaldust veres. Seetõttu võib olla vajalik Dailiporti manustamine katkestada, suurendada või vähendada annust.

Mõnedel patsientidel on teiste ravimite võtmise ajal takroliimuse kontsentratsioon veres suurenenud. See võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, nagu neerude häired, närvisüsteemi häired ja südame rütmihäired (vt lõik 4). Toime Dailiporti sisaldusele veres võib avalduda üsna varsti pärast teise ravimi kasutamise alustamist, seetõttu võib teise ravimi kasutamise esimestel päevadel ning ka teise ravimiga ravimise ajal olla vaja sageli kontrollida Dailiporti sisaldust teie veres. Mõned teised ravimid võivad põhjustada takroliimuse sisalduse vähenemist veres, mis võib suurendada siiratud elundi äratõukereaktsiooni riski. Eeskätt peate oma arsti teavitama sellest, kui te kasutate või olete hiljuti kasutanud järgmisi ravimeid: seenevastased ravimid ja antibiootikumid, eriti niinimetatud makroliidantibiootikumid, mida kasutatakse infektsioonide raviks, nt ketokonasool, flukonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, klotrimasool ja isavukonasool, mikonasool, kaspofungiin, telitromütsiin, erütromütsiin, klaritromütsiin, josamütsiin, asitromütsiin, rifampitsiin, rifabutiin, isoniasiid ja flukloksatsilliin; letermoviir, mida kasutatakse CMV (inimese tsütomegaloviiruse) põhjustatud haiguse ennetamiseks; HIV proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, nelfinaviir, sakvinaviir), võimendav ravim kobitsistaat ja kombinatsioontabletid, või HIV mittenukleosiidsed pöördtranskriptaasi inhibiitorid (efavirens, etraviriin, nevirapiin), mida kasutatakse HIV-infektsiooni puhul; HCV proteaasi inhibiitorid (nt telapreviir, botsepreviir ja kombinatsioon ombitasviir/paritapreviir/ritonaviir koos dasabuviiriga või ilma), elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, mida kasutatakse C-hepatiidi infektsiooni ravimisel; nilotiniib ja imatiniib, idelalisiib, tseritiniib, krisotiniib, apalutamiid, ensalutamiid või mitotaan (kasutatakse teatud kasvajate raviks); mükofenoolhape, mida kasutatakse immuunsüsteemi pärssimiseks, et ära hoida siiriku äratõuget; maohaavandite ja maohappe tagasivoolu ravimid (nt omeprasool, lansoprasool või tsimetidiin); antiemeetikumid, mida kasutatakse iivelduse ja oksendamise raviks (nt metoklopramiid); tsisapriid või antatsiid magneesium-alumiinium-hüdroksiid, mida kasutatakse kõrvetiste raviks; etinüülöstradiooli sisaldavad rasestumisvastased tabletid või muud hormoonravimid, danasooli sisaldavad hormoonravimid; ravimid, mida kasutatakse kõrge vererõhu või südamehaiguste ravimiseks (nt nifedipiin, nikardipiin, diltiaseem ja verapamiil); rütmihäirete vastased ravimid (amiodaroon), mida kasutatakse arütmia (ebaregulaarsed südamelöögid) raviks; ravimid, mis on tuntud statiinide nime all ning mida kasutatakse suurenenud kolesterooli- ja triglütseriididesisalduse vähendamiseks; karbamasepiin, fenütoiin või fenobarbitaal, mida kasutatakse epilepsia raviks; metamisool, mida kasutatakse valu ja palaviku raviks; kortikosteroidid prednisoloon ja metüülprednisoloon, mis kuuluvad põletike raviks ja immuunsüsteemi pärssimiseks (nt siiriku äratõukereaktsiooni puhul) kasutatavate kortikosteroidide rühma; nefasodoon, mida kasutatakse depressiooni raviks; naistepuna ürti (Hypericum perforatum) või Schisandra sphenanthera ekstrakte sisaldavad taimsed preparaadid; kannabidiool (kasutatakse muuhulgas krambihoogude raviks). Teatage oma arstile, kui te saate C-hepatiidi ravi. C-hepatiidi ravimite kasutamine võib muuta teie maksatalitlust ja mõjutada takroliimuse sisaldust veres. Olenevalt C-hepatiidi raviks määratud ravimitest võib takroliimuse kontsentratsioon veres väheneda või suureneda. Pärast C-hepatiidi ravi alustamist võib teie arstil olla vaja hoolikalt jälgida takroliimuse sisaldust veres ja vajadusel Dailiporti annust kohandada.

Teatage oma arstile, kui te võtate või peate võtma ibuprofeeni (kasutatakse palaviku, põletiku ja valu korral), antibiootikume (kotrimoksasool, vankomütsiin või aminoglükosiid-antibiootikumid, nagu gentamütsiin), amfoteritsiin B-d (kasutatakse seennakkuste ravimiseks) või viirusevastaseid ravimeid (nt atsikloviir, gantsikloviir, tsidofoviir, foskarnet). Nende ravimite võtmisel koos Dailiportiga võivad süveneda neeru- või närvisüsteemi probleemid.

Teatage oma arstile, kui te võtate siroliimust või everoliimust. Kui takroliimust võetakse koos siroliimuse või everoliimusega, võib suureneda risk trombootilise mikroangiopaatia, trombootilise trombotsütopeenilise purpuri ja hemolüütilis-ureemilise sündroomi tekkeks (vt lõik 4).

Teie arst peab samuti teadma, kui te võtate Dailiportiga samaaegselt kaaliumipreparaate või teatud diureetikume, mida kasutatakse südamepuudulikkuse, kõrgvererõhu ja neeruhaiguste raviks (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) või antibiootikume trimetoprim või kotrimoksasool, mis võivad suurendada kaaliumi sisaldust veres; mittesteroidseid põletikuvastaseid ravimeid (MSPVA-d, nt ibuprofeen), mida kasutatakse palaviku, põletiku ja valu puhul; antikoagulante (vere vedeldajaid) või suukaudseid diabeediravimeid.

Kui te vajate mõnda vaktsineerimist, palun öelge seda eelnevalt oma arstile.

Dailiport koos toidu ja joogiga Vältige Dailiporti kasutamise ajal greipi (ka greibimahla), sest see võib muuta ravimi sisaldust veres.

Rasedus ja imetamine Kui te olete rase, arvate end olevat rase või kavatsete rasestuda, pidage enne Daliporti kasutamist nõu oma arsti või apteekriga. Ühes uuringus hinnati raseduse tulemusi takroliimusega ravitud naistel ja teiste immunosupressantidega ravitud naistel. Kuigi selles uuringus ei olnud järelduste tegemiseks piisavalt tõendeid, teatati suuremast raseduste katkemiste hulgast takroliimusega ravitud maksa- ja neerutransplantaadiga patsientidel, aga ka püsiva hüpertensiooni esinemissagedusest neerutransplantaadiga patsientidel. See on seotud valgu kadumisega uriinis, mis areneb raseduse või sünnitusjärgse aja jooksul (seisund, mida nimetatakse preeklampsiaks). Daliporti kasutamisega seotud suurte sünnidefektide riski suurenemist ei leitud.

Dailiport eritub rinnapiima. Seetõttu ei tohi Dailiporti kasutamise ajal last rinnaga toita.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine Ärge juhtige autot ega kasutage masinaid või mehhanisme, kui teil esineb pärast Dailiporti võtmist pearinglust või unisust või probleeme nägemisega. Neid toimeid esineb sagedamini, kui te tarvitate ka alkoholi.

Dailiport 0,5 mg ja 2 mg kapslid sisaldavad laktoosi, asovärvaineid, naatriumi ja soja. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110), alluurpunane AC (E129) ja tartrasiin (E102), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Dailiporti kapslite märgistamiseks kasutatav trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Kui te olete maapähklitele või sojale allergiline, ärge seda ravimit kasutage. Dailiport 1 mg, 3 mg ja 5 mg kapslid sisaldavad laktoosi, asovärvaineid, naatriumi ja soja. Kui arst on teile öelnud, et te ei talu teatud suhkruid, peate te enne ravimi kasutamist konsulteerima oma arstiga. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110) ja alluurpunane AC (E129), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“. Dailiporti kapslite märgistamiseks kasutatav trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Kui te olete maapähklitele või sojale allergiline, ärge seda ravimit kasutage.

3. Kuidas Dailiporti võtta

Võtke seda ravimit alati täpselt nii, nagu arst on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Ravimit tohib välja kirjutada ainult arst, kellel on kogemusi transplantatsioonipatsientide raviga.

Veenduge iga kord retsepti saades, et te saate takroliimust sisaldavat sama ravimit, välja arvatud juhul, kui teie siirdamisspetsialist on nõustunud sellega, et te saate takroliimust sisaldavat teist ravimit. Seda ravimit tuleb võtta üks kord ööpäevas. Kui ravimi välimus erineb tavapärasest või kui annustamise juhised on muutunud, rääkige esimesel võimalusel sellest oma arstile või apteekrile, et olla kindel, et olete saanud õige ravimi.

Algannuse siiratud organi äratõuke vältimiseks määrab arst, arvutades selle teie kehakaalu põhjal. Vahetult pärast siirdamist manustatavad ööpäevased algannused jäävad üldjuhul vahemikku 0,10...0,30 mg kehakaalu kg kohta ööpäevas, sõltuvalt siiratud elundist. Äratõuke ravimiseks võib kasutada samu annuseid.

Annus sõltub teie üldseisundist ja sellest, milliseid teisi immunosupressiivseid ravimeid te võtate.

Pärast Dailiportiga ravi alustamist teeb arst teile sageli vereanalüüse, et leida õige annus. Edaspidi tuleb aeg-ajalt teha regulaarseid vereanalüüse õige annuse määramiseks ja annuse korrigeerimiseks. Arst vähendab tavaliselt Dailiporti annust siis, kui teie seisund on stabiliseerunud. Arst ütleb teile täpselt, kui palju kapsleid te peate võtma.

Te peate võtma Dailiporti iga päev nii kaua, kuni te vajate siiratud organi äratõuke ennetamiseks immunosupressiooni. Te peate oma arstiga regulaarselt ühenduses olema.

Dailiporti võetakse suu kaudu üks kord ööpäevas hommikul. Võtke Dailiporti tühja kõhuga või 2...3 tundi pärast sööki. Oodake vähemalt tund aega enne järgmist toidukorda. Võtke kapslid sisse kohe pärast blisterpakendist eemaldamist. Kapslid tuleb neelata alla tervelt koos klaasi veega. Fooliumpakendis olevat kuivatusainet ei tohi alla neelata.

Kui te võtate Dailiporti rohkem, kui ette nähtud Kui te olete kogemata võtnud liiga palju Dailiporti, pöörduge otsekohe oma arsti poole või lähima haigla erakorralise meditsiini osakonda.

Kui te unustate Dailiporti võtta Kui te olete unustanud hommikul Dailiporti kapsleid võtta, võtke need sisse niipea kui võimalik samal päeval. Ärge võtke järgmisel hommikul kahekordset annust, kui annus jäi võtmata. Kuite lõpetate Dailiporti võtmise Ravi lõpetamisel Dailiportiga võib suureneda siiratud elundi äratõuke oht. Ärge lõpetage ravi, kui arst ei ole seda soovitanud.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti või apteekriga.

4. Võimalikud kõrvaltoimed

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Dailiport pärsib teie keha kaitsemehhanismi (immuunsüsteemi), mis ei ole infektsioonide vastu võitlemisel enam nii tugev. Seega võite te Dailiporti kasutamise ajal tavapärasest sagedamini haigestuda infektsioonidesse. Mõned infektsioonid võivad olla rasked või surmavad ja võivad hõlmata infektsioone, mida põhjustavad bakterid, viirused, seened, parasiidid või muud tekitajad. Teatage kohe oma arstile, kui teil tekivad infektsiooni sümptomid, sealhulgas:

• palavik, köha, kurguvalu, nõrkus või üldine halb enesetunne;

• mälukaotus, mõtlemisraskused, kõndimisraskused või nägemise kaotus – need võivad olla põhjustatud väga haruldasest ja raskest ajuinfektsioonist, mis võib olla surmav (progressiivne multifokaalne leukoentsefalopaatia või PML).

Tekkida võivad tõsised kõrvaltoimed, sealhulgas allergilised ja anafülaktilised reaktsioonid. Seoses Dailiporti raviga on täheldatud hea- ja pahaloomulisi kasvajaid.

Teatage oma arstile kohe, kui teil on või kui te kahtlustate endal ükskõik millist järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest.

Tõsised sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): seedetrakti perforatsioon: tugev kõhuvalu, millega kaasnevad või ei kaasne muud sümptomid, nagu külmavärinad, palavik, iiveldus või oksendamine; siiratud elundi ebapiisav talitlus; ähmastunud nägemine.

Tõsised aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): trombootiline mikroangiopaatia (väikseimate veresoonte kahjustus), sealhulgas hemolüütilis- ureemiline sündroom, mille korral tekivad järgmised sümptomid: vähene uriinieritus või uriinipeetus (äge neerupuudulikkus), äärmuslik väsimus, naha või silmade kollaseks muutumine (ikterus) ja ebanormaalne verevalumite tekkimine või veritsemine ja infektsiooninähud.

Tõsised harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): trombootiline trombotsütopeeniline purpur: seisund, millega kaasneb väikseimate veresoonte kahjustus ja millele on iseloomulikud palavik ja nahaalused verevalumid, mis võivad avalduda punaste täppidena, koos või ilma seletamatu äärmusliku väsimuse, segasuse, naha või silmade kollaseks muutumisega (ikterus), ägeda neerupuudulikkuse sümptomite (vähene uriinieritus või uriinipeetus), nägemise kaotuse ja krambihoogudena; toksiline epidermaalne nekrolüüs: naha või limaskestade erosioon ja villidega kattumine, naha punetus ja turse koos naha irdumisega keha suurtelt aladelt; pimesus.

Tõsised väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): Stevensi-Johnsoni sündroom: seletamatu laialdane nahavalu, näoturse, tõsine haigestumine villidega nahal, suus, silmades ja suguelunditel, nõgestõbi, keeleturse, punane või lilla edasileviv nahalööve, naha koorumine; torsade de pointes: südame löögisageduse muutus, millega võivad kaasneda, kuid ei pruugi, sellised sümptomid, nagu valu rindkeres (stenokardia), minestustunne, peapööritus või iiveldus, südamepekslemine (tajutavad südamelöögid) ja hingamisraskused. Tõsised kõrvaltoimed – esinemissagedus teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel): oportunistlikud infektsioonid (bakteriaalsed, seen- ja viirusinfektsioonid ja algloomadest tingitud infektsioonid): pikaajaline kõhulahtisus, palavik ja kurguvalu; pärast ravi on immunosupressiooni tagajärjel tekkinud hea- ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas pahaloomulisi nahavähke ja harvaesinevat nahavähi vormi, millega võivad kaasneda nahakahjustused, mida nimetatakse Kaposi sarkoomiks. Sümptomiteks on nahamuutused, nagu tekkinud või muutunud värvimuutus, kahjustused või mügarad; on esinenud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (väga raske vere punaliblede vähesus), hemolüütilise aneemia (vere punaliblede vähenemine nende ebanormaalse lagunemise tõttu, millega kaasneb väsimus) ja febriilse neutropeenia (infektsioonidega võitlevate üht tüüpi vere valgeliblede vähenemine koos palavikuga) juhtusid. Nende kõrvaltoimete täpne esinemissagedus ei ole teada. Teil ei pruugi sümptomeid olla või olenevalt teie seisundi raskusest võib tekkida väsimus, apaatia, ebanormaalne nahakahvatus, õhupuudus, pearinglus, peavalu, valu rindkeres ning käe- ja jalalabade külmatunne; agranulotsütoosi juhud (vere valgeliblede raske vähesus koos suuhaavandite, palaviku ja infektsiooni(de)ga). Teil ei pruugi sümptomeid olla või teil võib äkki tekkida palavik, vappekülm ja kurguvalu;

allergilised ja anafülaktilised reaktsioonid järgmiste sümptomitega: äkki tekkiv sügelev lööve (nõgestõbi), käte, jalgade, pahkluupiirkonna, näo, huulte, suu või kõri turse (mis võib tekitada neelamis- või hingamisraskusi) ja minestustunne; pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES): peavalu, segasus, meeleolu muutused, tõmblused ja nägemishäired. Need võivad olla mõnedel takroliimusega ravitud patsientidel esinenud häire, pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi nähud; nägemisnärvi neuropaatia (nägemisnärvi häire): probleemid nägemisega, nagu nägemise ähmastumine, värvide nägemise muutus, nägemisteravuse muutus või nägemisvälja piiratus.

Allpool loetletud kõrvaltoimed võivad samuti tekkida pärast Dailiporti saamist ja võivad olla tõsised.

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10-st): veresuhkru sisalduse suurenemine, suhkurtõbi, vere kaaliumisisalduse suurenemine; unehäired; värisemine, peavalu; vererõhu tõus; kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides; kõhulahtisus, iiveldus; neeruprobleemid.

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10-st): vererakkude (vereliistakute, punaste või valgete vereliblede) arvu vähenemine, valgevereliblede arvu suurenemine, punavereliblede arvu muutused (on näha vereproovides); vere magneesiumi-, fosfaadi-, kaaliumi-, kaltsiumi- või naatriumisisalduse vähenemine, vedeliku ülekoormus, kusihappe või lipiidide sisalduse suurenemine veres, söögiisu vähenemine, vere suurenenud happesus, muud veresoolade muutused (on näha vereproovides); ärevusnähud, segasus ja desorientatsioon, depressioon, meeleolu muutused, hirmuunenäod, hallutsinatsioonid, psüühikahäired; tõmblused, teadvuse häired, käte ja jalgade tuimus ja surisemistunne (mõnikord valulik), pearinglus, kirjaoskuse vähenemine, närvisüsteemi häired; nägemise hägustumine, suurenenud valgustundlikkus, silma kahjustused; kohin kõrvus; vähenenud verevool südame veresoontes, kiirem südametegevus; verejooks, veresoonte osaline või täielik sulgus, vererõhu langus; hingeldus, kopsukoe häired, vedeliku kogunemine ümber kopsu, neelupõletik, köha, gripilaadsed sümptomid; seedetrakti haigused, nagu põletik või haavand, mis põhjustab kõhuvalu või kõhulahtisust, seedetrakti verejooks, suuõõne põletik või haavand, vedeliku kogunemine kõhuõõnes, oksendamine, kõhuvalu, seedehäire, kõhukinnisus, kõhugaasid, kõhupuhitus, vedel väljaheide; sapijuha haigused, nahakollasus maksaprobleemide tõttu, maksakoe kahjustus ja maksapõletik; sügelus, lööve, juuste väljalangemine, akne, suurenenud higistamine; valu liigestes, jäsemetes, seljas ja jalgades, lihasspasmid; neerutalitluse halvenemine, uriinierituse vähenemine, urineerimishäired või valulik urineerimine; üldine nõrkus, palavik, tursed (vedeliku kogunemine), valu ja ebamugavustunne, vere alkaalse fosfataasi (ensüüm) sisalduse suurenemine, kehakaalu suurenemine, temperatuuritaju häired. Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100-st): verehüübimise muutused, kõikide vererakkude arvu vähenemine (on näha vereproovides); veetustumine (dehüdratsioon), vereanalüüside kõrvalekalded: valgusisalduse või veresuhkrusisalduse vähenemine, fosfaadisisalduse suurenemine,; kooma, ajuverevalum, insult, halvatus, ajukahjustus, kõnehäired, mäluprobleemid; silmaläätse hägusus, kuulmislangus; südame rütmihäired, südameseiskus, südame vähenenud jõudlus, südamelihase nõrkus, südamelihase suurenemine, tugevam südame löögisagedus, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused;

verehüüve jäseme veenis, šokk; hingamisraskused, hingamisteede häired, astma; soolesulgus, amülaasi (ensüüm) sisalduse suurenemine veres, maosisu tagasivool söögitorru, mao aeglustunud tühjenemine; nahapõletik, põletustunne päikesevalgusega kokkupuutel; liigesekahjustused; suutmatus urineerida, valulik menstruatsioon ja ebanormaalne menstruaalne vereeritus; mitme organi puudulikkus, gripilaadne haigus, suurenenud kuuma- ja külmatundlikkus, survetunne rindkeres, närviline või ebatavaline enesetunne, laktaatdehüdrogenaasi (ensüümi) aktiivsuse suurenemine veres, kehakaalu langus.

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000-st): verehüüvetest tingitud väikesed nahaverevalumid; suurenenud lihasjäikus; kurtus; vedeliku kogunemine ümber südame; äge õhupuudus; kõhunäärmetsüsti moodustumine; maksa verevarustuse häired; suurenenud karvakasv; tõsine haigus villide tekkega nahal, suuõõnes, silmades ja suguelunditel,; janu, kukkumine, rindkere pingsustunne, vähenenud liikuvus, haavand.

Väga harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10 000-st): lihasnõrkus; muutused ehhokardiogrammis; maksapuudulikkus; valulik urineerimine koos vere leiuga uriinis; rasvkoe osakaalu suurenemine.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti või apteekriga. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teatada www.ravimiamet.ee kaudu. Teatades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5. Kuidas Dailiporti säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil/blistril ja kotil pärast „EXP“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale. Kasutage kõik kapslid ära ühe aasta jooksul pärast alumiiniumkoti avamist ja enne kõlblikkusaja möödumist. Säilitada originaalpakendis (alumiiniumkotis), valguse ja niiskuse eest kaitstult. Võtke kapsel sisse kohe pärast selle blistrist eemaldamist.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas hävitada ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Dailiport sisaldab

• Toimeaine on takroliimus. Üks kapsel sisaldab 0,5 mg, 1 mg, 2 mg, 3 mg või 5 mg takroliimust

(monohüdraadina).

• Teised koostisosad on

Kapsli sisu: etüültselluloos, hüpromelloos, laktoos, magneesiumstearaat. Kapsli kest: 0,5 mg ja 2 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133), alluurpunane AC (E129), titaandioksiid (E171), päikeseloojangukollane FCF (E110), želatiin, tartrasiin (E102).

1 mg ja 3 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133), alluurpunane AC (E129), titaandioksiid (E171), päikeseloojangukollane FCF (E110), želatiin.

5 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133), alluurpunane AC (E129), titaandioksiid (E171), päikeseloojangukollane FCF (E110), želatiin, erütrosiin (E127).

Trükitint Šellakglasuur, alluurpunane alumiiniumlakkvärv (E129), briljantsinine FCF alumiiniumlakkvärv (E133), päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakkvärv (E110), propüleenglükool (E1520), letsitiin (soja), simetikoon.

1 mg, 3 mg ja 5 mg kapslid Vt lõik 2 „Dailiport 1 mg, 3 mg ja 5 mg kapslid sisaldavad laktoosi, asovärvaineid, naatriumi ja soja“. 0,5 ja 2 mg kapslid Vt lõik 2 „Dailiport 0,5 mg ja 2 mg kapslid sisaldavad laktoosi, asovärvaineid, naatriumi ja soja“.

Kuidas Dailiport välja näeb ja pakendi sisu 0,5 mg kapslid Želatiinkapslid, suurus 5, helepruuni kapslikeha ja helekollase kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “0.5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 10,7...11,5 mm).

1 mg kapslid Želatiinkapslid, suurus 4, helepruuni kapslikeha ja valge kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “1 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 14,0...14,6 mm).

2 mg kapslid Želatiinkapslid, suurus 3, helepruuni kapslikeha ja tumerohelise kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “2 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 15,6...16,2 mm). 3 mg kapslid Želatiinkapslid, suurus 2, helepruuni kapslikeha ja heleoranži kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “3 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 17,7...18,3 mm).

5 mg kapslid ’Želatiinkapslid, suurus 0, helepruuni kapslikeha ja roosa kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 21,4...22,0 mm).

Alumiiniumkotti suletud PVC/PVDC//alumiiniumblister koos kuivatusainega. Kuivatusainet ei tohi alla neelata.

Pakendi suurused: 30, 50, 60 (2 x 30) ja 100 (2 x 50) kapslit blistris ja 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 (2 x 30) ja 100 x 1 (2 x 50) kapslit üksikannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi müügil olla.

Müügiloa hoidja ja tootja Müügiloa hoidja

Sandoz d.d. Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

Tootja Lek Pharmaceuticals d.d. Trimlini 2D 9220 Lendava Sloveenia

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole. Sandoz d.d. Eesti filiaal Tel: + 372 665 2400

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2025.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dailiport 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Dailiport 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Dailiport 0,5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 0,5 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 51 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 5,4 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,4 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129). Üks kapsel sisaldab 3,4 mikrogrammi tartrasiini (E102).

Dailiport 1 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 1 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 102 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 7,4 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,6 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Dailiport 2 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 2 mg takroliimust (monohüdraadina). Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 204 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 9,3 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 0,8 mikrogrammi värvainet allurpunane AC (E129). Üks kapsel sisaldab 17,4 mikrogrammi tartrasiini (E102).

Dailiport 3 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 3 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 306 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 51,9 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 1,0 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Dailiport 5 mg toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid Üks toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel sisaldab 5 mg takroliimust (monohüdraadina).

Teadaolevat toimet omavad abiained Üks kapsel sisaldab 510 mg laktoosi (monohüdraadina). Üks kapsel sisaldab 18,6 mikrogrammi värvainet päikeseloojangukollane FCF (E110). Üks kapsel sisaldab 1,5 mikrogrammi värvainet alluurpunane AC (E129).

Kapslite märgistamiseks kasutatud trükivärv sisaldab mikrokogustes:

• värvainet alluurpunane AC alumiiniumlakkvärvina (E129) (14 massiprotsenti trükivärvi koostisest);
• värvainet päikeseloojangukollane AC alumiiniumlakkvärvina (E110) (3 massiprotsenti trükivärvi

koostisest);

• letsitiini (soja) (0,99 massiprotsenti trükivärvi koostisest).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Toimeainet prolongeeritult vabastav kõvakapsel.

0,5 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 5, helepruuni kapslikeha ja helekollase kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “0.5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 10,7…11,5 mm).

1 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 4, helepruuni kapslikeha ja valge kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “1 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 14,0…14,6 mm).

2 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 3, helepruuni kapslikeha ja tumerohelise kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “2 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 15,6…16,2 mm).

3 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 2, helepruuni kapslikeha ja heleoranži kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “3 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 17,7…18,3 mm).

5 mg kõvakapsel Želatiinkapslid, suurus 0, helepruuni kapslikeha ja roosa kapslikaanega, millel on mustaga märgistus “5 mg”; sisaldavad valget kuni kollakat pulbrit või tihket pulbrit (pikkus 21,4…22,0 mm).

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Äratõukereaktsiooni profülaktika neeru või maksa võõrsiirikuga täiskasvanutel.

Võõrsiiriku äratõukereaktsiooni ravi täiskasvanutel, kes on resistentsed ravile teiste immunosupressiivsete ravimitega.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dailiport on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Ravi Dailiportiga peab hoolikat jälgima vastava kvalifikatsiooni ja varustusega personal. Seda ravimit tohivad määrata ja teha muudatusi immunosupressiivses ravis ainult arstid, kellel on kogemusi immunosupressiivse raviga ja transplantatsioonipatsientidega.

Takroliimuse teisi suukaudseid ravimvorme ei tohi ilma kliinilise järelevalveta asendada. Takroliimuse erinevalt toimeainet vabastavate suukaudsete ravimvormide tahtmatu, ettekavatsemata või järelevalveta vahetamine on ohtlik. See võib põhjustada siiriku äratõuget või kõrvaltoimete, sealhulgas vähese või ülemäärase immunosupressiooni sagenemist kliiniliselt oluliste erinevuste tõttu takroliimuse süsteemses saadavuses. Patsiendid peavad saama ravi takroliimuse ühe ravimvormiga vastavalt ööpäevasele

annustamisskeemile; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Teisele ravimvormile ülemineku järel tuleb jälgida ravimi kontsentratsiooni ja kohandada annust, et takroliimuse süsteemne ekspositsioon säiliks.

Annustamine Allpool esitatud soovitatavad algannused on mõeldud üksnes juhindumiseks. Postoperatiivse perioodi alguses manustatakse Dailiporti tavaliselt koos teiste immunosupressiivsete ravimitega. Annus võib varieeruda sõltuvalt immunosupressiivse raviskeemi valikust. Dailiporti annustamine peab eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, toetudes kontsentratsiooni jälgimisele veres (vt allpool „Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine”). Kui ilmnevad äratõukereaktsiooni kliinilised sümptomid, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi muutmist.

De novo neeru- ja maksasiirdamise patsientidel oli takroliimuse AUC toimeainet prolongeeritult vabastavate kõvakapslite kasutamisel 1. päeval vastavalt 30% ja 50% väiksem võrreldes toimeainet kohe vabastavate kapslite samaväärsete annuste kasutamisega. 4. päevaks on minimaalse kontsentratsiooni järgi mõõdetud süsteemne ekspositsioon sarnane nii neeru- kui maksasiirdamise läbi teinud patsientidel mõlema ravimvormi puhul. Dailiporti puhul on esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal soovitatav hoolikalt ja sageli jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni, et tagada ravimi piisav ekspositsioon vahetul siirdamisjärgsel perioodil. Kuna takroliimus on aeglase kliirensiga aine, võib pärast Dailiporti annuse korrigeerimist püsikontsentratsioon saabuda alles mitme päeva pärast. Et pärssida siiriku äratõuget, tuleb säilitada immunosupressioon; järelikult ei saa suukaudse ravi kestust piirata.

Neerutransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Dailiportiga tuleb alustada annuses 0,20...0,30 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada 24 tunni jooksul pärast operatsiooni lõpetamist.

Transplantatsioonijärgsel perioodil tavaliselt vähendatakse Dailiporti annuseid. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Dailiporti monoteraapiale. Patsiendi seisundi transplantatsioonijärgne muutus võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mille tõttu võib olla vaja annuseid täiendavalt korrigeerida.

Maksatransplantaadi äratõukereaktsiooni profülaktika Ravi Dailiportiga tuleb alustada annuses 0,10...0,20 mg/kg ööpäevas, mis manustatakse üks kord ööpäevas hommikul. Manustamist tuleb alustada ligikaudu 12...18 tundi pärast operatsiooni lõpetamist. Transplantatsioonijärgsel perioodil Dailiporti annuseid tavaliselt vähendatakse. Mõnel juhul on võimalik ära jätta kaasuv immunosupressiivne ravi ning üle minna Dailiporti monoteraapiale. Patsiendi transplantatsioonijärgse seisundi paranemine võib muuta takroliimuse farmakokineetikat, mille tõttu võib olla vaja annuseid täiendavalt korrigeerida. Takroliimuse toimeainet kohe vabastavate kapslitega ravilt üleminek Dailiporti kasutamisele Võõrsiirikuga patsientidel, kes saavad kaks korda ööpäevas toimeainet kohe vabastavaid kapsleid ning vajavad üleviimist üks kord ööpäevas manustatavale Dailiportile, tuleb ööpäevane koguannus teisendada suhtega 1 : 1 (mg : mg). Dailiporti tuleb manustada hommikul.

Stabiilses seisundis patsientidel, kes viidi takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt (kaks korda ööpäevas) üle takroliimust prolongeeritult vabastavatele kapslitele (üks kord ööpäevas) ööpäevase koguannuse suhtega 1 : 1 (mg : mg), oli takroliimuse süsteemne ekspositsioon (AUC ) takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel ligikaudu 10% väiksem kui takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on takroliimust prolongeeritult vabastavatel kapslitel ja takroliimust kohe 0–24 vabastavatel kapslitel sarnane. Üleminekul takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt Dailiporti

toimeainet prolongeeritult vabastavatele kapslitele tuleb takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni jälgida enne üleminekut ja kahe nädala jooksul pärast üleminekut. Pärast üleminekut tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni ning vajaduse korral annust kohandada, et säilitada sarnane süsteemne ekspositsioon. Annust tuleb kohandada, et tagada sarnase süsteemse ekspositsiooni säilimine.

Üleminek tsüklosporiinilt takroliimusele Patsientide üleviimisel tsüklosporiinil põhinevalt ravilt takroliimusel baseeruvale ravile peab olema ettevaatlik (vt lõigud 4.4 ja 4.5). Tsüklosporiini ja takroliimuse koosmanustamine ei ole soovitatav. Ravi Dailiportiga tuleb alustada pärast tsüklosporiini kontsentratsiooni määramist veres ja patsiendi kliinilise seisundi hindamist. Kui tsüklosporiinisisaldus veres on suur, tuleb takroliimuse manustamine edasi lükata. Praktikas on takroliimusel baseeruvat ravi alustatud 12...24 tundi pärast tsüklosporiiniga ravi lõpetamist. Pärast üleminekut tuleb jätkata tsüklosporiini kontsentratsiooni jälgimist veres, sest tsüklosporiini kliirens võib olla mõjutatud.

Äratõukereaktsiooni ravi Äratõukereaktsiooni episoodide ohjamiseks on kasutatud takroliimuse suurendatud annuseid, täiendavat kortikosteroidravi ja lühiajalisi ravikuure mono-/polüklonaalsete antikehadega. Kui täheldatakse toksilisuse nähte, näiteks tõsiseid kõrvaltoimeid (vt lõik 4.8), võib olla vajalik Dailiporti annust vähendada.

Neeru- või maksasiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Üleminekul teistelt immunosupressantidelt Dailiporti manustamisele üks kord ööpäevas tuleb ravi alustada vastavalt neeru- ja maksasiirdamise korral äratõukereaktsiooni profülaktikaks soovitatava suukaudse algannusega.

Südamesiirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Täiskasvanud patsientide üleviimisel Dailiportile tuleb üks kord ööpäevas hommikul manustada suukaudne algannus 0,15 mg/kg ööpäevas.

Muude elundite siirdamise järel tekkiva äratõukereaktsiooni ravi Kuigi puudub takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamise kliiniline kogemus kopsu-, pankrease- või soolesiirikuga patsientidel, on kopsusiirikuga patsientidel kasutatud takroliimust kohe vabastavate kapslite suukaudset algannust 0,10...0,15 mg/kg ööpäevas, pankreasesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,2 mg/kg ööpäevas ja soolesiirikuga patsientidel suukaudset algannust 0,3 mg/kg ööpäevas.

Ravimi terapeutilise kontsentratsiooni jälgimine Annustamine peaks eelkõige põhinema konkreetse patsiendi äratõukereaktsiooni ja taluvuse kliinilisel hindamisel, lähtudes takroliimuse minimaalsete kontsentratsioonide määramisest täisveres. Annuste optimeerimiseks on olemas mitmed erinevad immuunanalüüsid takroliimuse kontsentratsiooni määramiseks täisveres. Kirjanduses avaldatud kontsentratsioonide võrdlemisel kliinilises praktikas saadud individuaalsete väärtustega tuleb olla ettevaatlik ja tunda kasutatud analüüsimeetodeid. Praeguses kliinilises praktikas kasutatakse täisvere kontsentratsioonide määramisel immuunanalüüsi meetodeid. Takroliimuse minimaalse kontsentratsiooni (C ) ja süsteemse ekspositsiooni (AUC ) suhe on sarnane kahe ravimvormi, takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul. Transplantatsioonijärgsel perioodil tuleb jälgida takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres tuleb määrata ligikaudu 24 tundi pärast Dailiporti manustamist, vahetult enne järgmist annust. Soovitatav on sage minimaalse kontsentratsiooni määramine esimesel kahel siirdamisjärgsel nädalal, millele järgneb perioodiline määramine säilitusravi ajal. Takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni tuleb täpselt jälgida ka pärast takroliimust kohe vabastavatelt kapslitelt Dailiportile üleminekut, annuse korrigeerimisi, immunosupressiivse raviskeemi muutmist või ravimite, mis võivad muuta takroliimuse kontsentratsiooni täisveres, samaaegset manustamist (vt lõik 4.5). Kontsentratsiooni määramise sagedus peab põhinema kliinilisel vajadusel.

Kuna takroliimus on madala kliirensiga toimeaine, siis Dailiporti annustamisskeemi muutmise järgselt võib soovitud püsikontsentratsiooni saavutamiseni kuluda mitmeid päevi.

Kliiniliste uuringute andmed näitavad, et enamikku patsiente saab edukalt ravida, kui takroliimuse minimaalset kontsentratsiooni veres hoitakse alla 20 ng/ml. Täisvere kontsentratsioonide interpreteerimisel tuleb arvestada patsiendi kliinilist seisundit. Üldiselt on kliinilises praktikas varajases transplantatsioonijärgses perioodis täisvere minimaalsed kontsentratsioonid maksasiiriku retsipientidel olnud vahemikus 5...20 ng/ml ning neeru- ja südamesiirikuga patsientidel vahemikus 10...20 ng/ml. Järgneva säilitusravi käigus on maksa-, neeru- ja südamesiiriku retsipientidel kontsentratsioonid veres olnud üldiselt vahemikus 5...15 ng/ml.

Patsientide erirühmad Maksakahjustus Raske maksakahjustusega patsientidel võib annuseid vajadusel vähendada nii, et takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres püsiks soovitavas efektiivses vahemikus.

Neerukahjustus Kuna neerufunktsioon ei mõjuta takroliimuse farmakokineetikat (vt lõik 5.2), ei ole annuse kohandamine vajalik. Ent kuna takroliimus omab nefrotoksilist toimet, on soovitatav hoolikalt jälgida neerufunktsiooni (sh seerumi kreatiniinisisalduse järjestikune mõõtmine, kreatiniini kliirensi arvutamine ja uriinierituse jälgimine).

Rass Võrreldes heledanahalistega võivad mustanahalised patsiendid vajada suuremaid takroliimuse annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Sugu Puuduvad tõendid selle kohta, et mees- ja naispatsiendid vajaksid erinevaid annuseid sarnaste minimaalsete kontsentratsioonide saavutamiseks.

Eakad Hetkel puuduvad tõendid selle kohta, et eakatel tuleks annustamist korrigeerida.

Lapsed Dailiporti ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole veel tõestatud.

Saadaval on piiratud hulk andmeid, aga soovitusi annustamise kohta ei ole võimalik anda. Manustamisviis Dailiport on takroliimuse üks kord ööpäevas manustatav suukaudne ravimvorm. Dailiporti suukaudne ööpäevane annus soovitatakse manustada üks kord ööpäevas hommikul.

Dailiporti toimeainet prolongeeritult vabastavad kõvakapslid tuleb manustada vahetult pärast nende blistrist väljavõtmist. Patsiente tuleb juhendada, et nad ei neelaks alla kuivatusainet. Kapslid tuleb tervena alla neelata koos vedelikuga (eelistatavalt veega). Dailiporti tuleb üldiselt manustada tühja kõhuga või vähemalt 1 tund enne või 2...3 tundi pärast sööki, et saavutada maksimaalne imendumine (vt lõik 5.2). Unustatud hommikune annus tuleb manustada niipea kui võimalik samal päeval. Ei tohi manustada kahekordset annust järgmisel hommikul.

Patsientidel, kes ei ole vahetul transplantatsioonijärgsel perioodil võimelised suukaudseid ravimeid manustama, võib ravi takroliimusega alustada intravenoosselt ligikaudu 1/5-ga vastaval näidustusel soovitatavast suukaudsest annusest. Selleks on saadaval takroliimuse intravenoossed ravimvormid.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, soja, maapähkli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Ülitundlikkus teiste makroliidide suhtes.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust kohe või prolongeeritult vabastavate vormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. See on põhjustanud tõsiseid kõrvaltoimeid, sh siiriku äratõukereaktsioon, või teisi kõrvaltoimeid, mis võivad olla takroliimuse ala- või üleekspositsiooni tagajärg. Patsiendid peavad saama püsivalt ühte takroliimuse ravimvormi sobiva ööpäevase annustamisskeemiga; ravimvormi või annustamisskeemi muutmine peab toimuma ainult siirdamisspetsialisti hoolika järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Piiratud ohutus- ja/või efektiivsusandmete tõttu ei soovitata takroliimust prolongeeritult vabastavaid kõvakapsleid kasutada alla 18-aastastel lastel.

Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimust prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta teiste immunosupressiivsete ravimite suhtes resistentse siiriku äratõukereaktsiooni raviks täiskasvanud patsientidel.

Seni puuduvad kliinilised andmed takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamise kohta siiriku äratõukereaktsiooni profülaktikaks südamesiirikuga täiskasvanud patsientidel.

Transplantatsioonijärgse perioodi alguses tuleb rutiinses korras hinnata järgmisi parameetreid: vererõhk, EKG, neuroloogiline ja nägemise seisund, tühja kõhuga mõõdetud vere glükoosisisaldus, elektrolüüdid (eriti kaalium), maksa- ja neerufunktsiooni analüüsid, hematoloogilised parameetrid, koagulatsiooni väärtused ja plasmavalkude määramine. Kui täheldatakse kliiniliselt olulisi muutusi, tuleb kaaluda immunosupressiivse raviskeemi korrigeerimist.

Koostoimete potentsiaaliga ained CYP3A4 inhibiitoreid või indutseerijaid võib manustada koos takroliimusega ainult pärast nõu pidamist siirdamisspetsialistiga, sest võivad tekkida ravimite koostoimed, mis võivad põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas äratõukereaktsiooni või toksilisust (vt lõik 4.5).

CYP3A4 inhibiitorid Samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega võib suureneda takroliimuse kontsentratsioon veres, mis võib põhjustada tõsiseid kõrvaltoimeid, sealhulgas nefrotoksilisust, neurotoksilisust ja QT-intervalli pikenemist. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nagu ritonaviir, kobitsistaat, ketokonasool, itrakonasool, posakonasool, vorikonasool, telitromütsiin, klaritromütsiin või josamütsiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamisspetsialisti järelevalve all sageli kontrollida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Hoolikalt tuleb jälgida ka patsiendi neerufunktsiooni, EKG-d, sealhulgas QT-intervalli, ja kliinilist seisundit. Annust tuleb kohandada iga patsiendi individuaalse seisundi põhjal. Annuse vähendamine võib osutuda vajalikuks kohe ravi alustamisel (vt lõik 4.5). Samamoodi võib CYP3A4 inhibiitorite kasutamise lõpetamine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres väheneda alla terapeutilise sisalduse, ning seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

CYP3A4 indutseerijad Samaaegne kasutamine CYP3A4 indutseerijatega võib vähendada takroliimuse sisaldust veres, mis võib potentsiaalselt suurendada siiriku äratõuke riski. Takroliimuse samaaegset manustamist tugevate CYP3A4 indutseerijatega (nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin) on soovitatav vältida. Kui see on vältimatu, tuleb takroliimuse sisaldust veres siirdamisspetsialisti järelevalve all sageli kontrollida, alustades samaaegse manustamise esimestest päevadest, ja vajaduse korral takroliimuse annust kohandada, et takroliimuse kontsentratsioon jääks samaks. Samuti tuleb hoolikalt jälgida siiriku

funktsiooni (vt lõik 4.5).

Samamoodi võib CYP3A4 indutseerijate kasutamise lõpetamine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust, mille tagajärjel võib takroliimuse kontsentratsioon veres suureneda üle terapeutilise sisalduse, ning seetõttu vajab see siirdamisspetsialisti hoolikat jälgimist ja järelevalvet.

P-glükoproteiin Takroliimuse manustamisel koos P-glükoproteiini inhibeerivate ravimitega on vajalik ettevaatus, sest see võib põhjustada takroliimuse sisalduse suurenemist. Hoolikalt tuleb jälgida takroliimuse kontsentratsiooni täisveres ja patsiendi kliinilist seisundit. Vajalikuks võib osutuda takroliimuse annuse kohandamine (vt lõik 4.5).

Taimsed preparaadid Dailiporti kasutamisel tuleb hoiduda naistepuna ürti (Hypericum perforatum) või teisi taimseid preparaate sisaldavate preparaatide võtmisest koostoimete ohu tõttu, mis viivad kas takroliimuse kontsentratsiooni ja kliinilise toime vähenemiseni või takroliimuse kontsentratsiooni ja toksilisuse riski suurenemiseni (vt lõik 4.5).

Muud koostoimed Tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist tuleb vältida ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.5).

Tuleb vältida suurte kaaliumiannuste või kaaliumit säästvate diureetikumide kasutamist (vt lõik 4.5).

Teatud takroliimuse kombinatsioonid teadaoleva nefro- või neurotoksilise toimega ainetega võivad suurendada eelmainitud toimete riski (vt lõik 4.5).

Vaktsineerimine Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsineerimise immuunvastust ja vaktsineerimine takroliimusega ravimise ajal võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist.

Nefrotoksilisus Takroliimus võib kahjustada pärast siirdamist patsientide neerufunktsiooni. Äge neerukahjustus aktiivse sekkumiseta võib progresseeruda krooniliseks neerukahjustuseks. Neerufunktsiooni kahjustusega patsiente tuleb hoolikalt jälgida, sest neil võib olla vajalik takroliimuse annust vähendada. Takroliimuse manustamisel samal ajal nefrotoksilisusega seostatavate ravimitega võib nefrotoksilisuse tekkimise risk suureneda (vt lõik 4.5). Takroliimuse samaaegset kasutamist teadaolevate nefrotoksiliste toimetega ravimitega tuleb vältida. Kui samaaegset manustamist ei ole võimalik vältida, tuleb hoolikalt jälgida takroliimuse minimaalset sisaldust veres ja neerufunktsiooni ning nefrotoksilisuse tekkimisel tuleb kaaluda annuse vähendamist. Seedetrakti häired Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud seedetrakti perforatsioonist. Kuna seedetrakti perforatsioon on meditsiiniliselt oluline kõrvaltoime, mis võib viia eluohtlike või raskete seisunditeni, tuleb pärast vastavate sümptomite või nähtude ilmnemist kaaluda otsekohe sobivat ravi.

Et kõhulahtisuse korral võib takroliimusesisaldus veres oluliselt muutuda, soovitatakse sel juhul teha takroliimuse kontsentratsiooni lisamõõtmised.

Südame häired Takroliimust kohe vabastava ravimvormiga ravitud patsientidel on harvadel juhtudel täheldatud kardiomüopaatiaid, nagu vatsakeste või vaheseina hüpertroofiat ja need võivad tekkida ka Dailiporti kasutamisel. Enamik juhtudest on olnud pöörduvad, esinedes juhtudel, mil takroliimuse minimaalne kontsentratsioon veres on palju suurem kui soovitatud maksimaalne kontsentratsioon. Teised faktorid, mis suurendasid nende kliiniliste seisundite tekkeriski olid olemasolev südamehaigus, kortikosteroidide

kasutamine, hüpertensioon, neeru- või maksatalitluse häired, infektsioonid, vedeliku ülekoormus ja tursed. Järelikult tuleb suure riskiga patsiente, kes saavad tugevat immunosupressiivset ravi, jälgida enne ja pärast siirdamist, kasutades protseduure, nagu ehhokardiograafia või EKG (nt alguses 3 kuu ja seejärel 9...12 kuu järel). Kui ilmnevad kõrvalekalded, tuleb kaaluda Dailiporti annuse vähendamist või ravimi vahetamist mõne teise immunosupressiivse ravimi vastu.

Takroliimus võib pikendada QT-intervalli ja põhjustada torsade de pointes’i teket. Ettevaatlik peab olema patsientide ravimisel, kellel on risk QT intervalli pikenemiseks, sh patsientidel, kellel on varem või perekonna anamneesis esinenud QT intervalli pikenemist, südame paispuudulikkust, bradüarütmiaid ja elektrolüütide tasakaalu häireid. Ettevaatlik peab olema ka patsientide ravimisel, kellel on diagnoositud või kahtlustatakse kaasasündinud pika QT-sündroomi või omandatud QT-intervalli pikenemist või patsientidel, kes saavad samaaegselt ravimeid, mis teadaolevalt pikendavad QT- intervalli, põhjustavad elektrolüütide tasakaalu häireid või suurendavad takroliimuse imendumist (vt lõik 4.5).

Lümfoproliferatiivsed häired ja pahaloomulised protsessid Takroliimusega ravitud patsientidel on kirjeldatud Epsteini-Barri viirusega (EBV-ga) seotud lümfoproliferatiivsete häirete ja muude pahaloomuliste protsesside, sealhulgas nahavähkide ja Kaposi sarkoomi teket (vt lõik 4.8). Immunosupressiivsete ravimite (nt antilümfotsütaarsete antikehade, nagu basiliksimab, daklizumab) kombinatsiooni samaaegsel kasutamisel suureneb EBV ga seotud lümfoproliferatiivsete häirete tekkerisk. EBV-viiruskapsiidi antigeen (Viral Capsid Antigen, VCA)- negatiivsetel patsientidel on kirjeldatud suurenenud riski lümfoproliferatiivsete häirete tekkeks. Seetõttu tuleb antud patsientide grupis enne ravi alustamist Dailiportiga kindlaks teha EBV-VCA seroloogia. Ravi ajal on soovitatav EBV-PCR hoolikas jälgimine. Positiivne EBV-PCR võib püsida kuid ning ei näita iseenesest lümfoproliferatiivset haigust või lümfoomi.

Takroliimust kasutanud patsientidel on esinenud Kaposi sarkoomi, sealhulgas selle haiguse agressiivsete vormidega juhtumeid ja surmajuhtumeid. Mõnel juhul on täheldatud pärast immunosupressiooni intensiivsuse vähendamist Kaposi sarkoomi regressiooni.

Nagu teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on teisese vähi risk teadmata.

Nagu teiste immunosupressiivsete ravimite puhul, esineb ka nüüd potentsiaalne oht pahaloomuliste nahamuutuste tekkeks, mistõttu tuleb kokkupuudet päikesevalguse ja UV-kiirgusega piirata kaitsva riietuse ja tugeva kaitsefaktoriga päikesefiltri abil.

Infektsioonid, sh oportunistlikud infektsioonid Immunosupressantide, sealhulgas Dailiportiga ravitavatel patsientidel on suurem risk infektsioonide, sh oportunistlike infektsioonide (bakteriaalsed, seen- ja viirusinfektsioonid ning algloomadest tingitud infektsioonid), näiteks CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia ja John Cunninghami viirusega (JCV) seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) tekkeks. Patsientidel on ka suurem risk viirusliku hepatiidi infektsiooni (nt B- ja C-hepatiidi taasaktiveerumine ning uus infektsioon, samuti E-hepatiit, mis võib muutuda krooniliseks) tekkeks. Need infektsioonid on sageli seotud suure üldise immuunsüsteemi supressiooniga ja võivad viia raskete või fataalsete seisunditeni, sealhulgas siiriku äratõukereaktsioon, mida arst peab arvesse võtma halveneva maksa- või neerufunktsiooni või neuroloogiliste sümptomitega immunosupressiooniga patsientidel diferentsiaaldiagnoosi määramisel. Ennetamine ja ravi peab toimuma kooskõlas asjakohaste kliiniliste suunistega. Pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES) Takroliimusega ravitavatel patsientidel on teatatud pöörduva posterioorse entsefalopaatia sündroomi (posterior reversible encephalopathy syndrome, PRES) tekkest. Kui takroliimust võtvatel patsientidel tekivad PRES-ile viitavad nähud, nagu peavalu, mentaalse seisundi muutused, krambihood ja nägemishäired, tuleb teha radioloogiline uuring (nt MRT). PRES-i diagnoosimisel soovitatakse kohe lõpetada süsteemse takroliimuse manustamine ja rakendada meetmeid vererõhu ning krampide kontrolliks. Enamus patsientidest paraneb pärast asjakohaste meetmete rakendamist.

Silma kahjustused Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud silma kahjustustest, mis mõnikord progresseerub kuni nägemise kadumiseni. Mõnedel juhtudel on teatatud nägemise taastumisest üleminekul alternatiivsele immunosupressioonile. Patsientidel tuleb soovitada teatada nägemisteravuse muutustest, värvide nägemise muutustest, nägemise ähmastumisest või nägemisvälja defektist ning sellistel juhtudel on soovitatav viivitamatult pöörduda silmaarsti poole.

Trombootiline mikroangiopaatia (sealhulgas hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) Hemolüütilise aneemia, trombotsütopeenia, väsimuse, kõikuvate neuroloogiliste nähtude, neerukahjustuse ja palavikuga patsientide puhul tuleb kaaluda trombootilise mikroangiopaatia (TMA) diagnoosi, sealhulgas trombootilist trombotsütopeenilist purpurit (TTP) ja hemolüütilis-ureemilist sündroomi (HUS), mille tagajärjel võib mõnikord tekkida neerupuudulikkus või surm. TMA diagnoosimisel on vajalik kiire ravi ning raviarsti äranägemisel tuleb kaaluda takroliimuse kasutamise katkestamist.

Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini märklaua (mammalian target of rapamycin, mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski.

Isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia Takroliimusega ravitud patsientidel on teatatud isoleeritud erütrotsütaarse aplaasia (pure red cell aplasia, PRCA) juhtudest. Kõigil patsientidel esines PRCA riskifaktoreid, nagu parvoviiruse B19- infektsioon, põhihaigus või samaaegne ravi seoses PRCA-ga.

Patsientide erirühmad Mitteheledanahalistel ja suurenenud immunoloogilise riskiga patsientidel (nt retransplantatsioon, reaktiivsete antikehade (panel reactive antibodies, PRA) olemasolu) on ravimi kasutamiskogemus vähene.

Raske maksakahjustusega patsientide puhul võib olla vajalik annuse vähendamine (vt lõik 4.2).

Abiained

0,5 mg ja 2 mg kapslid Dailiport sisaldab laktoosi, asovärvaineid ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110), alluurpunane AC (E129) ja tartrasiin (E102), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

1 mg, 3 mg ja 5 mg kapslid

Dailiport sisaldab laktoosi, asovärvaineid ja naatriumi Harvaesineva päriliku galaktoositalumatusega, täieliku laktaasipuudulikkusega või glükoos-galaktoosi malabsorptsiooniga patsiendid ei tohi seda ravimit kasutada. Ravim sisaldab asovärvaineid päikeseloojangukollane FCF (E110) ja alluurpunane AC (E129), mis võivad põhjustada allergilisi reaktsioone. Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi ühe toimeainet prolongeeritult vabastava kõvakapsli kohta, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

Dailiporti kapslite märgistamiseks kasutatav trükivärv sisaldab sojaletsitiini. Patsientidel, kes on ülitundlikud maapähkli või soja suhtes, tuleb kaaluda ülitundlikkuse riski ja tõsiduse ning Dailiporti kasutamisest saadava kasu suhet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Metaboolsed koostoimed Süsteemselt imendunud takroliimus metaboliseerub maksas CYP3A4 vahendusel. Samuti on andmeid gastrointestinaalse metabolismi kohta sooleseinas CYP3A4 vahendusel. Samaaegne CYP3A4 pärssivate või indutseerivate ainete või taimsete preparaatide kasutamine võib mõjutada takroliimuse metabolismi ning seeläbi suurendada või vähendada takroliimuse kontsentratsiooni veres. Samamoodi võib selliste ravimite või taimsete preparaatide ärajätmine mõjutada takroliimuse metabolismi kiirust ja seeläbi takroliimuse kontsentratsiooni veres.

Farmakokineetilised uuringud on näidanud, et samaaegsel kasutamisel CYP3A4 inhibiitoritega tuleneb takroliimuse sisalduse suurenemine veres põhiliselt takroliimuse suukaudse biosaadavuse suurenemisest gastrointestinaalse metabolismi inhibeerimise tõttu. Toime hepaatilisele kliirensile on vähem väljendunud.

Potentsiaalselt CYP3A4 metabolismi muutvate või muul viisil takroliimuse kontsentratsiooni mõjutavate ainete samaaegsel kasutamisel on tungivalt soovitatav siirdamisspetsialisti järelevalve all tähelepanelikult jälgida takroliimuse kontsentratsiooni veres ja siiriku funktsiooni, samuti QT pikenemist (EKG-l), neerufunktsiooni ja muid kõrvaltoimeid (sh neurotoksilisus) ning katkestada manustamine või korrigeerida vastavalt takroliimuse annust, et säiliks samasugune ekspositsioon (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Samuti tuleb patsiente hoolikalt jälgida takroliimuse samaaegsel kasutamisel mitme CYP3A4 mõjutava ainega, sest need võivad mõju takroliimuse süsteemsele saadavusele suurendada või avaldada vastupidist mõju.

Takroliimust mõjutavad ravimid on loetletud allpool. Esitatud näited ravimite koostoimete kohta ei hõlma kõiki võimalikke toimeid, seetõttu tuleb iga ravimi manustamisel koos takroliimusega tutvuda selle ravimi ravimiteabes esitatud andmetega selle metabolismi tee, koostoimete, potentsiaalsete riskide ning erimeetmete kohta, mida tuleb arvesse võtta nende koosmanustamisel.

Takroliimust mõjutavad ravimid

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Greip või greibimahl Võivad suurendada Vältida greipi või Tsüklosporiin Võib suurendada takroliimuse Tsüklosporiini ja takroliimuse Ravimid, millel on teadaolevalt Võivad tugevdada Takroliimuse samaaegset nefrotoksiline või neurotoksiline takroliimuse nefrotoksilist või kasutamist teadaolevalt toime: neurotoksilist toimet. nefrotoksilise toimega aminoglükosiidid, güraasi ravimitega tuleb vältida. Kui inhibiitorid, vankomütsiin, koosmanustamist ei ole

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses sulfametoksasool + trimetoprim, võimalik vältida, tuleb jälgida MSPVA-d, gantsükloviir, neerufunktsiooni ja teisi atsükloviir, amfoteritsiin B, kõrvaltoimeid ning vajaduse ibuprofeen, tsidofoviir, foskarnet korral kohandada CYP3A4 tugevad inhibiitorid: Võivad suurendada Soovitatav on vältida seenevastased ained (nt takroliimuse minimaalset samaaegset kasutamist. Kui ketokonasool, itrakonasool, kontsentratsiooni täisveres ja tugeva CYP3A4 inhibiitori posakonasool, vorikonasool), suurendada tõsiste samaaegne manustamine on makroliidantibiootikumid (nt kõrvaltoimete (nt vältimatu, kaaluge telitromütsiin, troleandomütsiin, nefrotoksilisus, takroliimuse annuse klaritromütsiin, josamütsiin), HIV neurotoksilisus, QT-intervalli vahelejätmist päeval, mil proteaasi inhibiitorid (nt ritonaviir, pikenemine) riski, mis nõuab alustatakse ravi tugeva nelfinaviir, sakvinaviir), HCV hoolikat jälgimist (vt CYP3A4 inhibiitoriga. proteaasi inhibiitorid (nt lõik 4.4). Järgmisel päeval taasalustage telapreviir, botsepreviir ning takroliimuse manustamist ombitasviiri ja paritapreviiri Takroliimusesisalduse kiire ja vähendatud annusega, mis kombinatsioon ritonaviiriga, kui järsk suurenemine võib põhineb takroliimuse seda kasutatakse koos tekkida juba 1…3 päeva kontsentratsioonil veres. dasabuviiriga ja ilma), jooksul pärast samaaegset Muutusi nii takroliimuse nefasodoon, farmakokineetiline koosmanustamist hoolimata annuses kui ka võimendi kobitsistaat ja kinaasi takroliimuse annuse kohesest annustamissageduses tuleb inhibiitorid idelalisiib, tseritiniib. vähendamisest. individuaalselt kohandada ja Tugevaid koostoimeid on Takroliimuse üldine takroliimuse minimaalsete täheldatud ka ekspositsioon võib suureneda kontsentratsioonide alusel, makroliidantibiootikumi > 5 korda. Ritonaviiri mida tuleb hinnata ravi erütromütsiiniga kombinatsioonide samaaegsel alguses, jälgida kogu ravi Mõõdukad või nõrgad CYP3A4 Võivad suurendada Jälgida sageli takroliimuse inhibiitorid: takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni seenevastased ained (nt kontsentratsiooni täisveres ja täisveres, alustades flukonasool, isavukonasool, suurendada tõsiste koosmanustamise esimestest klotrimasool, mikonasool), kõrvaltoimete (nt päevadest. Vajadusel makroliidantibiootikumid (nt neurotoksilisus, QT-intervalli vähendada takroliimuse asitromütsiin), kaltsiumikanali pikenemine) riski (vt annust (vt lõik 4.2). Jälgida blokaatorid (nt nifedipiin, lõik 4.4). Võib esineda hoolikalt neerufunktsiooni, nikardipiin, diltiaseem, takroliimusesisalduse kiire EKG-d QT-intervalli verapamiil), amiodaroon, suurenemine. pikenemise suhtes ja muid danasool, etünüülöstradiool, kõrvaltoimeid.

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses lansoprasool, omeprasool, HCV viirusevastased ravimid elbasviir/grasopreviir ja glekapreviir/pibrentasviir, CMV viirusevastane ravim letermoviir ja türosiinkinaasi inhibiitorid nilotiniib, krisotiniib ja imatiniib ning (Hiina) taimsed ravimid, mis sisaldavad Schisandra sphenanthera ekstrakte In vitro on järgmised ravimid Võivad suurendada Jälgida takroliimuse olnud takroliimuse metabolismi takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni potentsiaalsed inhibiitorid: kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral bromokriptiin, kortisoon, dapsoon, suurendada tõsiste vähendada takroliimuse ergotamiin, gestodeen, lidokaiin, kõrvaltoimete (nt annust (vt lõik 4.2). mefenütoiin, midasolaam, neurotoksilisus, QT-intervalli nilvadipiin, noretisteroon, pikenemine) riski (vt Jälgida hoolikalt kinidiin, tamoksifeen lõik 4.4). neerufunktsiooni, EKG-d Tugevad CYP3A4 indutseerijad: Võivad vähendada Soovitatav on vältida rifampitsiin, fenütoiin, takroliimuse minimaalset samaaegset kasutamist. Kui karbamasepiin, apalutamiid, kontsentratsiooni täisveres ja see on vältimatu, võivad ensalutamiid, mitotaan või suurendada patsiendid vajada naistepuna (Hypericum äratõukereaktsiooni riski (vt takroliimuse annuse perforatum) lõik 4.4). suurendamist. Muutused Mõõdukad CYP3A4 indutseerijad: Võivad vähendada Jälgida takroliimuse metamisool, fenobarbitaal, takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni isoniasiid, rifabutiin, efavirens, kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral etraviriin, nevirapiin; nõrgad suurendada suurendada takroliimuse CYP3A4 indutseerijad: äratõukereaktsiooni riski (vt annust (vt lõik 4.2). Hoolikalt flukloksatsilliin lõik 4.4). tuleb jälgida siiriku Kaspofungiin Võib vähendada takroliimuse Jälgida takroliimuse

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Kannabidiool (P-gp inhibiitor) Takroliimuse ja kannabidiooli Takroliimuse ja kannabidiooli Ravimid, millel on teadaolevalt Takroliimus seondub Jälgida takroliimuse suur afiinsus plasmavalkude ulatuslikult plasmavalkudega. minimaalset kontsentratsiooni suhtes, nt: MSPVA-d, suukaudsed Tuleb arvestada võimalike täisveres ja vajaduse korral antikoagulandid, suukaudsed koostoimetega teiste kohandada takroliimuse diabeediravimid toimeainetega, millel on annust (vt lõik 4.2). Prokineetilised ained: Võivad suurendada Jälgida takroliimuse metoklopramiid, tsimetidiin ja takroliimuse minimaalset minimaalset kontsentratsiooni magneesiumalumiiniumhüdroksiid kontsentratsiooni täisveres ja täisveres ja vajaduse korral Kortikosteroidide säilitusannused Võivad vähendada Jälgida takroliimuse Prednisolooni või Ägeda äratõukereaktsiooni Jälgida takroliimuse metüülprednisolooni suur annus raviks manustamisel võvad minimaalset kontsentratsiooni Otsese toimega viirusevastane ravi Võib mõjutada takroliimuse Jälgida takroliimuse

Ravimi/aine klass või nimetus Ravimite koostoime mõju Soovitused seoses Takroliimuse samaaegne manustamine koos imetajate rapamütsiini märklaua (mTOR) inhibiitoriga (nt siroliimus, everoliimus) võib suurendada trombootilise mikroangiopaatia (sh hemolüütilis-ureemiline sündroom ja trombootiline trombotsütopeeniline purpur) tekkeriski (vt lõik 4.4).

Kuna ravi takroliimusega võib põhjustada hüperkaleemiat või süvendada olemasolevat hüperkaleemiat, tuleb vältida kaaliumi suurte annuste või kaaliumi säästvate diureetikumide (nt amiloriid, triamtereen või spironolaktoon) kasutamist (vt lõik 4.4). Ettevaatlik tuleb olla, kui takroliimust kasutatakse koos teiste seerumi kaaliumisisaldust suurendavate ravimitega, nagu trimetoprim ja kotrimoksasool (trimetoprim/sulfametoksasool), kuna teadaolevalt toimib trimetoprim kaaliumi säästva diureetikumina, nagu amiloriid. Soovitatav on seerumi kaaliumisisalduse hoolikas jälgimine.

Takroliimuse toime teiste ravimite metabolismile Takroliimus on teadaolevalt CYP3A4 inhibiitor; järelikult võib takroliimuse ja CYP3A4 vahendusel metaboliseeruvate ravimite samaaegne kasutamine mõjutada viimaste metabolismi.

Takroliimuse samaaegsel manustamisel pikeneb tsüklosporiini poolväärtusaeg. Veel võivad tekkida sünergistlikud/aditiivsed nefrotoksilised toimed. Seetõttu ei soovitata tsüklosporiini ja takroliimuse kombineeritud manustamist ning ettevaatlik peab olema takroliimuse manustamisel patsientidele, kes on eelnevalt saanud tsüklosporiini (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Takroliimuse toimel on suurenenud fenütoiini kontsentratsioon veres.

Kuna takroliimuse toimel võib väheneda hormonaalsete kontratseptiivide kliirens, võib hormoonide ekspositsioon suureneda, mistõttu tuleb eriti hoolikalt valida rasestumisvastaseid meetodeid.

Takroliimuse ja statiinide vaheliste koostoimete kohta on piiratud andmeid. Kliinilised andmed näitavad, et takroliimuse samaaegsel manustamisel püsib statiinide farmakokineetika suures osas muutumatuna.

Loomkatsed on näidanud, et takroliimus võib potentsiaalselt vähendada pentobarbitaali ja antipüriini kliirensit ning pikendada poolväärtusaega. Mükofenoolhape Ettevaatlik tuleb olla kombineeritud ravi muutmisel tsüklosporiinilt, mis häirib mükofenoolhappe enterohepaatilist retsirkulatsiooni, takroliimusele, millel vastav toime puudub, sest see võib põhjustada mükofenoolhappe ekspositsiooni muutusi. Ravimid, mis mõjutavad mükofenoolhappe enterohepaatilist tsüklit, võivad vähendada mükofenoolhappe sisaldust plasmas ja nõrgendada efektiivsust. Ravi muutmisel tsüklosporiinilt takroliimusele või vastupidi võib vajalik olla mükofenoolhappe terapeutiline jälgimine.

Immunosupressandid võivad mõjutada vaktsinatsiooni immuunvastust ja vaktsineerimine ravi ajal takroliimusega võib olla vähem efektiivne. Vältida tuleb nõrgestatud elusvaktsiinide kasutamist (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Naistelt saadud andmed näitavad, et takroliimus läbib platsentat. Vastsündinutel on hüperkaleemia risk (nt esinemissagedus vastsündinutel 7,2%, st 8 juhtu 111-st), millel on kalduvus iseenesest normaliseeruda. Takroliimuse kasutamist raseduse ajal võib kaaluda juhul, kui ei ole ohutumaid alternatiive ja kui ravist saadav kasu õigustab võimalikku riski lootele. Pärast in utero kokkupuudet ravimiga soovitatakse vastsündinut jälgida takroliimuse võimalike kõrvaltoimete suhtes (eriti toimet neerudele).

Müügiloa saamise järgse mittesekkuva ohutusuuringu tulemused [EUPAS37025] Müügiloa saamise järgses ohutusuuringus analüüsiti 2905 raseduse andmeid registrist Transplant Pregnancy Registry International (TPRI), et hinnata takroliimusega ravitud naiste (383 prospektiivselt teatatud, sealhulgas 247 neeru- ja 136 maksasiirdamisega patsienti) ja teiste immunosupressantidega ravitud naiste ravitulemusi. Piiratud andmete põhjal (289 prospektiivselt teatatud rasedust takroliimuse ekspositsiooniga esimesel trimestril) ei viidanud uuringutulemused suuremale märkimisväärsete väärarendite riskile. Takroliimusega ravitud naiste seas täheldati iseenesliku abordi suuremat esinemissagedust võrreldes alternatiivsete immunosupressantidega. Neerusiirdamise läbinud patsientide seas oli takroliimusega ravitud naistel suurem ka preeklampsia esinemissagedus. Üldiselt ei olnud siiski piisavalt tõendeid, et teha järeldusi nende tulemuste riski kohta. Neeru- ja maksasiirdamise läbinud patsientide seas, kes puutusid kokku takroliimusega, oli 45…55% elussündidest enneaegsed, kusjuures 75…85%-l oli sünnikaal gestatsiooniea kohta normaalne. Sarnaseid tulemusi täheldati ka teiste immunosupressantide puhul, kuigi järelduste tegemist takistas piisava tõendusmaterjali puudumine.

Rottidel ja küülikutel põhjustas takroliimus embrüo-loote toksilisust annustes, mis olid toksilised emasloomale (vt lõik 5.3).

Imetamine Inimestelt saadud andmed näitavad, et takroliimus eritub rinnapiima. Kuna ei saa välistada kahjulikke toimeid vastsündinule, ei ole imetamine Dailiporti kasutamise ajal lubatud.

Fertiilsus Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele, mis avaldus spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemisena (vt lõik 5.3).

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Takroliimus võib põhjustada neuroloogilisi ja nägemishäireid. Need toimed võivad tugevneda, kui takroliimusega ravimise ajal tarvitatakse alkoholi. Takroliimuse toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Immunosupressiivsete ravimite kõrvaltoimeid on põhihaiguse ja samaaegse mitmete ravimite kasutamise tõttu sageli raske tuvastada.

Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimed (esinevad > 10% patsientidest) on treemor, neerukahjustus, hüperglükeemilised seisundid, suhkurtõbi, hüperkaleemia, infektsioonid, hüpertensioon ja unetus.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel). Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Infektsioonid ja infestatsioonid Nagu ka teiste tugevatoimeliste immunosupressiivsete ravimite puhul, on takroliimust saavatel patsientidel sageli suurenenud risk infektsioonide tekkeks (viirus-, bakteriaalsed, seeninfektsioonid ja

algloomadest põhjustatud infektsioonid). Olemasolevate infektsioonide kulg võib raskeneda. Tekkida võivad nii generaliseerunud kui ka lokaliseerunud infektsioonid.

CMV infektsiooni, BK-viirusega seotud nefropaatia ning JC-viirusega seotud progressiivse multifokaalse leukoentsefalopaatia (PML) juhtusid on kirjeldatud immunosupressante, sealhulgas takroliimust, kasutavatel patsientidel.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid) Immunosupressiivset ravi saavatel patsientidel on suurenenud risk pahaloomuliste kasvajate tekkeks. Takroliimuse raviga seoses on kirjeldatud healoomulisi ja pahaloomulisi kasvajaid, sealhulgas EBV-ga seotud lümfoproliferatiivseid haigusi, naha pahaloomulisi kasvajaid ja Kaposi sarkoomi.

Vere ja lümfisüsteemi häired Sage: aneemia, trombotsütopeenia, leukopeenia, punaste vereliblede analüüside kõrvalekalded, leukotsütoos Aeg-ajalt: koagulopaatiad, pantsütopeenia, neutropeenia, kõrvalekalded hüübimis- ja veritsusanalüüsides, trombootiline mikroangiopaatia Harv: trombootiline trombotsütopeeniline purpur, hüpoprotrombineemia Teadmata: isoleeritud erütrotsütaarne aplaasia, agranulotsütoos, hemolüütiline aneemia, febriilne neutropeenia

Immuunsüsteemi häired Takroliimust saavatel patsientidel on täheldatud allergilisi ja anafülaktoidseid reaktsioone (vt lõik 4.4).

Endokriinsüsteemi häired Harv: hirsutism

Ainevahetus- ja toitumishäired Väga sage: suhkurtõbi, hüperglükeemilised seisundid, hüperkaleemia Sage: metaboolne atsidoos, muud elektrolüütide tasakaalu muutused, hüponatreemia, vedeliku ülekoormus, hüperurikeemia, hüpomagneseemia, hüpokaleemia, hüpokaltseemia, söögiisu vähenemine, hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia, hüpertriglütserideemia, hüpofosfateemia Aeg-ajalt: dehüdratsioon, hüpoglükeemia, hüpoproteineemia, hüperfosfateemia

Psühhiaatrilised häired Väga sage: unetus Sage: segasus ja desorientatsioon, depressioon, ärevuse sümptomid, hallutsinatsioonid, psüühikahäired, depressioon, meeleoluhäired, hirmuunenäod Aeg-ajalt: psühhootiline häire Närvisüsteemi häired Väga sage: peavalu, treemor Sage: närvisüsteemi häired, krambihood, teadvuse häired, perifeersed neuropaatiad, pearinglus, paresteesiad ja düsesteesiad, kirjutamisraskused aeg-ajalt: entsefalopaatia, kesknärvisüsteemi hemorraagiad ja tserebrovaskulaarsed atakid, kooma, kõne- ja keelehäired, paralüüs ja parees, amneesia Harv: hüpertoonia Väga harv: müasteenia Teadmata: pöörduv posterioorse entsefalopaatia sündroom (PRES)

Silma kahjustused Sage: silma kahjustused, nägemise hägustumine, fotofoobia Aeg-ajalt: katarakt Harv: pimesus Teadmata: nägemisnärvi neuropaatia

Kõrva ja labürindi kahjustused Sage: tinnitus Aeg-ajalt: hüpoakuusia Harv: neurosensoorne kurtus Väga harv: kuulmislangus

Südame häired Sage: isheemilised pärgarterite häired, tahhükardia Aeg-ajalt: südamepuudulikkus, ventrikulaarsed arütmiad ja südameseiskus, supraventrikulaarsed arütmiad, kardiomüopaatiad, ventrikulaarne hüpertroofia, südamepekslemine harv: perikardi efusioon Väga harv: torsades de pointes

Vaskulaarsed häired Väga sage: hüpertensioon Sage: trombemboolsed ja isheemilised tüsistused, hüpotensiivsed vaskulaarsed häired, hemorraagia, perifeersed vaskulaarsed häired Aeg-ajalt: jäsemete süvaveenitromboos, šokk, infarkt

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Sage: parenhüümsed kopsuhaigused, hingeldus, pleura efusioon, köha, farüngiit, ninakinnisus ja põletikud Aeg-ajalt: hingamispuudulikkus, respiratoorsed häired, astma harv: äge respiratoorse distressi sündroom

Seedetrakti häired Väga sage: kõhulahtisus, iiveldus sage: seedetrakti nähud ja sümptomid, oksendamine, seedetrakti- ja kõhuvalud, seedetrakti põletikulised haigused, seedetrakti verejooksud, seedetrakti haavand ja perforatsioon, astsiit, stomatiit ja haavandid, kõhukinnisus, düspeptilised nähud ja sümptomid, kõhugaasid, kõhupuhitus ja kõhu suurenemine, vedel iste Aeg-ajalt: äge ja krooniline pankreatiit, paralüütiline iileus, gastroösofageaalne reflukshaigus, maotühjenemise häired harv: pankrease pseudotsüst, subiileus

Maksa ja sapiteede häired Sage: sapijuha haigused, hepatotsellulaarne kahjustus ja hepatiit, kolestaas ja ikterus harv: venooklusiivne maksahaigus, maksaarteri tromboos Väga harv: maksapuudulikkus Naha ja nahaaluskoe kahjustused Sage: lööve, kihelus, alopeetsia, akne, suurenenud higistamine Aeg-ajalt: dermatiit, valgustundlikkus harv: toksiline epidermise nekrolüüs (Lyelli sündroom) Väga harv: Stevensi-Johnsoni sündroom

Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Sage: liigesevalu, seljavalu, lihasspasmid, jäsemevalu Aeg-ajalt: liigesekahjustused harv: vähenenud liikuvus

Neerude ja kuseteede häired Väga sage: neerukahjustus Sage: neerupuudulikkus, äge neerupuudulikkus, toksiline nefropaatia, neerutorukeste nekroos, kuseteede häired, oliguuria, põie ja ureetra sümptomid

Aeg-ajalt: hemolüütilis-ureemiline sündroom, anuuria Väga harv: nefropaatia, hemorraagiline tsüstiit

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired Aeg-ajalt: düsmenorröa ja emaka veritsus

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Sage: palavik, valu ja ebamugavustunne, asteenilised seisundid, tursed, kehatemperatuuri tajumise häired aeg-ajalt: gripilaadne haigus, närvilisus, halb enesetunne, hulgiorganpuudulikkus, survetunne rindkeres, temperatuuritalumatus harv: kukkumine, haavand, rindkere pingsus, janu Väga harv: rasvkoe suurenemine Teadmata: febriilne neutropeenia

Uuringud Väga sage: kõrvalekalded maksafunktsiooni analüüsides Sage: vere leeliselise fosfataasi aktiivsuse suurenemine, kehakaalu suurenemine Aeg-ajalt: amülaasisisalduse suurenemine, kõrvalekalded EKG-s, südame löögisageduse ja pulsi muutused, kehakaalu vähenemine, vere laktaatdehüdrogenaasi aktiivsuse suurenemine Väga harv: ebanormaalne ehhokardiogramm, elektrokardiogrammi pikenenud QT Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Sage: primaarne siiriku funktsioonihäire

On täheldatud ravivigu, sealhulgas takroliimust kohe või prolongeeritult vabastavate ravimvormide tahtmatut, ettekavatsemata või järelevalveta asendamist. Sellega seoses on teatatud mitmest transplantaadi äratõukereaktsioonist (sagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Jäseme valu on kirjeldatud mitmetes avaldatud juhtumi aruannetes kaltsineuriini inhibiitori indutseeritud valusündroomi (Calcineurin-Inhibitor Induced Pain Syndrome, CIPS) osana. See esineb tavaliselt kahepoolse ja sümmeetrilise, tugeva üleneva valuna alajäsemetes ning võib olla seotud takroliimuse terapeutilise annuse ületamisega. See sündroom võib reageerida takroliimuse annuse vähendamisele. Mõnedel juhtudel oli vajalik üleminek alternatiivsele immunosupressioonile.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Kogemus üleannustamisega on piiratud. Teatatud on mitmest takroliimuse juhusliku üleannustamise juhust; sümptomiteks on olnud treemor, peavalu, iiveldus ja oksendamine, infektsioonid, urtikaaria, letargia ja vere jääklämmastiku, seerumi kreatiniini ning alaniinaminotransferaasi sisalduse suurenemine. Spetsiifilist antidooti takroliimuse ravile ei ole. Üleannustamise korral tuleb rakendada üldtoetavaid meetmeid ja sümptomaatilist ravi.

Suure molekulkaalu, vähese vesilahustuvuse ning ulatusliku erütrotsüütide ja plasmavalkudega seondumise tõttu ei ole takroliimus dialüüsitav. Üksikutel väga suure plasmakontsentratsiooniga patsientidel on toksiliste kontsentratsioonide vähendamisel olnud efektiivsed hemofiltratsioon või - diafiltratsioon. Suukaudse intoksikatsiooni korral võivad aidata maoloputus ja/või adsorbendid (nt aktiivsüsi), kui neid kasutatakse vahetult pärast manustamist.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: immunosupressandid, kaltsineuriini inhibiitorid, ATC-kood: L04AD02

Toimemehhanism Molekulaarsel tasandil avaldub takroliimuse toime seondumisel tsütosoolse proteiiniga (FKBP12), mis vastutab toimeaine intratsellulaarse akumulatsiooni eest. FKBP12-takroliimuse kompleks seondub selektiivselt ja konkureerivalt ning inhibeerib kaltsineuriini, põhjustades kaltsiumist sõltuva T-raku signaaliedastuse blokaadi, takistades seeläbi tsütokiini geenide transkriptsiooni.

Farmakodünaamilised toimed Takroliimus on väga tugev immunosupressant, mille tõhusust on kontrollitud nii in vitro kui ka in vivo katsetes.

Eriti pärsib takroliimus tsütotoksiliste lümfotsüütide moodustumist, mis on peamiselt vastutavad äratõukereaktsiooni eest. Takroliimus pärsib T-raku aktivatsiooni ja T-helper-rakust sõltuvat B-raku proliferatsiooni, samuti lümfokiinide formeerumist (nagu interleukiin-2, -3 ja γ-interferoon) ning interleukiin-2 retseptori ekspressiooni.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Üks kord ööpäevas võetava takroliimuse preparaadiga läbi viidud kliiniliste uuringute tulemused

Maksasiirdamine Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust kohe vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis kortikosteroididega võrreldi 471 patsiendil, kellele oli tehtud de novo maksasiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 237) 32,6% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 234) 29,3%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust kohe vabastavad kapslid) oli 3,3% [95% usaldusvahemik (–5,7%; 12,3%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 89,2% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 90,8%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 25 patsienti (14 naist, 11 meest) ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 24 patsienti (5 naist, 19 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 85,3% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 85,6%. Neerusiirdamine Nii takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite kui ka takroliimust kohe vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis mükofenolaatmofetiili (MMF) ja kortikosteroididega võrreldi 667 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. Biopsiad kinnitasid, et ägeda äratõukereaktsiooni esinemissagedus esimese 24 nädala jooksul pärast siirdamist oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas (N = 331) 18,6% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 336) 14,9%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – takroliimust kohe vabastavad kapslid) oli 3,8% [95% usaldusvahemik (–2,1%; 9,6%)]. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,9% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 97,5%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 10 patisenti (3 naist, 7 meest) ja takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 8 patsienti (3 naist, 5 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 91,5% ja takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 92,8%.

Nii takroliimust kohe vabastavate kapslite, tsüklosporiini kui ka takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite efektiivsust ja ohutust kasutamisel kombinatsioonis basiliksimabi antikeha induktsiooni, MMF- i ja kortikosteroididega võrreldi 638 patsiendil, kellele oli tehtud de novo neerusiirdamine. 12-kuuline ebaõnnestumise (mille all mõeldi surma, siiriku kaotust, biopsiaga kinnitatud ägedat äratõukereaktsiooni või patsiendi kadumist jälgimise ajal) määr oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas

(N = 214) 14,0%, takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas (N = 212) 15,1% ja tsüklosporiini rühmas (N = 212) 17,0%. Ravimitevaheline erinevus (takroliimust prolongeeritult vabastavad kapslid – tsüklosporiin) oli –3,0% [95,2% usaldusvahemik (–9,9%; 4,0%)] takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel ning –1,9% (takroliimust kohe vabastavad kapslid – tsüklosporiin) [95,2% usaldusvahemik (–8,9%; 5,2%)] takroliimust kohe vabastavate kapslite ja tsüklosporiini võrdlemisel. Patsientide 12-kuuline elulemusmäär oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 98,6%, takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 95,7% ja tsüklosporiini puhul 97,6%; takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite rühmas suri 3 patsienti (kõik mehed), takroliimust kohe vabastavate kapslite rühmas 10 patsienti (3 naist, 7 meest) ja tsüklosporiini rühmas 6 patsienti (3 naist, 3 meest). Siiriku 12-kuuline elulemus oli takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul 96,7%, takroliimust kohe vabastavate kapslite puhul 92,9% ja tsüklosporiini puhul 95,7%.

Takroliimust kohe vabastavate kapslite kaks korda ööpäevas manustamise kliiniline efektiivsus ja ohutus esmase organtransplantatsiooni korral Prospektiivsetes uuringutes analüüsiti takroliimust kohe vabastavate kapslite kasutamist primaarse immunosupressandina ligikaudu 175 patsiendil pärast kopsu-, 475 patsiendil pärast kõhunäärme- ja 630 patsiendil pärast soolesiirdamist. Nendes avaldatud uuringutes oli takroliimust kohe vabastavate kapslite ohutusprofiil üldiselt sarnane suurtes uuringutes kirjeldatuga, kus takroliimust prolongeeritult vabastavaid kapsleid kasutati esmase ravina pärast maksa-, neeru- ja südamesiirdamist. Järgnevalt on toodud kokkuvõte suurtes uuringutes saadud efektiivsuse tulemustest iga näidustuse puhul.

Kopsusiirdamine Takroliimust kohe vabastavate kapslite hiljutise mitmekeskuselise uuringu vaheanalüüsis vaadeldi 110 patsienti, kes randomiseeriti 1 : 1 saama kas takroliimust või tsüklosporiini. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,01...0,03 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,05...0,3 mg/kg ööpäevas. Takroliimusega ravitud patsientidel täheldati tsüklosporiini saanud patsientidega võrreldes vähem akuutse äratõukereaktsiooni episoode (11,5% versus 22,6%) ning vähem kroonilise äratõukereaktsiooni juhte ja oblitereerivat bronhioliiti (2,86% versus 8,57%) esimese transplantatsioonijärgse aasta jooksul. Patsientide esimese aasta elulemus oli takroliimuse grupis 80,8% ja tsüklosporiini grupis 83%.

Ühes teises randomiseeritud uuringus osales 66 takroliimusega ja 67 tsüklosporiiniga ravitud patsienti. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,025 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,15 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 10...20 ng/ml. Patsientide esimese aasta elulemus oli 83% takroliimuse grupis ja 71% tsüklosporiini grupis, teise aasta elulemus oli vastavalt 76% ja 66%. Akuutse äratõukereaktsiooni episoode 100 patsientpäeva kohta esines arvuliselt vähem takroliimuse grupis (0,85 episoodi), kui tsüklosporiini grupis (1,09 episoodi). Oblitereeriv bronhioliit avaldus takroliimuse grupis 21,7% patsientidest, võrreldes 38,0%-ga tsüklosporiini grupis (p = 0,025). Märkimisväärselt rohkem tsüklosporiiniga ravitud patsiente (n = 13) vajas ravi vahetust takroliimuse vastu kui vastupidi (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580). Kahe keskusega lisauuringus randomiseeriti 26 patsienti takroliimuse gruppi ja 24 patsienti tsüklosporiini gruppi. Takroliimuse manustamist alustati intravenoosse püsiinfusioonina annuses 0,05 mg/kg ööpäevas ja suukaudset takroliimust manustati annuses 0,1...0,3 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 12...15 ng/ml. Esimese aasta elulemus oli 73,1% takroliimuse grupis ja 79,2% tsüklosporiini grupis. Akuutsete äratõukereaktsioonide puudumine oli takroliimuse grupis sagedasem 6 kuud (57,7% versus 45,8%) ja 1 aasta pärast kopsusiirdamist (50% versus 33,3%). Kolm uuringut näitasid sarnast elulemust. Akuutseid äratõukereaktsioone oli arvuliselt vähem takroliimuse kasutamisel kõigis kolmes uuringus ja üks uuringutest näitas takroliimuse puhul oblitereeriva bronhioliidi oluliselt väiksemat esinemissagedust.

Kõhunäärmesiirdamine Takroliimust kohe vabastavate kapslite mitmekeskuseline uuring hõlmas 205 patsienti (samaaegselt läbiviidud kõhunäärme-neeru siirdamine), kes randomiseeriti takroliimuse (n = 103) või tsüklosporiini

(n = 102) gruppi. Protokolli järgi oli takroliimuse suukaudne algannus 0,2 mg/kg ööpäevas koos järgneva annuse korrigeerimisega, et saavutada minimaalne kontsentratsioon 8...15 ng/ml 5. päevaks ja 5...10 ng/ml 6 kuu pärast. Kõhunäärmesiirikuga patsientide elulemus pärast esimest aastat oli märkimisväärselt suurem takroliimuse (91,3%) kui tsüklosporiini puhul (74,5%) (p < 0,0005), arvestades asjaolu, et neerusiirikuga patsientide elulemus oli sarnane mõlemas grupis. Kokku vahetas 34 patsienti ravi tsüklosporiinilt takroliimusele, samal ajal kui ainult 6 takroliimusega patsienti vajasid alternatiivset ravi.

Soolesiirdamine Ühekeskuselise kliinilise uuringu publitseeritud andmed takroliimust kohe vabastavate kapslite kasutamise kohta esmase ravina pärast soolesiirdamist näitasid, et 155 takroliimust ja prednisooni saava patsiendi (65 soolesiirikuga, 75 maksa- ja soolesiirikuga ning 25 mitme siseelundi siirikuga patsienti) protokollitud elulemus oli pärast 1. aastat 75%, pärast 5. aastat 54% ja pärast 10. aastat 42%. Esialgu oli takroliimuse suukaudne algannus 0,3 mg/kg ööpäevas. Tulemused muutusid pidevalt paremaks kasvavate kogemuste varal 11 aasta jooksul. Mitmed uuendused, nagu Epsteini-Barri (EBV) ja CMV infektsioonide varajase avastamise meetodid, luuüdi kasvatamine, interleukiin-2 antagonisti daklizumabi täiendav kasutamine, takroliimuse väiksemad algannused minimaalse sihtkontsentratsiooniga 10...15 ng/ml ja uusima meetodina siiriku kiiritamine, on aidanud aja jooksul kaasa tulemuste paranemisele selle näidustuse korral.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine Inimestel võib takroliimus imenduda kogu seedetrakti ulatuses. Üldiselt imendub takroliimus kiiresti. Dailiport on takroliimust prolongeeritult vabastav ravimvorm, mis suukaudse manustamise järgselt imendub aeglasemalt – keskmine aeg maksimaalse kontsentratsiooni (C ) saabumiseni veres on ligikaudu 2 tundi (t ). max Imendumine on varieeruv ja takroliimuse (uuringutes kasutati toimeainet kohe vabastavaid kapsleid) keskmine suukaudne biosaadavus jääb vahemikku 20%...25% (individuaalne vahemik täiskasvanud patsientidel 6%...43%). Takroliimuse suukaudne biosaadavus toimeainet prolongeeritult vabastavatest kapslitest vähenes ravimi manustamisel pärast sööki. Koos toiduga manustamisel vähenesid toimeainet prolongeeritult vabastavate kapslite kasutamisel nii takroliimuse imendumise kiirus kui ka imendunud kogus. Sapivoolus ei mõjuta takroliimuse imendumist, mistõttu võib ravi Dailiportiga alustada suukaudselt. Takroliimuse toimeainet prolongeeritult vabastava ravimvormi kasutamisel esineb tugev korrelatsioon AUC ja täisvere minimaalse püsikontsentratsiooni vahel. Täisvere minimaalsete kontsentratsioonide jälgimise abil saab seetõttu hästi hinnata süsteemset ekspositsiooni.

Jaotumine Pärast intravenoosset infusiooni võib takroliimuse dispositsiooni inimesel kirjeldada kahefaasilisena. Süsteemses vereringes seondub takroliimus tugevalt erütrotsüütidega, andes ligikaudseks täisvere/plasmakontsentratsiooni jaotumise suhtarvuks 20 : 1. Vereplasmas seondub takroliimus ulatuslikult (> 98,8%) plasmavalkudega, peamiselt seerumi albumiini ja happelise α1-glükoproteiiniga.

Takroliimus jaotub organismis laialdaselt. Plasmakontsentratsioonidel põhinev tasakaaluoleku jaotusruumala on ligikaudu 1300 liitrit (terved isikud). Vastavad täisverel põhinevad andmed olid keskmiselt 47,6 liitrit.

Biotransformatsioon Takroliimus metaboliseerub ulatuslikult maksas, peamiselt tsütokroom P450-3A4 ja tsütokroom P450- 3A5 (CYP3A5) kaudu. Takroliimus metaboliseerub märkimisväärselt ka sooleseinas. Kindlaks on tehtud mitu metaboliiti. Ainult ühel neist on in vitro takroliimusega sarnane immunosupressiivne toime. Teistel metaboliitidel on vaid nõrk immunosupressiivne toime või puudub see üldse. Süsteemses

vereringes leidub vaid üks inaktiivne metaboliit väikeses kontsentratsioonis. Seetõttu ei mõjuta metaboliidid takroliimuse farmakoloogilist toimet.

Eritumine Takroliimus on väikese kliirensiga aine. Tervetel isikutel oli keskmine kogu keha kliirens 2,25 l/h, arvestatuna täisvere kontsentratsioonide alusel. Maksa-, neeru- ja südametransplantaadiga täiskasvanud patsientidel olid väärtused vastavalt 4,1 l/h, 6,7 l/h ja 3,9 l/h. Sellised tegurid, nagu väike hematokrit ja valgusisaldus, mis põhjustavad takroliimuse seondumata fraktsiooni suurenemist, või kortikosteroidide indutseeritud metabolismi suurenemine, on arvatavasti vastutavad kliirensi suuremate väärtuste eest pärast transplantatsiooni. Takroliimuse poolväärtusaeg on pikk ja varieeruv. Tervetel isikutel on täisvere keskmine poolväärtusaeg ligikaudu 43 tundi.

Pärast radioaktiivselt 14C-märgistatud takroliimuse intravenoosset ja suukaudset manustamist eritus enamik radioaktiivsusest väljaheitega. Ligikaudu 2% radioaktiivsusest eritus uriiniga. Vähem kui 1% muutumatul kujul takroliimusest määrati kindlaks uriinis ja roojas, mis näitab, et takroliimus metaboliseerub enne eliminatsiooni peaaegu täielikult: sapp on peamine eritumistee.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Rottide ja paavianidega läbiviidud toksilisuse uuringutes olid esmased kahjustatud organid neerud ja pankreas. Rottidel põhjustas takroliimus toksilisi toimeid närvisüsteemile ja silmadele. Pöörduvaid kardiotoksilisi toimeid täheldati küülikutel pärast takroliimuse veenisisest manustamist. Takroliimuse manustamisel intravenoosselt kiire infusiooni/boolussüstena annuses 0,1…1,0 mg/kg, on mõnedel loomaliikidel täheldatud QTc-pikenemist. Maksimaalsed plasmakontsentratsioonid, mis nende annuste manustamisel saadi, olid 150 ng/ml, mis on üle 6 korra suurem keskmistest plasmakontsentratsioonidest, mida täheldati takroliimust prolongeeritult vabastavate kapslite puhul kliinilise transplantatsiooni käigus.

Embrüofetaalset toksilisust täheldati rottidel ja küülikutel ning see piirdus annustega, mis põhjustasid emasloomadel märkimisväärset kahjustust. Rottidel häirus emasloomade reproduktiivne funktsioon (sh poegimine) toksiliste annuste kasutamisel ning järglastel olid vähenenud sünnikaal, elulemus ja kasv. Rottidel täheldati takroliimuse negatiivset mõju isasloomade viljakusele (spermatosoidide arvu ja liikuvuse vähenemine).

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Kapsli sisu Etüültselluloos Hüpromelloos Laktoosmonohüdraat Magneesiumstearaat

Kapsli kest 0,5 mg ja 2 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin Tartrasiin (E102

1 mg ja 3 mg kapslid

Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin

5 mg kapslid Briljantsinine FCF (E133) Alluurpunane AC (E129) Titaandioksiid (E171) Päikeseloojangukollane FCF (E110) Želatiin Erütrosiin (E127)

Trükitint Šellakvaap Alluurpunane AC alumiiniumlakkvärv (E129) Briljantsinine FCF alumiiniumlakkvärv (E133) Päikeseloojangukollane FCF alumiiniumlakkvärv (E110) Propüleenglükool (E1520) Letsitiin (soja) Simetikoon

6.2 Sobimatus

Takroliimus ei sobi kokku PVC-ga. Torud, süstlad ja muud vahendid, mida kasutatakse takroliimuse kapsli sisust suspensiooni valmistamiseks ei tohi sisaldada PVC-d.

6.3 Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Pärast koti avamist: 1 aasta.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida originaalpakendis (alumiiniumkotis), valguse ja niiskuse eest kaitstult.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Alumiiniumkotti suletud PVC/PVDC//alumiiniumblister koos kuivatusainega.

Pakendi suurused: 30, 50, 60 (2 x 30) ja 100 (2 x 50) toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit blistris ja 30 x 1, 50 x 1, 60 x 1 (2 x 30) ja 100 x 1 (2 x 50) toimeainet prolongeeritult vabastavat kõvakapslit üksikannuselistes perforeeritud blistrites.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Sandoz d.d.

Verovškova 57 SI-1000 Ljubljana Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

0,5 mg: 995619 1 mg: 995719 2 mg: 995819 3 mg: 995919 5 mg: 996019

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 04.11.2019 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 29.05.2024

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

November 2025