Darunavir teva - õhukese polümeerikattega tablett (800mg)

ATC Kood: J05AE10
Toimeaine: darunaviir
Tootja: Teva B.V.

Artikli sisukord

DARUNAVIR TEVA
õhukese polümeerikattega tablett (800mg)


Pakendi infoleht: teave kasutajale

Darunavir Teva, 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid darunaviir

Enne ravimi võtmist lugege hoolikalt infolehte, sest siin on teile vajalikku teavet.

-Hoidke infoleht alles, et seda vajadusel uuesti lugeda.

-Kui teil on lisaküsimusi, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

-Ravim on välja kirjutatud üksnes teile. Ärge andke seda kellelegi teisele. Ravim võib olla neile kahjulik, isegi kui haigusnähud on sarnased.

-Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Vt lõik 4.

Infolehe sisukord

1.Mis ravim on Darunavir Teva ja milleks seda kasutatakse

2.Mida on vaja teada enne Darunavir Teva võtmist

3.Kuidas Darunavir Teva’t võtta

4.Võimalikud kõrvaltoimed

5.Kuidas Darunavir Teva’t säilitada

6.Pakendi sisu ja muu teave

1.Mis ravim on Darunavir Teva ja milleks seda kasutatakse

Mis ravim on Darunavir Teva?

Darunavir Teva sisaldab toimeainena darunaviiri. Darunavir Teva on retroviirusvastane ravim, mida kasutatakse inimeste immuunpuudulikkuse viiruse (HIV) ravis. See kuulub ravimite rühma, mida nimetatakse proteaasi inhibiitoriteks. Darunavir Teva toimib, vähendades HIV hulka organismis. See parandab immuunsüsteemi seisundit ja vähendab HIV infektsiooniga seotud haiguste tekkeriski.

Milleks seda kasutatakse?

Darunavir Teva 800 mg kasutatakse HIV infektsiooniga täiskasvanute ja laste (3-aastased ja vanemad, kehakaaluga vähemalt 40 kg) raviks:

-kes ei ole varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid;

-teatud patsientide raviks, kes on varem kasutanud teisi retroviirusvastaseid ravimeid (selle teeb kindlaks teie arst).

Darunavir Teva’t peab võtma koos väikeses annuses ritonaviiri ja HIV vastaste teiste ravimitega. Arst arutab teiega, milline ravimite kombinatsioon on teile sobivaim.

2. Mida on vaja teada enne Darunavir Teva’ võtmist

Ärge võtke Darunavir Teva’t:

-kui olete darunaviiri, ritonaviiri või selle ravimi mis tahes koostisosade (loetletud lõigus 6) suhtes allergiline.

-kui teil on raske maksahaigus. Kui te ei ole kindel, kui raske on teie maksahaigus, küsige oma arstilt. Võimalik, et tuleb teha täiendavaid uuringuid.

Ärge kasutage Darunavir Teva’t koos järgmiste ravimitega

Kui te võtate mõnda neist ravimitest, pidage nõu oma arstiga, kas on tarvis minna üle teistele ravimitele

Ravim

 

Ravimi näidustus

 

Avanafiil

erektsioonihäirete raviks

Astemisool või terfenadiin

allergiasümptomite raviks

Triasolaam ja suukaudne midasolaam

aitab uinuda ja/või vähendab ärevust

Tsisapriid

mõnede seedetrakti häirete raviks

Kolhitsiin (kui teil on neeru- ja/või

podagra raviks või perekondliku Vahemere

maksaprobleemid)

palaviku raviks

Lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin või sertindool

psühhiaatriliste seisundite raviks

Tungaltera alkaloidid nagu ergotamiin,

migreeni ja peavalu raviks

dihüdroergotamiin, ergometriin ja

 

metüülergonoviin

 

Amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin,

teatud südame probleemide, nt rütmihäirete

ranolasiin ja süsteemne lidokaiin

raviks

Lovastatiin ja simvastatiin

kolesteroolitaseme langetamiseks

Rifampitsiin

mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks

Kombinatsioonravim lopinaviir/ritonaviir

see HIV vastane ravim kuulub samasse klassi

 

darunaviiriga

Elbasviir/grasopreviir

C-hepatiidi infektsiooni raviks

Alfusosiin

suurenenud eesnäärme raviks

Sildenafiil

kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes

Tikagreloor

trombotsüütide agregatsiooni peatamiseks

 

patsientidel, kellel on eelnevalt olnud infarkt

Ärge kombineerige Darunavir Teva’t naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavate preparaatidega.

Hoiatused ja ettevaatusabinõud

Enne Darunavir Teva võtmist pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Darunavir Teva ei ravi HIV nakkusest terveks. Selle ravimi võtmise ajal võite siiski HIV nakkust edasi anda, kuigi efektiivne retroviirusvastane ravi vähendab seda riski. Arutage oma arstiga, milliseid ettevaatusabinõusid kasutada, et vältida teiste inimeste nakatamist.

Darunavir Teva’t võtvatel inimestel võivad jätkuvalt tekkida infektsioonid või HIV infektsiooniga seotud teised haigused. Vajalik on regulaarne konsulteerimine arstiga.

Darunavir Teva’t võtvatel inimestel võib tekkida nahalööve. Harvadel juhtudel võib lööve muutuda raskeks või potentsiaalselt eluohtlikuks. Palun võtke ühendust oma arstiga, kui teil peaks tekkima lööve.

Darunavir Teva’t ja raltegraviiri (HIV infektsiooni raviks) võtvatel inimestel võivad lööbed (üldiselt kerged kuni mõõdukad) esineda sagedamini kui patsientidel, kes võtavad ükskõik kumba ravimit eraldi.

Darunavir Teva’t on üle 65-aastastel patsientidel vähe kasutatud. Kui te kuulute sellesse vanusegruppi, pidage palun nõu oma arstiga Darunavir Teva kasutamise võimaluse üle.

Rääkige oma arstile teil ENNE ravi ja ravi AJAL esinevatest haigustest

Vaadake kindlasti üle alljärgnevad punktid ja kui mõni neist kehtib teie kohta, teavitage sellest oma arsti.

-Teatage oma arstile, kui teil on kunagi esinenud probleeme maksaga, sealhulgas B- või C-hepatiit. Arst võib hinnata teie maksahaiguse raskust enne kui otsustab, kas te tohite Darunavir Teva’t võtta.

-Teatage oma arstile, kui teil on suhkurtõbi. Darunavir Teva võib tõsta veresuhkrutaset.

-Teatage otsekohe oma arstile, kui te märkate endal infektsiooni sümptomeid (nt suurenenud lümfisõlmed või palavik). Mõnedel patsientidel, kellel on kaugelearenenud HIV infektsioon ning kes on põdenud oportunistlikke infektsioone, võivad varsti pärast HIV vastase ravi alustamist tekkida eelnevatest infektsioonidest tingitud põletikunähud ja -sümptomid.

Arvatakse, et need sümptomid on tingitud organismi immuunvastuse paranemisest, võimaldades organismil võidelda infektsioonidega, mis võisid olla olemas ilma selgelt väljendunud sümptomiteta.

-Lisaks oportunistlikele infektsioonidele võivad esineda ka autoimmuunhäired (seisund, mis tekib, kui immuunsüsteem ründab organismi tervet kude), kui olete alustanud HIV infektsiooni vastase ravimi kasutamist. Autoimmuunhäired võivad tekkida mitmeid kuid pärast ravi alustamist. Kui te märkate endal mis tahes infektsiooni sümptomeid või muid sümptomeid nagu lihasnõrkus, kätest ja jalgadest algav ning kehatüve poole liikuv nõrkus, südamepekslemine, värisemine või hüperaktiivsus, siis teavitage sellest otsekohe arsti, et saada vajalikku ravi.

-Teatage oma arstile, kui teil on hemofiilia. Darunavir Teva võib suurendada verejooksuohtu.

-Teatage oma arstile, kui te olete allergiline sulfoonamiidide (nt teatud infektsioonide korral kasutatavad ravimid) suhtes.

-Teatage oma arstile, kui märkate endal mis tahes lihaste-luude probleeme. Mõnedel retroviirusvastast kombinatsioonravi saavatel patsientidel võib areneda osteonekroosi nimeline luuhaigus (verevarustuse halvenemisest tingitud luukoe hävimine). Retroviirusvastase kombinatsioonravi pikkus, kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immuunsüsteemi pärssimine, suur kehamassi indeks võivad olla mõned selle haiguse kujunemise paljudest riskifaktoritest. Osteonekroosi tunnusteks on liigeste jäikus ja valu (eriti puusas, põlves ja õlas) ning raskused liigutuste sooritamisel. Palun informeerige oma arsti, kui te märkate endal mõnda neist sümptomitest.

Lapsed ja noorukid

Darunavir Teva 800 mg ei kasutata alla 3-aastastel ega lastel, kes kaaluvad vähem kui 40 kg.

Muud ravimid ja Darunavir Teva

Teatage oma arstile või apteekrile, kui te võtate, olete hiljuti võtnud või kavatsete võtta mis tahes muid ravimeid.

Teatud ravimeid ei tohi kasutada koos Darunavir Teva’ga. Need on loetletud eespool pealkirja all „Ärge kasutage Darunavir Teva’t koos järgmiste ravimitega“.

Enamikel juhtudel võib Darunavir Teva’t kasutada koos HIV vastaste ravimitega, mis kuuluvad mõnda teise klassi (nt NRTI-d ehk nukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, NNRTI-d ehk mittenukleosiidi pöördtranskriptaasi inhibiitorid, CCR5 antagonistid ja fusiooni inhibiitorid). Darunaviiri koos ritonaviiriga ei ole testitud kõigi PI-de ehk proteaasi inhibiitoritega ja neid ei tohi kasutada koos teiste HIV proteaasi inhibiitoritega. Mõnel juhul võib olla vajalik teiste ravimite annuste muutmine. Seetõttu öelge alati oma arstile, kui te võtate mõnda teist HIV vastast ravimit ja järgige hoolikalt arsti juhiseid selle kohta, milliseid ravimeid on lubatud kombineerida.

Darunavir Teva toime võib nõrgeneda järgmiste ravimite toimel. Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

-fenobarbitaal, fenütoiin (krampide ärahoidmiseks)

-deksametasoon (kortikosteroid)

-efavirens (HIV infektsioon)

-telapreviir, botsepreviir (C-hepatiidi viiruse infektsioon)

-rifapentiin, rifabutiin (ravimid mõnede infektsioonide, nt tuberkuloosi raviks)

-sakvinaviir (HIV infektsioon).

Darunavir Teva võtmine võib mõjutada teiste ravimite toimet. Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

-amlodipiin, diltiaseem, disopüramiid, karvedilool, felodipiin, flekainiid, metoprolool, meksiletiin, nifedipiin, nikardipiin, propafenoon, timolool, verapamiil (südamehaiguse ravis), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda

-apiksabaan, dabigatraaneteksilaat, rivaroksabaan, varfariin (vere hüübimise vähendamiseks); arst võib võtta teilt vereanalüüsi, kuna võib muutuda nende ravitoime või ilmneda kõrvaltoimeid

-östrogeenipõhised hormonaalsed rasestumisvastased ja hormoonasendusravi preparaadid. Darunavir Teva võib vähendada nende efektiivsust. Hormonaalsete rasestumisvastaste

preparaatidega samaaegselt on soovitatav kasutada alternatiivseid mittehormonaalseid rasestumisvastaseid meetodeid.

-atorvastatiin, pravastatiin, rosuvastatiin (kolesteroolitaseme langetamiseks). Suureneda võib lihaskoe kahjustuse risk. Teie arst hindab, milline kolesteroolitaset langetav ravim on antud olukorras parim.

-klaritromütsiin (antibiootikum)

-tsüklosporiin, everoliimus, takroliimus, siroliimus (immuunsüsteemi raviks), kuna nende ravimite toime või kõrvaltoimed võivad tugevneda. Arst võib teha mõned lisaanalüüsid.

-kortikosteroidid, sh beetametasoon, budesoniid, flutikasoon, mometasoon, prednisoon, triamtsinoloon. Neid ravimeid kasutatakse allergiate, astma, põletikuliste soolehaiguste, silmapõletike, liigeste ja lihaste põletike ning teiste põletikuliste seisundite raviks. Kui teised raviviisid ei ole võimalikud, tohib neid kasutada ainult pärast teie seisundi meditsiinilist hindamist ja ravi peab toimuma kortikosteroidide kõrvaltoimete tõttu arsti hoolika järelevalve all.

-buprenorfiin/naloksoon (ravimid opiaatsõltuvuse raviks)

-salmeterool (astmaravim)

-artemeeter/lumefantriin (malaariaravis kasutatav kombineeritud preparaat)

-dasatiniib, everoliimus, nilotiniib, vinblastiin, vinkristiin (vähiravim)-

-sildenafiil, tadalafiil, vardenafiil (erektsioonihäirete raviks või pulmonaalse arteriaalse hüpertensioonina tuntud südame- ja kopsuhaiguse raviks)

-Simepreviir (C-hepatiidi infektsiooni raviks).

Teiste ravimite annused võivad vajada muutmist, kuna Darunavir Teva ravitoime või kõrvaltoimed võivad muutuda teiste ravimitega kombineerimisel. Teatage oma arstile, kui te võtate järgmisi ravimeid:

-alfentaniil (süstitav tugev ja lühitoimeline valuvaigisti, mida kasutatakse kirurgiliste protseduuride ajal)

-digoksiin (teatud südamehaiguste raviks)

-klaritromütsiin (antibiootikum)

-ketokonasool, itrakonasool, flukonasool, posakonasool, klotrimasool (seennakkuste raviks). Vorikonasooli tohib kasutada ainult pärast meditsiinilist hindamist arsti poolt.

-rifabutiin (bakteriaalsete infektsioonide vastu)

-sildenafiil, vardenafiil, tadalafiil (erektsioonihäirete või kopsuvereringe kõrge vererõhu korral)

-amitriptüliin, desipramiin, imipramiin, nortriptüliin, paroksetiin, sertraliin, trasodoon

(depressiooni ja ärevuse raviks)

-maravirok (HIV infektsiooni raviks)

-metadoon (opiaatsõltuvuse raviks)

-karbamasepiin (krampide ärahoidmiseks või teatud tüüpi närvivalude raviks)

-kolhitsiin (podagra või perekondliku Vahemere palaviku raviks)

-bosentaan (ravim kõrge vererõhu raviks kopsuvereringes)

-buspiroon, kloorasepaat, diasepaam, estasolaam, flurasepaam, mitte suu kaudu kasutatav midasolaam, zolpideem (rahustavad ained)

-perfenasiin, risperidoon, tioridasiin (psühhiaatriliste häirete raviks)

-metformiin (2. tüüpi diabeedi raviks)

See ei ole ravimite täielik loetelu. Nimetage oma tervishoiuteenuse osutajale kõik ravimid, mida te võtate.

Darunavir Teva koos toidu ja joogiga

Vt lõik 3 „Kuidas Darunavir Teva’t võtta“.

Rasedus ja imetamine

Kui te olete rase või toidate last rinnaga, rääkige sellest otsekohe oma arstile. Rase või imetav ema ei tohi Darunavir Teva’t võtta, välja arvatud juhul kui nii on määranud arst. HIV-nakkusega naised ei tohi imikut rinnaga toita, kuna HIV võib lapsele rinnapiima kaudu edasi kanduda ja ka ravimi toime lapsele on teadmata.

Autojuhtimine ja masinatega töötamine

Ärge juhtige autot ega töötage masinatega, kui tunnete pärast Darunavir Teva võtmist pearinglust.

3.Kuidas Darunavir Teva’t võtta

Kasutage seda ravimit alati täpselt nii, nagu on kirjeldatud selles infolehes või nagu arst, apteeker või meditsiiniõde on teile selgitanud. Kui te ei ole milleski kindel, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Ilma arstiga nõu pidamata ei tohi Darunavir Teva ja ritonaviiri võtmist lõpetada isegi siis, kui teie enesetunne paraneb.

Pärast ravi alustamist ei tohi ilma arsti juhisteta annust ega ravimvormi muuta ega ravi lõpetada.

Darunavir Teva 800-milligrammised tabletid on ette nähtud kasutamiseks ainult raviskeemis, milles manustatav annus on 800 mg üks kord ööpäevas.

Annus täiskasvanutele, kes ei ole varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst)

Darunavir Teva tavaline annus on 800 mg (1 tablett, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) üks kord ööpäevas.

Te peate Darunavir Teva’t võtma iga päev ja alati koos 100 mg ritonaviiri ja toiduga. Ilma ritonaviiri ja toiduta ei avalda Darunavir Teva õiget toimet. Te peate 30 minuti jooksul enne Darunavir Teva ja ritonaviiri võtmist midagi sööma. See, mida te sööte, ei ole oluline. Isegi kui te tunnete ennast paremini, ärge lõpetage Darunavir Teva ja ritonaviiri võtmist ilma arstiga nõu pidamata.

Juhised täiskasvanutele

-Võtke üks kord ööpäevas üks 800-milligrammine tablett, iga päev samal kellaajal.

-Võtke Darunavir Teva’t alati koos 100 mg ritonaviiriga.

-Võtke Darunavir Teva’t koos toiduga.

-Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.

-Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Teva ja ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.

Annus täiskasvanutele, kes on varem retroviirusvastaseid ravimeid võtnud (selle teeb kindlaks arst)

Annus on:

-800 mg darunaviiri (1 tablett, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Palun arutage oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes ei ole varem saanud retroviirusvastast ravi (selle teeb kindlaks teie lapse arst)

-Tavaline darunaviiri annus on 800 mg (1 tablett, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Annus 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg ja kes on varem saanud retroviirusvastast ravi (selle teeb kindlaks teie lapse arst)

Annus on kas:

-800 mg darunaviiri (1 tablett, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas.

Palun rääkige oma arstiga, milline annus on teie jaoks õige.

Juhised 3-aastastele ja vanematele lastele, kes kaaluvad rohkem kui 40 kg

-Võtke 800 mg darunaviiri (1 tablett, mis sisaldab 800 mg darunaviiri) üks kord ööpäevas iga päev samal kellaajal.

-Võtke Darunavir Teva’t alati koos 100 mg ritonaviiriga.

-Võtke Darunavir Teva’t koos toiduga.

-Neelake tabletid alla koos joogiga, nt vee või piimaga.

-Võtke teisi HIV ravimeid, mida kasutatakse koos Darunavir Teva ja ritonaviiriga, nii nagu arst on soovitanud.

Kui te võtate Darunavir Teva’t rohkem kui ette nähtud

Võtke kohe ühendust oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

Kui te unustate Darunavir Teva’t võtta

Kui te märkate seda 12 tunni jooksul, võtke unustatud tabletid kohe sisse. Võtke need alati koos ritonaviiri ja toiduga. Kui te märkate seda pärast 12 tunni möödumist, jätke unustatud tabletid võtmata ja võtke järgmised annused tavalisel ajal. Ärge võtke kahekordset annust, kui annus jäi eelmisel korral võtmata.

Ärge lõpetage Darunavir Teva võtmist ilma arstiga nõu pidamata

HIV ravi võib parandada enesetunnet. Ärge lõpetage Darunavir Teva võtmist isegi siis, kui teie enesetunne paraneb. Pidage kõigepealt nõu oma arstiga.

Kui teil on lisaküsimusi selle ravimi kasutamise kohta, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega.

4.Võimalikud kõrvaltoimed

HIV ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. See on osaliselt seotud tervise ja eluviisi taastumisega ning vere lipiididesisalduse muutusi põhjustavad mõnikord ka HIV ravimid ise. Arst uurib teid nende muutuste suhtes.

Nagu kõik ravimid, võib ka see ravim põhjustada kõrvaltoimeid, kuigi kõigil neid ei teki.

Rääkige oma arstile, kui teil tekib mõni järgmistest kõrvaltoimetest.

Teatatud on maksaprobleemidest, mis võivad vahel olla rasked. Teie arst peab tegema vereanalüüse, enne kui alustab ravi Darunavir Teva’ga. Kui teil on krooniline B- või C-hepatiit, kontrollib teie arst teie vereanalüüse sagedamini, sest teil on suurem tõenäosus maksaprobleemide tekkeks. Rääkige oma arstiga maksaprobleemide nähtudest ja sümptomitest. Need võivad olla naha või silmavalgete kollaseks muutumine, tume (tee värvi) uriin, hele väljaheide, iiveldus, oksendamine, söögiisu kadumine või valu, valulikkus või tundlikkus paremal pool roiete all.

Nahalööve (sagedasem kasutamisel koos raltegraviiriga), sügelus. Lööve on tavaliselt kerge kuni mõõdukas. Nahalööve võib olla ka harvaesineva raske seisundi sümptom. Seetõttu on oluline võtta ühendust oma arstiga, kui teil tekib nahalööve. Teie arst ütleb, kuidas sümptomeid leevendada või kas ravi Darunavir Teva’ga tuleb lõpetada.

Teised kliiniliselt olulised rasked kõrvaltoimed olid suhkurtõbi (sage) ja kõhunäärmepõletik (aeg-ajalt).

Väga sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda rohkem kui 1 inimesel 10st)

-kõhulahtisus

Sageli esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 10st)

-oksendamine, iiveldus, kõhuvalu või kõhupuhitus, seedehäire, kõhugaasid

-peavalu, väsimus, pearinglus, uimasus, tuimus, käte või jalgade surisemine või valu, jõudluse kaotus, uinumisraskused

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 100st)

-valu rinnus, muutused elektrokardiogrammil, kiire südametöö

-naha tundlikkuse vähenemine või ebanormaalsus, torkimistunne, tähelepanuhäired, mälukaotus, tasakaaluhäired

-raskendatud hingamine, köha, verejooks ninast, kurguärritus

-mao- või suupõletik, kõrvetised, öökimine, suukuivus, ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, röhatused

-neerupuudulikkus, neerukivid, raskendatud urineerimine, sage või rohke urineerimine, mõnikord öösiti

-nõgestõbi, tugev naha ja teiste kudede (kõige sagedamini huulte või silmade) turse, ekseem, liigne higistamine, öine higistamine, juuste väljalangemine, akne, soomuseline nahk, küünte värvuse muutus

-lihasvalu, lihaskrambid või nõrkus, valu jäsemetes, osteoporoos (luude hõrenemine)

-kilpnäärme funktsiooni vähenemine. See on nähtav vereanalüüsis.

-kõrge vererõhk, õhetus

-punetavad või kuivad silmad

-palavik, vedelikupeetusest tingitud alajäsemete turse, halb enesetunne, ärrituvus, valu

-nakkuse tunnused, lihtherpes

-erektsioonihäired, rinnanäärmete suurenemine

-unehäired, unisus, depressioon, ärevus, ebanormaalsed unenäod, seksuaaltungi vähenemine

Harva esinevad kõrvaltoimed (võivad esineda kuni 1 inimesel 1000st)

-DRESS reaktsioon [raske lööve, millega võivad kaasneda palavik, väsimus, näo või lümfisõlmede turse, eosinofiilide (teatud liiki valged verelibled) arvu suurenemine, toimed maksale, neerudele või kopsudele]

-südamelihase infarkt, aeglane südamerütm, südamepekslemine

-nägemishäired

-külmavärinad, ebanormaalne tunne

-segasusseisund või desorientatsioon, meeleolumuutus, rahutus

-minestus, epileptilised krambid, maitsetundlikkuse muutus või kadu

-haavandid suus, veriokse, huulte põletik, huulte kuivus, katuga kaetud keel

-vesine nohu

-nahahaavandid, naha kuivus

-lihaste või liigeste jäikus, liigesevalu kas koos põletikuga või ilma

-muutused mõnede vererakkude arvus või verekeemias. Neid võib näha vere- ja/või uriinianalüüside tulemustes. Neid selgitab teile arst. Näiteks: mõnede vere valgeliblede arvu suurenemine.

Mõned kõrvaltoimed on tüüpilised HIV vastastele ravimitele, mis kuuluvad samasse rühma darunaviiriga. Nendeks on:

-lihaste valu, hellus või nõrkus. Harvadel juhtudel on need lihaste häired olnud tõsised.

Kõrvaltoimetest teavitamine

Kui teil tekib ükskõik milline kõrvaltoime, pidage nõu oma arsti, apteekri või meditsiiniõega. Kõrvaltoime võib olla ka selline, mida selles infolehes ei ole nimetatud. Kõrvaltoimetest võite ka ise teavitada www.ravimiamet.ee kaudu. Teavitades aitate saada rohkem infot ravimi ohutusest.

5.Kuidas Darunavir Teva’t säilitada

Hoidke seda ravimit laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pudelid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

Ärge kasutage seda ravimit pärast kõlblikkusaega, mis on märgitud karbil, blistril ja pudelil pärast „Kõlblik kuni:“. Kõlblikkusaeg viitab selle kuu viimasele päevale.

Ärge visake ravimeid kanalisatsiooni ega olmejäätmete hulka. Küsige oma apteekrilt, kuidas visata ära ravimeid, mida te enam ei kasuta. Need meetmed aitavad kaitsta keskkonda.

6. Pakendi sisu ja muu teave

Mida Darunavir Teva sisaldab

-Toimeaine on darunaviir. Üks tablett sisaldab 800 mg darunaviiri.

-Teised koostisosad on mikrokristalliline tselluloos (E 460), kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551), kopovidoon, krospovidoon (E 1202), veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E 341) ja magneesiumstearaat (E 470b).

Tableti kate sisaldab: osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol, makrogool, talk (E 553b) ja punane raudoksiid (E172).

Kuidas Darunavir Teva välja näeb ja pakendi sisu

Darunavir Teva on punased ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „800“. Tableti mõõdud on ligikaudu 21 mm x 10 mm.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist. Darunavir Teva tabletid on saadavad blistrites pakendi suurustena: 10, 30, 60, 90 või 100 õhukese

polümeerikattega tabletti; perforeeritud üheannuselistes blistrites pakendi suurustena 30x1, 60x1, 90x1 or 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti ja lapsekindla PP-korgiga HPDE pudelites: 30, 90 (3 x 30) või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Müügiloa hoidja ja tootja

Müügiloa hoidja Teva B.V. Swensweg 5 2031GA Haarlem Holland

Tootjad

Teva Operations Poland Sp. z.o.o ul. Mogilska 80.

31-546 Krakow Poola

Merckle GmbH

Ludwig-Merckle-Straße 3

89143 Blaubeuren

Saksamaa

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

PLIVA Hrvatska d.o.o. (PLIVA Croatia Ltd.) Prilaz baruna Filipovica 25

10000 Zagreb Horvaatia

Teva UK Ltd.

Brampton Road, Hampden Park BN22 9AG Eastbourne Ühendkuningriik

Lisaküsimuste tekkimisel selle ravimi kohta pöörduge palun müügiloa hoidja kohaliku esindaja poole:

Teva Eesti esindus UAB Sicor Biotech Eesti filiaal Hallivanamehe 4

11317 Tallinn Tel: +372 6610801

Infoleht on viimati uuendatud novembris 2017.

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Teva, 800 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 800 mg darunaviiri. INN. Darunavirum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Punased ovaalse kujuga õhukese polümeerikattega tabletid, mille ühel küljel on poolitusjoon ja teisel küljel on pimetrükk „800“. Tableti mõõdud on ligikaudu 21 mm X 10 mm.

Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).

on RVR-i varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone

(DRV-RAM-e), kellel on HIV-1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVR-i varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisel saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

4.2Annustamine ja manustamisviis

Ravi peab alustama HIV infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist Darunavir Teva’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi ilma oma tervishoiutöötajaga nõu pidamata.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiriga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine

Darunavir Teva’t tuleb alati manustada suu kaudu koos väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Seetõttu tuleb enne Darunavir Teva-ravi alustamist tutvuda ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega.

Lastele või patsientidele, kes ei ole võimelised darunaviiri tablette neelama, võivad olla sobivamad teised ravimivormid/tugevused.

Retroviirusvastast ravi (RVR) varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamiseks.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

RVR-i varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamisel.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul, kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtteid.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Teva soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Soovitatav annustamisskeem on järgmine.

Varem RVR-i saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud

mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Teva 800 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koostamiseks.

Kõigil teistel RVR-i varem saanud patsientidel või juhul, kui HIV-1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõttetes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Soovitused annuse vahelejäämise korral

Patsientidele tuleb selgitada, et juhul kui Darunavir Teva ja/või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb võtta ettenähtud Darunavir Teva ja ritonaviiri annus koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui

12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhis põhineb darunaviiri poolväärtusajal ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Ravimi kasutamise kohta selles patsiendirühmas on vähe andmeid. Seetõttu tuleb darunaviiri selles vanuserühmas kasutada ettevaatusega (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksakahjustusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb nende patsientide puhul darunaviiri kasutamisel olla ettevaatlik. Puuduvad andmed farmakokineetika kohta raske maksakahjustuse korral. Raske maksakahjustusega patsientidel võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu ei tohi raske (Child-Pugh’ klass C) maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed

Darunaviiri ei tohi kasutada alla 3-aastastel lastel või lastel kehakaaluga alla 15 kg (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

RVR-i varem mittesaanud lapsed (alla 3-aastased või kehakaaluga alla 15 kg

Selles patsiendirühmas ei saa annustamissoovitusi anda.

RVR-i varem saanud lapsed (3…17-aastased ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12…17 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said darunaviiri/ritonaviiri

800/100 mg üks kord ööpäevas. Et darunaviir/ritonaviir 800/100 mg üks kord ööpäevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on

< 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, kehtib sama 800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3…17 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Annustamissoovitused lastele vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi darunaviiri kasutada, sest annust selles vanuserühmas ei ole tõestatud piisaval hulgal patsientidel. Darunaviiri kasutamine alla 3-aastastel lastel ei ole lubatud ohutuskaalutlustel.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Raseduse ajal ja sünnitusjärgselt ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuseid tarvis kohandada. Darunaviiri võib raseduse ajal kasutada ainult tingimusel, et võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Teva’t koos väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu liik ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine raske maksakahjustusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Samaaegne ravi mis tahes järgmise ravimiga on vastunäidustatud, kuna eeldatav on darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsioonide vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

-Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).

-Tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja naistepuna ürti (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri ja ritonaviiri plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja võimalikku resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiriga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud (kehtib ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta) samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Nende toimeainete hulka kuuluvad näiteks:

-alfusosiin (alfa-1-adrenoretseptori antagonist)

-amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid)

-astemisool, terfenadiin (antihistamiinikumid)

-kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru- ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastane ravim) (vt lõik 4.5)

-tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin)

-tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutavad ravimid)

-lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5)

-triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5)

-sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE-5 inhibiitorid)

-simvastatiin ja lovastatiin (HMG-CoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5)

-tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5)

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusvastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitatav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist darunaviiriga tuleb seega lugeda ka ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus, ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning see ei ole soovitatav. Ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt alfal-happelise glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada alfal-happelise glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid – annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb vähemalt üks darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk < 100 rakku x 10/l (vt

lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (OBR) kui ≥ 2NRTI-d. Patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on vähe andmeid (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunaviiri ei ole soovitatav kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunaviiri tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on vähe andmeid, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele, sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse tõus. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermisest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsioonide nähtude või sümptomite tekkel tuleb darunaviiri/ritonaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihas- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Darunaviiri tuleb kasutada ettevaatusega teadaoleva sulfoonamiidi allergiaga patsientidel.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks. Kui darunaviiri on vaja kasutada samaaegselt B- või C-hepatiidi viirusvastase raviga, lugege palun nende ravimite kohta vastavatest ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Enne darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse tõusuga patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri ravikuude jooksul.

Kui darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ravi saavatel patsientidel esineb viitavaid tõendeid uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Darunaviiri ohutus ja efektiivsus kaasuvate raskete maksahäirete korral ei ole tõestatud, mistõttu darunaviir on vastunäidustatud raske maksakahjustusega patsientidele. Seondumata darunaviiri plasmakontsentratsiooni tõusu tõttu peavad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annuseid muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega ei ole sellistel patsientidel vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annuseid muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multiteguriliseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassi indeks), on teatatud osteonekroosist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV haigusega ja/või pikka aega retroviiruse vastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesvalu, liigesjäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on siiski varieeruv ning need võivad ilmneda alles mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset Cmin taset. Kui efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri tablettide teiste tugevuste ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ja CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiriga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt on esimesel ravikorral samuti vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendaja ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, naistepuna ürti ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos tugevate CYP3A inhibiitoritega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda.

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3).

Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. Seetõttu peab darunaviiri võtma ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõik 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite kokteili, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse tõusu ning CYP2D6 aktiivsuse inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid)

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_17273998x1

koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsioonide suurenemist.

Koostoimete tabel

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (tähistatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud toimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiriga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes.

Darunaviiri/ ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud = „ND“ (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemikus 80...125% (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑).

Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused on erinevad. Kui soovitused on darunaviiri kooskasutamisel väikeses annuses ritonaviiriga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud darunaviir“.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED

MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Ravimid

Koostoime

Soovitused samaaegsel

ravivaldkonna järgi

Geomeetrilise keskmise muutus (%)

manustamisel

RETROVIIRUSVASTASED HIV RAVIMID

 

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

 

Dolutegraviir

dolutegraviiri AUC ↓ 22%

Võimendatud darunaviiri ja

 

dolutegraviiri C24h 38%

dolutegraviiri võib kasutada annust

 

dolutegraviiri Cmax ↓ 11%

kohandamata

 

darunaviir ↔*

 

 

* Kasutades ristuva uuringu võrdlusi vanade

 

 

farmakokineetiliste andmetega

 

Elvitegraviir

elvitegraviiri AUC ↔

Kui darunaviiri koos väikeses

 

elvitegraviiri Cmin

annuses ritonaviiriga (600/100 mg

 

elvitegraviiri Cmax

kaks korda ööpäevas) kasutatakse

 

darunaviiri AUC ↔

koos elvitegraviiriga, peab

 

darunaviiri Cmin 17%

elvitegraviiri annus olema 150 mg

 

darunaviiri Cmax

üks kord ööpäevas.

 

 

Farmakokineetikat ja

 

 

annustamissoovitusi darunaviiri

 

 

teiste annuste kohta või kasutamisel

 

 

koos elvitegraviiriga ei ole kindlaks

 

 

tehtud. Seetõttu ei ole darunaviir

 

 

koos väikeses annuses ritonaviiriga

 

 

muus annuses soovitatav kui

 

 

600/100 mg kaks korda ööpäevas ja

 

 

koos elvitegraviiriga.

Raltegraviir

Mõned kliinilised uuringud näitavad,

 

Praegusel hetkel tundub, et

 

et raltegraviir võib põhjustada

 

raltegraviiri toime darunaviiri

 

darunaviiri plasmakontsentratsioonide

 

plasmakontsentratsioonile ei ole

 

tagasihoidlikku vähenemist.

 

kliiniliselt oluline. Võimendatud

 

 

 

darunaviiri ja raltegraviiri võib

 

 

 

kasutada annust kohandamata.

Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)

 

Didanosiin

didanosiini AUC ↓ 9%

 

Võimendatud darunaviiri ja

400 mg üks kord

didanosiini Cmin ND

 

didanosiini võib kasutada ilma

ööpäevas

didanosiini Cmax ↓ 16%

 

annust kohandamata. Didanosiini

 

darunaviiri AUC ↔

 

tuleb manustada tühja kõhuga, seega

 

darunaviiri Cmin

 

peab seda manustama 1 tund enne

 

darunaviiri Cmax

 

või 2 tundi pärast võimendatud

 

 

 

darunaviiri andmist koos toiduga.

Tenofoviir-

tenofoviiri AUC ↑ 22%

 

Võimendatud darunaviiri

disoproksiil

tenofoviiri Cmin ↑ 37%

 

kombineerimisel tenofoviiriga võib

245 mg üks kord

tenofoviiri Cmax ↑ 24%

 

olla näidustatud neerufunktsiooni

ööpäevas

#darunaviiri AUC ↑ 21%

 

jälgimine, eeskätt olemasoleva

 

#darunaviiri Cmin ↑ 24%

 

süsteemse või neeruhaigusega

 

#darunaviiri Cmax ↑ 16%

 

patsientidel või nefrotoksilisi

 

(tenofoviiri ↑ toime tõttu MDR-1

 

ravimeid kasutavatel patsientidel.

 

transpordile neerutuubulites)

 

 

 

 

 

Vt lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit

 

 

 

kasutatakse tenofoviiri annuse

 

 

 

kohandamiseks.

Abakaviir

Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de

 

Võimendatud darunaviiri võib koos

Emtritsitabiin

zidovudiini, emtritsitabiini, stavudiini,

 

nende NRTI-dega kasutada ilma

Lamivudiin

lamivudiiniga, mis erituvad põhiliselt

 

annust kohandamata.

Stavudiin

neerude kaudu, ja abakaviiriga, mille

 

Vt lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit

Zidovudiin

metabolism ei ole CYP450 poolt

 

kasutatakse emtritsitabiini või

 

vahendatud, ei ole erinevate

 

lamivudiini annuse kohandamiseks.

 

eliminatsiooniteede tõttu oodata

 

 

 

koostoimeid nimetatud ravimite ning

 

 

 

võimendatud darunaviiri vahel.

 

 

Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)

 

Efavirens

efavirensi AUC ↑ 21%

 

Darunaviiri ja väikeses annuses

600 mg üks kord

efavirensi Cmin ↑ 17%

 

ritonaviiri kombineerimisel

ööpäevas

efavirensi Cmax ↑ 15%

 

efavirensiga võib olla näidustatud

 

#darunaviiri AUC ↓ 13%

 

kliiniline jälgimine efavirensi

 

#darunaviiri Cmin ↓ 31%

 

suurenenud ekspositsiooniga

 

#darunaviiri Cmax ↓ 15%

 

seostuva kesknärvisüsteemi

 

(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise

 

toksilisuse suhtes.

 

tõttu)

 

 

 

(darunaviiri ↓ CYP3A indutseerimise

 

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri

 

tõttu)

 

800/100 mg kombinatsioon üks kord

 

 

 

ööpäevas võib põhjustada

 

 

 

darunaviiri suboptimaalset Cmin taset.

 

 

 

Kui efavirensi ja

 

 

 

darunaviiri/ritonaviiri

 

 

 

kombinatsiooni kasutamine on

 

 

 

vajalik, tuleb kasutada

 

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg

 

 

 

kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt

 

 

 

lõik 4.4).

 

 

 

 

Etraviriin

etraviriini AUC ↓ 37%

Darunaviiri koos väikeses annuses

100 mg kaks korda

etraviriini Cmin ↓ 49%

ritonaviiri ja etraviriiniga 200 mg

ööpäevas

etraviriini Cmax ↓ 32%

kaks korda ööpäevas võib kasutada

 

darunaviiri AUC ↑ 15%

ilma annust kohandamata.

 

darunaviiri Cmin

 

 

darunaviiri Cmax

 

Nevirapiin

nevirapiini AUC ↑ 27%

Darunaviiri koos väikeses annuses

200 mg kaks korda

nevirapiini Cmin ↑ 47%

ritonaviiriga võib koos nevirapiiniga

ööpäevas

nevirapiini Cmax ↑ 18%

kasutada ilma annust kohandamata.

 

#darunaviir: kontsentratsioonid olid

 

 

kooskõlas varasemate andmetega

 

 

(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise

 

 

tõttu)

 

Rilpiviriin

rilpiviriini AUC ↑ 130%

Võimendatud darunaviiri võib koos

150 g üks kord

rilpiviriini Cmin ↑ 178%

rilpiviriiniga kasutada ilma annust

ööpäevas

rilpiviriini Cmax ↑ 79%

kohandamata.

 

darunaviiri AUC ↔

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 11%

 

 

darunaviiri Cmax

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d), ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata

Atasanaviir

atasanaviiri AUC ↔

Darunaviiri koos väikeses annuses

300 mg üks kord

atasanaviiri Cmin ↑ 52%

ritonaviiriga võib koos atasanaviiriga

ööpäevas

atasanaviiri Cmax ↓ 11%

kasutada ilma annust kohandamata.

 

#darunaviiri AUC ↔

 

 

#darunaviiri Cmin

 

 

#darunaviiri Cmax

 

 

Atasanaviir: võrreldi

 

 

atasanaviiri/ritonaviiri 300/100 mg üks

 

 

kord ööpäevas vs. atasanaviiri 300 mg

 

 

üks kord ööpäevas kombinatsioonis

 

 

darunaviiri/ritonaviiriga 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas.

 

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas kombinatsioonis

 

 

atasanaviiriga 300 mg üks kord

 

 

ööpäevas.

 

Indinaviir

indinaviiri AUC ↑ 23%

Kasutades kombinatsioonis

800 mg kaks korda

indinaviiri Cmin ↑ 125%

darunaviiri koos väikeses annuses

ööpäevas

indinaviiri Cmax

ritonaviiriga võib talumatuse korral

 

#darunaviiri AUC ↑ 24%

olla õigustatud indinaviiri annuse

 

#darunaviiri Cmin ↑ 44%

kohandamine 800 mg-lt kaks korda

 

#darunaviiri Cmax ↑ 11%

ööpäevas 600 mg-le kaks korda

 

 

 

 

ööpäevas.

 

Indinaviir: võrreldi

 

 

indinaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kaks

 

 

korda ööpäevas vs.

 

 

indinaviiri/darunaviiri/ritonaviiri

 

 

800/400/100 mg kaks korda ööpäevas.

 

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kombinatsioonis indinaviiriga 800 mg

 

 

kaks korda ööpäevas.

 

Sakvinaviir

#darunaviiri AUC ↓ 26%

Darunaviiri koos väikeses annuses

1000 mg kaks korda

#darunaviiri Cmin ↓ 42%

ritonaviiriga ei ole soovitatav

ööpäevas

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

kombineerida sakvinaviiriga.

 

#sakvinaviiri AUC ↓ 6%

 

 

#sakvinaviiri C

min

↓ 18%

 

 

#sakvinaviiri C

↓ 6%

 

 

max

 

 

 

 

 

 

Sakvinaviir: võrreldi

 

 

sakvinaviiri/ritonaviiri 1000/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

sakvinaviiri/darunaviiri/ritonaviiri

 

 

1000/400/100 mg kaks korda

 

 

ööpäevas.

 

 

 

 

Darunaviir: võrreldi

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kaks korda ööpäevas vs.

 

 

darunaviiri/ritonaviiri 400/100 mg

 

 

kombinatsioonis sakvinaviiriga

 

 

1000 mg kaks korda ööpäevas.

 

HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d), koos väikeses annuses ritonaviiriga

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↑ 9%

Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)

400/100 mg kaks

lopinaviiri Cmin ↑ 23%

40% langusest tulenevalt ei ole

korda ööpäevas

lopinaviiri Cmax ↓ 2%

kindlaks määratud sobivaid annuseid

 

darunaviiri AUC ↓ 38%

kombinatsioonravis. Seega on

 

darunaviiri Cmin ↓51%

vastunäidustatud võimendatud

 

darunaviiri Cmax ↓ 21%

darunaviiri samaaegne kasutamine

Lopinaviir/ritonaviir

lopinaviiri AUC ↔

lopinaviiri/ritonaviiri

533/133,3 mg kaks

lopinaviiri Cmin ↑ 13%

kombinatsioonravimiga (vt lõik 4.3).

korda ööpäevas

lopinaviiri Cmax ↑ 11%

 

 

darunaviiri AUC ↓ 41%

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 55%

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 21%

 

 

ei baseeru annuse normaliseeritud väärtustel

 

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739912x1

CCR5 ANTAGONIST

Maravirok

 

maraviroki AUC ↑ 305%

Maraviroki annus manustamisel

150 mg kaks korda

 

maraviroki Cmin ND

koos võimendatud darunaviiriga on

ööpäevas

 

maraviroki Cmax ↑ 129%

150 mg kaks korda ööpäevas.

 

 

darunaviiri, ritonaviiri

 

 

 

kontsentratsioonid olid kooskõlas

 

 

 

varasemate andmetega

 

ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Alfusosiin

 

Teoreetiliste kaalutluste põhjal

Võimendatud darunaviiri ja

 

 

suurendab darunaviir eeldatavalt

alfusosiini samaaegne manustamine

 

 

alfusosiini plasmakontsentratsioone

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

(CYP3A inhibeerimine).

 

ANESTEETIKUMID

 

 

Alfentaniil

 

Ei ole uuritud. Alfentaniili metabolism

Samaaegsel kasutamisel

 

 

on vahendatud CYP3A poolt ja seega

võimendatud darunaviiriga võib olla

 

 

võib võimendatud darunaviir seda

vajalik alfentaniili annuse

 

 

inhibeerida.

vähendamine ja vajalik on jälgimine

 

 

 

pikenenud ehk hilise respiratoorse

 

 

 

depressiooni riski suhtes.

STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID

Disopüramiid

 

Ei ole uuritud. Võimendatud

Samaaegsel manustamisel

Flekainiid

 

darunaviir suurendab eeldatavalt nende

võimendatud darunaviiriga on nende

Meksiletiin

 

antiarütmikumide

antiarütmikumidega vajalik

Propafenoon

 

plasmakontsentratsioone (CYP3A

ettevaatus ja võimalusel on

 

 

inhibeerimine)

soovitatav jälgida terapeutilisi

Amiodaroon

 

 

kontsentratsioone.

Bepridiil

 

 

 

Dronedaroon

 

 

Võimendatud darunaviiri kasutamine

Lidokaiin

 

 

koos amiodarooni, bepridiili,

(süsteemne)

 

 

dronedarooni, süsteemse lidokaiini,

Kinidiin

 

 

kinidiini või ranolasiiniga on

Ranolasiin

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Digoksiin

 

digoksiini AUC ↑ 61%

Digoksiini andmisel võimendatud

üksikannus 0,4 mg

 

digoksiini Cmin ND

darunaviir-ravi saavatele

 

 

digoksiini Cmax ↑ 29%

patsientidele on digoksiini kitsa

 

 

(digoksiini ↑ P-gp võimaliku

terapeutilise indeksi tõttu soovitatav

 

 

inhibeerimise tõttu)

algul välja kirjutada digoksiini

 

 

 

väikseim võimalik annus. Digoksiini

 

 

 

annust tuleb hoolikalt tiitrida

 

 

 

soovitud kliinilise toime saamiseni,

 

 

 

samal ajal isiku üldist kliinilist

 

 

 

seisundit hinnates.

ANTIBIOOTIKUM

 

 

Klaritromütsiin

 

klaritromütsiini AUC ↑ 57%

Klaritromütsiini kombineerimisel

500 mg kaks korda

 

klaritromütsiini Cmin ↑ 174%

võimendatud darunaviiriga tuleb

ööpäevas

 

klaritromütsiini Cmax ↑ 26%

rakendada ettevaatust.

 

 

#darunaviiri AUC ↓ 13%

 

 

 

#darunaviiri Cmin ↑ 1%

Neerukahjustusega patsientidel tuleb

 

 

#darunaviiri Cmax ↓ 17%

vaadata soovitatavat annust

 

 

14-OH-klaritromütsiini

klaritromütsiini ravimi omaduste

 

 

kontsentratsioonid ei olnud määratavad

kokkuvõttest.

 

 

kombineerimisel koos

 

 

 

darunaviiri/ritonaviiriga.

 

 

 

(klaritromütsiini ↑ CYP3A

 

 

 

inhibeerimise ja P-gp võimaliku

 

 

 

inhibeerimise tõttu)

 

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739913x1

ANTIKOAGULANDID

Apiksabaan

Ei ole uuritud. Võimendatud

Võimendatud darunaviiri kasutamine

Dabigatraan-

darunaviiri ja nende antikoagulantide

koos nende antikoagulantidega ei ole

eteksilaat

samaaegsel manustamisel võib

soovitatav.

Rivaroksabaan

suureneda antikoagulantide

 

 

kontsentratsioon.

 

 

(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)

 

Varfariin

Ei ole uuritud. Manustamine koos

Varfariini kombineerimisel

 

võimendatud darunaviiriga võib

võimendatud darunaviiriga

 

mõjutada varfariini kontsentratsiooni.

soovitatakse jälgida

 

 

protrombiiniaega (international

 

 

normalised ratio, INR).

ANTIKONVULSANDID

 

Fenobarbitaal

Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja

Darunaviiri koos väikeses annuses

Fenütoiin

fenütoiin vähendavad tõenäoliselt

ritonaviiriga ei tohi kasutada

 

darunaviiri ja selle farmakokineetilise

kombinatsioonis nende ravimitega.

 

võimendaja sisaldust plasmas.

 

 

(CYP450 ensüümide indutseerimine)

 

Karbamasepiin

karbamasepiini AUC ↑ 45%

Darunaviiri/ritonaviiri annuse

200 mg kaks korda

karbamasepiini Cmin ↑ 54%

kohandamine ei ole soovitatav. Kui

ööpäevas

karbamasepiini Cmax ↑ 43%

esineb vajadus kombineerida

 

darunaviiri AUC ↔

darunaviiri/ritonaviiri

 

darunaviiri Cmin ↓ 15%

karbamasepiiniga, tuleb patsiente

 

darunaviiri Cmax

jälgida võimalike karbamasepiiniga

 

 

seotud kõrvaltoimete suhtes. Tuleb

 

 

jälgida karbamasepiini

 

 

kontsentratsiooni ning tiitrida selle

 

 

annust adekvaatse ravivastuseni.

 

 

Tulemuste alusel võib samaaegse

 

 

darunaviiri/ritonaviiri ravi korral

 

 

osutuda vajalikuks karbamasepiini

 

 

annuse vähendamine 25% kuni 50%.

 

 

 

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739914x1

ANTIDEPRESSANDID

Paroksetiin

paroksetiini AUC ↓ 39%

Kui antidepressante manustatakse

20 mg üks kord

paroksetiini Cmin ↓37%

koos võimendatud darunaviiriga, on

ööpäevas

paroksetiini Cmax ↓ 36%

soovitatavaks lähenemisviisiks

 

#darunaviiri AUC ↔

antidepressantide annuse tiitrimine,

 

#darunaviiri Cmin

mis põhineb antidepressandile

 

#darunaviiri Cmax

reageerimise kliinilisel hindamisel.

Sertraliin

sertraliini AUC ↓ 49%

Lisaks tuleb patsientidel, kes saavad

50 mg üks kord

sertraliini Cmin ↓49%

nende antidepressantide stabiilset

ööpäevas

sertraliini Cmax ↓ 44%

annust ja kes alustavad ravi

 

#darunaviiri AUC ↔

võimendatud darunaviiriga, jälgida

 

#darunaviiri Cmin ↓ 6%

reageerimist antidepressantidele.

 

#darunaviiri Cmax

 

 

Võimendatud darunaviiri ja nende

 

 

antidepressantide samaaegne

 

 

kasutamine võib suurendada

 

 

antidepressantide kontsentratsioone.

 

 

(CYP2D6 ja/või CYP3A

 

 

inhibeerimine)

 

Amitriptüliin

 

Kui võimendatud darunaviiri

Desipramiin

 

manustatakse koos nende

Imipramiin

 

antidepressantidega, on soovitatav

Nortriptüliin

 

kliiniline jälgimine ja vajalik võib

Trasodoon

 

olla antidepressandi annuse

 

 

kohandamine.

DIABEEDIVASTASED RAVIMID

 

Metformiin

Ei ole uuritud.

 

SEENEVASTASED RAVIMID

 

Vorikonasool

Ei ole uuritud. Ritonaviir võib

Vorikonasooli ei tohi kombineerida

 

vähendada vorikonasooli sisaldust

võimendatud darunaviiriga, välja

 

plasmas.

arvatud juhul kui kasu/riski suhe

 

(CYP450 ensüümide indutseerimine)

õigustab vorikonasooli kasutamist.

 

 

 

Ketokonasool

ketokonasooli AUC ↑ 212%

Kombineerimisel võimendatud

200 mg kaks korda

ketokonasooli Cmin ↑ 868%

darunaviiriga on vajalik ettevaatus ja

ööpäevas

ketokonasooli Cmax ↑ 111%

soovitatav on kliiniline jälgimine.

 

#darunaviiri AUC ↑ 42%

Kui koosmanustamine on vajalik, ei

 

#darunaviiri Cmin ↑ 73%

tohi ketokonasooli ööpäevane annus

 

#darunaviiri Cmax ↑ 21%

ületada 200 mg.

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Flukonasool

Ei ole uuritud. Võimendatud

Vajalik on ettevaatus ja soovitatav

Posakonasool

darunaviir võib suurendada

on kliiniline jälgimine.

 

seenevastaste ravimite

 

 

plasmakontsentratsioone (P-gp

 

 

inhibeerimine) ja posakonasool või

 

 

flukonasool võivad suurendada

 

 

darunaviiri kontsentratsioone.

 

 

(CYP3A inhibeerimine)

 

Itrakonasool

Ei ole uuritud. Itrakonasooli

Kombineerimisel võimendatud

 

samaaegsel süsteemsel manustamisel

darunaviiriga on vajalik ettevaatus ja

 

koos võimendatud darunaviiriga võib

soovitatav on kliiniline jälgimine.

 

suureneda darunaviiri ja itrakonasooli

Kui koosmanustamine on vajalik, ei

 

kontsentratsioon plasmas.

tohi itrakonasooli ööpäevane annus

 

(CYP3A inhibeerimine)

ületada 200 mg.

Klotrimasool

Ei ole uuritud. Klotrimasooli

Kui manustamine koos

 

samaaegsel süsteemsel manustamisel

klotrimasooliga on vajalik, tuleb olla

 

koos võimendatud darunaviiriga võib

ettevaatlik ning soovitatav on

 

suureneda darunaviiri ja/või

kliiniline jälgimine.

 

klotrimasooli kontsentratsioon

 

 

plasmas.

 

 

darunaviiri AUC24h ↑ 33%

 

 

(populatsiooni farmakokineetilise

 

 

mudeli alusel)

 

PODAGRAVASTASED RAVIMID

 

Kolhitsiin

Ei ole uuritud. Kolhitsiini samaaegne

Normaalse neeru-või

 

kasutamine koos võimendatud

maksafunktsiooniga patsientidel, kes

 

darunaviiriga võib suurendada

vajavad ravi võimendatud

 

kolhitsiini ekspositsiooni.

darunaviiriga, on soovitatav

 

(CYP3A ja/või P-glükoproteiini

vähendada kolhitsiini annust või

 

inhibeerimine)

katkestada kolhitsiinravi. Neeru- või

 

 

maksakahjustusega patsientidele on

 

 

kolhitsiini ja võimendatud

 

 

darunaviiri kasutamine

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

MALAARIAVASTASED RAVIMID

 

Artemeeter/

artemeeter AUC ↓ 16%

Võimendatud darunaviiri

lumefantriin

artemeeter Cmin

kombinatsiooni

80/480 mg, 6 annust:

artemeeter Cmax ↓ 18%

artemeetri/lumefantriiniga võib

ravi alustamisel, 0,

dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18%

kasutada ilma annust kohandamata;

8, 24, 36, 48 ja

dihüdroartemesiniin Cmin

sellele vaatamata tuleb lumefantriini

60 tunni järel

dihüdroartemesiniin Cmax ↓ 18%

ekspositsiooni suurenemise tõttu

 

lumefantriin AUC ↑ 175%

kombinatsiooni kasutada

 

lumefantriin Cmin ↑ 126%

ettevaatusega.

 

lumefantriin Cmax ↑ 65%

 

 

darunaviir AUC ↔

 

 

darunaviir Cmin ↓ 13%

 

 

darunaviir Cmax

 

MÜKOBAKTERITE VASTASED RAVIMID

 

Rifampitsiin

Ei ole uuritud. Rifapentiin ja

Rifapentiini ja võimendatud

Rifapentiin

rifampitsiin on tugevad CYP3A

darunaviiri kombinatsioon ei ole

 

indutseerijad ja on näidatud, et see

soovitatav.

 

põhjustab teiste proteaasi inhibiitorite

 

 

kontsentratsioonide järsku langust,

Rifampitsiini kombinatsioon

 

mille tulemuseks võib olla

võimendatud darunaviiriga on

 

viroloogilise ravivastuse puudumine ja

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

resistentsuse teke (CYP450 ensüümide

 

 

indutseerimine). Kui vähenenud

 

 

ekspositsiooni püüti suurendada, tõstes

 

 

selleks teiste manustatavate proteaasi

 

 

inhibiitorite annust koos väikeses

 

 

annuses ritonaviiriga, täheldati

 

 

rifampitsiiniga maksareaktsioonide

 

 

suurt esinemissagedust.

 

Rifabutiin

rifabutiini AUC** ↑ 55%

Darunaviiri ja ritonaviiri

150 mg üks kord

rifabutiini Cmin** ↑ ND

kombinatsioonravi saavatel

ülepäeviti

rifabutiini Cmax**

patsientidel on õigustatud tavapärase

 

darunaviiri AUC ↑ 53%

300 mg ööpäevase rifabutiini annuse

 

darunaviiri Cmin ↑ 68%

vähendamine 75% (s.o 150 mg

 

darunaviiri Cmax ↑ 39%

rifabutiini üks kord ööpäevas

 

** rifabutiini aktiivsete ühendite summa (ravim

ülepäeviti) ja kõrgendatud jälgimine

 

+ 25-O-desatsetüülmetaboliit)

rifabutiini poolt põhjustatud

 

 

 

 

kõrvaltoimete suhtes. Ohutusalaste

 

Koostoimete uuringus näidati

probleemide korral tuleb kaaluda

 

rifabutiini võrreldavat ööpäevast

rifabutiini annustamisintervalli

 

süsteemset ekspositsiooni

täiendavat pikendamist ja/või

 

manustamisel 300 mg üks kord

rifabutiini kontsentratsiooni

 

ööpäevas eraldi ning 150 mg üks kord

jälgimist.

 

ööpäevas ülepäeviti kombinatsioonis

HIV nakkusega patsientide korral

 

darunaviiri/ritonaviiriga (600/100 mg

tuleb nõuetekohase tuberkuloosiravi

 

kaks korda ööpäevas), kusjuures

tagamiseks järgida vastavat

 

ööpäevane ekspositsioon aktiivse

ravijuhist.

 

metaboliidi 25-O-desatsetüülrifabutiini

Darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiili

 

suhtes suurenes ligikaudu 10 korda.

põhjal ei õigusta rifabutiini

 

Lisaks sellele suurenes rifabutiini

juuresolekul esinev darunaviiri

 

aktiivsete ühendite (ravim +25-O-

suurenenud ekspositsioon

 

desatsetüülmetaboliit) summaarne

darunaviiri/ritonaviiri annuse

 

AUC 1,6 korda, samas Cmax säilitas

kohandamist.

 

võrreldava taseme. Võrdlevad andmed

Farmakokineetilise modelleerimise

 

üks kord ööpäevas võetava 150 mg

alusel on selline annuse 75%

 

referentsannusega puuduvad.

vähendamine rakendatav ka

 

 

patsientidele, kes saavad rifabutiini

 

(Rifabutiin on CYP3A indutseerija ja

teistsugustes annustes kui 300 mg

 

substraat.) Rifabutiini (150 mg üks

ööpäevas.

 

kord ööpäevas ülepäeviti)

 

 

manustamisel koos darunaviiri ja koos

 

 

sellega manustatava 100 mg

 

 

ritonaviiriga täheldati darunaviiri

 

 

süsteemse ekspositsiooni suurenemist.

 

ANTINEOPLASTILISED AINED

 

Dasatiniib

Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab

Nende ravimite kontsentratsioonid

Nilotiniib

võimendatud darunaviir nende

võivad võimendatud darunaviiriga

Vinblastiin

antineoplastiliste ravimite

samaaegsel manustamisel suureneda

Vinkristiin

plasmakontsentratsioone.

ja põhjustada nende ravimitega

 

(CYP3A inhibeerimine)

seotud kõrvaltoimete esinemise

 

 

sagenemist.

 

 

Kombineerides ühte nendest

 

 

antineoplastilistest ravimitest

 

 

võimendatud darunaviiriga, on

 

 

vajalik ettevaatus.

Everoliimus

 

Samaaegne everoliimuse ja

 

 

võimendatud darunaviiri kasutamine

 

 

ei ole soovitatav.

TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID

Tikagreloor

Ei ole uuritud. Samaaegne

Võimendatud darunaviiri ja

 

manustamine võimendatud

tikagreloori samaaegne manustamine

 

darunaviiriga võib põhjustada

on vastunäidustatud.

 

tikagreloori ekspositsiooni olulist

 

 

suurenemist.

Soovitatav on kasutada

 

 

trombotsüütide agregatsiooni

 

 

pärssivaid ravimeid, mida ei mõjuta

 

 

CYP inhibeerimine ega

 

 

indutseerimine (nt prasugreel).

ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID

 

Kvetiapiin

Ei ole uuritud. Võimendatud

Võimendatud darunaviiri ja

 

darunaviir suurendab eeldatavalt nende

kvetiapiini samaaegne manustamine

 

antipsühhootikumide

on vastunäidustatud, sest

 

plasmakontsentratsioone.

kvetiapiiniga seotud toksiline toime

 

(CYP3A inhibeerimine)

võib tugevneda. Kvetiapiini

 

 

kontsentratsioonide suurenemine

 

 

võib viia koomani.

Perfenasiin

Ei ole uuritud. Võimendatud

Võimendatud darunaviiriga

Risperidoon

darunaviir suurendab eeldatavalt nende

samaaegsel manustamisel võib olla

Tioridasiin

antipsühhootikumide

vajalik nende ravimite annuse

 

plasmakontsentratsioone.

vähendamine.

 

(CYP3A, CYP2D6 ja/või P-gp

 

Pimosiid

inhibeerimine)

Võimendatud darunaviiri ja

Sertindool

 

lurasidooni, pimosiidi või sertindooli

 

 

samaaegne manustamine on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

BEETABLOKAATORID

 

Karvedilool

Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab

Võimendatud darunaviiri ja

Metoprolool

võimendatud darunaviir nende

beetablokaatorite samaaegsel

Timolool

beetablokaatorite

manustamisel on soovitatav

 

plasmakontsentratsioone.

kliiniline jälgimine. Kaaluda tuleb

 

(CYP2D6 inhibeerimine)

beetablokaatori annuse vähendamist.

KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID

 

Amlodipiin

Ei ole uuritud. Võimendatud

Nende ravimite samaaegsel

Diltiaseem

darunaviir võib suurendada

manustamisel koos võimendatud

Felodipiin

kaltsiumikanali blokaatorite

darunaviiriga on soovitatav kliiniline

Nikardipiin

plasmakontsentratsioone.

jälgimine ravitoime ja kõrvaltoimete

Nifedipiin

(CYP3A ja/või CYP2D6

suhtes.

Verapamiil

inhibeerimine)

 

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739918x1

KORTIKOSTEROIDID

Peamiselt CYP3A

Flutikasoon: kliinilises uuringus,

 

Võimendatud darunaviiri ja CYP3A

poolt

milles tervetele isikutele manustati

 

poolt metaboliseeritavate

metaboliseeritavad

7 päeva jooksul kaks korda ööpäevas

 

kortikosteroidide (sh

kortikosteroidid (sh

100 mg ritonaviiri kapsleid koos

 

flutikasoonpropionaat või teised

beetametasoon,

50 mikrogrammi intranasaalselt

 

inhaleeritavad kortikosteroidid)

budesoniid,

manustatud flutikasoonpropionaadiga

 

samaaegne kasutamine võib

flutikasoon,

(4 korda ööpäevas), suurenes oluliselt

 

suurendada kortikosteroidide

mometasoon,

flutikasoonpropionaadi

 

süsteemsete toimete, sealhulgas

prednisoon,

kontsentratsioon plasmas, samal ajal

 

Cushingi sündroomi ja neerupealiste

triamtsinoloon)

kui endogeense kortisooli tase vähenes

 

supressiooni, tekkeriski.

 

ligikaudu 86% (90% CI 82%...89%).

 

 

 

Flutikasooni inhaleerimisel on oodata

 

Samaaegne manustamine CYP3A

 

tugevamat toimet. Patsientidel, kes on

 

poolt metaboliseeritavate

 

kasutanud ritonaviiri koos inhaleeritud

 

kortikosteroididega ei ole soovitatav,

 

või intranasaalselt manustatud

 

välja arvatud juhul, kui võimalik

 

flutikasooniga, on teatatud

 

kasu patsiendile ületab ravimi

 

kortikosteroidide süsteemsetest

 

kasutamisega seotud riskid. Nende

 

toimetest, sealhulgas Cushingi

 

ravimite kooskasutamise korral peab

 

sündroomist ja neerupealiste

 

patsiente jälgima kortikosteroidide

 

funktsiooni pärssimisest.Flutikasooni

 

süsteemsete toimete suhtes.

 

suure süsteemse ekspositsiooni mõju

 

 

 

ritonaviiri kontsentratsioonile plasmas

 

Eriti pikaajalise kasutamise puhul

 

ei ole teada.

 

tuleb kaaluda teiste kortikosteroidide

 

 

 

 

kasutamist, mille metabolism sõltub

 

Muud kortikosteroidid: koostoimeid ei

 

vähem CYP3A-st, nagu

 

ole uuritud. Samaaegsel manustamisel

 

beklometasoon intranasaalseks ja

 

koos võimendatud darunaviiriga võib

 

inhalatsioonidena kasutamiseks.

 

nende ravimite plasmakontsentratsioon

 

 

 

suureneda, põhjustades seerumi

 

 

 

kortisoolisisalduse vähenemist.

 

 

Deksametasoon

Ei ole uuritud. Deksametasoon võib

 

Süsteemselt manustatavat

(süsteemne)

vähendada darunaviiri sisaldust

 

deksametasooni tuleb kasutada

 

plasmas.

 

ettevaatusega, kui seda manustatakse

 

(CYP3A indutseerimine)

 

kombinatsioonis võimendatud

 

 

 

 

darunaviiriga.

ENDOTELIAALSETE RETSEPTORITE ANTAGONISTID

 

Bosentaan

Ei ole uuritud. Bosentaani samaaegne

 

Darunaviiri ja väikeses annuses

 

kasutamine koos võimendatud

 

ritonaviiriga koosmanustamisel tuleb

 

darunaviiriga võib suurendada

 

jälgida patsiendi tolerantsust

 

bosentaani sisaldust plasmas.

 

bosentaani suhtes.

 

Eeldatavalt vähendab bosentaan

 

 

 

darunaviiri ja/või selle

 

 

 

farmakokineetilise võimendaja

 

 

 

plasmakontsentratsioone.

 

 

 

(CYP3A indutseerimine)

 

 

OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV)

VASTASED AINED

 

 

 

 

NS3-4A proteaasi inhibiitorid

 

Elbasviir/grasopreviir

 

Teoreetiliste kaalutluste põhjal võib

 

Võimendatud darunaviiri ja

 

 

võimendatud darunaviir suurendada

 

elbasviiri/grasopreviiri samaaegne

 

 

grasopreviiri ekspositsiooni

 

kasutamine on vastunäidustatud (vt

 

 

 

 

lõik 4.3).

 

 

(CYP3A ja OATP1B inhibeerimine).

 

 

Telapreviir

 

telapreviiri AUC ↓ 35%

 

Võimendatud darunaviiri ei ole

750 mg iga 8 tunni

 

telapreviiri Cmin ↓ 32%

 

soovitatav kombineerida

järel

 

telapreviiri Cmax ↓ 36%

 

telapreviiriga.

 

 

darunaviiri AUC12 ↓ 40%

 

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 42%

 

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 40%

 

Botsepreviir

 

botsepreviiri AUC ↓ 32%

Võimendatud darunaviiri ei ole

800 mg kolm korda

 

botsepreviiri Cmin ↓ 35%

soovitatav kombineerida

ööpäevas

 

botsepreviiri Cmax ↓ 25%

botsepreviiriga.

 

 

darunaviiri AUC ↓ 44%

 

 

 

darunaviiri Cmin ↓ 59%

 

 

 

darunaviiri Cmax ↓ 36%

 

Simepreviir

 

simepreviiri AUC ↑ 159%

Võimendatud darunaviiri ja

 

 

simepreviiri Cmin ↑ 358%

simepreviiri samaaegne

 

 

simepreviiri Cmax ↑ 79%

manustamine ei ole soovitatav.

 

 

darunaviiri AUC ↑ 18%

 

 

 

darunaviiri Cmin ↑ 31%

 

 

 

darunaviiri Cmax

 

 

 

Selles koostoimete uuringus oli

 

 

 

simepreviiri annus koos

 

 

 

darunaviiri/ritonaviiriga

 

 

 

manustamisel 50 mg võrreldes

 

 

 

150 mg-ga ainult simepreviiri

 

 

 

ravirühmas.

 

TAIMSED RAVIMID

 

Naistepuna ürt

Ei ole uuritud. Naistepuna ürt

Võimendatud darunaviiri ei tohi

(Hypericum

vähendab eeldatavasti darunaviiri või

kasutada samaaegselt naistepuna ürti

perforatum)

selle farmakokineetilise võimendaja

(Hypericum perforatum) sisaldavate

 

plasmakontsentratsioone.

preparaatidega (vt lõik 4.3). Kui

 

(CYP450 indutseerimine)

patsient juba võtab naistepuna ürti,

 

 

 

tuleb selle kasutamine lõpetada ja

 

 

 

võimalusel kontrollida viiruse taset.

 

 

 

Darunaviiri ekspositsioon (ning ka

 

 

 

ritonaviiri ekspositsioon) võib

 

 

 

naistepuna ürdi kasutamise

 

 

 

lõpetamisel suureneda. Indutseeriv

 

 

 

toime võib püsida vähemalt

 

 

 

2 nädalat pärast naistepuna ürdi

 

 

 

kasutamise lõpetamist.

HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID

 

Lovastatiin

Ei ole uuritud. Lovastatiini ja

Lovastatiini või simvastatiini

Simvastatiin

simvastatiini sisaldus plasmas

suurenenud sisaldus plasmas võib

 

suureneb eeldatavasti märgatavalt, kui

põhjustada müopaatiat, sealhulgas

 

neid manustatakse koos võimendatud

rabdomüolüüsi. Võimendatud

 

darunaviiriga.

darunaviiri samaaegne kasutamine

 

(CYP3A inhibeerimine)

koos lovastatiini või simvastatiiniga

 

 

 

on seetõttu vastunäidustatud (vt

 

 

 

lõik 4.3).

Atorvastatiin

#atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑

Kui atorvastatiini soovitakse

10 mg üks kord

#atorvastatiini ≈5,5...10-kordne Cmin

manustada koos võimendatud

ööpäevas

#atorvastatiini ≈2-kordne Cmax

darunaviiriga, on soovitatav alustada

 

#darunaviir

atorvastatiini annusega 10 mg üks

 

 

 

kord ööpäevas. Atorvastatiini annust

 

 

 

võib vastavalt kliinilisele

 

 

 

ravivastusele järk-järgult

 

 

 

suurendada.

Pravastatiin

pravastatiini AUC ↑ 81%

Kui on vajalik pravastatiini ja

40 mg üksikannus

pravastatiini Cmin ND

võimendatud darunaviiri

 

pravastatiini Cmax ↑ 63%

manustamine, on soovitatav alustada

 

piiratud arvul isikutel täheldati kuni

väikseimast võimalikust pravastatiini

 

viiekordset suurenemist

annusest ning tiitrida seda kuni

 

 

 

 

soovitud kliinilise efekti

 

 

saavutamiseni, jälgides samal ajal

 

 

ohutust.

Rosuvastatiin

rosuvastatiini AUC ↑ 48%

Kui on vajalik rosuvastatiini ja

10 mg üks kord

rosuvastatiini C ↑ 144%

võimendatud darunaviiri

 

max

 

ööpäevas

avaldatud andmete põhjal

manustamine, on soovitatav alustada

 

 

väikseima võimaliku rosuvastatiini

 

 

annusega ning tiitrida seda kuni

 

 

soovitud kliinilise toime

 

 

saavutamiseni, jälgides samal ajal

 

 

ohutust.

H-RETSEPTORI ANTAGONISTID

 

Ranitidiin

#darunaviiri AUC ↔

Võimendatud darunaviiri võib

150 mg kaks korda

#darunaviiri Cmin

manustada koos H-retseptorite

ööpäevas

#darunaviiri Cmax

antagonistidega ilma annust

 

 

kohandamata.

IMMUNOSUPRESSANDID

 

Tsüklosporiin

Ei ole uuritud. Manustamisel koos

Koosmanustamisel peab jälgima

Siroliimus

võimendatud darunaviiriga suureneb

immunosupressiivse aine

Takroliimus

nende immunosupressantide

kontsentratsiooni plasmas.

 

ekspositsioon.

 

Everoliimus

(CYP3A inhibeerimine)

Võimendatud darunaviiri ja

 

 

everoliimuse samaaegne kasutamine

 

 

ei ole soovitatav.

INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID

 

Salmeterool

Ei ole uuritud. Salmeterooli samaaegne

Salmeterooli kasutamine koos

 

kasutamine koos võimendatud

võimendatud darunaviiriga ei ole

 

darunaviiriga võib suurendada

soovitatav. Kombinatsioon võib

 

salmeterooli sisaldust plasmas.

suurendada riski salmeterooli

 

 

kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete

 

 

tekkeks, sh QT-intervalli

 

 

pikenemine, südamepekslemine ja

 

 

siinustahhükardia.

NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI

Metadoon

R(-) metadooni AUC ↓ 16%

Võimendatud darunaviiriga koos

individuaalne annus

R(-) metadooni Cmin ↓ 15%

manustamise alustamisel ei ole vaja

vahemikus 55 mg

R(-) metadooni Cmax ↓ 24%

metadooni annust kohandada. Siiski

kuni 150 mg üks

 

võib pikemaajalisel samaaegsel

kord ööpäevas

 

kasutamisel olla vajalik metadooni

 

 

annuse kohandamine. Seetõttu on

 

 

soovitatav kliiniline jälgimine, kuna

 

 

mõnedel patsientidel võib osutuda

 

 

vajalikuks säilitusravi kohandamine.

Buprenorfiin

buprenorfiini AUC ↓ 11%

Norbuprenorfiini farmakokineetiliste

/naloksoon

buprenorfiini Cmin

parameetrite suurenemise kliiniline

8/2 mg...16/4 mg üks

buprenorfiini Cmax ↓ 8%

tähtsus ei ole tõestatud.

kord ööpäevas

norbuprenorfiini AUC ↑ 46%

Buprenorfiini annuse kohandamine

 

norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%

ei pruugi olla vajalik, kui

 

norbuprenorfiini Cmax ↑36%

manustatakse koos võimendatud

 

naloksooni AUC ↔

darunaviiriga, kuid soovitatav on

 

naloksooni Cmin ND

hoolikas kliiniline jälgimine opiaadi

 

naloksooni Cmax

toksilisuse nähtude suhtes.

ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID

 

Etünüülöstradiool

etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%

Östrogeenipõhiste kontratseptiivide

Noretindroon

etünüülöstradiooli Cmin ↓ 62%

manustamisel koos võimendatud

35 mikrogrammi/

etünüülöstradiooli Cmax ↓ 32%

darunaviiriga on soovitatav kasutada

1 mg üks kord

noretindrooni AUC ↓ 14%

alternatiivseid või täiendavaid

ööpäevas

noretindrooni Cmin ↓30%

rasestumisvastaseid meetmeid.

 

noretindrooni Cmax

Patsiente, kes kasutavad östrogeene

 

 

hormoonasendusravi eesmärgil,

 

 

tuleb kliiniliselt jälgida

 

 

östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.

FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID

 

Erektsioonihäirete

Koostoimete uuringus# täheldati

Avanafiili ja võimendatud

raviks

sildenafiili võrreldavat süsteemset

darunaviiri samaaegne manustamine

Avanafiil

ekspositsiooni 100 mg sildenafiili

on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Sildenafiil

ühekordsel manustamisel eraldi ja

Erektsioonihäirete puhul peab olema

Tadalafiil

25 mg sildenafiili ühekordsel

ettevaatlik, kui PDE-5 inhibiitoreid

Vardenafiil

manustamisel koos darunaviiri ja

manustatakse samaaegselt

 

väikeses annuses ritonaviiriga

võimendatud darunaviiriga. Kui on

 

 

näidustatud võimendatud darunaviiri

 

 

samaaegne manustamine sildenafiili,

 

 

vardenafiili või tadalafiiliga, on

 

 

soovitatav sildenafiili ühekordne

 

 

annus, mis ei ületa 25 mg 48 tunni

 

 

jooksul, vardenafiili ühekordne

 

 

annus, mis ei ületa 2,5 mg 72 tunni

 

 

jooksul või tadalafiili ühekordne

 

 

annus, mis ei ületa 10 mg 72 tunni

 

 

jooksul.

Pulmonaalse

Ei ole uuritud. Pulmonaalse arteriaalse

Sildenafiili ohutut ja efektiivset

arteriaalse

hüpertensiooni ravi puhul võib

annust manustamiseks koos

hüpertensiooni

sildenafiili või tadalafiili samaaegne

võimendatud darunaviiriga ei ole

raviks

manustamine koos võimendatud

pulmonaalse arteriaalse

Sildenafiil

darunaviiriga suurendada sildenafiili

hüpertensiooni ravi puhul kindlaks

Tadalafiil

või tadalafiili kontsentratsiooni

tehtud. Esineb suurem võimalus

 

plasmas.

sildenafiili kõrvaltoimete (sh

 

(CYP3A inhibeerimine)

nägemishäired, hüpotensioon,

 

 

pikenenud erektsioon ja minestus)

 

 

tekkeks. Seetõttu on sildenafiili

 

 

samaaegne manustamine koos

 

 

võimendatud darunaviiriga

 

 

pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni ravi puhul

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

 

 

Pulmonaalse arteriaalse

 

 

hüpertensiooni ravi puhul ei ole

 

 

soovitatav manustada tadalafiili

 

 

samaaegselt võimendatud

 

 

darunaviiriga.

PROOTONPUMBA INHIBIITORID

 

Omeprasool

#darunaviiri AUC ↔

Võimendatud darunaviiri võib

20 mg üks kord

#darunaviiri Cmin

manustada koos prootonpumba

ööpäevas

#darunaviiri Cmax

inhibiitoritega ilma annust

 

 

kohandamata.

RAHUSTID/UINUTID

 

Buspiroon

Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid

Võimendatud darunaviiri ja nende

Kloorasepaat

metaboliseeritakse ulatuslikult CYP3A

rahustite/uinutite samaaegsel

Diasepaam

poolt. Manustamine koos võimendatud

manustamisel on soovitatav

Estasolaam

darunaviiriga võib põhjustada nende

kliiniline jälgimine ning kaaluda

Flurasepaam

ravimite kontsentratsiooni olulist

tuleb rahustite/uinutite väiksema

Midasolaam

suurenemist.

annuse kasutamist.

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739922x1

(parenteraalne)

 

 

Zolpideem

Midasolaami parenteraalne

Võimendatud darunaviiri

 

manustamine koos võimendatud

manustamine koos parenteraalse

 

darunaviiriga võib põhjustada selle

midasolaamiga peab toimuma

 

bensodiasepiini kontsentratsiooni

intensiivraviosakonnas või sarnastes

 

olulist suurenemist. Andmed

tingimustes, mis tagab hoolika

 

parenteraalse midasolaami samaaegse

kliinilise jälgimise ja asjakohase

 

kasutamise kohta koos teiste proteaasi

meditsiinilise abi

 

inhibiitoritega viitavad võimalikule

hingamisdepressiooni ja/või

 

3...4-kordsele midasolaami

pikaajalise sedatsiooni korral. Tuleb

 

plasmasisalduse suurenemisele.

kaaluda midasolaami annuse

 

 

kohandamist, eriti juhul kui

 

 

manustatakse rohkem kui üks

 

 

midasolaami annus.

Midasolaam

 

Võimendatud darunaviiri

(suukaudne)

 

manustamine triasolaami või

Triasolaam

 

suukaudse midasolaamiga on

 

 

vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsus ja ohutus samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-ga (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Puuduvad piisavad ja hästi kontrollitud uuringud raseduse tulemuste kohta darunaviiri rasedusaegsel kasutamisel. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitusele ega postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga, tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub inimese rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilist toimet. Võimaliku HIV nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekke ohu tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb naistele selgitada, et darunaviir-ravi ajal ei tohi lapsi mingil tingimusel rinnaga toita.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust inimeste viljakusele. Rottidel ei avaldanud darunaviir mõju paaritumisele ega viljakusele (vt lõik 5.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust. Sellega tuleb arvestada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

4.8Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedamateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedamad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardi infarkt, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii varem ravi mittesaanud uuritavatel, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas, kui ka varem ravi saanud uuritavatel, kellele manustati darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas, välja arvatud iiveldus, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli

162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass

Kõrvaltoime

Esinemissagedus

 

Infektsioonid ja infestatsioonid

 

aeg-ajalt

herpes simplex

Vere ja lümfisüsteemi häired

 

aeg-ajalt

trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,

 

leukopeenia

harv

suurenenud eosinofiilide arv

Immuunsüsteemi häired

 

aeg-ajalt

immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline

 

sündroom, ülitundlikkus (ravimi suhtes)

Endokriinsüsteemi häired

 

aeg-ajalt

hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva

 

hormooni taseme suurenemine veres

Ainevahetus- ja toitumishäired

 

sage

diabeet, hüpertriglütserideemia,

 

hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia

aeg-ajalt

podagra, isutus, söögiisu vähenemine, kehakaalu

 

vähenemine, kehakaalu suurenemine,

 

hüperglükeemia, insuliinresistentsus, kõrge

 

tihedusega lipoproteiini taseme vähenemine,

 

söögiisu suurenemine, polüdipsia,

 

laktaatdehüdrogenaasi taseme suurenemine veres

Psühhiaatrilised häired

 

sage

unetus

aeg-ajalt

depressioon, desorientatsioon, ärevus, unehäired,

 

ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido

 

vähenemine

harv

segasusseisund, meeleolu muutus, rahutus

Närvisüsteemi häired

 

sage

peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus

aeg-ajalt

letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,

 

tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus

harv

sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi

 

rütmihäired

Silma kahjustused

 

aeg-ajalt

konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus

harv

nägemishäire

Kõrva ja labürindi kahjustused

 

aeg-ajalt

vertiigo

Südame häired

 

aeg-ajalt

müokardi infarkt, stenokardia, QT-intervalli

 

pikenemine elektrokardiogrammil, tahhükardia

harv

äge müokardi infarkt, siinusbradükardia,

 

palpitatsioonid

Vaskulaarsed häired

 

aeg-ajalt

hüpertensioon, õhetus

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

 

aeg-ajalt

düspnoe, köha, ninaverejooks, kurguärritus

harv

rinorröa

Seedetrakti häired

 

väga sage

kõhulahtisus

sage

oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi

 

taseme suurenemine veres, düspepsia,

 

kõhupuhitus, kõhugaasid

aeg-ajalt

pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,

 

aftoosne stomatiit, öökimine, suukuivus,

 

ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, lipaaside

 

sisalduse suurenemine, röhatused, oraalne

 

düsesteesia

harv

stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus,

 

katuga kaetud keel

Maksa ja sapiteede häired

 

sage

alaniinaminotransferaasi aktiivsuse tõus

aeg-ajalt

hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,

 

hepatomegaalia, transaminaaside aktiivsuse tõus,

 

aspartaataminotransferaasi aktiivsuse tõus,

 

bilirubiini sisalduse suurenemine veres, aluselise

 

fosfataasi sisalduse suurenemine veres, gamma-

 

glutamüültransferaasi aktiivsuse tõus

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

 

sage

lööve (sh makuloosne, makulopapuloosne,

 

papuloosne, erütematoosne ja sügelev lööve),

 

kihelus

aeg-ajalt

angioödeem, generaliseerunud lööve, allergiline

 

dermatiit, urtikaaria, ekseem, erüteem,

 

hüperhidroos, öine higistamine, alopeetsia, akne,

 

nahakuivus, küünte pigmenteerumine

harv

DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom,

 

multiformne erüteem, dermatiit, seborroiline

 

dermatiit, naha lesioon, kserodermia

teadmata

toksiline epidermise nekrolüüs, äge

 

generaliseerunud eksantematoosne pustuloos

Lihas-skeleti- ja sidekoe kahjustused

 

aeg-ajalt

müalgia, osteonekroos, lihasspasmid,

 

lihasnõrkus, artralgia, valu jäsemetes,

 

osteoporoos, kreatiinfosfokinaasi sisalduse

 

suurenemine veres

harv

skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus

Neerude ja kuseteede häired

 

aeg-ajalt

äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,

 

neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine

 

veres, proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria,

 

noktuuria, pollakisuuria

harv

kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

 

aeg-ajalt

erektsioonihäired, günekomastia

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

 

sage

asteenia, väsimus

aeg-ajalt

püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane

 

olek, kuumatunne, ärrituvus, valu

harv

külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

 

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes tihti esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel sõltumata põhjuslikust seosest löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri/ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (iga põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on teatatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemisest, müalgiast, müosiidist ja harva rabdomüolüüsist, eeskätt nende kombineerimisel NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskiteguritega, kaugelearenenud HIV haigusega või pikka aega kombineeritud retroviirusvastast ravi (CART) saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus on teadmata (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi (CART) alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Graves’i tõbi), kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need võivad ilmneda alles mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid suurenenud spontaansetest verejooksudest proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48 nädala jooksul kogutud ohutusandmete analüüsil. Hinnati järgmisi lasterühmasid (vt lõik 5.1):

80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.

12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses 12…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsiendid

Darunaviiri koos ritonaviiriga (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside tõus ravi alguseks ja selle käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga, ägeda üleannustamise kohta inimestel on vähe andmeid. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid darunaviiri suukaudse lahuse annuseid kuni 3200 mg eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettidena kombinatsioonis ritonaviiriga ilma et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid.

Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib vastava näidustuse korral esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x 10-12M). See inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; EC50 väärtuste mediaanid jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.

Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi (wild type) HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuring TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitas, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt „Kliinilised tulemused“).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi.

Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739928x1
1/58
1/58
2/56
2/57
1/58
0/56
0/58
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/39
0/41
0/40
0/40
0/40
0/40
0/40
0/41
3/26
0/22
0/22
1/24
0/23
0/22
1/25

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja

TITAN.

 

ARTEMIS

ODIN

TITAN

 

192. nädal

48. nädal

48. nädal

 

darunaviir/

darunaviir/

darunaviir/

darunaviir/

 

ritonaviir

ritonaviir

ritonaviir

ritonaviir

 

800/100 mg üks

800/100 mg üks

600/100 mg kaks

600/100 mg kaks

 

kord ööpäevas

kord ööpäevas

korda ööpäevas

korda ööpäevas

 

N=343

N=294

N=296

N=298

Viroloogiliste

55 (16,0%)

65 (22,1%)

54 (18,2%)

31 (10,4%)

ebaõnnestumiste

 

 

 

 

koguarva, n (%)

 

 

 

 

Tagasilöögina

39 (11,4%)

11 (3,7%)

11 (3,7%)

16 (5,4%)

Varasema

16 (4,7%)

54 (18,4%)

43 (14,5%)

15 (5,0%)

supressioonita

 

 

 

 

isikud

 

 

 

 

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid,

tekkinud mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N

 

 

Primaarsed

0/43

1/60

0/42

6/28

(peamised) PI

 

 

 

 

mutatsioonid

 

 

 

 

PI RAM-id

4/43

7/60

4/42

10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana, võrreldes ravieelsega, n/N

PI darunaviir amprenaviir atasanaviir indinaviir lopinaviir sakvinaviir tipranaviir

aTLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml)

bIAS-USA loetelud

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasi inhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega.

Kliinilised tulemused

Kõik kliinilised uuringud viidi läbi darunaviiri ja koos sellega manustatud väikeses annuses ritonaviiriga.

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739929x1

Täiskasvanud patsiendid

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel

Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi uuringust ARTEMIS, milles osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja milles võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (mida manustatakse päeva jooksul kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas

245 mg tenofoviirdisoproksiili ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini.

Alljärgnevas tabelis on esitatud uuringu ARTEMIS 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad efektiivsusandmed:

ARTEMIS

 

 

48. nädala

 

 

96. nädalb

 

Tulemused

darunaviir/

lopinaviir/

Ravi

darunaviir/

lopinaviir/

Ravi

 

ritonaviir

ritonaviir

erinevus

ritonaviir

ritonaviir

erinevus

 

800/100 mg

800/200 m

(95%

800/100 m

800/200

(95%

 

üks kord

g

erinevuse

g

mg

erinevuse

 

ööpäevas

ööpäevas

usaldus-

üks kord

ööpäevas

usaldus-

 

N=343

N=346

intervall)

ööpäevas

N=346

intervall)

 

 

 

 

N=343

 

 

HIV-1 RNA

 

 

 

 

 

 

< 50 koopiat/mlc

 

 

 

 

 

 

Kõik patsiendid

83,7%

78,3%

5,3%

79,0%

70,8%

8,2%

 

(287)

(271)

(-0,5; 11,2)d

(271)

(245)

(1,7; 14,7)d

Ravieelne

85,8%

84,5%

1,3%

80,5%

75,2%

5,3%

HIV-RNA

(194/226)

(191/226)

(-5,2; 7,9)d

(182/226)

(170/226)

(-2,3; 13,0)d

< 100 000

 

 

 

 

 

 

Ravieelne

79,5%

66,7%

12,8%

76,1%

62,5%

13,6%

HIV-RNA

(93/117)

(80/120)

(1,6; 24,1)d

(89/117)

(75/120)

(1,9; 25,3)d

≥ 100 000

 

 

 

 

 

 

Ravieelne

79,4%

70,3%

9,2%

78,7%

64,9%

13,9%

CD4+ rakkude

(112/141)

(104/148)

(-0,8; 19,2)d

(111/141)

(96/148)

(3,5; 24,2)d

arv < 200

 

 

 

 

 

 

Ravieelne

86,6%

84,3%

2,3%

79,2%

75,3%

4,0%

CD4+ rakkude

(175/202)

(167/198)

(-4,6; 9,2)d

(160/202)

(149/198)

(-4,3; 12,2)d

arv ≥ 200

 

 

 

 

 

 

CD4+rakkude

 

 

arvu muutuse

 

 

 

 

 

 

mediaan

 

 

 

 

 

 

algtasemega

 

 

 

 

 

 

võrreldes (x

 

 

 

 

 

 

10/l)e

 

 

 

 

 

 

aAndmed põhinevad 48 nädala analüüsil

bAndmed põhinevad 96 nädala analüüsil

cImputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile

dVastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele

eMittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus = 0

Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviir/ritonaviir-ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12%

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739930x1

võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui ka protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis 48 nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani.

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR ravi saanud patsientidel

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml. Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädala tulemused (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-d.

ODIN

Tulemused

darunaviir/ritonaviir

darunaviir/ritonaviir

Ravi erinevus

 

800/100 mg üks kord

600/100 mg kaks korda

(95% erinevuse

 

ööpäevas

ööpäevas

usaldusintervall)

 

+ OBR

+ OBR

 

 

N=294

 

N=296

 

 

HIV-1 RNA

72,1%

(212)

70,9%

(210)

1,2% (-6,1; 8,5)b

< 50 koopiat/mla

 

 

 

 

 

Ravieelse HIV-1

 

 

 

 

 

RNA-ga (koopiat/ml)

 

 

 

 

 

< 100 000

77,6%

(198/255)

73,2%

(194/265)

4,4% (-3,0; 11,9)

≥ 100 000

35,9%

(14/39)

51,6%

(16/31)

-15,7% (-39,2; 7,7)

Ravieelse CD4+

 

 

 

 

 

rakkude hulgaga

 

 

 

 

 

(x 10/l)

 

 

 

 

 

≥ 100

75,1%

(184/245)

72,5%

(187/258)

2,6% (-5,1; 10,3)

< 100

57,1%

(28/49)

60,5%

(23/38)

-3,4% (-24,5; 17,8)

HIV-1 klaadiga

 

 

 

 

 

Tüüp B

70,4%

(126/179)

64,3%

(128/199)

6,1% (-3,4; 15,6)

Tüüp AE

90,5%

(38/42)

91,2%

(31/34)

-0,7% (-14,0; 12,6)

Tüüp C

72,7%

(32/44)

78,8%

(26/33)

-6,1% (-2,6; 13,7)

Muudc

55,2%

(16/29)

83,3%

(25/30)

-28,2% (-51,0; -5,3)

keskmine CD4+

 

 

-5d (-25; 16)

rakkude arvu muutus

 

 

 

 

 

võrreldes ravieelsega

 

 

 

 

 

(x 10/l)e

 

 

 

 

 

aVäärtused vastavalt TLOVR algoritmile

b% vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel

cKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX

dKeskmiste erinevus

eViimane hindamine toimus pärast arvestust

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidel, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 10/l (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg

DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga lapsel vanuses 12...< 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra versus algväärtus.

 

DIONE

48. nädala tulemused

 

darunaviir/ritonaviir

 

 

N=12

HIV-1 RNA < 50 koopiat/mla

 

83,3% (10)

CD4+ rakkude protsentuaalne muutus

 

algväärtusest

 

 

CD4+ rakkude arvu keskmine muutus

 

algväärtusestb

 

 

≥ 1,0 log10 viiruskoormuse vähenemine

 

100%

algväärtusest

 

 

aArvestamine TLOVR-i algoritmi järgi.

bMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus = 0.

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri tablettide teiste tugevuste ja darunaviiri 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 34 rasedal (17 kummaski rühmas) teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgselt. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad (uuriti 29 naist) said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

5.2Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi koos ritonaviiriga manustamisel on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel. HIV-1 infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1 infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav alfa-happelise glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub üldiselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes ligikaudu 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri

süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel on darunaviiri suhteline biosaadavus väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul, väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos ritonaviiriga ja koos toiduga. Toidu iseloom ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma alfa-happelise glükoproteiiniga.

Ainult darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1 ± 59,0 l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ± 49,9 l-ni (keskmine ±SD) samaaegsel 100 mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi (wild type) HIV vastu.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi.

Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Üks kord ööpäevas manustatava darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 12-l RVR- i mittesaanud lapsel vanuses 12…< 18 aastat, kehakaaluga vähemalt 40 kg, näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg manustamine üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Seetõttu võib samasugust üks kord ööpäevas annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)* ning kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg... < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, ning kellel plasma HIV-1 RNA tase on

< 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on üle 65-aastaste patsientide kohta vähe andmeid.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

C-märgistatud darunaviiri ja ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens

30…60 ml/min, n = 20) HIV infektsiooniga patsientidel ei muutunud darunaviiri farmakokineetika olulisel määral (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksakahjustusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsioonid olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksakahjustuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seondumata (st aktiivse) darunaviiri farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest võrreldes sünnitusjärgse ajaga suurenes raseduse ajal darunaviiri seondumata fraktsiooni osakaal.

DARUNAVIR TEVA_1727399_SPC_172739934x1

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri

Raseduse teine

Raseduse kolmas

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

trimester (n=11)A

trimester (n=11)

(6...12 nädalat) (n=11)

(keskmine

 

 

 

±standardhälve)

 

 

 

Cmax, ng/ml

4601 ± 1125

5111 ± 1517

6499 ± 2411

AUC12h, ng.h/ml

38 950 ± 10 010

43 700 ± 16 400

55 300 ± 27 020

Cmin, ng/mlb

1980 ± 839,9

2498 ± 1193

2711 ± 2268

a n=10 AUC12h jaoks

 

 

 

b välja jäetud Cmin väärtus alla LLOQ, n=10 referentsiks

 

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgselt

Kogu darunaviiri

Raseduse teine

Raseduse kolmas

Sünnitusjärgne aeg

farmakokineetika

trimester (n=16)

trimester (n=14)

(6...12 nädalat) (n=15)

(keskmine

 

 

 

±standardhälve)

 

 

 

Cmax, ng/ml

4988 ± 1551

5138 ± 1243

7445 ± 1674

AUC12h, ng.h/ml

61 303 ± 16 232

60 439 ± 14 052

94 529 ± 28 572

Cmin, ng/mla

1193 ± 509

1098 ± 609

1572 ± 1108

a n=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 28%, 24% ja 17% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 19% ja 17% madalamad ning 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 34%, 34% ja 32% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri Cmax, AUC12h ja Cmin väärtused vastavalt 31%, 35% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga ekspositsioonide juures, mis ulatuvad kuni kliiniliste plasmakontsentratsioonideni, on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviir-ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide aktiivsuse tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel ei leitud olulisi toksilisuse leide ega sihtorganeid ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annustega

kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre-ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir (koos ritonaviiriga või ilma) järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kellel esines ehmatusvastus laktatsiooni 15. päeval ja vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonile toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri annuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos mõnedel isenditel esinenud krampidega. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni

11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast

23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt vähemalt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga alla 3-aastastel lastel kasutada.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevaseid annuseid 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgati kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea- või pahaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide indutseerimist ja kiirendas kilpnäärmehormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suurimate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7-kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud bakteriaalse pöördmutatsiooni testis (Amesi test), kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vivo mikrotuumade testis hiirtel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Tableti sisu

Mikrokristalliline tselluloos (E 460)

Kolloidne veevaba ränidioksiid (E 551)

Kopovidoon

Krospovidoon (E 1202)

Veevaba kaltsiumvesinikfosfaat (E 341)

Magneesiumstearaat (E 470b)

Tableti kate

Osaliselt hüdrolüüsitud polüvinüülalkohol

Makrogool

Talk (E 553b)

Punane raudoksiid (E172)

6.2Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3Kõlblikkusaeg

Pudelid: 24 kuud

Blistrid: 24 kuud

6.4Säilitamise eritingimused

Blistrid: Hoida temperatuuril kuni 30°C.

Pudelid: See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

PVC/ACL/PVC-alumiinium blisterpakendid, mis sisaldavad 10, 30, 60, 90 või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

PVC/ACL/PVC-alumiinium perforeeritud üheannuselised blisterpakendid, mis sisaldavad 30x1, 60x1, 90x1 või 100x1 õhukese polümeerikattega tabletti.

Lapsekindla PP-korgiga valged HDPE pudelid koos kuivatusainega või ilma, mis sisaldavad 30, 90 (3x30) või 100 õhukese polümeerikattega tabletti.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded puuduvad.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva B.V.

Swensweg 5

2031GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER (NUMBRID)

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 07.11.2017

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

november 2017