Darunavir zentiva - õhukese polümeerikattega tablett (400mg) - Ravimi omaduste kokkuvõte

ATC Kood: J05AE10

Toimeaine: darunaviir

Tootja: Zentiva k.s.

Artikli sisukord

Lehekülg 3 / 3

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Darunavir Zentiva 400 mg õhukese polümeerikattega tabletid

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 400 mg darunaviiri. INN: Darunavirum

Teadaolevat toimet omav abiaine: üks tablett sisaldab 0,72 mg päikeseloojangukollast FCF (E110). Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Siledad ovaalsed kaksikkumerad heleoranžid õhukese polümeerikattega tabletid mõõtudega ligikaudu 19 mm x 10 mm.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Darunaviir koos väikeses annuses ritonaviiriga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga patsientide raviks.

Darunaviir koos kobitsistaadiga on näidustatud kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega inimese immuunpuudulikkuse viiruse (HIV-1) infektsiooniga täiskasvanud patsientide raviks (vt lõik 4.2).

Darunaviiri võib kasutada sobivas annustamisskeemis HIV-1 infektsiooni ravis täiskasvanutel ja lastel alates 3 aasta vanusest ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes:

Annustamine ja manustamisviis

ei ole varem retroviirusvastast ravi (RVR) saanud (vt lõik 4.2).
on RVRi varem saanud, kuid kellel ei esine darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioone (DRVRAMe), kellel on HIV1 RNA tase plasmas < 100 000 koopiat/ml ning CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l. Otsustades ravi alustada darunaviiriga sellistel RVRi varem saanud patsientidel, tuleb juhinduda genotüübi määramisest saadud tulemustest (vt lõigud 4.2, 4.3, 4.4 ja 5.1).

Ravi peab alustama HIV-infektsiooni ravikogemusega tervishoiutöötaja. Pärast ravi alustamist Darunavir Zentiva’ga tuleb patsientidele soovitada, et nad ei muudaks annust, ravimvormi ega katkestaks ravi, ilma et nad oleksid nõu pidanud oma tervishoiutöötajaga.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise toime võimendamiseks kasutatakse seda koos ritonaviiri või kobitsistaadiga. Darunaviiril võivad seega olla erinevad vastunäidustused ja soovitused samal ajal kasutatavate ravimite suhtes, sõltuvalt sellest, kas selle toime tugevdamiseks kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 4.5).

Annustamine

Darunavir Zentiva’t tuleb alati manustada suu kaudu koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga (farmakokineetikat võimendav ravim) ja kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste

ravimitega. Seetõttu tuleb enne Darunavir Zentiva-ravi alustamist tutvuda vastavalt kas kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõttega. Kobitsistaat ei ole näidustatud kaks korda ööpäevas raviskeemis ega lastel kasutamiseks.

Darunaviiri on müügil ka suukaudse suspensioonina, mis on mõeldud kasutamiseks patsientidel, kes ei saa tablette neelata (vt darunaviiri sisaldava suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtet).

RVR-i varem mittesaanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas manustatuna koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas ja koos toiduga. Darunavir Zentiva 400 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.

RVR-i varem saanud täiskasvanud patsiendid

Soovitatavad annustamisskeemid on järgmised:

RVRi varem saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRVRAMid)*, kelle plasma HIV1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 150 mg kobitsistaadi või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Zentiva 400 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.
Kõigil teistel RVRi varem saanud patsientidel või juhul kui HIV1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on soovitatav raviskeem 600 mg kaks korda ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga kaks korda ööpäevas koos toiduga. Vt darunaviiri 100 mg/ml suukaudse suspensiooni, 75 mg, 150 mg, või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtet.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

RVR-i varem mittesaanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Zentiva soovitatav annustamisskeem on 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Zentiva’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

RVR-i varem saanud lapsed (vanuses 3…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg)

Darunavir Zentiva’ga koos manustatava kobitsistaadi annust alla 18-aastastel lastel ei ole kindlaks tehtud.

Soovitatav annustamisskeem on järgmine.

Varem RVRi saanud patsientidel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRVRAMid)*, kelle plasma HIV1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.1), võib kasutada annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas koos toiduga. Darunavir Zentiva 400 mg tablette võib kasutada ka annustamisskeemi 800 mg üks kord ööpäevas kohaldamisel.
Kõigil teistel RVRi varem saanud patsientidel või juhul kui HIV1 genotüübi määramine ei ole võimalik, on annustamisskeem kirjeldatud darunaviiri 100 mg/ml suukaudse suspensiooni, 75 mg, 150 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõttes.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V.

Soovitused vahelejäänud annuste kohta

Juhul kui Darunavir Zentiva ja/või kobitsistaadi või ritonaviiri annus on hilinenud tavalise manustamisajaga võrreldes kuni 12 tundi, tuleb patsiendile selgitada, et ta võtaks ettenähtud Darunavir Zentiva ja kobitsistaadi või ritonaviiri annuse koos toiduga sisse niipea kui võimalik. Kui tavalisest manustamisajast on möödas rohkem kui 12 tundi, siis vahelejäänud annust võtta ei tohi ning patsient peab edaspidi järgima oma tavalist ravimi võtmise skeemi.

See juhend põhineb darunaviiri poolestusajal kobitsistaadi või ritonaviiriga koosmanustamisel ning soovituslikul, ligikaudu 24-tunnisel annustamisintervallil.

Patsientide erirühmad

Eakad

Andmed kasutamisel selles patsientide grupis on piiratud ja seetõttu tuleb Darunavir Zentiva’t selles vanusegrupis kasutada ettevaatusega (vt lõik 4.4. ja 5.2).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseeritakse maksa kaudu. Kerge (Child-Pugh’ klass A) või mõõduka (Child-Pugh’ klass B) maksapuudulikkusega patsientide korral ei ole vaja annustamist kohandada, siiski tuleb Darunavir Zentiva kasutamisel olla ettevaatlik. Ei ole andmeid farmakokineetika kohta raske maksapuudulikkuse korral. Raske maksakahjustuse korral võib darunaviiri plasmakontsentratsioon suureneda ning ohutusprofiil halveneda. Seetõttu raske (Child-Pugh’ klass C) maksapuudulikkusega patsiendid ei tohi Darunavir Zentiva’t kasutada (vt lõigud 4.3, 4.4 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerukahjustusega patsientidel ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nendel patsientidel anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks.

Kobitsistaat inhibeerib kreatiniini tubulaarset sekretsiooni ja võib põhjustada seerumi kreatiniinisisalduse mõõdukat suurenemist ja kreatiniini kliirensi mõõdukat vähenemist. Seetõttu võib kreatiniini kliirensi kasutamine neerude eritusmahu hindamiseks olla eksitav. Kui mistahes ravimite (nt emtritsitabiin, lamivudiin, tenofoviirdisoproksiilfumaraat või adefoviirdipovoksiil) annuse kohandamine sõltub kreatiniini kliirensist, ei tohi seetõttu kobitsistaatravi darunaviiri farmakokineetilise võimendajana alustada patsientidel, kelle kreatiniini kliirens on väiksem kui

70 ml/min.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Lapsed

Darunavir Zentiva’t ei tohi kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.4 ja 5.3).

RVR-i varem mittesaanud alla 3-aastased või kehakaaluga alla 15 kg lapsed

Selles patsientide rühmas ei saa anda annustamissoovitusi.

RVR-i varem saanud lapsed (3…17-aastased ja kehakaaluga vähemalt 40 kg).

Määrati darunaviiri ekspositsioon ravi mittesaanud noorukitele vanuses 12…17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg, kellele manustati Darunavir Zentiva’t/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas, ja leiti, et see on samasuguses terapeutilises vahemikus kui täiskasvanutel, kes said Darunavir Zentiva’t/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas. Et Darunavir Zentiva/ritonaviir 800/100 mg üks kord ööpäevas on samuti registreeritud kasutamiseks ravi varem saanud täiskasvanutel, kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l, kehtib sama Darunavir Zentiva 800 mg üks kord ööpäevas näidustus ka ravi varem saanud lastele vanuses 3…17 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg. Darunaviiri annust koos kobitsistaadiga ei ole selles patsientide rühmas välja selgitatud.

* DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

Annustamissoovitused lastele vt darunaviiri 75 mg, 150 mg ja 600 mg tablettide ning 100 mg/ml darunaviiri sisaldava suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetest.

Alla 15 kg kehakaaluga lastel ei tohi Darunavir Zentiva’t kasutada, sest annust selles vanuserühmas ei ole tõestatud piisaval hulgal patsientidel.

Darunavir Zentiva kasutamine alla 3-aastastel ei ole lubatud ohutusega seotud probleemide tõttu.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Raseduse ja sünnitusjärgsel ajal ei ole darunaviiri/ritonaviiri annuse kohandamine vajalik. Darunavir Zentiva’t võib raseduse ajal kasutada ainult siis, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid (vt lõigud 4.4, 4.6 ja 5.2).

Manustamisviis

Patsiente tuleb juhendada, et nad võtaksid Darunavir Zentiva’t koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga 30 minuti jooksul pärast toidukorra lõppu. Toidu tüüp ei mõjuta ekspositsiooni darunaviirile (vt lõigud 4.4, 4.5 ja 5.2).

Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Kasutamine raske maksapuudulikkusega (Child-Pugh’ klass C) patsientidel.

Samaaegne kasutamine mistahes järgmise ravimiga on vastunäidustatud, kuna eeldatav on darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsiooni vähenemine ning võimalik ravitoime kadumine (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kas ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta:

Kombinatsioonravim, mis sisaldab lopinaviiri/ritonaviiri (vt lõik 4.5).
Tugevad CYP3A indutseerijad rifampitsiin ja lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) sisaldavad taimsed ravimid. Koosmanustamine vähendab eeldatavalt darunaviiri, ritonaviiri ja kobitsistaadi plasmakontsentratsioone, mis võib põhjustada ravitoime kadumist ja resistentsuse teket (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Kehtib kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta ja mitte ritonaviiriga võimendatud darunaviiri kohta:

Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir. Samaaegne kasutamine CYP3A tugevate indutseerijatega on vastunäidustatud, sest see võib vähendada kobitsistaadi ja darunaviiri ekspositsiooni ning viia terapeutilise toime kadumiseni. Tugevad CYP3A indutseerijad on näiteks karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin (vt lõigud 4.4 ja 4.5).

Ritonaviiri või kobitsistaadiga võimendatud darunaviir inhibeerib nende toimeainete, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st, eritumist, mis põhjustab samaaegselt manustatavate ravimite ekspositsiooni suurenemist. Seetõttu on vastunäidustatud samaaegne ravi selliste ravimitega, mille suurenenud plasmakontsentratsioonid on seotud raskete ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega. Need toimeaineid hõlmavad järgmisi ravimeid:

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

alfusosiin (alfa 1adrenoretseptori antagonist);
amiodaroon, bepridiil, dronedaroon, kinidiin, ranolasiin, süsteemne lidokaiin (antiarütmikumid/stenokardiavastased ravimid);
astemisool, terfenadiin (antihistamiiniid);
kolhitsiin, kui seda kasutatakse neeru ja/või maksakahjustusega patsientidel (podagravastaneravim) (vt lõik 4.5);
tungaltera derivaadid (nt dihüdroergotamiin, ergometriin, ergotamiin, metüülergonoviin);
elbasviir/grasopreviir (Chepatiidi viiruse vastane otsese toimega ravim);
tsisapriid (seedetrakti motoorikat mõjutav ravim);
lurasidoon, pimosiid, kvetiapiin, sertindool (antipsühhootikumid/neuroleptikumid) (vt lõik 4.5);
triasolaam, suukaudne midasolaam (rahustid/uinutid) (vt lõik 4.5 parenteraalselt manustatava midasolaami ettevaatusabinõud);
sildenafiil – kui seda kasutatakse pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks, avanafiil (PDE 5 inhibiitorid);
simvastatiin ja lovastatiin (HMGCoA reduktaasi inhibiitorid) (vt lõik 4.5);
tikagreloor (trombotsüütide agregatsiooni pärssivad ravimid) (vt lõik 4.5).

Kuigi on tõestatud, et efektiivne viiruse mahasurumine retroviirusevastase raviga vähendab oluliselt viiruse seksuaalsel teel ülekandumise riski, ei saa seda riski siiski välistada. Tuleb rakendada ettevaatusabinõusid viiruse ülekandumise vältimiseks vastavalt riiklikele juhenditele.

Soovitav on regulaarselt kontrollida viroloogilist ravivastust. Viroloogilise vastuse vähesuse või puudumise tingimustes tuleb läbi viia resistentsuse uuring.

Darunaviiri tuleb alati kasutada suukaudselt koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga kui tema farmakokineetikat võimendava ravimiga ning koos teiste retroviirusvastaste ravimitega (vt lõik 5.2). Enne ravi alustamist darunaviiriga tuleb seega vajaduse korral lugeda kobitsistaadi või ritonaviiri ravimi omaduste kokkuvõtet.

Ritonaviiri annuse suurendamine rohkem kui lõigus 4.2 ettenähtud annus ei mõjutanud oluliselt darunaviiri kontsentratsiooni ning seda ei soovitata. Kobitsitaadi või ritonaviiri annuse muutmine ei ole soovitatav.

Darunaviir seondub valdavalt -happeliseLalfa glükoproteiiniga. Selline valguga seondumine on kontsentratsioonist sõltuv, viidates seondumise küllastumisele. Seega ei saa välistada -happeliseLalfa glükoproteiiniga tugevalt seonduvate ravimite väljatõrjumist nende sidumiskohtadest (vt lõik 4.5).

RVR-i varem saanud patsiendid - annustamine üks kord ööpäevas

Raviskeemi darunaviir koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas ei tohi kasutada RVR-i varem saanud patsientidel, kellel esineb vähemalt üks darunaviiri resistentsusega kaasnev mutatsioon (DRV-RAM) või HIV-1 RNA ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude hulk

< 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2). Selles populatsioonis ei ole uuritud teisi kombinatsioone optimeeritud foonravi skeemiga (optimised background regimen, OBR) kui ≥ 2 NRTI-d. Andmed patsientide kohta, kellel HIV-1 klaad ei ole B, on piiratud (vt lõik 5.1).

Lapsed

Darunaviiri ei soovitata kasutada alla 3-aastastel või alla 15 kg kehakaaluga lastel (vt lõigud 4.2 ja 5.3).

Rasedus

Darunavir Zentivat tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui võimalik kasu ületab võimalikud riskid. Ettevaatus on vajalik rasedatel, kes kasutavad samal ajal teisi ravimeid, mis võivad darunaviiri ekspositsiooni vähendada (vt lõigud 4.5 ja 5.2).

Eakad

Kuna darunaviiri kasutamise kohta 65-aastastel ja vanematel patsientidel on andmeid vähe, peab olema ettevaatlik darunaviiri manustamisel eakatele patsientidele sagedamini esineva maksafunktsiooni languse ning kaasuvate haiguste või muu ravi saamise tõttu (vt lõigud 4.2 ja 5.2).

Rasked nahareaktsioonid

Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati 0,4% patsientidest rasketest nahareaktsioonidest, millega võis kaasneda palavik ja/või transaminaaside aktiivsuse suurenemine. Harva (< 0,1%) teatati DRESS (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms – ravimlööve koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega) ja Stevensi-Johnsoni sündroomist ning turuletulekujärgse kogemuse jooksul on teatatud toksilisest epidermaalsest nekrolüüsist ja ägedast generaliseerunud eksantematoossest pustuloosist. Raskete nahareaktsiooni nähtude ja sümptomite tekkel tuleb darunaviiri kasutamine otsekohe lõpetada. Need on muuhulgas (kuid mitte ainult) raske lööve või lööve, millega kaasneb palavik, üldine halb enesetunne, väsimus, lihase- või liigesevalud, villid, suuõõne kahjustused, konjunktiviit, hepatiit ja/või eosinofiilia.

Lööve esines sagedamini varem ravi saanud patsientidel, kelle raviskeem sisaldas darunaviiri/ritonaviiri + raltegraviiri võrreldes patsientidega, kes said darinaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või raltegraviiri ilma darunaviirita (vt lõik 4.8).

Darunaviir sisaldab sulfoonamiidrühma. Patsientidel, kelle puhul on teada sulfoonamiidi allergia, tuleb darunaviiri kasutada ettevaatusega.

Maksatoksilisus

Darunaviiri kasutamisel on teatatud ravimindutseeritud hepatiidist (nt äge hepatiit, tsütolüütiline hepatiit). Darunaviiri/ritonaviiri kliinilise arendusprogrammi (N = 3063) jooksul teatati hepatiidist 0,5% patsientidest, kes said retroviirusvastast ravi darunaviiri/ritonaviiri kombinatsiooniga. Olemasoleva maksafunktsiooni kahjustusega, sh kroonilise aktiivse B- või C-hepatiidiga patsientidel

on suurenenud risk maksafunktsiooni kõrvalekallete, sh raskete ja potentsiaalselt surmaga lõppevate maksa kõrvaltoimete tekkeks.

Enne darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravi alustamist tuleb teostada vastavad laboratoorsed uuringud ja patsiente tuleb ravi jooksul jälgida. Olemasoleva kroonilise hepatiidi, tsirroosi või ravieelse transaminaaside aktiivsuse suurenemisega patsientidel tuleb sagedamini kontrollida ASAT/ALAT väärtusi, eriti esimeste darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga ravikuude jooksul.

Kui darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga saavatel patsientidel esineb uuele maksafunktsiooni kahjustusele või olemasoleva halvenemisele viitavaid tõendeid (sh kliiniliselt oluline maksaensüümide aktiivsuse suurenemine ja/või sümptomid, nagu väsimus, isutus, iiveldus, ikterus, uriini värvumine tumedaks, maksapiirkonna hellus, hepatomegaalia), tuleb viivitamatult kaaluda ravi katkestamist või lõpetamist.

Kaasuvate haigustega patsiendid

Maksakahjustus

Raske maksakahjustuse korral ei ole darunaviiri ohutus ja efektiivsus kindlaks tehtud, mistõttu on darunaviir raske maksakahjustusega patsientidele vastunäidustatud. Seondumata darunaviiri palsmakontsentratsiooni suurenemise tõttu peavad kerge või mõõduka maksakahjustusega patsiendid darunaviiri kasutama ettevaatusega (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 5.2).

Neerukahjustus

Neerupuudulikkusega patsientide puhul ei ole vaja darunaviiri/ritonaviiri annust muuta ega rakendada erilisi ettevaatusabinõusid. Kuna darunaviir ja ritonaviir seonduvad ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole nad tõenäoliselt olulisel määral eemaldatavad hemodialüüsi või peritoneaaldialüüsi teel. Seega pole vaja tarvitusele võtta erilisi ettevaatusabinõusid ega annust muuta (vt lõigud 4.2 ja 5.2). Kobitsistaati ei ole uuritud dialüüsi saavatel patsientidel ja seega ei saa nende patsientide puhul anda soovitusi darunaviiri/kobitsistaadi kasutamiseks (vt lõik 4.2).

Kobitsistaat inhibeerib hinnangulist kreatiniini kliirensit kreatiniini tubulaarse sekretsiooni inhibeerimise tõttu. Seda tuleb arvestada, kui darunaviiri koos kobitsistaadiga manustatakse patsientidele, kellel hinnangulist kreatiniini kliirensit kasutatakse samal ajal manustatavate ravimite annuste kohandamiseks (vt lõik 4.2 ja kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõte).

Ei ole piisavalt andmeid, et hinnata, kas samaaegne tenofoviirdisoproksiilfumaraadi ja kobitsistaadi manustamine on seotud neerude kõrvaltoimete suurema tekkeriskiga kui raviskeemid, milles kasutatakse tenofoviirdisoproksiilfumaraati ilma kobitsistaadita.

Hemofiiliaga patsiendid

Proteaasi inhibiitoritega ravitud A- ja B-hemofiiliaga patsientidel on kirjeldatud verejooksude (sh spontaansete nahahematoomide ja hemartrooside) sagenemist. Mõnele patsiendile manustati täiendavalt VIII hüübimisfaktorit. Enam kui pooltel teatatud juhtudest jätkati ravi proteaasi inhibiitoritega või alustati katkestatud ravi uuesti. Kuigi toimemehhanism ei ole selge, arvatakse, et seos on põhjuslik. Hemofiiliaga patsiente tuleb seetõttu teavitada verejooksu ohu suurenemisest.

Kehakaal ja metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine. Sellised muutused võivad olla osaliselt seotud haiguskontrolli ja eluviisiga. Lipiidide puhul on mõningatel juhtudel saadud tõendeid ravi mõju kohta, samal ajal kui kehakaalu puhul puuduvad kindlad tõendid, mis seostaksid seda vastava raviga. Vere lipiidide- ja glükoosisisalduse jälgimisel tuleb lähtuda kehtivatest HIV ravijuhenditest. Lipiidide häireid tuleb ravida vastavalt kliinilisele vajadusele.

Osteonekroos

Kuigi etioloogiat peetakse multifaktoriaalseks (sealhulgas kortikosteroidide kasutamine, alkoholi tarvitamine, raske immunosupressioon, suurem kehamassiindeks), on raporteeritud osteonekroosi esinemist, seda eeskätt kaugelearenenud HIV-haigusega ja /või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Patsiente tuleb juhendada, et nad pöörduksid arsti poole, kui esineb liigesevalu, liigesejäikust või raskust liigutamisel.

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele patogeenidele ja põhjustada tõsist kliinilise seisundi või sümptomite halvenemist. Tüüpiliselt on selliseid reaktsioone täheldatud paaril esimesel nädalal või kuul pärast kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamist. Vastavad näited on tsütomegaloviiruse poolt põhjustatud retiniit, generaliseerunud ja/või fokaalsed mükobakteriaalsed infektsioonid ja Pneumocystis jirovecii (varem tuntud nime all Pneumocystis carinii) poolt põhjustatud pneumoonia. Hinnang tuleb anda mis tahes põletikunähtudele ja vajadusel alustada ravi. Lisaks on kliinilistes uuringutes täheldatud herpes simplex’i ja herpes zoster’i aktiveerumist darunaviiri ja väikeses annuses ritonaviiri koosmanustamise korral.

Immuunsüsteemi reaktivatsiooni foonil on täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid kirjeldatud aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.8).

Koostoimed teiste ravimitega

Farmakokineetilised võimendajad ja samal ajal kasutatavad ravimid

Darunaviiril on sõltuvalt võimendamisest, kas ritonaviiri või kobitsistaadiga, erinevad koostoimete profiilid:

Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsiooni suhtes: seetõttu on samaaegne darunaviiri/kobitsistaadi kasutamine CYP3A tugevate indutseerijatega vastunäidustatud (vt lõik 4.3) ja samaaegne kasutamine nõrkade kuni mõõdukate CYP3A indutseerijatega ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Darunaviir/ritonaviir ja darunaviir/kobitsistaat samaaegne kasutamine koos lopinaviiri/ritonaviiriga, rifampitsiiniga ja taimsete preparaatidega, mis sisaldavad lihtnaistepuna (Hypericum perforatum) on vastunäidustatud (vt lõik 4.5).
Erinevalt ritonaviirist ei ole kobitsistaadil indutseerivat toimet ensüümidele ega transportvalkudele (vt lõik 4.5). Kui võimendaja ritonaviir vahetatakse kobitsistaadi vastu, on ettevaatus vajalik darunaviiri/kobitsistaadiga teostatava ravi esimese kahe nädala jooksul, eriti kui samal ajal manustatava mistahes ravimi annuseid on ritonaviiri kui võimendaja kasutamise ajal tiitritud või kohandatud. Mõnel juhul võib olla vajalik samal ajal manustatavate ravimite

annuste vähendamine.

Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg kombinatsioon üks kord ööpäevas võib põhjustada darunaviiri suboptimaalset CMIN. Kui efavirensi ja darunaviir/ritonaviiri kombinatsiooni kasutamine on vajalik, tuleb kasutada darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi. Vt darunaviiri 75 mg, 150 mg või 600 mg tablettide ravimi omaduste kokkuvõtteid (vt lõik 4.5). Patsientidel, kes said raviks kolhitsiini ning CYP3A ja P-glükoproteiini (P-gp) tugevaid inhibiitoreid, on teatatud eluohtlikest ja surmaga lõppenud ravimi koostoimetest (vt lõigud 4.3 ja 4.5).

Darunavir Zentiva 400 mg tabletid sisaldavad päikeseloojangukollast FCF (E110), mis võib põhjustada allergilisi reaktsioone.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Darunaviiri koostoimete profiil võib erineda sõltuvalt sellest, kas farmakopotentseerijana kasutatakse ritonaviiri või kobitsistaati. Darunaviiri ja teiste samal ajal manustatavate ravimite annustamissoovitused võivad erineda sõltuvalt sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõigud 4.3 ja 4.4), ning farmakopotentseerija vahetamisel ritonaviirilt kobitsistaadile on esimesel ravikorral vajalik ettevaatus (vt lõik 4.4).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana ritonaviir)

Darunaviir ja ritonaviir metaboliseeritakse CYP3A kaudu. Ravimid, mis indutseerivad CYP3A aktiivsust, võivad suurendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit, põhjustades nende ühendite ja darunaviiri väiksemat plasmakontsentratsiooni, ning tuua kaasa terapeutilise toime kadumise ja võimaliku resistentsuse tekke (vt lõigud 4.3 ja 4.4). CYP3A indutseerijad, mis on vastunäidustatud, hõlmavad rifampitsiini, liht-naistepuna ja lopinaviiri.

Samaaegne darunaviiri ja ritonaviiri manustamine teiste ravimitega, mis inhibeerivad CYP3A-d, võib vähendada darunaviiri ja ritonaviiri kliirensit ning põhjustada darunaviiri ja ritonaviiri suuremat plasmakontsentratsiooni. Samaaegne manustamine koos CYP3A tugevate inhibeerijatega ei ole soovitatav ja vajalik on ettevaatus. Neid koostoimeid on kirjeldatud alljärgnevas koostoimete tabelis (nt indinaviir, süsteemsed asoolid, nagu ketokonasool ja klotrimasool).

Ravimid, mis mõjutavad darunaviiri ekspositsiooni (võimendajana kobitsistaat)

Darunaviir ja kobitsistaat metaboliseeritakse CYP3A kaudu ja samaaegne CYP3A indutseerijate manustamine võib seega põhjustada darunaviiri subterapeutilist plasma ekspositsiooni. Kobitsistaadiga võimendatud darunaviir on tundlikum CYP3A induktsioonile kui ritonaviiriga võimendatud darunaviir: darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine CYP3A tugevate indutseerijatega (nt liht-naistepuna, rifampitsiin, karbamasepiin, fenobarbitaal ja fenütoiin) on vastunäidustatud (vt lõik 4.3). Darunaviiri/kobitsistaadi samaaegne manustamine CYP3A nõrkade või mõõdukate indutseerijatega (nt efavirens, etraviriin, nevirapiin, botsepreviir, telapreviir, flutikasoon ja bosentaan) ei ole soovitatav (vt koostoimete tabelit allpool).

Samaaegseks manustamiseks koos CYP3A4 tugevate inhibiitoritega kehtivad samad soovitused, sõltumata sellest, kas darunaviiri võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga (vt lõik ülalpool).

Ravimid, mida võib mõjutada ritonaviiriga võimendatud darunaviir

Darunaviir ja ritonaviir on mõlemad CYP3A, CYP2D6 ja P-gp inhibiitorid. Darunaviiri/ritonaviiri samaaegne manustamine peamiselt CYP3A ja/või CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate või P-gp poolt transporditavate ravimitega võib viia nende ravimite plasmakontsentratsiooni suurenemiseni, mille tagajärjel võib nende terapeutiline toime tugevneda või pikeneda ning kõrvaltoimed sageneda. Darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga ei tohi manustada koos ravimitega, mille kliirens sõltub suurel määral CYP3A-st ja mille plasmakontsentratsiooni suurenemist seostatakse tõsiste ja/või eluohtlike kõrvaltoimetega (kitsas terapeutiline indeks) (vt lõik 4.3). Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14- kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas. 150 mg kobitsistaati manustatuna 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldaval määral (vt lõik 5.2). Seetõttu tuleb darunaviiri võtta ainult koos farmakokineetilise võimendiga (vt lõik 5.2).

Kliiniline uuring, kus kasutati tsütokroomide CYP2C9, CYP2C19 ja CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite segu, näitas CYP2C9 ja CYP2C19 aktiivsuse suurenemist ning CYP2D6 aktiivsuse inhibeerimist darunaviiri/ritonaviiri juuresolekul; tulemust võib seostada väikeses annuses ritonaviiri juuresolekuga. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2D6 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu flekainiid, propafenoon, metoprolool) koosmanustamise tulemusena võivad nende ravimite plasmakontsentratsioonid tõusta, mis omakorda võib suurendada või pikendada nende terapeutilist toimet ja kõrvaltoimeid. Darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C9 (nagu varfariin) ja CYP2C19 (nagu metadoon) kaudu metaboliseeruvate ravimite koosmanustamise tulemusena võib nende ravimite süsteemne ekspositsioon väheneda, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ehkki CYP2C8 toimet on uuritud ainult in vitro, võib darunaviiri ja ritonaviiri ning peamiselt CYP2C8 kaudu metaboliseeruvate ravimite (nagu paklitakseel, rosiglitasoon, repagliniid) koosmanustamise tulemusena väheneda nende ravimite süsteemne ekspositsioon, mis omakorda võib vähendada või lühendada nende terapeutilist toimet.

Ritonaviir inhibeerib P-glükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 transportereid ja samaaegne manustamine koos nende transporterite substraatidega võib põhjustada nende ühendite (nt dabigatraaneteksilaat, digoksiin, statiinid ja bosentaan; vt alljärgnevast koostoimete tabelist) plasmakontsentratsiooni suurenemist.

Ravimid, mida võib mõjutada kobitsistaadiga võimendatud darunaviir

Ritonaviiriga võimendatud darunaviiri soovitused kehtivad ka kobitsistaadiga võimendatud darunaviirile CYP3A4, CYP2D6, P-lükoproteiini, OATP1B1 ja OATP1B3 substraatide suhtes (vt vastunäidustused ja soovitused, mis on toodud ülalpool lõigus). 150 mg kobitsistaati manustatuna koos 800 mg darunaviiriga üks kord ööpäevas võimendab darunaviiri farmakokineetilisi parameetreid ritonaviiriga võrreldavalt (vt lõik 5.2).

Erinevalt ritonaviirist ei indutseeri kobitsistaat CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 või UGT1A1-e. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta lugege kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Koostoimete tabel

Koostoimete uuringuid on läbi viidud ainult täiskasvanutel.

Läbi on viidud mitmeid koostoime uuringuid (näidatud # abil allolevas tabelis), kus darunaviiri annused on olnud soovitatavatest väiksemad või on kasutatud erinevat annustamisskeemi (vt lõik 4.2 „Annustamine“). Seetõttu võivad ravimite koosmanustamisest tingitud kõrvaltoimed olla alahinnatud ning vajalik võib olla kliiniline jälgimine ohutuse suhtes.

Darunaviiri koostoimete profiil sõltub sellest, kas selle farmakokineetilise võimendajana on kasutatud ritonaviiri või kobitsistaati. Seetõttu võib darunaviiril, sõltuvalt sellest, kas seda võimendatakse ritonaviiri või kobitsistaadiga, olla erinevaid soovitusi samal ajal manustatavate ravimite suhtes. Tabelis toodud koostoimete uuringuid ei ole läbi viidud kobitsistaadiga võimendatud darunaviiri kohta. Kui ei ole näidatud teisiti, kehtivad samad soovitused. Rohkema teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Darunaviiri/ritonaviiri koostoimed retroviirusvastaste ja mitte-retroviirusvastaste ravimitega on loetletud allolevas tabelis [ei ole määratud = “ND” (not determined)]. Iga farmakokineetilise parameetri juures oleva noole suund põhineb 90% usaldusintervallil, kusjuures keskmine geomeetriline suhtarv on vahemikus 80...125% (↔), sellest allpool (↓) või ülevalpool (↑). Alljärgnevas tabelis on farmakokineetiline võimendaja täpsustatud, kui soovitused erinevad. Kui soovitused on darunaviiri võimendamisel väikeses annuses ritonaviiri või kobitsistaadiga samad, kasutatakse mõistet „võimendatud darunaviir”.

KOOSTOIMED JA ANNUSTAMISSOOVITUSED MANUSTAMISEL KOOS TEISTE RAVIMITEGA

Koostoime

Samaaegset manustamist Ravimid ravivaldkonna järgi Geomeetrilise keskmise muutus puudutavad soovitused

RETROVIIRUSVASTASED HIV-RAVIMID

Integraasiahela ülekande inhibiitorid

Dolutegraviir	dolutegraviiri AUC ↓ 22%	Võimendatud darunaviiri ja
	dolutegraviiri C24h ↓ 38%	dolutegraviiri võib kasutada annust
	dolutegraviiri Cmax ↓ 11%	kohandamata
	darunaviir ↔*
	*Kasutades ristuva uuringu võrdlusi vanade
	farmakokineetiliste andmetega

Elvitegraviir	elvitegraviiri AUC ↔	Kui darunaviiri koos väikeses
	elvitegraviiri Cmin ↔	annuses ritonaviiriga (600/100 mg
	elvitegraviiri Cmax ↔	kaks korda ööpäevas) kasutatakse
	darunaviiri AUC ↔	koos elvitegraviiriga, peab
	darunaviiri Cmin 17%	elvitegraviiri annus olema 150 mg
	darunaviiri Cmax ↔	üks kord ööpäevas.
		Darunaviiri kombinatsioonis
		kobitsistaadiga ei tohi kasutada
		koos teise retroviirusvastase ainega,
		millel on vajalik farmakokineetiline
		võimendus, sest
		annustamissoovitusi selliste
		kombinatsioonide kohta ei ole välja
		selgitatud.
		Farmakokineetikat ja
		annustamissoovitusi teiste
		darunaviiri annuste kohta või
		kasutamisel koos
		elvitegraviiri/kobitsistaadiga ei ole
		kindlaks tehtud. Seetõttu ei ole
		darunaviir koos väikeses annuses
		ritonaviiriga muus annuses
		soovitatav kui 600/100 mg kaks
		korda ööpäevas ja koos
		elvitegraviiriga. Samaaegne
		darunaviiri manustamine koos
		väikeses annuses ritonaviiriga ja
		elvitegraviiriga ei ole kobitsistaadi
		juuresolekul soovitatav.
Raltegraviir	Mõned kliinilised uuringud näitavad,	Praegusel hetkel tundub, et
	et raltegraviir võib põhjustada	raltegraviiri toime darunaviiri
	darunaviiri	plasmakontsentratsioonile ei ole
	plasmakontsentratsioonide	kliiniliselt oluline. Võimendatud
	tagasihoidlikku vähenemist.	darunaviiri ja raltegraviiri võib
		kasutada annust kohandamata.
Nukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NRTI-d)
Didanosiin	didanosiini AUC ↓ 9%	Võimendatud darunaviiri ja
400 mg üks kord ööpäevas	didanosiini Cmin ND	didanosiini võib kasutada ilma
	didanosiini Cmax ↓ 16%	annust kohandamata.
	darunaviiri AUC ↔	Didanosiini tuleb manustada tühja
	darunaviiri Cmin ↔	kõhuga, seega peab seda
	darunaviiri Cmax ↔	manustama 1 tund enne või 2 tundi
		pärast võimendatud darunaviiri
		andmist koos toiduga.
Tenofoviirdisoproksiilfumaraat	tenofoviiri AUC ↑ 22%	Võimendatud darunaviiri ja
300 mg üks kord ööpäevas	tenofoviiri Cmin ↑ 37%	tenofoviiri kombineerimisel on
	tenofoviiri Cmax ↑ 24%	näidustatud neerude funktsiooni
	#darunaviiri AUC ↑ 21%	jälgimine, eeskätt olemasoleva
	#darunaviiri Cmin ↑ 24%	süsteemse või neeruhaigusega
	#darunaviiri Cmax ↑ 16%	patsientidel või nefrotoksilisi
	(↑ tenofoviiri toime tõttu MDR-1	ravimeid kasutavatel patsientidel.
	transpordile neerutuubulites)
		Darunaviir koos kobitsistaadiga

		vähendab kreatiniini kliirensit. Vt
		lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit
		kasutatakse tenofoviiri annuse
		kohandamiseks.
Abakaviir	Ei ole uuritud. Teiste NRTI-de	Võimendatud darunaviiri võib koos
Emtritsitabiin	zidovudiini, emtritsitabiini,	nende NRTI-dega kasutada ilma
Lamivudiin	stavudiini, lamivudiiniga, mis	annust kohandamata.
Stavudiin	erituvad põhiliselt neerude kaudu, ja
Zidovudiin	abakaviiriga, mille metabolism ei ole	Darunaviiri koos kobitsistaadiga
	CYP450 vahendatud, ei ole	vähendab kreatiniini kliirensit. Vt
	erinevate eliminatsiooniteede tõttu	lõik 4.4, kui kreatiniini kliirensit
	oodata koostoimeid nimetatud	kasutatakse emtritsitabiini või
	ravimite ning võimendatud	lamivudiini annuse kohandamiseks.
	darunaviiri vahel.
Mittenukleo(s/t)iid-pöördtranskriptaasi inhibiitorid (NNRTI-d)
Efavirens	efavirensi AUC ↑ 21%	Darunaviiri ja väikeses annuses
600 mg üks kord ööpäevas	efavirensi Cmin ↑ 17%	ritonaviiri kombineerimisel
	efavirensi Cmax ↑ 15%	efavirensiga võib olla näidustatud
	#darunaviiri AUC ↓ 13%	kliiniline jälgimine efavirensi
	#darunaviiri Cmin ↓ 31%	suurenenud ekspositsiooniga
	#darunaviiri Cmax ↓ 15%	seostuva kesknärvisüsteemi
	(efavirensi ↑ CYP3A inhibeerimise	toksilisuse suhtes.
	tõttu)
	(darunaviiri ↓ CYP3A induktsiooni	Efavirensi ja darunaviiri/ritonaviiri
	tõttu)	800/100 mg kombinatsioon üks
		kord ööpäevas võib põhjustada
		darunaviiri suboptimaalset Cmin
		väärtust. Kui efavirensi ja
		darunaviiri/ritonaviiri
		kombinatsiooni kasutamine on
		vajalik, tuleb kasutada
		darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg
		kaks korda ööpäevas raviskeemi (vt
		lõik 4.4).
		Samaaegne manustamine koos
		darunaviiri/kobitsistaadiga ei ole
		soovitatav (vt lõik 4.4).
Etraviriin	etraviriini AUC ↓ 37%	Darunaviiri koos väikeses annuses
100 mg kaks korda ööpäevas	etraviriini Cmin ↓ 49%	ritonaviiriga ja etraviriiniga 200 mg
	etraviriini Cmax ↓ 32%	kaks korda ööpäevas võib
	darunaviiri AUC ↑ 15%	kasutada ilma annust kohandamata.
	darunaviiri Cmin ↔
	darunaviiri Cmax ↔	Samaaegne manustamine koos
		darunaviiri/kobitsistaadiga ei ole
		soovitatav (vt lõik 4.4).
Nevirapiin	nevirapiini AUC ↑ 27%	Darunaviiri koos väikeses annuses
200 mg kaks korda ööpäevas	nevirapiini Cmin ↑ 47%	ritonaviiriga võib koos
	nevirapiini Cmax ↑ 18%	nevirapiiniga kasutada ilma annust
	#darunaviir: kontsentratsioonid olid	kohandamata.
	kooskõlas varasemate andmetega
	(nevirapiini ↑ CYP3A inhibeerimise	Samaaegne manustamine koos
	tõttu)	darunaviiri/kobitsistaadiga ei ole
		soovitatav (vt lõik 4.4).
Rilpiviriin	rilpiviriini AUC ↑ 130%	Võimendatud darunaviiri võib koos

150 mg üks kord ööpäevas	rilpiviriini Cmin ↑ 178%	rilpiviriiniga kasutada ilma annust
	rilpiviriini Cmax ↑ 79%	kohandamata.
	darunaviiri AUC ↔
	darunaviiri Cmin ↓ 11%
	darunaviiri Cmax ↔
HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – ilma väikest annust ritonaviiri täiendavalt manustamata†
Atasanaviir	atasanaviiri AUC ↔	Darunaviiri koos väikeses annuses
300 mg üks kord ööpäevas	atasanaviiriCmin ↑ 52%	ritonaviiriga võib koos
	atasanaviiri Cmax ↓ 11%	atasanaviiriga kasutada ilma annust
	#darunaviiri AUC ↔	kohandamata.
	#darunaviiri Cmin ↔
	#darunaviiri Cmax ↔	Darunaviiri kombinatsioonis
		kobitsistaadiga ei tohi kasutada
	Atasanaviir: võrreldi	koos teiste retroviirusvastaste
	atasanaviir/ritonaviir 300/100 mg	ainetega, mille korral on
	üks kord ööpäevas vs. atasanaviir	farmakokineetiliseks
	300 mg üks kord ööpäevas	võimendamiseks vajalik samaaegne
	kombinatsioonis	CYP3A4 inhibiitorite manustamine
	darunaviiri/ritonaviiriga 400/100 mg	(vt lõik 4.2).
	kaks korda ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas
	kombinatsioonis atasanaviiriga 300
	mg üks kord ööpäevas.
Indinaviir	indinaviiri AUC ↑ 23%	Kasutades kombinatsioonis
800 mg kaks korda ööpäevas	indinaviiri Cmin ↑ 125%	darunaviiri ja väikeses annuses
	indinaviiri Cmax ↔	ritonaviiriga võib talumatuse korral
	#darunaviiri AUC ↑ 24%	olla õigustatud indinaviiri annuse
	#darunaviiri Cmin ↑ 44%	kohandamine 800 mg-lt kaks korda
	#darunaviiri Cmax ↑ 11%	ööpäevas 600 mg-le kaks korda
		ööpäevas.
	Indinaviir: võrreldi
	indinaviir/ritonaviir 800/100 mg	Darunaviiri kombinatsioonis
	kaks korda ööpäevas vs.	kobitsistaadiga ei tohi kasutada
	indinaviir/darunaviir/ritonaviir	koos teiste retroviirusvastaste
	800/400/100 mg kaks korda	ainetega, mille korral on
	ööpäevas.	farmakokineetiliseks
	Darunaviir: võrreldi	võimendamiseks vajalik samaaegne
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg	CYP3A4 inhibiitorite manustamine
	kaks korda ööpäevas vs.	(vt lõik 4.5).
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kombinatsioonis indinaviiriga 800
	mg kaks korda ööpäevas.
Sakvinaviir	#darunaviiri AUC ↓ 26%	Darunaviiri koos väikeses annuses
1000 mg kaks korda ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↓ 42%	ritonaviiriga ei ole soovitatav
	#darunaviiri Cmax ↓ 17%	kombineerida sakvinaviiriga.
	sakvinaviiri AUC ↓ 6%
	sakvinaviiri Cmin ↓ 18%	Darunaviiri kombinatsioonis
	sakvinaviiri Cmax ↓ 6%	kobitsistaadiga ei tohi kasutada
		koos teiste retroviirusvastaste
	Sakvinaviir: võrreldi	ainetega, mille korral on
	sakvinaviir/ritonaviir 1000/100 mg	farmakokineetiliseks

	kaks korda ööpäevas vs.	võimendamiseks vajalik samaaegne
	sakvinaviir/darunaviir/ritonaviir	CYP3A4 inhibiitorite manustamine
	1000/400/100 mg kaks korda	(vt lõik 4.5).
	ööpäevas.
	Darunaviir: võrreldi
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kaks korda ööpäevas vs.
	darunaviir/ritonaviir 400/100 mg
	kombinatsioonis sakvinaviiriga 1000
	mg kaks korda ööpäevas.
HIV proteaasi inhibiitorid (PI-d) – koos väikeses annuses ritonaviiriga†
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↑ 9%	Darunaviiri ekspositsiooni (AUC)
400/100 mg kaks korda ööpäevas	lopinaviiri Cmin ↑ 23%	40% langusest tulenevalt ei ole
	lopinaviiri Cmax ↓ 2%	kindlaks määratud sobivaid
	darunaviiri AUC ↓ 38%‡	annuseid kombinatsioonravis.
	darunaviiri Cmin ↓ 51%‡	Seega on vastunäidustatud
	darunaviiri Cmax ↓ 21%‡	võimendatud darunaviiri
Lopinaviir/ritonaviir	lopinaviiri AUC ↔	samaaegne kasutamine
533/133,3 mg kaks korda	lopinaviiri Cmin ↑ 13%	lopinaviiri/ritonaviiri
ööpäevas	lopinaviiri Cmax ↑ 11%	kombinatsioonravimiga (vt lõik
	darunaviiri AUC ↓ 41%	4.3).
	darunaviiri Cmin ↓ 55%
	darunaviiri Cmax ↓ 21%
	‡ ei baseeru annuse normaliseeritud
	väärtustel
CCR5 ANTAGONIST
Maravirok	maraviroki AUC ↑ 305%	Maraviroki annus manustamisel
150 mg kaks korda ööpäevas	maraviroki Cmin ND	koos võimendatud darunaviiriga on
	maraviroki Cmax ↑ 129%	150 mg kaks korda ööpäevas.
	darunaviiri, ritonaviiri
	kontsentratsioonid olid kooskõlas
	varasemate andmetega
ALFA1-ADRENORETSEPTORI ANTAGONIST
Alfusosiin	Teoreetilistel kaalutlustel põhinedes	Darunaviiri ja väikeses annuses
	suurendab darunaviir eeldatavalt	ritonaviiri ning alfusosiini
	alfusosiini plasmakontsentratsioone	samaaegne manustamine on
	(CYP3A inhibeerimine).	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
ANESTEETIKUM
Alfentaniil	Ei ole uuritud. Alfentaniili	Samaaegsel kasutamisel
	metabolism on vahendatud CYP3A	darunaviiriga võib olla vajalik
	poolt ja seega võib võimendatud	alfentaniili annuse vähendamine ja
	darunaviir seda inhibeerida.	vajalik on jälgimine pikenenud ehk
		hilise respiratoorse depressiooni
		riski suhtes.
STENOKARDIAVASTASED RAVIMID/ANTIARÜTMIKUMID
Disopüramiid	Ei ole uuritud. Võimendatud	Samaaegsel manustamisel
Flekainiid	darunaviir suurendab eeldatavalt	võimendatud darunaviiriga on
Meksiletiin	nende antiarütmikumide	nende antiarütmikumidega vajalik
Propafenoon	plasmakontsentratsioone (CYP3A	ettevaatus ja võimalusel on
	ja/või CYP2D6 inhibeerimine)	soovitatav jälgida terapeutilisi
		kontsentratsioone.
Amiodaroon		Võimendatud darunaviir
Bepridiil		kasutamine koos amiodarooni,

Dronedaroon		bepridiili, dronedarooni, süsteemse
Lidokaiin (süsteemne)		lidaokaiini, kinidiini või
Kinidiin		ranolasiiniga on vastunäidustatud
Ranolasiin		(vt lõik 4.3).
Digoksiin	digoksiini AUC ↑ 61%	Digoksiini andmisel võimendatud
üksikannus 0,4 mg	digoksiini Cmin ND	darunaviir-ravi saavatele
	digoksiini Cmax ↑ 29%	patsientidele on digoksiini kitsa
	(digoksiini ↑ P-gp võimaliku	terapeutilise indeksi tõttu
	inhibeerimise tõttu)	soovitatav algul välja kirjutada
		digoksiini väikseim võimalik
		annus. Digoksiini annust tuleb
		hoolikalt tiitrida soovitud kliinilise
		toime saamiseni, samal ajal isiku
		üldist kliinilist seisundit hinnates.
ANTIBIOOTIKUM
Klaritromütsiin	klaritromütsiini AUC ↑ 57%	Klaritromütsiini kombineerimisel
500 mg kaks korda ööpäevas	klaritromütsiini Cmin ↑ 174%	võimendatud darunaviiriga tuleb
	klaritromütsiini Cmin ↑ 174%	võimendatud darunaviiriga tuleb
	klaritromütsiini Cmax ↑ 26%	rakendada ettevaatust.
	#darunaviiri AUC ↓ 13%
	#darunaviiri Cmin ↑ 1%	Neerukahjustusega patsientidel
	#darunaviiri Cmax ↓ 17%	tuleb vaadata klaritromütsiini
	14-OH- klaritromütsiini	ravimi omaduste kokkuvõttest
	kontsentratsioonid ei olnud	soovituslikku annust.
	määratavad kombineerimisel koos
	darunaviiri/ritonaviiriga.
	(klaritromütsiini ↑ CYP3A
	inhibeerimise ja P-gp võimaliku
	inhibeerimise tõttu)
ANTIKOAGULANDID
Apiksabaan	Ei ole uuritud.	Võimendatud darunaviiri
Dabigatraaneteksilaat	Võimendatud darunaviiri ja nende	kasutamine koos nende
Rivaroksabaan	antiokoagulantide samaaegsel	antikoagulantidega ei ole
	manustamisel võib suureneda	soovitatav.
	antikoagulantide kontsentratsioon.
	(CYP3A ja/või P-gp inhibeerimine)
Varfariin	Ei ole uuritud.	Varfariini kombineerimisel
	Manustamine koos võimendatud	võimendatud darunaviiriga
	darunaviiri võib mõjutada varfariini	soovitatakse jälgida
	kontsentratsiooni.	protrombiiniaega (international
		normalized ratio, INR).
ANTIKONVULSANDID
Fenobarbitaal	Ei ole uuritud. Fenobarbitaal ja	Darunaviiri koos väikeses annuses
Fenütoiin	fenütoiin vähendavad tõenäoliselt	ritonaviiriga ei tohi kasutada
	darunaviiri ja selle	kombinatsioonis nende ravimitega.
	farmakokineetilise võimendaja
	sisaldust plasmas.	Nende ravimite kasutamine koos
	(CYP450 ensüümide induktsioon)	darunaviiri/kobitsistaadiga on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Karbamasepiin	karbamasepiini AUC ↑ 45%	Darunaviiri/ritonaviiri annuse
200 mg kaks korda ööpäevas	karbamasepiini Cmin ↑ 54%	kohandamine ei ole soovitatav. Kui
	karbamasepiini Cmax ↑ 43%	esineb vajadus kombineerida
	darunaviiri AUC ↔	darunaviiri/ritonaviiri
	darunaviiri Cmin ↓ 15%	karbamasepiiniga, tuleb patsiente
	darunaviiri Cmax ↔	jälgida võimalike karbamasepiiniga
		seotud kõrvaltoimete suhtes. Tuleb

		jälgida karbamasepiini
		kontsentratsiooni ning tiitrida selle
		annust adekvaatse ravivastuseni.
		Tulemuste alusel võib samaaegse
		darunaviiri/ritonaviiri ravi korral
		osutuda vajalikuks karbamasepiini
		annuse vähendamine 25% kuni
		50%.
		Karbamasepiini kasutamine koos
		darunaviiri ja kobitsistaadiga on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
ANTIDEPRESSANDID
Paroksetiin	paroksetiini AUC ↓ 39%	Kui antidepressante manustatakse
20 mg üks kord ööpäevas	paroksetiini Cmin ↓ 37%	koos võimendatud darunaviiriga,
	paroksetiini Cmax ↓ 36%	on soovitatavaks lähenemisviisiks
	#darunaviiri AUC ↔	antidepressantide annuse tiitrimine,
	#darunaviiri Cmin ↔	mis põhineb antidepressandile
	#darunaviiri Cmax ↔	reageerimise kliinilisel hindamisel.
Sertraliin		Lisaks tuleb patsientidel, kes
50 mg üks kord ööpäevas	sertraliini AUC ↓ 49%	saavad nende antidepressantide
	sertraliini Cmin ↓ 49%	stabiilset annust ja kes alustavad
	sertraliini Cmax ↓ 44%	ravi võimendatud darunaviiriga,
	#darunaviiri AUC ↔	jälgida reageerimist
	#darunaviiri Cmin ↓ 6%	antidepressantidele.
	#darunaviiri Cmax ↔
	Vastupidiselt darunaviiri/ritonaviiri
	andmetele võib
	darunaviir/kobitsistaat suurendada
	nende antidepressantide
	plasmakontsentratsioone (CYP2D6
	ja/või CYP3A inhibeerimine).
Amitriptüliin	Võimendatud darunaviir ja nende
Desipramiin	antidepressantide samaaegne	Kui võimendatud darunaviiri
Imipramiin	kasutamine võib suurendada	manustatakse koos nende
Nortriptüliin	antidepressantide kontsentratsioone.	antidepressantidega, on soovitatav
Trasodoon	(CYP2D6 ja/või CYP3A	kliiniline jälgimine ja vajalik võib
	inhibeerimine).	olla antidepressandi annuse
		kohandamine.
DIABEEDIVASTASED RAVIMID
Metformiin	Ei ole uuritud. Teoreetiliste	Patsientide puhul, kes võtavad
	kaalutluste põhjal suurendab koos	darunaviiri koos kobitsistaadiga, on
	kobitsistaadiga manustatud	soovitatav hoolikas jälgimine ja
	darunaviir tõenäoliselt metformiini	metformiini annuse kohandamine
	plasmakontsentratsioone.	(ei kehti, kui darunaviiri
	(MATE1 inhibeerimine)	manustatakse koos ritonaviiriga).
SEENEVASTASED RAVIMID
Vorikonasool	Ei ole uuritud. Ritonaviir võib	Vorikonasooli ei tohi kombineerida
	vähendada vorikonasooli sisaldust	võimendatud darunaviiriga, välja
	plasmas.	arvatud juhul, kui kahju/riski suhte
	(CYP450 ensüümide induktsioon)	hindamine õigustab vorikonasooli
	Vorikonasooli kontsentratsioonid	kasutamist.
	võivad suureneda või väheneda, kui

	seda manustatakse koos darunaviiri
	ja kobitsistaadiga (CYP450
	ensüümide inhibeerimine).

Ketokonasool	ketokonasooli AUC ↑ 212%	Kombineerimisel võimendatud
200 mg kaks korda ööpäevas	ketokonasooli Cmin ↑ 868%	darunaviiriga on vajalik ettevaatus
	ketokonasooli Cmax ↑ 111%	ja soovitatav on kliiniline
	#darunaviiri AUC ↑ 42%	jälgimine. Kui koosmanustamine
	#darunaviiri Cmin ↑ 73%	on vajalik, ei tohi ketokonasooli
	#darunaviiri Cmax ↑ 21%	ööpäevane annus ületada 200 mg.
	(CYP3A inhibeerimine)
Flukonasool	Ei ole uuritud.	Vajalik on ettevaatus ja kliiniline
Posakonasool	Võimendatud darunaviiri võib	jälgimine.
	suurendada seenevastaste ravimite
	plasmakontsentratsioone (P-gp
	inhibeerimine) ja posakonasool või
	flukonasool võivad suurendada
	darunaviiri kontsentratsioone.
	(CYP3A inhibeerimine).
Itrakonasool	Ei ole uuritud.	Kombineerimisel võimendatud
	Itrakonasooli samaaegsel süsteemsel	darunaviiriga on vajalik ettevaatus
	manustamisel koos võimendatud	ja soovitatav on kliiniline
	darunaviiriga võib suureneda	jälgimine. Kui koosmanustamine
	darunaviiri ja itrakonasooli	on vajalik, ei tohi itrakonasooli
	kontsentratsioon plasmas.	ööpäevane annus ületada 200 mg.
	(CYP3A inhibeerimine)
Klotrimasool	Ei ole uuritud. Klotrimasooli	Kui manustamine koos
	samaaegsel süsteemsel manustamisel	klotrimasooliga on vajalik, tuleb
	koos võimendatud darunaviiriga	olla ettevaatlik ning soovitatav on
	võib suureneda darunaviiri ja/või	kliiniline jälgimine.
	klotrimasooli kontsentratsioon
	plasmas.
	Darunaviiri AUC24h ↑ 33%
	(populatsiooni farmakokineetilise
	mudeli alusel)
PODAGRAVASTASED RAVIMID
Kolhitsiin	Ei ole uuritud. Kolhitsiini	Normaalse neeru- ja
	samaaegne kasutamine koos	maksafunktsiooniga patsientidel,
	võimendatud darunaviiriga võib	kes vajavad ravi võimendatud
	suurendada kolhitsiini	darunaviiriga, on soovitatav
	ekspositsiooni.	vähendada kolhitsiini annust või
	(CYP3A ja/või P-glükoproteiini	katkestada kolhitsiinravi.
	inhibitsioon).	Neeru- või maksakahjustusega
		patsientidele on kolhitsiini ja
		võimendatud darunaviiriga
		kasutamine vastunäidustatud (vt
		lõik 4.3).
MALAARIAVASTASED RAVIMID
Artemeeter/lumefantriin	artemeeter AUC ↓ 16%	Võimendatud darunaviiri
80/480 mg, 6 annust ravi	artemeeter Cmin ↔	kombinatsiooni
alustamisel, 8, 24, 36, 48, ja 60	artemeeter Cmax ↓ 18%	artemeetri/lumefantriiniga võib
tunni järel	dihüdroartemesiniin AUC ↓ 18%	kasutada ilma annust kohandamata;
	dihüdroartemesiniin Cmin ↔	sellest hoolimata tuleb
	dihüdroartemesiniin Cmax ↓ 18%	lumefantriini ekspositsiooni
	lumefantriin AUC ↑ 175%	suurenemise tõttu kombinatsiooni

	lumefantriin Cmin ↑ 126%	kasutada ettevaatusega.
	lumefantriin Cmax ↑ 65%
	darunaviir AUC ↔
	darunaviir Cmin ↓ 13%
	darunaviir Cmax ↔
MÜKOBAKTERIVASTASED RAVIMID
Rifampitsiin	Ei ole uuritud. Rifapentiin ja	Rifapentiini ja võimendatud
Rifapentiin	rifampitsiin on CYP3A tugevad	darunaviiri kombinatsioon ei ole
	indutseerijad ja on näidatud, et see	soovitatav.
	põhjustab teiste proteaasi
	inhibiitorite kontsentratsiooni järsku	Rifampitsiini kombinatsioon
	langust, mille tulemuseks võib olla	võimendatud darunaviiriga on
	viroloogilise ravivastuse puudumine	vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
	ja resistentsuse teke (CYP450
	ensüümide induktsioon). Püüdes
	vähenenud ekspositsiooni
	suurendada, tõstes selleks teiste
	manustatavate proteaasi inhibiitorite
	annust koos väikeses annuses
	ritonaviiriga, täheldati
	rifampitsiiniga maksareaktsioonide
	suurt esinemissagedust.
Rifabutiin	rifabutiini AUC** ↑ 55%	Darunvaiiri ja ritonaviiri
150 mg üks kord ülepäeviti	rifabutiini Cmin** ↑ ND	kombinatsioonravi saavatel
	rifabutiini Cmax** ↔	patsientidel on õigustatud
	darunaviiri AUC ↑ 53%	tavapärase 300 mg ööpäevase
	darunaviiri Cmin ↑ 68%	rifabutiini annuse vähendamine
	darunaviiri Cmax ↑ 39%	75% (s.o 150 mg rifabutiini üks
	** rifabutiini aktiivsete ühendite	kord ööpäevas ülepäeviti) ja
	summa (ravim + 25-O-	kõrgendatud jälgimine rifabutiini
	desatsetüülmetaboliit)	põhjustatud kõrvaltoimete osas.
		Ohutusalaste probleemide korral
	Koostoimete uuringus näidati	tuleb kaaluda rifabutiini
	rifabutiini võrreldavat ööpäevast	annustamisintervalli täiendavat
	süsteemset ekspositsiooni	pikendamist ja/või rifabutiini
	manustamisel 300 mg üks kord	kontsentratsiooni jälgimist.
	ööpäevas eraldi ning 150 mg üks	HIV-nakkusega patsientide korral
	kord ööpäevas ülepäeviti	tuleb nõuetekohase
	kombinatsioonis	tuberkuloosiravi tagamiseks järgida
	darunaviiri/ritonaviiriga (600/100	vastavat ravijuhendit.
	mg kaks korda ööpäevas), kusjuures	Darunaviiri/ritonaviiri
	ööpäevane ekspositsioon aktiivse	ohutusprofiili põhjal ei õigusta
	metaboliidi 25-O-	rifabutiini juuresolekul esinev
	desatsetüülrifabutiini suhtes	darunaviiri suurenenud
	suurenes ligikaudu 10 korda. Lisaks	ekspositsioon darunaviiri/ritonaviiri
	sellele suurenes rifabutiini aktiivsete	annuse kohandamist
	ühendite (ravim + 25-O-
	desatsetüülmetaboliit) summaarne	Farmakokineetilise modelleerimise
	AUC 1,6 korda, samas Cmax säilitas	alusel on selline annuse 75%
	võrreldava taseme.	vähendamine rakendatav ka
	Võrdlevad andmed üks kord	patsientidele, kes saavad rifabutiini
	ööpäevas võetava 150 mg	teistsugustes annustes kui 300 mg
	referentsannusega puuduvad.	ööpäevas.
	(Rifabutiin on CYP3A indutseerija	Darunaviiri ja kobitsistaadi

	ja substraat.) Rifabutiini (150 mg	kombinatsiooni manustamine koos
	üks kord ööpäevas ülepäeviti)	rifabutiiniga ei ole soovitatav.
	manustamisel koos darunaviiri ja
	koos sellega manustatava 100 mg
	ritonaviiriga täheldati darunaviiri
	süsteemse ekspositsiooni
	suurenemist.
ANTINEOPLASTILISED RAVIMID
Dasatiniib	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Nende ravimite kontsentratsioonid
Nilotiniib	võimendatud darunaviir nende	võivad võimendatud darunaviiriga
Vinblastiin	antineoplastiliste ravimite	samaaegsel manustamisel
Vinkristiin	plasmakontsentratsioone.	suureneda ja põhjustada nende
	(CYP3A inhibeerimine)	ravimitega seotud kõrvaltoimete
		esinemise sagenemist.
		Kombineerides ühte nendest
		antineoplastilistest ravimitest
		võimendatud darunaviiriga, on
		vajalik ettevaatus.
Everoliimus		Samaaegne everoliimuse ja
		võimendatud darunaviiri
		kasutamine ei ole soovitatav.
TROMBOTSÜÜTIDE AGREGATSIOONI PÄRSSIVAD RAVIMID
Tikagreloor	Ei ole uuritud. Samaaegne	Võimendatud darunaviiri ja
	manustamine võimendatud	tikagreloori samaaegne
	darunaviiriga võib põhjustada	manustamine on vastunäidustatud
	tikagreloori ekspositsiooni olulist	(vt lõik 4.3).
	suurenemist.
		Soovitatav on kasutada
		trombotsüütide agregatsiooni
		pärssivaid ravimeid, mida ei mõjuta
		CYP inhibeerimine ega induktsioon
		(nt prasugreel).
ANTIPSÜHHOOTIKUMID/NEUROLEPTIKUMID
Kventiapiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Võimendatud darunaviiri ja
	darunaviir suurendab eeldatavalt	kvetiapiini samaaegne
	nende antipsühhootikumide	manustamine on vastunäidustatud,
	plasmakontsentratsioone (CYP3A	sest kvetiapiiniga seotud toksiline
	inhibeerimine).	toime võib tugevneda. Suurenenud
		kvetiapiini kontsentratsioonid
		võivad viia koomani (vt lõik 4.3).
Perfenasiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Võimendatud darunaviiri
Risperidoon	darunaviir suurendab eeldatavalt	samaaegsel manustamisel võib olla
Tioridasiin	darunaviir suurendab eeldatavalt	samaaegsel manustamisel võib olla
Tioridasiin	nende antipsühhootikumide	vajalik nende ravimite annuse
	nende antipsühhootikumide	vajalik nende ravimite annuse
	plasmakontsentratsioone.	vähendamine.
	(CYP 3A, CYP2D6 ja/või P gp
	inhibeerimine)	Võimendatud darunaviiri ja
Lurasidoon		lurasidooni, pimosiidi või
Pimosiid		sertindooli samaaegne
Sertindool		manustamine on vastunäidustatud
		(vt lõik 4.3).
BEETABLOKAATORID
Karvedilool	Ei ole uuritud. Eeldatavalt suurendab	Võimendatud darunaviiri ja
Metoprolool	võimendatud darunaviir nende	beetablokaatorite samaaegsel
Timolool	beetablokaatorite	beetablokaatorite samaaegsel
Timolool	beetablokaatorite	manustamisel on soovitatav
	plasmakontsentratsioone.	manustamisel on soovitatav
	plasmakontsentratsioone.

	(CYP2D6 inhibeerimine)	kliiniline jälgimine. Kaaluda tuleb
		beetablokaatorite annuse
		vähendamist.
KALTSIUMIKANALI BLOKAATORID
Amlodipiin	Ei ole uuritud. Võimendatud	Nende ravimite samaaegsel
Diltiaseem	darunaviir võib suurendada	manustamisel koos võimendatud
Diltiaseem	kaltsiumikanali blokaatorite	manustamisel koos võimendatud
Felodipiin	kaltsiumikanali blokaatorite	darunaviiriga on soovitatav
Felodipiin	plasmakontsentratsioone.	darunaviiriga on soovitatav
Nikardipiin	plasmakontsentratsioone.	kliiniline jälgimine ravitoime ja
Nikardipiin	(CYP3A ja/või CYP2D6	kliiniline jälgimine ravitoime ja
Nifedipiin	(CYP3A ja/või CYP2D6	kõrvaltoimete suhtes.
Nifedipiin	inhibeerimine)	kõrvaltoimete suhtes.
Verapamiil	inhibeerimine)
Verapamiil
KORTIKOSTEROIDID
Peamiselt CYP3A kaudu	Flutikasoon: kliinilises uuringus,	Võimendatud darunaviiri ja
metaboliseeritavad	milles tervetele isikutele manustati 7	CYP3A kaudu metaboliseeritavate
kortikosteroidid (sealhulgas	päeva jooksul kaks korda ööpäevas	kortikosteroidide (nt
beetametasoon, budesoniid,	100 mg ritonaviiri kapsleid koos 50	flutikasoonpropionaat või teised
flutikasoon, mometasoon,	µg intranasaalselt manustatud	inhaleeritavad või ninna
prednisoon, triamtsinoloon)	flutikasoonpropionaadiga (4 korda	manustatavad kortikosteroidid)
	ööpäevas), suurenes oluliselt	samaaegne manustamine võib
	flutikasoonpropionaadi	suurendada süsteemsete
	kontsentratsioon plasmas, samal ajal	kortikosteroidide toimete
	kui endogeense kortisooli tase	(sealhulgas Cushingi sündroom ja
	vähenes ligikaudu 86% (90% CI	neerupealiste funktsiooni
	82%...89%). Flutikasooni	pärssimine) tekkeriski.
	inhaleerimisel on oodata tugevamat	Samaaegne manustamine koos
	toimet. Patsientidel, kes on	CYP3A kaudu metaboliseeritavate
	kasutanud ritonaviiri koos	kortikosteroididega ei ole
	inhaleeritud või intranasaalselt	soovitatav, välja arvatud juhul, kui
	manustatud flutikasooniga, on	kasu patsiendile ületab riske.
	teatatud kortikosteroidide	Sellisel juhul tuleb patsiente jälgida
	süsteemsetest toimetest, sealhulgas	süsteemsete kortikosteroidide
	Cushingi sündroomist ja	toimete suhtes.
	neerupealiste funktsiooni	Eriti pikaajalise kasutamise korral
	pärssimisest. Flutikasooni suure	tuleb kaaluda teiste, vähem CYP3A
	süsteemse ekspositsiooni mõju	metabolismist sõltuvate
	ritonaviiri kontsentratsioonile	kortikosteroidide, näiteks
	plasmas ei ole teada.	beklometasooni intranasaalset või
		inhaleerimisel manustamist.
	Teised kortikosteroidid: koostoimeid
	ei ole uuritud. Nende ravimite
	plasmakontsentratsioonid võivad
	koos võimendatud darunaviiriga
	manustades suureneda, põhjustades
	seerumi kortisoolikontsentratsiooni
	vähenemise.
Deksametasoon	Ei ole uuritud. Deksametasoon võib	Süsteemselt manustatavat
(süsteemne)	vähendada darunaviiri sisaldust	deksametasooni tuleb kasutada
	plasmas.	ettevaatusega, kui seda
	(CYP3A induktsioon)	manustatakse kombinatsioonis
		võimendatud darunaviiriga.
ENDOTELIAALSETE REPTSEPTORITE ANTAGONISTID
Bosentaan	Ei ole uuritud. Bosentaani	Samaaegsel manustamisel
	samaaegne kasutamine koos	darunaviiri ja väikeses annuses
	võimendatud darunaviiriga võib	ritonaviiriga tuleb jälgida patsiendi
	suurendada bosentaani sisaldust	tolerantsust bosentaani suhtes.
	plasmas.

	Eeldatavalt vähendab bosentaan	Darunaviiri ja kobitsistaadi
	darunaviiri ja/või selle	manustamine koos bosentaaniga ei
	farmakokineetilise võimendaja	ole soovitatav.
	plasmakontsentratsioone. (CYP3A
	induktsioon)
OTSESE TOIMEGA VIIRUSVASTASED AINED, C-HEPATIIDI VIIRUSE (HCV) VASTASED
AINED
NS3-4A proteaasi inhibiitorid
Elbasviir/grasopreviir	Võimendatud darunaviir võib	Samaaegne võimendatud
	suurendada grasopreviiri	darunaviiri ja
	ekspositsiooni. (CYP3A ja OATP1B	elbasviiri/grasopreviiri kasutamine
	inhibeerimine)	on vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Telapreviir	telapreviiri AUC ↓ 35%	Võimendatud darunaviiri ei ole
750 mg iga 8 tunni järel	telapreviiri Cmin ↓ 32%	soovitatav kombineerida
	telapreviiri Cmax ↓ 36%	telapreviiriga.
	darunaviiri AUC12 h ↓ 40%
	darunaviiri Cmin ↓ 42%
	darunaviiri Cmax ↓ 40%
Botsepreviir	botsepreviiri AUC ↓ 32%	Võimendatud darunaviiri ei ole
800 mg kolm korda ööpäevas	botsepreviiri Cmin ↓ 35%	soovitatav kombineerida
	botsepreviiri Cmax ↓ 25%	botsepreviiriga.
	darunaviiri AUC ↓ 44%
	darunaviiri Cmin ↓ 59%
	darunaviiri Cmax ↓ 36%
Simepreviir	simepreviiri AUC ↑ 159%	Võimendatud darunaviiri ja
	simepreviiri Cmin ↑ 358%	simepreviiri samaaegne
	simepreviiri Cmax ↑ 79%	manustamine ei ole soovitatav.
	darunaviiri AUC ↑ 18%
	darunaviiri Cmin ↑ 31%
	darunaviiri Cmax ↔
	Selles koostoimete uuringus oli
	simepreviiri annus koos
	darunaviiri/ritonaviiriga
	manustamisel 50 mg võrreldes 150
	mg ainult simperiviiri ravirühmas.
TAIMSED RAVIMID
Liht-naistepuna (Hypericum	Ei ole uuritud. Liht-naistepuna	Võimendatud darunaviiri ei tohi
perforatum)	vähendab eeldatavasti darunaviiri	kasutada samaaegselt liht-
	või selle farmakokineetilise	naistepuna (Hypericum perforatum)
	võimendaja	sisaldavate preparaatidega (vt lõik
	plasmakontsentratsioone.	4.3). Kui patsient juba võtab liht-
	(CYP450 induktsioon)	naistepuna, tuleb selle kasutamine
		lõpetada ja võimalusel kontrollida
		viiruse taset. Darunaviiri
		ekspositsioon (ning ka ritonaviiri
		ekspositsioon) võib liht-naistepuna
		kasutamise lõpetamisel suureneda.
		Indutseeriv toime võib püsida kuni
		vähemalt 2 nädalat pärast liht-
		naistepuna kasutamise lõpetamist.
HMG CO-A REDUKTAASI INHIBIITORID
Lovastatiin	Ei ole uuritud. Lovastatiini ja	Lovastatiini või simvastatiini
Simvastatiin	simvastatiini sisaldus plasmas	suurenenud sisaldus plasmas võib
	suureneb eeldatavasti märgatavalt,	põhjustada müopaatiat, sealhulgas

	kui neid manustatakse koos	rabdomüolüüsi. Võimendatud
	võimendatud darunaviiriga.	darunaviiri samaaegne kasutamine
	(CYP3A inhibeerimine)	koos lovastatiini või
		simvastatiiniga on seetõttu
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).
Atorvastatiin	atorvastatiini 3...4-kordne AUC ↑	Kui soovitakse atorvastatiini
10 mg üks kord ööpäevas	atorvastatiini 5,5...10-kordne≈ Cmin ↑	manustada koos võimendatud
	atorvastatiini ≈2-kordne Cmax ↑	darunaviiriga, on soovitatav
	#darunaviir	alustada atorvastatiini annusega
		10 mg üks kord ööpäevas.
		Atorvastatiini annust võib vastavalt
		kliinilisele ravivastusele järk-
		järgult suurendada.
Pravastatiin	pravastatiini AUC ↑ 81%¶	Kui on vajalik pravastatiini ja
40 mg üksikannus	pravastatiini Cmin ND	võimendatud darunaviiri
	pravastatiini Cmax ↑ 63%	manustamine, on soovitatav
	¶ piiratud arvul isikutel täheldati kuni	alustada väikseimast võimalikust
	viiekordset suurenemist	pravastatiini annusest ning tiitrida
		seda kuni soovitud kliinilise efekti
		saavutamiseni, jälgides samal ajal
		ohutust.
Rosuvastatiin	rosuvastatiini AUC ↑ 48%║	Kui on vajalik rosuvastatiini ja
10 mg üks kord ööpäevas	rosuvastatiini Cmax ↑ 144%║	võimendatud darunaviiri
	║ avaldatud andmete põhjal	koosmanustamine, on soovitatav
		alustada väikseima võimaliku
		rosuvastatiini annusega ning tiitrida
		seda kuni soovitud kliinilise toime
		saavutamiseni, jälgides samal ajal
		ohutust.
-RETSEPTORIH ANTAGONISTID
Ranitidiin	#darunaviiri AUC ↔	Võimendatud darunaviiri võib
150 mg kaks korda ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↔	manustada koos -retseptoriteH
	#darunaviiri Cmax ↔	antagonistidega ilma annust
		kohandamata.
IMMUNOSUPRESSANDID
Tsüklosporiin	Ei ole uuritud. Manustamisel koos	Koos manustamisel peab jälgima
Siroliimus	võimendatud darunaviiriga suureneb	immunosupressiivse aine
Takroliimus	nende immunosupressantide	kontsentratsiooni plasmas.
Everoliimus	ekspositsioon.
	(CYP3A inhibitsioon)	Võimendatud darunaviiri ja
		everoliimuse samaaegne
		kasutamine ei ole soovitatav.
INHALEERITAVAD BEETA-AGONISTID
Salmeterool	Ei ole uuritud. Salmeterooli	Salmeterooli kasutamine koos
	samaaegne kasutamine koos	võimendatud darunaviiriga ei ole
	võimendatud darunaviiriga võib	soovitatav. Kombinatsioon võib
	suurendada salmeterooli sisaldust	suurendada riski salmeterooli
	plasmas.	kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete
		tekkeks, sh QT-intervalli
		pikenemine, südamepekslemine ja
		siinustahhükardia.
NARKOOTILISED VALUVAIGISTID/OPIOIDSÕLTUVUSE RAVI
Metadoon	R(-) metadooni AUC ↓ 16%	Võimendatud darunaviiriga
individuaalne annus vahemikus	R(-) metadooni Cmin ↓ 15%	koosmanustamise alustamisel ei ole
55 mg kuni 150 mg üks kord	R(-) metadooni Cmax ↓ 24%	vaja metadooni annust kohandada.

ööpäevas		Siiski võib pikemaajalisel
	Vastupidiselt võib	samaaegsel kasutamisel olla vajalik
	darunaviir/kobitsistaat suurendada	metadooni annuse kohandamine.
	metadooni plasmakontsentratsioone	Seetõttu on soovitatav kliiniline
	(vt kobitsistaadi ravimi omaduste	jälgimine, kuna mõnedel
	kokkuvõte).	patsientidel võib osutuda vajalikuks
		säilitusravi kohandamine.
Buprenorfiin/naloksoon	buprenorfiini AUC ↓ 11%	Norbuprenorfiini
8/2 mg...16/4 mg üks kord	buprenorfiini Cmin ↔	farmakokineetiliste parameetrite
ööpäevas	buprenorfiini Cmax ↓ 8%	suurenemise kliiniline tähtsus ei ole
	norbuprenorfiini AUC ↑ 46%	tõestatud. Buprenorfiini annuse
	norbuprenorfiini Cmin ↑ 71%	kohandamine ei pruugi olla vajalik,
	norbuprenorfiini Cmax ↑ 36%	kui manustatakse koos
	naloksooni AUC ↔	võimendatud darunaviiriga, kuid
	naloksooni Cmin ND	soovitatav on hoolikas kliiniline
	naloksooni Cmax ↔	jälgimine opiaadi toksilisuse
		nähtude suhtes.
ÖSTROGEENIPÕHISED KONTRATSEPTIIVID
Etünüülöstradiool	etünüülöstradiooli AUC ↓ 44%	Östrogeenipõhiste kontratseptiivide
Noretindroon	etünüülöstradiooli Cmin ↓ 62%	manustamisel koos võimendatud
35 µg/1 mg üks kord ööpäevas	etünüülöstradiooli Cmax ↓ 32%	darunaviiriga on soovitatav
	noretindrooni AUC ↓ 14%	kasutada alternatiivseid või
	noretindrooni Cmin ↓ 30%	täiendavaid rasestumisvastaseid
	noretindrooni Cmax ↔	meetmeid. Patsiente, kes kasutavad
		östrogeene hormoonasendusravi
		eesmärgil, tuleb kliiniliselt jälgida
		östrogeendefitsiidi nähtude suhtes.
FOSFODIESTERAAS-5 (PDE-5) INHIBIITORID
Erektsioonihäirete raviks	Koostoimete uuringus# täheldati	Avanafiili ja võimendatud
Avanafiil	sildenafiili võrreldavat süsteemset	darunaviiri samaaegne
Sildenafiil	ekspositsiooni 100 mg sildenafiili	manustamine on vastunäidustatud
Tadalafiil	ühekordsel manustamisel eraldi ja	(vt lõik 4.3).
Vardenafiil	25 mg sildenafiili ühekordsel	Erektsioonihäirete puhul peab
	manustamisel koos darunaviiri ja	olema ettevaatlik, kui PDE-5
	väikeses annuses ritonaviiriga.	inhibiitoreid manustatakse
		samaaegselt koos võimendatud
		darunaviiriga. Kui on näidustatud
		võimendatud darunaviiri
		samaaegne manustamine koos
		sildenafiili, vardenafiili või
		tadalafiiliga, on soovitatav
		sildenafiili ühekordne annus, mis ei
		ületa 25 mg 48 tunni jooksul,
		vardenafiili ühekordne annus, mis
		ei ületa 2,5 mg 72 tunni jooksul või
		tadalafiili ühekordne annus, mis ei
		ületa 10 mg 72 tunni jooksul.
Pulmonaalse arteriaalse	Ei ole uuritud. Pulmonaalse	Sildenafiili ohutut ja efektiivset
hüpertensiooni raviks	arteriaalse hüpertensiooni ravi puhul	annust manustamiseks koos
Sildenafiil	võib sildenafiili või tadalafiili	võimendatud darunaviiriga ei ole
Tadalafiil	samaaegne manustamine koos	pulmonaalse arteriaalse
	võimendatud darunaviiriga	hüpertensiooni ravi puhul kindlaks
	suurendada sildenafiili või tadalafiili	tehtud. Esineb suurem võimalus
	kontsentratsiooni plasmas.	sildenafiili kõrvaltoimete (sh
	(CYP3A inhibitsioon)	nägemishäirete, hüpotensiooni,

		pikenenud erektsiooni ja
		minestuse) tekkeks. Seetõttu on
		sildenafiili samaaegne
		manustamine koos võimendatud
		darunaviiriga pulmonaalse
		arteriaalse hüpertensiooni ravi
		puhul vastunäidustatud (vt lõik
		4.3).
		Pulmonaalse arteriaalse
		hüpertensiooni ravi puhul ei ole
		soovitatav manustada tadalafiili
		samaaegselt võimendatud
		darunaviiriga.
PROOTONPUMBA INHIBIITORID
Omeprasool	#darunaviiri AUC ↔	Võimendatud darunaviiri võib
20 mg üks kord ööpäevas	#darunaviiri Cmin ↔	manustada koos prootonpumba
	#darunaviiri Cmax ↔	inhibiitoritega ilma annust
		kohandamata.
RAHUSTID/UINUTID
Buspiroon	Ei ole uuritud. Rahustid/uinutid	Võimendatud darunaviiri ja nende
Kloorasepaat	metaboliseeritakse ulatuslikult	rahustite/uinutite samaaegsel
Diasepaam	CYP3A poolt. Manustamine koos	manustamisel on soovitatav
Estasolaam	võimendatud darunaviiriga võib	kliiniline jälgimine ning kaaluda
Flurasepaam	põhjustada nende ravimite	tuleb rahustite/uinutite väiksema
Midasolaam (parenteraalne)	kontsentratsiooni olulist	annuse kasutamist.
Zolpideem	suurenemist.
		Võimendatud darunaviiri
		manustamine koos parenteraalse
	Midasolaami parenteraalne	midasolaamiga peab toimuma
	manustamine koos võimendatud	intensiivraviosakonnas või
	darunaviiriga võib põhjustada selle	sarnastes tingimustes, mis tagab
	bensodiasepiini kontsentratsiooni	hoolika kliinilise jälgimise ja
	olulist suurenemist. Andmed	asjakohase meditsiinilise abi
	parenteraalse midasolaami	hingamisdepressiooni ja/või
	samaaegse kasutamise kohta koos	pikaajalise sedatsiooni korral.
	teiste proteaasi inhibiitoritega	Tuleb kaaluda midasolaami annuse
	viitavad võimalikule 3...4-kordsele	kohandamist, eriti juhul, kui
	midasolaami plasmasisalduse	manustatakse rohkem kui üks
	suurenemisele.	midasolaami annus.
Midasolaam (suukaudne)		Võimendatud darunaviiri
Triasolaam		manustamine triasolaami või
		suukaudse midasolaamiga on
		vastunäidustatud (vt lõik 4.3).

† Darunaviiri ja 100 mg ritonaviiri efektiivsust ning ohutust samaaegsel kasutamisel teiste HIV PI-dega (nt (fos)amprenaviir, nelfinaviir ja tipranaviir) ei ole HIV patsientidel kindlaks tehtud. Vastavalt praegustele ravijuhenditele ei ole kaksikravi proteaasi inhibiitoritega üldiselt soovitatav.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Üldreeglina, kui otsustatakse kasutada retroviirusvastaseid ravimeid rasedate HIV-nakkuse raviks ja seega vastsündinule HIV vertikaalse ülekanderiski vähendamiseks, tuleb arvesse võtta nii loomkatsete andmeid kui ka kliinilist kogemust rasedatel naistel.

Darunaviiri rasedusaegsest kasutamisest tulenevast toimest rasedusele ei ole piisavaid ja hästi kontrollitud uuringute andmeid. Loomkatsed ei ole näidanud otsest kahjulikku toimet rasedusele, embrüo/loote arengule, sünnitamisele ja postnataalsele arengule (vt lõik 5.3).

Darunaviiri koos kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiriga tohib raseduse ajal kasutada ainult juhul, kui potentsiaalne kasu ületab võimalikud riskid.

Imetamine

Ei ole teada, kas darunaviir eritub rinnapiima. Rottidega läbiviidud uuringud näitasid darunaviiri eritumist loomade piima ning kõrgetes kontsentratsioonides (1000 mg/kg/ööpäevas) ka toksilisust. Võimaliku HIV-nakkuse ülekandumise ja kõrvaltoimete tekkeriski tõttu rinnaga toidetavatel imikutel tuleb naisi juhendada, et nad ei toidaks mingil tingimusel darunaviir-ravi ajal last rinnaga.

Fertiilsus

Puuduvad andmed darunaviiri mõjust inimeste viljakusele. Rottidel ei avaldanud darunaviir-ravi mõju paaritumisele või viljakusele (vt lõik 5.3).

Toime reaktsioonikiirusele

Darunaviiri ja kobitsistaadi või ritonaviiri kombinatsioon ei mõjuta või mõjutab ebaoluliselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Samas on mõnedel darunaviiri ja kobitsistaati või väikest annust ritonaviiri sisaldavaid raviskeeme saavatel patsientidel kirjeldatud pearinglust ning seda tuleb silmas pidada, kui hinnatakse patsiendi autojuhtimise või masinatega töötamise võimet (vt lõik 4.8).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte

Kliinilise arendusprogrammi (n = 2613 ravi saanud isikut, kellel alustati darunaviiri/ritonaviiriga ravi annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas) jooksul esines 51,3% uuritavatest vähemalt üks kõrvaltoime. Üldine keskmine ravi kestus uuritavatel oli 95,3 nädalat. Kõige sagedasemateks kliinilistes uuringutes ja spontaansete teadetena teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus, iiveldus, lööve, peavalu ja oksendamine. Kõige sagedasemad tõsised kõrvaltoimed olid äge neerupuudulikkus, müokardiinfarkt, immunoloogiline rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, trombotsütopeenia, osteonekroos, kõhulahtisus, hepatiit ja püreksia.

96. uuringunädalal tehtud analüüsides olid ohutusprofiilid sarnased nii darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas manustamisel varem ravi mittesaanud uuritavate puhul kui ka darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas manustamisel varem ravi saanud uuritavate puhul, välja arvatud iivelduse osas, mida esines sagedamini varem ravi mittesaanud isikutel. See oli kerge intensiivsusega iiveldus. 192. uuringunädalal tehtud analüüsides ei täheldatud mingeid uusi ohutusalaseid leide varem ravi mittesaanud isikutel, kelle ravikuuri keskmiseks kestuseks oli 162,5 nädalat, mille jooksul nad said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas.

III faasi darunaviiri/kobitsistaadi kliinilises uuringus GS-US-216-130 (n = 313 varem ravi mittesaanud ja varem ravi saanud isikut) koges 66,5% isikutest vähemalt ühte kõrvaltoimet. Keskmine ravi kestus oli 58,4 nädalat. Kõige sagedamini teatatud kõrvaltoimeteks olid kõhulahtisus (28%), iiveldus (23%) ja lööve (16%). Tõsised kõrvaltoimed on diabeet, (ravim)ülitundlikkus, immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom, lööve ja oksendamine.

Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina

Kõrvaltoimed on esitatud organsüsteemi klassi ja esinemissageduse kategooria järgi. Igas esinemissageduse kategoorias on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. Esinemissageduse kategooriad on määratletud järgnevalt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100 kuni < 1/10), aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100), harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000) ja teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Kliinilistes uuringutes ja turuletulekujärgselt darunaviiri/ritonaviiriga esinenud kõrvaltoimed

MedDRA organsüsteemi klass	Esinemissagedus	Kõrvaltoime
Infektsioonid ja infestatsioonid	aeg-ajalt	herpes simplex
Vere ja lümfisüsteemi häired	aeg-ajalt	trombotsütopeenia, neutropeenia, aneemia,
		leukopeenia
	harv	suurenenud eosinofiilide arv
Immuunsüsteemi häired	aeg-ajalt	immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline
		sündroom, (ravim)ülitundlikkus
Endokriinsüsteemi häired	aeg-ajalt	hüpotüreoidism, kilpnääret stimuleeriva hormooni
		taseme suurenemine veres
Ainevahetus- ja toitumishäired	sage	diabetes mellitus, hüpertriglütserideemia,
		hüperkolesteroleemia, hüperlipideemia
	aeg-ajalt	podagra, anoreksia, söögiisu vähenemine, kehakaalu
		vähenemine, kehakaalu suurenemine, hüperglükeemia,
		insuliinresistentsus, kõrge tihedusega lipoproteiini
		taseme vähenemine, söögiisu suurenemine,
		polüdipsia, laktaatdehüdrogenaasi taseme
		suurenemine veres
Psühhiatrilised häired	sage	insomnia
	aeg-ajalt	depressioon, desorientatsioon, rahutus, unehäired,
		ebanormaalsed unenäod, õudusunenäod, libiido
		vähenemine
	harv	segasusseisund, meeleolu muutused, rahutus
Närvisüsteemi häired	sage	peavalu, perifeerne neuropaatia, pearinglus
	aeg-ajalt	letargia, paresteesia, hüpoesteesia, düsgeusia,
		tähelepanuhäire, mälukahjustus, somnolentsus
	harv	sünkoop, konvulsioon, ageusia, unefaasi rütmihäired
Silma kahjustused	aeg-ajalt	konjunktiivi hüpereemia, kuivsilmsus
	harv	nägemishäire
Kõrva ja labürindi kahjustused	aeg-ajalt	vertiigo
Südame häired	aeg-ajalt	müokardiinfarkt, stenokardia, QT-intervalli
		pikenemine, tahhükardia
	harv	äge müokardiinfarkt, siinusbradükardia,
		palpitatsioonid
Vaskulaarsed häired	aeg-ajalt	hüpertensioon, õhetus
Respiratoorsed, rindkere ja	aeg-ajalt	düspnoe, köha, epistaksis, kurguärritus
mediastiinumi häired	harv	rinorröa
Seedetrakti häired	väga sage	diarröa
	sage	oksendamine, iiveldus, kõhuvalu, amülaasi taseme
		suurenemine veres, düspepsia, pingetunne kõhus,
		kõhupuhitus
	aeg-ajalt	pankreatiit, gastriit, gastroösofageaalne refluks,
		aftoosne stomatiit, öökimine, suukuivus,
		ebamugavustunne kõhus, kõhukinnisus, lipaaside
		sisalduse suurenemine, röhatused, oraalne düsesteesia
	harv	stomatiit, hematemees, keiliit, huulte kuivus, keelekatt
Maksa ja sapiteede häired	sage	alaniinaminotransferaasi aktiivsuse suurenemine
	aeg-ajalt	hepatiit, tsütolüütiline hepatiit, maksa steatoos,
		hepatomegaalia, transaminaaside aktiivsuse
		suurenemine, aspartaataminotransferaasi aktiivsuse
		suurenemine, bilirubiini sisalduse suurenemine veres,
		aluselise fosfataasi sisalduse suurenemine veres,
		gammaglutamüültransferaasi aktiivsuse suurenemine
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	sage	lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,
		erütematoosne ja sügelev lööve), sügelus
	aeg-ajalt	angioödeem, üldine lööve, allergiline dermatiit,
		urtikaaria, ekseem, erüteem, hüperhüdroos, öine

		higistamine, alopeetsia, akne, nahakuivus, küünte
		pigmenteerumine
	harv	DRESS, Stevensi-Johnsoni sündroom, multiformne
		erüteem, dermatiit, seborroiline dermatiit, naha
		lesioon, kserodermia
	teadmata	toksiline epidermaalne nekrolüüs, äge
		generaliseerunud eksantematoosne pustuloos
Lihas-skeleti ja sidekoe	aeg-ajalt	müalgia, osteonekroos, lihasespasmid, lihasenõrkus,
kahjustused		artralgia, valu jäsemetes, osteoporoos,
kahjustused		kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres
		kreatiinfosfokinaasi sisalduse suurenemine veres
	harv	skeletilihaste jäikus, artriit, liigeste jäikus
Neerude ja kuseteede häired	aeg-ajalt	äge neerupuudulikkus, neerupuudulikkus,
		neerukivitõbi, kreatiniini sisalduse suurenemine veres,
		proteinuuria, bilirubinuuria, düsuuria, noktuuria,
		pollakisuuria
	harv	kreatiniini renaalse kliirensi vähenemine
Reproduktiivse süsteemi ja	aeg-ajalt	erektsioonihäired, günekomastia
rinnanäärme häired
Üldised häired ja manustamiskoha	sage	asteenia, väsimus
reaktsioonid	aeg-ajalt	püreksia, valu rinnus, perifeerne turse, haiglane
		olek, kuumatunne, ärritatavus, valu
	harv	külmavärinad, ebanormaalne tunne, kseroos

Darunaviiri/kobitsistaadiga esinevad kõrvaltoimed täiskasvanutel

MedDRA organsüsteemi klass	Esinemissagedus	Kõrvaltoime
Immuunsüsteemi häired	sage	(ravim)ülitundlikkus
	aeg-ajalt	immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline
		sündroom
Ainevahetus- ja toitumishäired	sage	anoreksia, suhkurdiabeet, hüperkolesteroleemia,
		hüpertriglütserideemia, hüperlipideemia
Psühhiaatrilised häired	sage	ebanormaalsed unenäod
Närvisüsteemi häired	väga sage	peavalu
Seedetrakti häired	väga sage	kõhulahtisus, iiveldus
	sage	oksendamine, kõhuvalu, pingetunne kõhus,
		düspepsia, kõhupuhitus, kõhunäärme ensüümide
		sisalduse suurenemine
	aeg-ajalt	äge pankreatiit
Maksa ja sapiteede häired	sage	maksaensüümide sisalduse suurenemine
	aeg-ajalt	hepatiit, tsütolüütiline hepatiit
Naha ja nahaaluskoe kahjustused	väga sage	lööve (sh makulaarne, makulopapulaarne, papulaarne,
		erütematoosne ja sügelev lööve, generaliseerunud
		lööve ning allergiline dermatiit)
	sage	angioödeem, sügelus, urtikaaria
	harv	ravimreaktsioon koos eosinofiilia ja süsteemsete
		sümptomitega, Stevensi-Johnsoni sündroom
	teadmata	toksiline epidermaalnekrolüüs *, äge generaliseerunud
		eksantematoosne pustuloos*
Lihas-skeleti ja sidekoe	sage	müalgia
kahjustused	aeg-ajalt	osteonekroos*
Reproduktiivse süsteemi ja	aeg-ajalt	günekomastia*
rinnanäärme häired
Üldised häired ja manustamiskoha	sage	väsimus
reaktsioonid	aeg-ajalt	asteenia
Uuringud	sage	Kreatiniini sisalduse suurenemine veres

*Nendest kõrvaltoimetest ei ole teatatud darunaviiri/kobitsistaadi kliinilistes uuringutes, kuid neid on täheldatud ravi ajal darunaviiri/ritonaviiriga ja nende teket võib eeldada ka darunaviiri/kobitsistaadiga.

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus

Lööve

Kliinilistes uuringutes oli lööve enamasti kerge kuni mõõdukas, esinedes sageli esimese nelja ravinädala jooksul ja lahenedes ravi jätkumisel. Raske nahareaktsiooni juhtude kohta vt hoiatust lõigus 4.4. Üherühmalises uuringus, milles uuriti 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaadi samaaegset manustamist üks kord ööpäevas koos teiste retroviirusvastaste ainetega, katkestas 2,2% patsientidest ravi lööbe tõttu.

Raltegraviiri kliinilise arendusprogrammi käigus täheldati kliinilistes uuringutes varem ravi saanud patsientidel vaatamata põhjuslikule seosele löövet sagedamini darunaviiri/ritonaviiri+ raltegraviiri sisaldavate raviskeemide korral võrreldes nendega, mis sisaldasid ainult darunaviiri/ritonaviiri ilma raltegraviirita või ainult raltegraviiri ilma darunaviiri /ritonaviirita. Uurijate poolt ravimist tingituks hinnatud lööbed esinesid sarnase sagedusega. Ekspositsioonile kohandatud (igasuguse põhjusega) lööbe esinemissagedus oli vastavalt 10,9, 4,2 ja 3,8 iga 100 patsiendiaasta (PA) kohta; ravimiga seotud lööbe korral oli see vastavalt 2,4, 1,1 ja 2,3 iga 100 PA kohta. Kliinilistes uuringutes täheldatud lööbed olid raskusastmelt kerged kuni mõõdukad ja need ei põhjustanud ravi katkestamist (vt lõik 4.4).

Metaboolsed näitajad

Retroviirusvastase ravi ajal võib tekkida kehakaalu ning vere lipiidide- ja glükoosisisalduse suurenemine (vt lõik 4.4).

Lihas-skeleti kahjustused

Proteaasi inhibiitorite kasutamisel on kirjeldatud kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemist, müalgiat, müosiiti ja harva rabdomüolüüsi, eriti kui neid kombineeritakse NRTI-dega.

On teatatud osteonekroosi juhtudest, seda eeskätt vastavate riskifaktoritega, kaugelearenenud HIV- haigusega või pikka aega retroviirusvastast kombinatsioonravi saanud patsientidel. Selle kõrvaltoime esinemissagedus pole teada (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi rekonstitutsiooni põletikuline sündroom

Raske immuunpuudulikkusega HIV-infektsiooniga patsientidel võib kombineeritud retroviirusvastase ravi alustamise ajal tekkida põletikuline reaktsioon asümptomaatilistele või residuaalsetele oportunistlikele infektsioonidele. On täheldatud ka autoimmuunhäireid (nt Gravesi tõbe); kuid aeg nende häirete avaldumiseni on varieeruv ning need juhud võivad ilmneda mitmeid kuid pärast ravi alustamist (vt lõik 4.4).

Verejooks hemofiiliaga patsientidel

On olnud teateid spontaansest verejooksust proteaasi inhibiitoreid kasutavatel hemofiiliat põdevatel patsientidel (vt lõik 4.4).

Lapsed

Ohutuse hindamine lastel põhineb kolme II faasi uuringu 48-nädalasel ohutuseandmete analüüsil. Hinnati järgmisi laste rühmi (vt lõik 5.1):

-80 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 6...17-aastast ja vähemalt 20 kg kehakaaluga last, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
-21 RVR-i varem saanud HIV-1 infektsiooniga 3...< 6-aastast ja 10...< 20 kg kehakaaluga last (16 osalejat kehakaaluga 15...< 20 kg), kes said darunaviiri suukaudset suspensiooni koos väikeses annuses ritonaviiriga kaks korda ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega.
-12 RVR-i varem mittesaanud HIV-1 infektsiooniga last vanuses alates 12 kuni 17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kes said darunaviiri tablette koos väikeses annuses ritonaviiriga üks kord ööpäevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ainetega (vt lõik 5.1).

Üldiselt oli ohutusprofiil neil lastel sarnane täiskasvanute populatsioonis täheldatuga.

Teised patsientide erirühmad

Kaasuva B- ja/või C-hepatiidi infektsiooniga patsiendid

Darunaviiri ja sellega koos manustatavat ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas) kasutanud 1968 eelnevalt ravitud patsiendi hulgas oli C- või B-hepatiiti nakatunuid 236. Hepatiiti nakatunud patsientide puhul oli maksa transaminaaside suurenemine ravi käigus tõenäolisem kui neil, kes ei põdenud kroonilist viirushepatiiti (vt lõik 4.4).

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Ägedast darunaviiri ja koos sellega manustatava kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri üleannustamisest inimestel on andmed piiratud. Tervetele vabatahtlikele on manustatud ühekordseid kuni 3200 mg darunaviiri suukaudse lahuse annuseid eraldi ja kuni 1600 mg darunaviiri annuseid tablettide kujul kombinatsioonis ritonaviiriga ilma, et oleks ilmnenud ebasoodsaid toimeid. Darunaviiri üleannustamisel puudub spetsiifiline antidoot. Darunaviiri üleannustamise ravi hõlmab üldisi toetavaid meetmeid, sealhulgas eluliste näitajate ja patsiendi kliinilise seisundi jälgimist. Imendumata toimeaine eemaldamiseks võib esile kutsuda oksendamise.

Imendumata toimeainet aitab organismist eemaldada ka aktiveeritud söe manustamine. Kuna darunaviir seondub ulatuslikult plasmavalkudega, ei ole dialüüsist suure tõenäosusega abi toimeaine organismist eemaldamisel.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: viirusvastased ained süsteemseks kasutamiseks, proteaasi inhibiitorid, ATC-kood: J05AE10.

Toimemehhanism

Darunaviir on HIV-1 proteaasi dimerisatsiooni ja katalüütilise aktiivsuse inhibiitor (KD 4,5 x M).-1210 Ta inhibeerib selektiivselt HIV poolt kodeeritud Gag-Pol polüproteiinide lõhustumist viirusega infitseeritud rakkudes, hoides seeläbi ära küpsete infektsioossete viiruspartiklite moodustumise.

Viirusvastane toime in vitro

Darunaviiril on aktiivsus HIV-1 laboratoorsete ja kliiniliselt isoleeritud tüvede ning HIV-2 laboratoorsete tüvede vastu akuutselt infitseeritud T-rakuliinides, inimese perifeerse vere mononukleaarsetes rakkudes ja inimese monotsüütides/makrofaagides; keskmised EC50 väärtused jäävad vahemikku 1,2 kuni 8,5 nM (0,7 kuni 5,0 ng/ml). Darunaviiril on in vitro viirusvastane toime paljude HIV-1 grupi M (A, B, C, D, E, F, G) ja grupi O primaarsete isolaatide vastu; EC50 väärtused jäävad vahemikku < 0,1 kuni 4,3 nM.
Need EC50 väärtused on tunduvalt väiksemad 50% tsellulaarse toksilisuse kontsentratsioonist vahemikus 87 µM kuni > 100 µM.

Resistentsus

Darunaviirresistentse viiruse in vitro selektsioon metsikut tüüpi HIV-1-st oli pikaajaline (> 3 aastat). Selekteerunud viirused ei olnud võimelised paljunema darunaviiri 400 nM ületavate kontsentratsioonide juures. Nendes tingimustes selekteerunud ja darunaviiri suhtes vähenenud tundlikkusega (vahemik: 23 kuni 50 korda) viiruste puhul esines proteaasi geenis 2 kuni 4 aminohappe

asendust. Valikuuringus ei saa tekkivate viiruste vähenenud tundlikkust darunaviiri suhtes selgitada nende proteaasimutatsioonide tekkimisega.

RVR-i varem saanud patsientide kliiniliste uuringute andmed (uuringu TITAN ja POWER 1,2 ja 3 ning DUET 1 ja 2 uuringute koondanalüüs) näitasid, et viroloogiline ravivastus vähenes darunaviiri manustamisel koos väikeses annuses ritonaviiriga, kui ravieelselt esines 3 või enam RAM-i (V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54L või M, T74P, L76V, I84V ja L89V) või kui need mutatsioonid kujunesid ravi jooksul.

Ravieelse darunaviiri EC50 suurenevat muutust kordades (fold change, FC) seostati viroloogilise vastuse vähenemisega. Alumise ja ülemise kliinilise piirväärtusena määratleti 10 ja 40. Isolaadid ravieelse FC väärtusega ≤ 10 on tundlikud; isolaadid FC väärtusega > 10 kuni 40 on vähenenud tundlikkusega; isolaadid FC väärtusega > 40 on resistentsed (vt lõik “Kliinilised tulemused”).

Viirused, mis isoleeriti patsientidelt, kellel darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raviskeemi tulemuseks oli tagasilöögina viroloogiline ebaõnnestumine, ja mis olid ravieelselt tundlikud tipranaviiri suhtes, jäid enamikel juhtudel tipranaviiri suhtes tundlikuks ka pärast ravi. Resistentse HI-viiruse kujunemise väikseimat kiirust täheldati varem RVR-i mitte saanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviiri ja muu RVR kombinatsiooniga.

Allolevas tabelis on näidatud HIV-1 proteaasi mutatsioonide arenemine ja tundlikkuse kadu PI-de suhtes viroloogilise ebaõnnestumise puhul tulemusnäitaja korral uuringutes ARTEMIS, ODIN ja

TITAN.

	ARTEMIS			ODIN		TITAN
	192. nädal		48. nädal			48. nädal
			darunaviir/ritonaviir
	800/100 mg		800/100 mg		600/100 mg	600/100 mg
	üks kord		üks kord		kaks korda	kaks korda
	ööpäevas		ööpäevas		ööpäevas	ööpäevas
	N = 343		N = 294		N = 296	N = 298
Viroloogiliste ebaõnnestumiste		(16,0%)	65 (22,1%)		54 (18,2%)	31 (10,4%)
koguarvA, n (%)
tagasilöögina		(11,4%)	11 (3,7%)		11 (3,7%)	16 (5,4%)
varasema supressioonita isikud	16 (4,7%)		54 (18,4%)		43 (14,5%)	15 (5,0%)
Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja genotüübid, tekkinud
mutatsioonidb tulemusnäitajana, n/N
Primaarsed (peamised) PI	0/43		1/60		0/42	6/28
mutatsioonid
PI RAMid	4/43		7/60		4/42	10/28

Viroloogilise ebaõnnestumisega isikute arv ja paardunud ravieelsed/tulemusnäitaja fenotüübid, mis näitasid tundlikkuse kadu PI-de suhtes tulemusnäitajana võrreldes ravieelsega, n/N

PI
darunaviir	0/39	1/58	0/41	3/26
amprenaviir	0/39	1/58	0/40	0/22
atasanaviir	0/39	2/56	0/40	0/22
indinaviir	0/39	2/57	0/40	1/24
lopinaviir	0/39	1/58	0/40	0/23
sakvinaviir	0/39	0/56	0/40	0/22
tipranaviir	0/39	0/58	0/41	1/25

ATLOVR mitte-VF tsenseeritud algoritm HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml alusel, välja arvatud uuringus TITAN (HIV-1 RNA < 400 koopiat/ml).

B IAS-USA loetelud.

Vähesel määral täheldati HIV-1 viiruse resistentsuse teket RVR-i varem mittesaanud patsientidel, keda raviti esmakordselt darunaviir/kobitsistaadiga üks kord ööpäevas koos teiste RVR-idega, ja varem RVR-i saanud patsientidel, kellel ei esinendu darunaviiri RAM-e ja kes said darunaviiri/kobitsistaadi kombinatsiooni teiste RVR-idega. Alljärgnev tabel näitab HIV-1 proteaasi mutatsioonide teket ja resistentsust PI-de suhtes viroloogilistel ebaõnnestujatel uuringu GS-US-216-130 lõpus.

GS-US-216-130
	48. nädal
Varem ravi mittesaanud		Varem ravi saanud
darunaviir/kobitsistaat		darunaviir/kobitsistaat
800/150 mg		800/150 mg
üks kord ööpäevas		üks kord ööpäevas
N=295		N=18

Viroloogiliselt ebaõnnesutnud isikute arv ja mutatsioonide tekkimisega genotüübi andmedB uuringu lõpus, n/N

Esmased (peamised) PI	0/8	1/7
mutatsioonid
PI RAMid	2/8	1/7

Viroloogiliselt ebaõnnesutnud isikute arva ja PI-de suhtes resistentsust näitava fenotüübi andmedC, n/N

HIV PI
darunaviir	0/8	0/7
amprenaviir	0/8	0/7
atasanaviir	0/8	0/7
indinaviir	0/8	0/7
lopinaviir	0/8	0/7
sakvuinaviir	0/8	0/7
tipranaviir	0/8	0/7

AViroloogiline ebaõnnestumine on defineeritud kui mitte kunagi allasurutud: kinnitatud HIV-1 RNA

< 1 log10 vähenemine algtasemest ja ≥ 50 koopiat/ml 8. nädalaks; tagasilöök: HIV-1 RNA < 50 koopiat/ml millele järgneb kinnitatud HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml või kinnitatud > 1 log10 HIV- 1 RNA suurenemine nadiirist; katkestamised HIV-1 RNA ≥ 400 koopiat/ml viimasel külastusel IAS-USA nimekirjad

GS-US216-130 ei olnud algtaseme fenotüüp kättesaadav

Ristuv resistentsus

Darunaviiri FC oli väiksem kui 10 90%-l kliinilistest isolaatidest (n = 3309), mis on resistentsed amprenaviiri, atasanaviiri, indinaviiri, lopinaviiri, nelfinaviiri, ritonaviiri, sakvinaviiri ja/või tipranaviiri suhtes, mis näitab, et enamike PI-de suhtes resistentsed viirused on jätkuvalt tundlikud darunaviiri suhtes.

Uuringus ARTEMIS ilmnenud viroloogiliste ebaõnnestumiste puhul ei täheldatud ühtegi ristresistentsuse juhtu teiste proteaasiinhibiitoritega. Uuringus GS-US-216-130 ei täheldatud viroloogilistel ebaõnnestujatel ristuvat resistentsust teiste HIV PI-dega.

Kliinilised tulemused

Kõikides kliinilistes uuringutes manustati darunaviiri koos väikese annuse ritonaviiriga. Kobitsistaadi farmakokineetilist võimendusvõimet darunaviirile hinnati I faasi uuringus tervetel vabatahtlikel, kellele manustati 800 mg darunaviiri kas koos 150 mg kobitsistaadiga või 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas. Darunaviiri püsikontsentratsiooni farmakokineetilised parameetrid olid võrreldavad nii võimendatud kobitsistaadi kui ka ritonaviiriga. Teabe saamiseks kobitsistaadi kohta vt kobitsiüstaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Täiskasvanud patsiendid

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 150 mg kobitsistaati üks kord ööpäevas raviskeemi efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud ja ravi varem saanud

patsientidel

GS-US-216-130 on üherühmaline avatud III faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri ja sellega koos manustatava kobitsistaadi farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 313-l HIV-1 nakkusega täiskasvanud patsiendil (295 varem ravi mittesaanud patsienti ja 18 varem ravi saanud patsienti). Need patsiendid said 800 mg darunaviiri ja 150 mg kobitsistaati üks kord ööpäevas koos uurija valitud foonravi raviskeemiga, mis sisaldas kahte aktiivset NRT-d.

Sellesse uuringusse kaasatud HIV-1 nakkusega patsientidel ei esinenud genotüübi sõeluuringus darunaviiri RAM-e ja plasmas oli HIV-1 RNA ≥ 1000 koopiat/ml. Alljärgnev tabel näitab uuringu GSUS-216-130 48. nädala efektiivsuse andmete analüüsi:

		GS-US-216-130
48. nädala tulemused	Varem ravi	Varem ravi saanud	Kõik isikud
	mittesaanud	darunaviir/kobitsistaat	darunaviir/kobitsistaat
	darunaviir/kobitsistaat	800/150 mg üks kord	800/150 mg üks kord
	800/150 mg üks kord	ööpäevas + OBR	ööpäevas + OBR
	ööpäevas + OBR	N=18	N=313
	N=295
HIV-1 RNA < 50	245 (83,1%)	8 (44,4%)	253 (80,8%)
koopiat/mlA
keskmine HIV-1 RNA log	-3,01	-2,39	-2,97
muutus algtasemest (log

koopiat/ml)

CD4+ rakkude arvu	+174	+102	+170
keskmine
muutus algtasemestB

Arvestuslik väärtus vastavalt TLOVR algoritmile Viimati tehtud läbivaatuse arvestuslik väärtus

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas ja koos sellega manustatava 100 mg ritonaviiri üks kord ööpäevas efektiivsus varem retroviirusvastast ravi mittesaanud patsientidel

Tõendid üks kord ööpäevas võetava darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg tõhususe kohta põhinevad analüüsil, mis teostati 192 nädala andmete põhjal, mis pärinevad randomiseeritud kontrollitud avatud III faasi uuringust ARTEMIS, kus osalevad retroviirusvastast ravi varem mittesaanud HIV-1 nakkusega patsiendid ja kus võrreldakse üks kord ööpäevas võetavat darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg lopinaviiri/ritonaviiri 800/200 mg ööpäevase annusega (manustatakse päevas kas ühes või kahes osas). Mõlemas raviharus kasutati fikseeritud foonravina üks kord ööpäevas 300 mg tenofoviirdisoproksiilfumaraati ja üks kord ööpäevas 200 mg emtritsitabiini.

Alljärgnevas tabelis on esitatud uuringu ARTEMIS 48 nädala ja 96 nädala analüüsist pärinevad tõhususe andmed:

ARTEMIS

		48. nädal A			96. nädal B
Tulemus-	darunaviir/	lopinaviir/	ravi	darunaviir/	lopinaviir/	ravi erinevus
näitajad	ritonaviir	ritonaviir	erinevuse	ritonaviir	ritonaviir	(95% CI
	800/100 mg	800/200 mg	(95% CI	800/100 mg	800/200 mg	erinevuses)
	üks kord	ööpäevas	erinevuses)	üks kord	ööpäevas
	ööpäevas	N = 346		ööpäevas	N = 346
	N = 343			N = 343
HIV-1 RNA
< 50 koopiat/mlC	83,7%	78,3%	5,3%	79,0%	70,8%	8,2%
Kõik patsiendid	(287)	(271)	(-0,5; 11,2)D	(271)	(245)	(1,7; 14,7)D
Ravieelne HIV-1	85,8%	84,5%	1,3%	80,5%	75,2%	5,3%
RNA	(194/226)	(191/226)	(-5,2; 7,9)D	(182/226)	(170/226)	(-2,3; 13,0)D
< 100 000
Ravieelne HIV-1	79,5%	66,7%	12,8%	76,1%	62,5%	13,6%
RNA	(93/117)	(80/120)	(1,6; 24,1)D	(89/117)	(75/120)	(1,9; 25,3)D
≥ 100 000
Ravieelne	79,4%	70,3%	9,2%	78,7%	64,9%	13.9%
CD4+ rakkude	(112/141)	(104/148)	(-0,8; 19,2)D	(111/141)	(96/148)	(3,5; 24,2)D
arv < 200
Ravieelne
CD4+ rakkude	86,6%	84,3%	2,3%	79,2%	75,3%	4.0%
arv ≥ 200	(175/202)	(167/198)	(-4,6; 9,2)D	(160/202)	(149/198)	(-4,3; 12,2)D
CD4+ rakkude
arvu keskmine
muutus alg-
tasemega
võrreldes
(× 10/l)E

Andmed põhinevad 48 nädala analüüsil. Andmed põhinevad 96 nädala analüüsil. Imputeerimine vastavalt TLOVR algoritmile.

Vastavalt normaalsele lähendamisele ravivastuse osakaalu erinevusele.

EMittelõpetanu on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: ravi enneaegselt lõpetanud patsientide puhul muutus =0.

Võrreldavat viroloogilist vastust darunaviir/ritonaviir-ravile, mis defineeriti kui nende patsientide osakaal, kelle plasma HIV-1 RNA tase oli < 50 koopia/ml, näidati (eelnevalt defineeritud 12% võrreldavuse määraga) nii ravikavatsuslikus (Intent-To-Treat, ITT) kui ka protokollijärgses (On Protocol, OP) populatsioonis 48 nädala analüüsis. Neid tulemusi kinnitati 96. ravinädala andmete analüüsiga uuringus ARTEMIS. Need tulemused püsisid uuringus ARTEMIS stabiilsena kuni 192. uuringunädalani.

800 mg darunaviiri üks kord ööpäevas koos 100 mg ritonaviiriga üks kord ööpäevas efektiivsus RVR-i

saanud patsientidel

ODIN on III faasi randomiseeritud avatud uuring, milles võrreldi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas versus darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annusega kaks korda ööpäevas varem RVR-i saanud HIV-1 infektsiooniga patsientidel, kellel genotüüpide resistentsuse uuringu skriining ei tuvastanud darunaviiri RAM-e (st V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V, L89V) ning HIV-1 RNA skriiningu tulemuseks oli > 1000 koopiat/ml.

Efektiivsuse analüüsi aluseks on 48 ravinädalat (vt alljärgnev tabel). Mõlemas uuringuharus kasutati optimeeritud foonravi skeemina (OBR) ≥ 2 NRTI-sid.

ODIN

Tulemusnätajad	darunaviir/ritonaviir		darunaviir/ritonaviir		Ravi erinevus
		800/100 mg	600/100 mg		(95% CI erinevuses)
	üks kord ööpäevas + OBR		kaks korda ööpäevas +
		N = 294		OBR
				N = 296
HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlA	72,1%	(212)	70,9%	(210)	1,2% (-6,1; 8,5)B
Ravieelse HIV-1 RNA
(koopiat/ml)
< 100,000	77,6%	(198/255)	73,2%	(194/265)	4,4% (-3,0; 11,9)
≥ 100,000	35,9%	(14/39)	51,6%	(16/31)	-15,7% (-39,2; 7,7)
Ravieelse CD4+ rakkude hulgaga
(× 10/l)
≥ 100	75,1%	(184/245)	72,5%	(187/258)	2,6% (-5,1; 10,3)
< 100	57,1%	(28/49)	60,5%	(23/38)	-3,4% (-24,5; 17,8)
HIV-1 klaadiga
Tüüp B	70,4%	(126/179)	64,3%	(128/199)	6,1% (-3,4; 15,6)
Tüüp AE	90,5%	(38/42)	91,2%	(31/34)	-0.7% (-14,0; 12,6)
Tüüp C	72,7%	(32/44)	78,8%	(26/33)	-6,1% (-2,6; 13,7)
MuudC	55,2%	(16/29)	83,3%	(25/30)	-28,2% (-51,0; -5,3)
keskmine CD4+ rakkude arvu					D-5(-25; 16)
muutus võrreldes ravieelsega
(× 10/l)E

AVäärtused vastavalt TLOVR algoritmile.

B % vastuse erinevuste tavapärase ühtlustamise alusel.

CKlaadid A1, D, F1, G, K, CRF02_AG, CRF12_BF ja CRF06_CPX.

D	Keskmiste erinevus.
E	Viimane hindamine toimus pärast arvestust.

48. nädalal defineeriti viroloogilise vastusena patsientide osakaal, kellel HIV-1 RNA tase plasmas oli < 50 koopiat/ml; darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raviskeemi puhul ei olnud viroloogiline vastus väiksem (eelnevalt defineeritud 12% mittevähenemise piirväärtus) kui darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg annuse kaks korda ööpäevas puhul, ühtemoodi nii ITT kui OP populatsioonis.

Varem RVR-i saanud patsientide raviskeemi darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas ei tohi kasutada patsientidele, kellel esineb üks (või rohkem) darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioon (DRV-RAM-id) või kui HIV-1 RNA on ≥ 100 000 koopiat/ml või CD4+ rakkude arv on < 100 rakku x 10/l (vt lõigud 4.2 ka 4.4). Piiratud andmed on saadaval patsientide kohta, kelle HIV-1 klaad ei ole B.

Lapsed

RVR-i varem mittesaanud lapsed vanuses 12…< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg DIONE on avatud II faasi uuring, milles hinnatakse darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga farmakokineetikat, ohutust, taluvust ja efektiivsust 12-l RVR-i varem mittesaanud HIV-1

infektsiooniga lapsel vanuses 12 kuni alla 18 aastat ning kehakaaluga vähemalt 40 kg. Need patsiendid said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord päevas kombinatsioonis teiste retroviirusvastaste ravimitega. Viroloogiline vastus defineeriti plasma HIV-1 RNA viiruskoormuse vähenemisena vähemalt 1,0 log10 võrra vs. algväärtus.

DIONE

48. nädala tulemused	darunaviir/ritonaviir
	N = 12
HIV-1 RNA < 50 koopiat/mlA	83.3% (10)
CD4+ rakkude protsentuaalne muutus algväärtusestB
CD4+ rakkude arvu keskmine muutus algväärtusestB
≥ 1,0 log10 viiruskoormuse vähenemine algväärtusest	100%
A Arvestamine TLOVR-i algoritmi järgi.

BMittelõpetanud on võrdsustatud ravi ebaefektiivsusega: patsientidel, kes katkestasid ravi enneaegu, arvestati muutus =0.

RVR-i varem saanud täiskasvanutel ja lastel läbi viidud kliiniliste uuringute täiendavad tulemused on leitavad darunaviiri 75 mg, 150 mg, 300 mg või 600 mg tablettide ja 100 mg/ml suukaudse suspensiooni ravimi omaduste kokkuvõtetes.

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Kliinilises uuringus hinnati darunaviiri/ritonaviiri (600/100 mg kaks korda ööpäevas või 800/100 mg üks kord ööpäevas) kombinatsioonis taustraviga 34 rasedal (17 kummaski rühmas) teisel ja kolmandal trimestril ning sünnitusjärgsel ajal. Mõlemas rühmas säilis viroloogiline vastus kogu uuringu ajal. Ülekannet emalt lapsele ei tekkinud ühelgi imikul, kelle emad said sünnituse ajal retroviirusvastast ravi. Uuriti 29 naist. Võrreldes juba teadaoleva darunaviiri/ritonaviiri ohutusprofiiliga HIV-1 nakatunud täiskasvanutel (vt lõigud 4.2, 4.4 ja 5.2) ei leitud uusi kliiniliselt olulisi ohutusega seotud tulemusi.

Farmakokineetilised omadused

Darunaviiri farmakokineetilisi omadusi (koos kobitsistaadi või ritonaviiriga manustamisel) on hinnatud tervetel täiskasvanud vabatahtlikel ja HIV-1 infektsiooniga patsientidel.

HIV-1 infektsiooniga patsientidel oli darunaviiri ekspositsioon suurem kui tervetel uuritavatel. Darunaviiri suurem ekspositsioon HIV-1 infektsiooniga patsientidel tervete uuritavatega võrreldes võib olla seletatav -happelisealfa glükoproteiini (AAG) suurema kontsentratsiooniga HIV-1 infektsiooniga patsientidel, mille tulemuseks on darunaviiri suurem seondumine plasma AAG-ga ja seeläbi suurem plasmakontsentratsioon.

Darunaviir metaboliseerub peamiselt CYP3A kaudu. Kobitsistaat ja ritonaviir inhibeerib CYP3A, suurendades seeläbi märkimisväärselt darunaviiri plasmakontsentratsiooni.

Teabe saamiseks kobitsistaadi farmakokineetiliste omaduste kohta vt kobitsistaadi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Imendumine

Pärast suukaudset manustamist imendub darunaviir kiiresti. Darunaviiri maksimaalne plasmakontsentratsioon väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul saabub tavaliselt 2,5...4,0 tunni jooksul.

Eraldi manustatud darunaviiri ühekordse 600 mg annuse absoluutne suukaudne biosaadavus oli ligikaudu 37% ning see suurenes umbes 82%-ni, kui samaaegselt manustati 100 mg ritonaviiri kaks korda ööpäevas. Ritonaviiri üldine farmakokineetikat võimendav toime väljendus darunaviiri süsteemse ekspositsiooni ligikaudu 14-kordses suurenemises, kui darunaviiri ühekordne 600 mg annus manustati suukaudselt kombinatsioonis ritonaviiriga 100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.4).

Ilma toiduta manustamisel oli darunaviiri suhteline biosaadavus kobitsistaadi või väikeses annuses ritonaviiri juuresolekul 30% väiksem kui koos toiduga manustamisel. Seetõttu tuleb darunaviiri tablette võtta koos kobitsistaadi või ritonaviiriga ja koos toiduga. Toidu tüüp ei mõjuta darunaviiri ekspositsiooni.

Jaotumine

Darunaviiri seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 95%. Darunaviir seondub põhiliselt plasma -happelisealfa glükoproteiiniga.

Darunaviiri intravenoosse manustamise korral oli selle jaotusruumala 88,1 ±59,0 l (keskmine ±SD), mis suurenes 131 ±49,9 l-ni (keskmine ±SD) samaaegsel 100 mg ritonaviiri manustamisel kaks korda ööpäevas.

Biotransformatsioon

In vitro katsed inimese maksa mikrosoomidega näitavad, et darunaviir läbib põhiliselt oksüdatiivse metabolismi. Darunaviir metaboliseerub ulatuslikult maksa CYP süsteemi kaudu ja peaaegu ainult isoensüümi CYP3A4 vahendusel. C-märgistatud darunaviiri uuring tervetel vabatahtlikel näitas, et pärast ühekordse 400/100 mg darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist on suurema osa radioaktiivsuse näol plasmas tegemist muutumatul kujul toimeainega. Inimestel on kindlaks tehtud vähemalt kolm darunaviiri oksüdatiivset metaboliiti; kõigi aktiivsus oli vähemalt 10 korda väiksem darunaviiri aktiivsusest metsikut tüüpi HIV vastu.

Eritumine

Pärast 400/100 mg C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiri annuse manustamist leiti ligikaudu 79,5% ja 13,9% C-darunaviiri manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Muutumatul kujul darunaviir moodustas ligikaudu 41,2% ja 7,7% manustatud annusest vastavalt roojas ja uriinis. Darunaviiri terminaalne eliminatsiooni poolväärtusaeg koos ritonaviiriga manustamisel oli ligikaudu 15 tundi. Ainult darunaviiri (150 mg) intravenoosne kliirens oli 32,8 l/h ja koos väikses annuses ritonaviiriga manustamisel 5,9 l/h.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 74-l varem ravi saanud lapsel vanuses 6…17 aastat ja kehakaaluga vähemalt 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kehakaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri kaks korda ööpäevas manustatava kombinatsiooni farmakokineetika 14-l varem ravi saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat ja kehakaaluga vähemalt 15...< 20 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri kaalupõhiste annuste manustamisel tekkinud darunaviiri ekspositsioon on võrreldav täiskasvanute omaga, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas (vt lõik 4.2).

Darunaviiri ja ritonaviiri üks kord ööpäevas manustatavakombinatsiooni farmakokineetika 12-l RVR-i mittesaanud lapsel vanuses12…< 18 aastat kehakaaluga vähemalt 40 kg näitas, et darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas põhjustab darunaviiri ekspositsiooni, mis on võrreldav sellega, mis saadi täiskasvanutel, kes saavad darinaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord

DRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89VDRV RAM-id: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V ja L89V

ööpäevas. Seetõttu võib samasugust, üks kord ööpäevas annustamist kasutada ravi saanud noorukitel vanuses 12...< 18 aastat ja kehakaaluga vähemalt 40 kg, kuid kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kelle plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2) .

Üks kord ööpäevas võetud darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooni farmakokineetika 10-l RVR-i varem saanud lapsel vanuses 3…< 6 aastat kehakaaluga vähemalt 14 kg... < 20 kg näitas, et kehakaalul põhinevad darunaviiri/ritonaviiri annused põhjustavad samasuguse darunaviiri ekspositsiooni kui täiskasvanutel, kes saavad darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas (vt lõik 4.2). Lisaks kinnitas darunaviiri ekspositsiooni farmakokineetiline modelleerimine ja simulatsioon lastel vanuses 3...< 18 aastat kliinilistes uuringutes täheldatud darunaviiri ekspositsioone ja lubas tuvastada kehakaalul põhineva darunaviiri/ritonaviiri üks kord ööpäevas annustamisskeemi kas RVR-i varem mittesaanud või RVR-i saanud lastel kehakaaluga vähemalt 15 kg ning kellel puuduvad darunaviiri resistentsusega seotud mutatsioonid (DRV-RAM-id)*, kellel plasma HIV-1 RNA tase on < 100 000 koopiat/ml ja CD4+ rakkude hulk ≥ 100 rakku x 10/l (vt lõik 4.2).

Eakad

Populatsiooni farmakokineetika analüüs HIV-infektsiooniga patsientidel näitas, et darunaviiri farmakokineetika ei ole märkimisväärselt erinev HIV-infektsiooniga patsientidel (n = 12, vanus ≥ 65) uuritud vanusevahemikus 18 kuni 75 aastat (vt lõik 4.4). Siiski on andmed üle 65-aastaste patsientide kohta piiratud.

Sugu

Populatsiooni farmakokineetika analüüs näitas darunaviiri veidi suuremat ekspositsiooni (16,8%) HIV-infektsiooniga naistel kui meestel. See erinevus ei ole kliiniliselt oluline.

Neerukahjustus

C-märgistatud darunaviiri/ritonaviiriga läbiviidud massitasakaalu uuringu tulemused näitasid, et ligikaudu 7,7% darunaviiri manustatud annusest eritub uriiniga muutumatul kujul.

Kuigi neerukahjustusega patsientidel ei ole darunaviiri kasutamist uuritud, on populatsiooni farmakokineetika analüüs näidanud, et mõõduka neerukahjustusega (kreatiniini kliirens 30…60 ml/min, n = 20) HIV-infektsiooniga patsientidel ei muutunud oluliselt darunaviiri farmakokineetika (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Maksakahjustus

Darunaviir metaboliseerub ja elimineeritakse põhiliselt maksa kaudu. Mitmekordse annustamise uuringus darunaviiri manustamisel koos ritonaviiriga annuses 600/100 mg kaks korda ööpäevas kerge (Child-Pugh’ klass A; n = 8) ja mõõduka (Child-Pugh’ klass B, n = 8) maksapuudulikkusega uuritavatel ilmnes, et darunaviiri plasmakontsentratsiooni olid sarnased tervete uuritavate vastavate näitajatega. Kuna seondumata darunaviiri kontsentratsioon oli vastavalt 55% (Child-Pugh’ klass A) ja 100% (Child-Pugh’ klass B) kõrgem ja kuna selle tõusu kliiniline tähtsus on teadmata, siis seetõttu tuleks darunaviiri kasutada ettevaatusega. Raske maksapuudulikkuse mõju darunaviiri farmakokineetikale ei ole uuritud (vt lõigud 4.2, 4.3 ja 4.4).

Rasedus ja sünnitusjärgne aeg

Ekspositsioon 600/100 mg kaks korda ööpäevas ja 800/100 mg üks kord ööpäevas darunaviiri ja ritonaviiri võtmise järel retroviirusvastases raviskeemis oli raseduse ajal üldiselt väiksem kui sünnitusjärgsel ajal. Kuid seondumata (st aktiivse) darunaviiri farmakokineetilised parameetrid vähenesid raseduse ajal vähem kui sünnitusjärgsel ajal, sest võrreldes sünnitusjärgse ajaga suurenes raseduse ajal darunaviiri seondumata fraktsiooni osakaal.

Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 600/100 mg darunaviiri/ritonaviiri manustamist kaks korda ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril, raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal

Kogu darunaviiri			Raseduse teine	Raseduse kolmas		Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika			trimester	trimester		(6...12 nädalat)
(keskmine			(n = 11)A	(n = 11)		(n = 11)
±standardhälve)
CMAX, ng/ml			4601 ±1125		±1517		±2411
AUCH, ng.h/ml			38 950 ±10 010	43 700	±16 400	55 300	±27 020
CMIN, ng/mlB			1980 ±839,9		±1193		±2268
A	n=10 AUCH jaoks
	n=10 AUCH jaoks
B	välja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 sünnitusjärgselt
	välja jäetud CMIN väärtus alla LLOQ, n=10 sünnitusjärgselt

	Kogu darunaviiri farmakokineetilised tulemused pärast 800/100 mg darunaviiri/ritonaviiri
	manustamist üks kord ööpäevas retroviirusvastases raviskeemis raseduse teisel trimestril,
		raseduse kolmandal trimestril ja sünnitusjärgsel ajal
Kogu darunaviiri			Raseduse teine	Raseduse kolmas		Sünnitusjärgne aeg
farmakokineetika			trimester	trimester		(6...12 nädalat)
(keskmine			(n = 16)	(n = 14)		(n = 15)
±standardhälve)
CMAX, ng/ml			4988 ±1551		±1243		±1674
AUCH, ng.h/ml			61 303 ±16 232	60 439	±14 052	94 529	±28 572
CMIN, ng/mlA			1193 ±509	1098 ±609			±1108
A	n=12 sünnitusjärgsel ajal, n=15 teisel trimestril ja n=14 kolmandal trimestril

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 600/100 mg kaks korda ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 28%, 24% ja 17% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 19% ja 17% madalamad ja 2% kõrgemad kui sünnitusjärgsel ajal.

Naistel, kes said darunaviiri/ritonaviiri 800/100 mg üks kord ööpäevas raseduse teisel trimestril, olid keskmised isikutevahelised kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 34%, 34% ja 32% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal. Raseduse kolmandal trimestril olid kogu darunaviiri CMAX, AUCH ja CMIN väärtused vastavalt 31%, 35% ja 50% madalamad kui sünnitusjärgsel ajal.

Prekliinilised ohutusandmed

Toksilisuse loomkatsed ainult darunaviiriga on läbi viidud hiirtel, rottidel ja koertel ning darunaviiri ja ritonaviiri kombinatsiooniga rottidel ja koertel.

Korduvtoksilisuse uuringutes hiirtel, rottidel ja koertel ilmnesid ainult darunaviir-ravi piiratud toimed. Närilistel olid põhilised sihtorganid vereloomesüsteem, vere hüübimissüsteem, maks ja kilpnääre. Täheldati erütrotsüütidega seotud näitajate varieeruvat, ent piiratud langust koos aktiveeritud partsiaalse tromboplastiini aja pikenemisega.

Muutusi täheldati maksas (hepatotsüütide hüpertroofia, vakuolisatsioon, maksaensüümide tõus) ja kilpnäärmes (follikulaarne hüpertroofia). Võrreldes ainult darunaviiri manustamisega, ilmnes darunaviiri ja ritonaviiri kombineerimisel rottide puhul vähene mõju tugevnemine erütrotsüütidega seotud näitajatele, maksale ja kilpnäärmele ning kõhunäärme saarekeste fibroosile (ainult isastel rottidel). Koertel ei leitud olulisi toksilisuse leide ega sihtorganeid kindlaks ekspositsioonide puhul, mis olid samaväärsed kliinilise ekspositsiooniga soovitatud annuse kasutamisel.

Rottidel läbiviidud uuringus vähenesid emasloomadel toksilisuse tõttu kollaskeha ja munaraku pesastumiste arv. Muus mõttes ei täheldatud toimet paaritumisele või viljakusele darunaviiri annuste kuni 1000 mg/kg/ööpäevas ja ekspositsioonide puhul, mis oli madalamad (AUC –0,5 korda) kui kliiniliselt soovitatava annuse kasutamisel inimestel. Samade annusetasemeteni ei olnud eraldi manustatud darunaviir teratogeenne rottidel ja küülikutel ega hiirtel, kui viimased said darunaviiri

kombinatsioonis ritonaviiriga. Ekspositsioonid olid madalamad kui soovitatud kliinilise annuse kasutamisel inimestel. Pre- ja postnataalse arengu uuringus rottidel põhjustas darunaviir koos ritonaviiriga või ilma järglaste kehakaalu kasvu mööduvat aeglustumist laktatsiooni ajal ning kerget hilinemist silmade ja kõrvade avanemise ajas. Darunaviiri kombineerimisel ritonaviiriga vähenes poegade arv, kes jäid ellu laktatsiooni jooksul. Need toimed võivad olla sekundaarsed poegade ekspositsioonis toimeainele läbi emapiima ja/või emasloomade toksilisusele. Võõrutusjärgseid funktsioone ei mõjutanud darunaviir üksinda ega kombinatsioonis ritonaviiriga. Juveniilsete rottide puhul, kellele manustati darunaviiri ravimiannuseid kuni 23. kuni 26. päevani, täheldati suuremat suremust koos mõnedel isenditel esinenud krampidega. Ravimi kontsentratsioon plasmas, maksas ja ajus oli oluliselt kõrgem 5. kuni11. elupäeval võrreldes sarnaseid annuseid mg/kg kohta saanud täiskasvanud rottidega. Pärast 23. elupäeva oli kontsentratsioon sarnane täiskasvanud rottidega. Kõrgenenud kontsentratsioon oli ilmselt osaliselt põhjustatud ravimit metaboliseerivate ensüümide ebaküpsusest noortel loomadel. Raviga seotud suremust ei täheldatud juveniilsetel rottidel darunaviiri ühekordse annusega 1000 mg/kg 26. päeval või korduvate annustega 500 mg/kg 23. kuni 50. päeval, kusjuures kontsentratsioon ja toksilisust iseloomustavad näitajad olid sarnased võrreldes täiskasvanud rottidega.

Kuna inimese hematoentsefaalbarjääri ja maksa ensüümide arenemise kiirus on ebaselge, ei tohi darunaviiri koos väikeses annuses ritonaviiriga kasutada alla 3-aastastel lastel.

Darunaviiri kartsinogeenset potentsiaali hinnati suukaudsel sundmanustamisel hiirtele ja rottidele kuni 104 nädala jooksul. Hiirtele manustati ööpäevased annused 150, 450 ja 1000 mg/kg ning rottidele 50, 150 ja 500 mg/kg. Mõlema liigi isas- ja emasloomadel täheldati annusega seotud hepatotsellulaarse adenoomi ja kartsinoomide esinemissageduse tõusu. Isastel rottidel märgiti kilpnäärme follikulaarset adenoomi. Ühegi teise hea- või pahaloomulise kasvaja esinemissageduse statistiliselt olulist tõusu darunaviiri manustamine hiirtel või rottidel ei põhjustanud. Närilistel täheldatud hepatotsellulaarsed ja kilpnäärme tuumorid arvatakse inimese jaoks olevat vaid piiratud asjakohasusega. Korduv darunaviiri manustamine rottidele põhjustas neil maksa mikrosomaalsete ensüümide induktsiooni ja kiirendas türeoidhormooni eliminatsiooni, muutes rotid, kuid mitte inimese, vastuvõtlikuks kilpnäärme kasvajatele. Suuremate testitud annuste korral oli darunaviiri süsteemne ekspositsioon (põhinedes AUC-le) inimesel soovitatud terapeutiliste annuste kasutamisel täheldatuga võrreldes 0,4- kuni 0,7- kordne (hiirtel) ja 0,7- kuni 1-kordne (rottidel).

Darunaviiri 2-aastase manustamise järgselt ekspositsioonil, mis võrdus inimese ekspositsiooniga või oli alla selle, täheldati neerude muutusi hiirtel (nefroos) ja rottidel (krooniline progresseeruv nefropaatia).

Darunaviir ei olnud mutageenne ega genotoksiline seerias in vitro ja in vivo testides, kaasa arvatud pöördmutatsiooni (Amesi) testis ja kromosoomide aberratsiooni testis inimese lümfotsüütides ning in vitro mikrotuumade testis hiirtel.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Tableti sisu

Kuivgranulaat (mikrokristallilise tselluloosi ja veevaba kaltsiumvesinikfosfaadi segu) Naatriumkroskarmelloos

Mikrokristalliline tselluloos Kolloidne veevaba ränidioksiid Magneesiumstearaat

Tableti kate

Opadry II Orange 85F23836 [osalselt hüdrolüüsitud polü(vinüülalkoholi), titaandioksiidi (E171), makrogooli 3350, talgi, päikesellojangukollase FCF alumiiniumlaki (E110) segu].

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

2 aastat.

Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja sälitamisel eritingimusi.

Pakendi iseloomustus ja sisu

HDPE pudel polüpropüleenist lastekindla keeratava korgiga. 60 õhukese polümeerikatega tabletti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

MÜÜGILOA HOIDJA

Zentiva, k.s.

U kabelovny 130 102 37 Praha 10 Tšehhi

MÜÜGILOA NUMBRER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 03.07.2017

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Aprill 2018