Doxorubicin teva - infusioonilahuse kontsentraat (2mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doxorubicin Teva, 2 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml kontsentraati sisaldab 2 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

5 ml kontsentraati sisaldab 10 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

10 ml kontsentraati sisaldab 20 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

25 ml kontsentraati sisaldab 50 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

100 ml kontsentraati sisaldab 200 mg doksorubitsiinvesinikkloriidi.

INN. Doxorubicinum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

1 ml kontsentraati sisaldab 3,54 mg naatriumi.

5 ml kontsentraati sisaldab 17,7 mg naatriumi.

10 ml kontsentraati sisaldab 35,4 mg naatriumi.

25 ml kontsentraati sisaldab 88,5 mg naatriumi.

100 ml kontsentraati sisaldab 354,1 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Selge punane lahus. pH = 2,7…3,3

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

-Rinnanäärmevähk

-Osteosarkoomi neoadjuvant- ja adjuvantravi

-Kaugelearenenud pehmete kudede sarkoom täiskasvanutel

-Väikerakk-kopsuvähk

-Hodgkini lümfoom

-Kõrge maliigsusega mitte-Hodgkini lümfoom

-Ägeda lümfoidse leukeemia induktsioonravi ja konsolideeriv ravi

-Äge müeloidne leukeemia

-Kaugelearenenud hulgimüeloom

-Kaugelearenenud või korduv endomeetriumi kartsinoom

-Kaugelearenenud või retsidiveerunud papillaarne/follikulaarne kilpnäärmevähk

-Anaplastiline kilpnäärmevähk

-Lokaalse kaugelearenenud või metastaatilise kusepõie kartsinoomi süsteemne ravi

-Kusepõie pindmise kartsinoomi kordumise intravesikaalne profülaktika transuretraalse resektsiooni järgselt

-Retsidiveeruv munasarja kartsinoom

-Wilmsi tuumor (II staadiumis kõrge maliigsusega variantide korral, kõik kaugelearenenud staadiumid [III…IV])

-Kaugelearenenud neuroblastoom.

Doksorubitsiini kasutatakse tihti kombineeritud kemoteraapia raviskeemides koos teiste tsütotoksiliste ravimitega.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Doksorubitsiinvesinikkloriidi tuleb manustada ainult kvalifitseeritud arsti järelevalve all, kes on kogenud tsütotoksilises ravis. Patsiente tuleb ka ravi jooksul hoolikalt ja tihti jälgida.

Tihti letaalse kardiomüopaatia riski tõttu tuleb enne iga manustamist hinnata riske ja kasu igal patsiendil eraldi.

Enne ravi algust on soovitatav mõõta maksafunktsiooni, kasutades tavapäraseid teste nagu ASAT, ALAT, ALP ja bilirubiini määramist, samuti neerufunktsiooni mõõtmist (vt lõik 4.4).

Hindamaks patsiendi südame seisundit, tuleb teostada LVEF analüüs, kasutades ultraheli ja südame stsintigraafiat. See kontroll tuleb teostada enne ravi algust ja pärast iga ligikaudu 100 mg/m2 kumulatiivset annust (vt lõik 4.4).

Doksorubitsiini intravenoosset (i.v.) manustamist tuleb teostada suure ettevaatusega ja soovitav on manustada ravimit kateetri kaudu vabalt voolava i.v. soolalahuse või 5% glükoosilahuse infusiooni 3…5 minuti jooksul. See meetod minimeerib riski tromboosi tekkeks ja perivenoosseks ekstravasatsiooniks, mis võib viia raske tselluliidi, vesikulatsiooni ja koe nekroosini. Doksorubitsiini võib manustada intravenoosselt boolussüstena mõnede minutite jooksul, lühiajalise infusioonina kestusega kuni üks tund või püsiinfusioonina kestusega kuni 96 tundi. Otsest intravenoosset süstet ei ole soovitatav kasutada ekstravasatsiooni riski tõttu, mis võib esineda isegi nõela väljatõmbamisel adekvaatse vere tagasivoolu juuresolekul.

Doksorubitsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt, subkutaanselt, suukaudselt ega intratekaalselt.

INTRAVENOOSNE MANUSTAMINE

Annus arvutatakse tavaliselt keha pindala alusel (mg/m). Doksorubitsiini manustamisskeem võib varieeruda vastavalt näidustusele (soliidtuumorid või äge leukeemia) ja vastavalt selle kasutamisele spetsiifilises raviskeemis (monoteraapiana või kombinatsioonis teiste tsütotoksiliste ainetega või osana multidistsiplinaarsetest protseduuridest, mille hulka kuulub kombinatsioon kemoteraapiast, kirurgilisest protseduurist ja radioteraapiast ning hormonaalne ravi).

Monoteraapia:

Soovitatav annus on 60…75 mg/m2 keha pindala kohta i.v. ühekordse annusena või manustatuna intravenoosselt jagatuna eraldi annusteks 2…3 järjestikulisel päeval 21-päevaste intervallidega. Annustamisskeemi ja annuseid võib kohandada vastavalt protokollile. Täpse teabe saamiseks annustamise kohta vt kehtivaid protokolle.

Kombineeritud ravi:

Kui Doxorubicin Teva’t manustatakse kombinatsioonis teiste tsütostaatikumidega, tuleb annust vähendada kuni 30…60 mg/m2 iga 3 kuni 4 nädala järel.

Maksimaalne kumulatiivne annus:

Maksimaalne koguannus (sh kasutamine koos sarnaste ravimitega, nt daunorubitsiin) ei tohi ületada 450…550 mg/m2 keha pindala kohta.

Samaaegse südamehaigusega patsientidel, kes saavad mediastiinumi ja/või südame kiiritust, patsientidel, keda on eelnevalt ravitud alküülivate ainetega ja riskirühma patsientidel (st patsiendid, kellel on arteriaalne hüpertensioon kestnud üle 5 aasta; kelle südames on eelnev koronaaride, klapi-

või müokardikahjustus; või üle 70-aastased patsiendid) ei tohi ületada maksimaalset koguannust 400 mg/m2 keha pindala kohta ja nende patsientide südamefunktsiooni tuleb jälgida (vt lõik 4.4).

Patsientide erirühmad:

Immunosupressiooniga patsiendid:

Immunosupressiooni korral tuleb annust vähendada, alternatiivne annus on 15…20 mg/m2 keha pindala kohta nädalas.

Maksafunktsiooni kahjustusega patsiendid:

Maksafunktsiooni languse korral tuleb annust vähendada vastavalt järgmisele tabelile:

Neerufunktsiooni kahjustusega patsiendid:

Neerupuudulikkusega patsientidele (GFR vähem kui 10 ml/min) tuleb manustada vaid 75% plaanitud annusest.

Patsiendid, kellel on risk südamekahjustuse tekkeks:

Patsientidel, kellel on suurenenud risk kardiaalse toksilisuse tekkeks tuleb pigem kaaluda ravi ühekordse 24-tunnise püsiinfusiooni annusega kui süstega. Sel teel võib kardiaalne toksilisus esineda harvem, samas muutmata ravi efektiivsust. Nendel patsientidel tuleb enne iga ravikuuri mõõta väljutusfraktsiooni.

Patsiendid, kellel on piiratud luuüdireserv, mis ei ole seotud haigusega kaasneva luuüdi haaratusega:

Annuseid võib vähendada patsientidel, kellel on anamneesis ravi müelosupressantidega. Nende luuüdireserv ei pruugi olla piisav.

Eakad:

Eakatel patsientidel võib annuseid vähendada.

Lapsed:

Arvestades kindla doksorubitsiini poolt indutseeritud kardiotoksilisuse riskiga lapseea jooksul, tuleb rakendada teatud maksimaalseid kumulatiivseid annuseid, mis sõltuvad patsientide noorusest. Lastel (alla 12-aasta vanused) peetakse maksimaalseks kumulatiivseks annuseks tavaliselt 300 mg/m, samas kui noorukitel (üle 12-aasta vanused) on maksimaalne kumulatiivne annus seatud annusele

450 mg/m. Imikute jaoks on maksimaalsed kumulatiivsed annused seni veel otsustamata, kuid arvatakse, et nende talutavus on isegi väiksem.

Laste annust tuleb vähendada, sest nendel esineb suurenenud risk kardiotoksilisuse tekkeks, eriti hiliseks toksilisuseks. Eeldada tuleb toksilisust luuüdile, madalaima tasemega 10 kuni 14 päeva pärast ravi algust. Vt palun kehtivaid raviprotokolle ja erialast kirjandust.

Märkus: S-liposomaalse doksorubitsiini ja (tavalise) doksorubitsiini annustamine on erinev. Neid kahte vormi ei saa kasutada vaheldumisi.

INTRAVESIKAALNE MANUSTAMINE

Pindmise kusepõievähi raviks ja transuretraalse resektsiooni (TUR) järgse retsidiivi ennetamiseks võib doksorubitsiinvesinikkloriidi manustada intravesikaalsel instillatsioonil. Soovitatav annus pindmise kusepõievähi intravesikaalseks raviks on 30…50 mg 25…50 ml-s füsioloogilises lahuses instillatsiooni kohta. Optimaalne kontsentratsioon on ligikaudu 1 mg/ml. Lahus peab jääma kusepõide 1…2 tunniks. Selle perioodi jooksul tuleb patsienti keerata 90° iga 15 minuti järel. Vältimaks soovimatut lahjendust uriiniga, tuleb patsienti informeerida, et ta ei jooks midagi 12-tunnise perioodi

jooksul enne instillatsiooni (see peaks vähendama uriini produktsiooni kuni ligikaudu 50 ml/h). Instillatsiooni võib korrata 1-nädalase kuni 1-kuulise intervalliga, sõltuvalt sellest, kas on tegemist ravi või profülaktikaga.

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine, teiste antratsükliinide ja/või antratseendioonide või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Vastunäidustused intravenoosseks manustamiseks:

-märkimisväärne püsiv müelosupressioon ja/või raske stomatiit, mis on põhjustatud eelnevast tsütotoksilisest ravist ja/või kiiritusravist (sh patsientidel, kellel on suurenenud risk verejooksude tekkeks)

-äge süsteemne infektsioon

-raske maksafunktsiooni kahjustus

-raske südame rütmihäire, südame funktsiooni kahjustus, äge müokardiinfarkt, eelnev müokardiinfarkt, äge põletikuline südamehaigus

-eelnev ravi teiste antratsükliinidega maksimaalsete kumulatiivsete annustega

-imetamine.

Vastunäidustused intravesikaalseks manustamiseks:

-invasiivsed tuumorid, mis on penetreerunud kusepõide (suuremad kui T)

-kuseteede infektsioonid

-kusepõiepõletik

-kateteriseerimise probleemid

-hematuuria

-imetamine.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Üldised hoiatused

Doksorubitsiini tuleb manustada ainult tsütotoksilises ravis kogenud arsti järelevalve all. Lisaks peab patsiente ravi ajal hoolikalt ja sageli jälgida.

Teostada tuleb hoolikas kontroll võimalike kliiniliste komplikatsioonide esinemise kohta, eriti eakatel patsientidel, patsientidel, kellel on anamneesis südamehaigus või luuüdi supressiooniga patsientidel või patsientidel, keda on eelnevalt ravitud antratsükliinidega või kes on saanud kiiritusravi mediastiinumi piirkonda.

Enne ravi doksorubitsiiniga või selle ajal on soovitatav teostada järgnevaid jälgivaid uuringuid (kui sageli neid tehakse, sõltub patsiendi üldseisundist, annusest ja samaaegselt võetavatest ravimitest):

-kopsude ja rindkere radiograafia ja EKG

-südame funktsiooni regulaarne jälgimine (LVEF nt EKG, UCG ja MUGA kaudu)

-suuõõne ja neelu kontroll limaskesta muutuste suhtes

-vereanalüüsid: hematokrit, vereliistakud, diferentseeritud vere valgeliblede valem, SGPT, SGOT, LDH, bilirubiin, kusihape.

Doksorubitsiini ei tohi manustada intramuskulaarselt, subkutaanselt, suukaudselt või intratekaalselt.

Patsienti tuleb informeerida, et uriin võib pärast manustamist olla punakas.

Iiveldus, oksendamine ja mukosiit on tihti äärmiselt rasked ja neid tuleb sobivalt ravida.

Kardiotoksilisus:

Kui ületatakse maksimaalset kumulatiivset koguannust (täiskasvanutel 550 mg/m2 BSA, eelneva rindkere kiiritusravi korral või samaaegse alküüliva ravi ajal 400 mg/m2 BSA), suureneb kiiresti risk antratsükliini poolt põhjustatud kardiomüopaatiaks, isegi eelnevate riskifaktorite olemasoluta. Siiski täheldati kardiotoksilisust üksikjuhtudel ka palju väiksemate koguannuste juures. Pärast kumulatiivset

koguannust 550 mg/ml2 BSA on patsientidel näiteks ligikaudu 5% risk tõsise südamepuudulikkuse tekkeks.

Kumulatiivset annust tuleb kaaluda, kui ravimit kasutatakse lastel, kes taluvad üldiselt väiksemaid kogu eluaja annuseid ja kellel täiendav kiiritusravi, noor iga ravi alguses ja samaaegsed agressiivsed ravid põhjustavad eriti suure riski järgmiste kõrvaltoimete tekkeks: hilise eluohtliku kardiaalse organtoksilisuse teke koos vatsakest funktsiooni häirega, südamepuudulikkusega ja/või südame rütmihäirega. Näib, et tüdrukutel on võrdluses poistega veelgi suurem kalduvus hilise kardiotoksilisuse tekkeks pärast ravi doksorubitsiiniga.

Eriline ettevaatus on näidustatud ka lastel, kes on nooremad kui 2 aastat ja patsientidel, kes saavad eelnevat kardioloogilist ravi (südame pärgarteritõve, südamepuudulikkuse tõttu) ja samuti kronoloogilises järjestuses hüpertermia raviga.

Enne kemoteraapiat doksorubitsiiniga, selle ajal ja pärast seda tuleb jälgida südamefunktsiooni EKG, ECHO ja MUGA abil.

Müelosupressioon:

Kui esineb tõsine müelosupressioon, ei tohi doksorubitsiini kasutada; siis on vajalik annuse vähendamine või manustamise edasilükkamine.

Tagamaks seda, et tõsist infektsiooni ja/või hemorraagia episoodi saab kiiresti ja efektiivselt ravida, tuleb olla hoolikas. Olemasolevaid infektsioone tuleb ravida enne, kui alustatakse ravi doksorubitsiiniga.

Seedetrakti häired:

Soovitatav on rakendada entiemeetilist profülaktilist ravi.

Tähelepanu: Doksorubitsiini ei tohi kasutada põletike, haavandite või kõhulahtisuse esinemise korral.

Vereproovi väärtuste kontroll:

Enne iga ravitsüklit tuleb teostada kontroll kogu ja diferentseeritud leukotsüütide arvu määramiseks ning erütrotsüütide ja trombotsüütide arvu määramiseks. Doksorubitsiinvesinikkloriidi poolt indutseeritud luuüdi supressioon, mis esmalt mõjutab leukotsüüte, nõuab põhjalikku hematoloogilist jälgimist, kuna raske müelosupressioon võib viia superinfektsioonide ja veritsemiseni. Raske leukopeenia võib ilmneda annuste juures, mida on soovitatud soliidtuumorite raviks (ravi ajal doksorubitsiinvesinikkloriidi täisannusega oodatakse leukotsüütide arvu 1000/mm3 või vähem). Leukopeenia on enim väljendunud 10…14 päeva pärast ravi ja enamikel juhtudel on leukotsüütide väärtused normaliseerunud 21. päeval. Ravi ei tohi alustada ega jätkata, kui polünukleaarsete granulotsüütide arv on alla 2000/mm. Ägedate leukeemiate ravi korral võib seda väärtust kohandada allapoole, sõltuvalt asjaoludest. Samuti on vajalik regulaarne hematoloogiline kontroll sekundaarse leukeemia riski tõttu pärast ravi onkolüütiliste ainetega. Ägeda leukeemia remissiooni on võimalik saavutada, kui see diagnoositakse varakult ja ravitakse sobivate kemoterapeutiliste raviskeemidega.

Südame funktsiooni kontroll:

Teadaolevalt esineb risk antratsükliini poolt põhjustatud kumulatiivseks annusest sõltuvaks kardiomüopaatiaks. Seetõttu ei tohi ületada kumulatiivset annust 450…550 mg/m. Sellest suuremate annuste korral suureneb märkimisväärselt risk südamepuudulikkuse tekkeks. Doksorubitsiini poolt indutseeritud kardiotoksilisus tekib tavaliselt ravi ajal või kahe kuu jooksul pärast ravi katkestamist, kuid on teatatud ka hiliste komplikatsioonide esinemisest (kuid kuni aastaid pärast ravi). Seetõttu tuleb südame funktsiooni hinnata enne ravi algust ja hoolikalt jälgida kogu ravi jooksul. Soovitatav on teostada elektrokardiograafiat enne ja pärast iga ravikuuri. Muutused EKG-s, nagu T-saki depressioon või negatiivne T-sakk, ST-segmendi langus või südame rütmihäired, on tavaliselt ägeda kuid mööduva (pöörduva) toksilise toime tunnusteks ja neid ei peeta doksorubitsiinravi katkestamise näidustuseks. Siiski peetakse QRS-laine amplituudi vähenemist ja süstoolse ajaintervalli pikenemist antratsükliini poolt põhjustatud kardiaalsele toksilisusele iseloomulikumaks.

Parim näht kardiomüopaatia ennustamiseks on vasaku vatsakese väljutusfraktsiooni (LVEF) langus, mida määratakse ultraheli või südame stsintigraafia abil. LVEF uuringud tuleb teostada enne ravi ja korrata pärast iga kumuleeritud 100 mg/m2 annust ja südamepuudulikkuse kliiniliste nähtude tekkimisel. Reeglina on absoluutne langus ≥10% või langus alla 50% normaalse esialgse LVEF väärtusega patsientidel märgiks südame funktsiooni kahjustusest. Nendel juhtudel tuleb jätkuvat ravi

doksorubitsiiniga hoolikalt hinnata. Kardiotoksilisuse risk võib suureneda eelnevalt mediastiinumi perikardi radioteraapiat saanud patsientidel, eelnevalt muid antratsükliine ja/või antratseendioone saanud patsientidel, üle 70-aastastel või alla 15-aastastel patsientidel või südamehaiguste anamneesiga patsientidel. Igale üksikpatsiendile manustatav doksorubitsiini koguannus peab arvestama ka mistahes eelnevat või samaaegset ravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ainetega, nagu suures annuses i.v. tsüklofosfamiidi, mediastiinumi kiirituse või sarnaste antratsükliinidega nagu daunorubitsiin. Doksorubitsiini manustamise ajal või mõne tunni jooksul pärast seda on teatatud ägedate raskete südame rütmihäirete tekkest.

Südame sümptomid võivad ilmneda ka raseduse ajal naistel, keda on minevikus ravitud doksorubitsiiniga (kuni 20 aastat varem), isegi kui neil ei olnud enne südame kõrvaltoimete nähte. Teatatud on südame paispuudulikkuse ja kopsuturse juhtudest. Naisi, keda on ravitud minevikus doksorubitsiiniga ja kes rasestuvad tuleb jälgida südame kõrvaltoimete suhtes. Vt ka lõik 4.8.

Maksafunktsiooni kontroll:

Doksorubitsiin elimineerub peamiselt hepatobiliaarse süsteemi kaudu. Seetõttu võib pikeneda ravimi eliminatsioon koos kaasuva üldise toksilisusega, kui maksafunktsioon on kahjustatud või sapi eritumine on takistatud. Enne ravi algust ja ravi jooksul on soovitatav kontrollida maksafunktsiooni tavapäraste analüüsidega nagu ASAT, ALAT, ALP ja bilirubiin, kuna vajalikuks võib osutuda annuse kohandamine (vt lõik 4.2). Raske maksakahjustusega patsientidel tuleb enne manustamist hinnata doksorubitsiinravi riski-kasu vahekorda. Varem mediastiinumi piirkonna kiiritusravi saanud patsientidel on teatatud raskest maksatoksilisusest, mis mõnikord on lõppenud surmaga. Enne ravi doksorubitsiiniga ja ravi ajal tuleb kontrollida üldbilirubiini taset seerumis.

Seerumi kusihappesisalduse kontroll:

Ravi ajal võib suureneda kusihappe sisaldus seerumis. Hüperurikeemia korral tuleb alustada hüperurikeemiavastast ravi.

Tuleb jälgida kusihappe taset veres; tuleb kindlustada piisav vedeliku manustamine (ööpäevase miinimumiga 3 l/m²). Vajadusel võib manustada ksantiinoksüdaasi inhibiitorit (allopurinooli).

Raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel võib osutuda vajalikuks annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kombinatsioon teiste vähivastaste kemoteraapiatega:

Doksorubitsiinvesinikkloriid võib suurendada teiste vähivastaste kemoteraapiate toksilisust (vt lõik 4.5). Doksorubitsiin suurendab kiirituse toksilisust südamelihasele, limaskestale, nahale ja maksale.

Kantserogeensus, mutageensus ja fertiilsuse kahjustus:

In vitro ja in vivo katsetes oli doksorubitsiin genotoksiline ja mutageenne. Doksorubitsiin võib põhjustada viljatust ravimi manustamise perioodil. Vt lõik 4.6 ja 5.3.

Ekstravasatsioon:

Kipitus- või põletustunne manustamiskohas võib viidata vähese ulatusega ekstravasatsioonile. Ekstravasatsioon põhjustab rasket ja progresseeruvat kudede nekroosi. Ekstravasatsiooni kahtlusel või esinemisel tuleb süste katkestada ja alustada uuesti mõne teise veresoone kaudu. Ebamugavust võib vähendada piirkonna jahutamine 24 tunni jooksul. Patsienti tuleb mõne nädala jooksul hoolikalt jälgida. Vajalikuks võivad osutuda kirurgilised meetmed.

Vaktsiinid:

Vaktsiinide kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5). Ravi ajal doksorubitsiinvesinikkloriidiga peavad patsiendid vältima kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Doksorubitsiini kardiotoksilisust suurendab teiste antratsükliinide või teiste potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimite (nt 5-fluorouratsiil, tsüklofosfamiid või paklitakseel) varasem või samaaegne

kasutamine või kasutamine koos ravimitega, mis mõjutavad südame tööd (nagu kaltsiumikanali blokaatorid). Kui doksorubitsiini kasutatakse koos ülalmainitud ainetega, tuleb hoolikalt jälgida südame funktsiooni.

Trastuzumabi kasutamine kombinatsioonis antratsükliinidega (nagu doksorubitsiin) seostub kõrge kardiotoksilisuse riskiga.

Kui võimalik, peavad arstid vältima antratsükliinidel põhinevat ravi kuni 24 nädalat pärast trastuzumabi kasutamise lõpetamist. Kui kasutatakse antratsükliine, tuleb hoolikalt jälgida patsiendi südame funktsiooni. Antratsükliinide ja trastuzumabi samaaegne kasutamine peab piirduma hästi kontrollitud kliiniliste uuringute üksustega, milles jälgitakse südant. Patsientidel, kes on varem saanud antratsükliine, on samuti suurem risk kardiotoksilisuse tekkeks trastuzumabravi korral, kuigi risk on väiksem, kui trastuzumabi ja antratsükliinide samaaegsel kasutamisel.

(Eel-)ravi luuüdi funktsiooni mõjutavate ravimitega (nt tsütostaatikumid, sulfoonamiidid, klooramfenikool, fenütoiin, amidopüriini derivaadid, retroviirusevastased ravimid) võivad põhjustada raskeid vereloome häireid. Doksorubitsiini annust tuleb vajadusel muuta. Kombinatsioon teiste tsütostaatikumidega (nt tsütarabiin, tsisplatiin, tsüklofosfamiid) võib suurendada doksorubitsiinravi toksilist toimet.

Doksorubitsiini hepatotoksilisust võib suurendada ravi teiste hepatotoksiliste raviviisidega (nt 6-merkaptopuriin).

Doksorubitsiinvesinikkloriidi kasutamine kombinatsioonis tsüklosporiiniga võib nõuda annuse kohandamist. Tsüklosporiini samaaegse manustamise korral väheneb doksorubitsiini kliirens ligikaudu 50% võrra. Doksorubitsiini AUC suureneb 55% ja doksorubitsinooli AUC 350% võrra. Selle kombinatsiooni korral on soovitatav doksorubitsiini annust vähendada 40% võrra. Tsüklosporiin inhibeerib sarnaselt verapamiilile nii CYP3A4 kui ka P-glükoproteiini, mis võib selgitada koostoimet ja tagajärjeks olevat kõrvaltoimete sagenemist.

Tsütokroom P-450 inhibiitorid (nt tsimetidiin) vähendavad samuti doksorubitsiini plasma kliirensit ja suurendavad AUC-d, võimalik et sarnase mehhanismi teel kui näidatud tsüklosporiini korral, ja võivad seega viia kõrvaltoimete esinemissageduse suurenemiseni. Tsütokroom P-450 indutseerijad (nt fenobarbitaal ja rifampitsiin) vastupidi vähendavad doksorubitsiini taset plasmas ja võivad seega põhjustada toime vähenemist.

Doksorubitsiin on tugev, kiirituse suhtes sensibiliseeriv aine (“radiosensibiliseerija”) ja selle poolt põhjustatud tagasilöögifenomen võib olla eluohtlik. Iga eelnev, samaaegne või järgnev kiiritusravi võib suurendada doksorubitsiini kardiotoksilisust või hepatotoksilisust. See kehtib ka samaaegse ravi korral kardiotoksiliste või hepatotoksiliste ravimitega. Kui doksorubitsiinravi järgneb ravile tsüklofosfamiidiga, võib see mitte ainult suurendada kardiotoksilisust, vaid ka süvendada hemorraagilist tsüstiiti.

Kui paklitakseeli manustatakse enne doksorubitsiini, võib see põhjustada doksorubitsiini ja/või selle metaboliitide kontsentratsiooni suurenemist plasmas. On olemas andmed, mis näitavad, et see toime on väiksem, kui antratsükliine manustatakse enne paklitakseeli.

Doksorubitsiinravi võib viia kusihappe sisalduse suurenemiseni seerumis, seetõttu võib vajalikuks osutuda kusihappe taset vähendavate ainete annust kohandada.

Doksorubitsiin võib vähendada digoksiini suukaudset biosaadavust.

Epilepsiavastaste ravimite (nt karbamasepiin, fenütoiin, valproaat) imendumine väheneb pärast samaaegset kasutamist doksorubitsiinvesinikkloriidiga.

Ravi ajal doksorubitsiinvesinikkloriidiga ei tohi patsiente vaktsineerida ja samuti tuleb vältida kontakti hiljuti poliomüeliidi vastu vaktsineeritud isikutega.

Doksorubitsiin seondub hepariini ja 5-fluorouratsiiliga. Seetõttu on võimalik sademe teke ja mõlema ravimi toime kadu. Detailsemalt vt lõik 6.2.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Fertiilsus:

Naistel võib doksorubitsiin põhjustada viljatust ravimi manustamise perioodil. Doksorubitsiin võib põhjustada amenorröad. Ovulatsioon ja menstruatsioon näivad taastuvat pärast ravi lõpetamist, kuigi võib ilmneda ka enneaegne menopaus.

Meestel, keda ravitakse doksorubitsiiniga, on soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu last mitte eostada ning võimaluse tõttu pöördumatu viljatuse tekkeks doksorubitsiinravi tagajärjel uurida enne ravi sperma krüokonserveerimise (või külmsäilitamise) võimalust.

Doksorubitsiin on mutageenne ja võib inimese spermatosoidis indutseerida kromosoomikahjustust. Oligospermia või azoospermia võivad olla püsivad; siiski on mõnel juhul teatatud spermatosoidide arvu taastumisest normospermia tasemele. See võib toimuda mitu aastat pärast ravi lõppu.

Doksorubitsiinravil mehed peavad kasutama tõhusaid rasestumisvastaseid vahendeid.

Rasedus:

Doksorubitsiini ei tohi raseduse ajal manustada. Üldiselt tohib tsütostaatikume manustada raseduse ajal vaid range näidustuse korral ja kasu emale tuleb võrrelda võimalike riskidega lootele. Loomkatsetes on näidatud, et doksorubitsiin omab embrüo- ja fetotoksilist ning teratogeenset toimet (vt lõik 5.3).

Mehed ja naised peavad ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõpetamist kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit. Naised ei tohi rasestuda ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu.

Imetamine:

On teatatud, et doksorubitsiin eritub inimese rinnapiima. Ei saa välistada riski rinnaga toidetavale lapsele. Kuna rinnaga toitmise ajal on doksorubitsiini kasutamine vastunäidustatud, tuleb rinnaga toitmine ravi ajal doksorubitsiiniga katkestada (vt lõik 4.3).

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Kuna iiveldust ja oksendamist esineb sageli, tuleb patsiente siiski hoiatada, et nad ei juhiks autot ega käsitseks masinaid.

4.8Kõrvaltoimed

Ravi doksorubitsiiniga põhjustab tihti kõrvaltoimeid ja mõned neist toimetest on piisavalt tõsised nõudmaks patsiendi hoolikat jälgimist. Kõrvaltoimete esinemissagedust ja iseloomu mõjutavad manustamise kiirus ja annus. Luuüdi supressioon on äge annust piirav kõrvaltoime, kuid see on enamasti mööduv. Doksorubitsiini luuüdi/hematoloogilise toksilisuse kliinilisteks tagajärgedeks võivad olla palavik, infektsioonid, sepsis/septitseemia, septiline šokk, verejooksud, kudede hüpoksia või surm. Iiveldus ja oksendamine nagu ka alopeetsia esinevad peaaegu kõigil patsientidel. Intravesikaalne manustamine võib põhjustada järgmisi kõrvaltoimeid: hematuuria, kusepõie ja kusiti ärritus, stranguuria ja pollakisuuria. Need reaktsioonid on tavaliselt mõõduka raskusastme ja lühikese kestusega.

Doksorubitsiini intravesikaalne manustamine võib mõnikord põhjustada hemorraagilist tsüstiiti; see võib põhjustada kusepõie mahu vähenemist.

Ekstravasatsioon võib põhjustada rasket tselluliiti, vesikulatsiooni, tromboflebiiti, lümfangiiti ja lokaalset kudede nekroosi, mis võib nõuda kirurgilist ravi (sealhulgas nahasiirdamist).

Allpool on loetletud kõrvaltoimed organsüsteemi klassi ja absoluutse esinemissageduse (kõik teatatud juhud) alusel. Esinemissagedused on defineeritud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥ 1/100

kuni < 1/10); aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Doksorubitsiin on kardiotoksiline. Mediastiinumi piirkonna kiiritusravi ajal ja järel, pärast eelravi potentsiaalselt kardiotoksiliste ravimitega (nt antratsükliinid, tsüklofosfamiid) ja eakatel patsientidel (üle 60-aastased) ning väljendunud arteriaalse hüpertensiooniga patsientidel on risk kardiotoksiliste kõrvaltoimete avaldumiseks suurenenud (vt lõik 4.4).

Doksorubitsiini kardiotoksiline toime võib avalduda kahe tüübina:

Äge tüüp

Ägedat tüüpi kõrvaltoimed tekivad enamasti esimese 24 kuni 48 tunni jooksul pärast ravi alustamist, ei ole annusest sõltuvad ja neid iseloomustavad järgmised sümptomid: ajutine arütmia (sage), eeskätt siinustahhükardia (sage) ja supraventrikulaarsed ning ventrikulaarsed ekstrasüstolid. Neid iseloomustavad (väga harva) mittespetsiifilised muutused EKG-s (ST muutused, madal voltaaž, QT intervalli pikenemine).

Need muutused on üldiselt pöörduvad ja nende teke ei ole vastunäidustuseks doksorubitsiini korduvale kasutamisele. Siiski võivad doksorubitsiini kasutamise ajal või mõne tunni jooksul pärast seda tekkida eluohtlikud arütmiad; üksikjuhtudel on teatatud ägedast vasaku vatsakese puudulikkusest, perikardiidist või fataalsest perikardiit-müokardiit sündroomist.

Hilinenud tüüp

Hilinenud tüüpi kõrvaltoimed on annusest sõltuva kumulatiivse organtoksilisuse avaldumisvormid, mis on üldiselt pöördumatud ja tihti eluohtlikud. Need avalduvad tihti kongestiivse (dilatatiivse) kardiomüopaatiana koos vasaku vatsakese puudulikkuse nähtudega mõne kuu jooksul pärast ravi lõpetamist. Kardiotoksilisus võib siiski esmakordselt avalduda ka nii hilja kui mitu aastat pärast ravi lõpetamist; selle esinemissagedus suureneb koos kumulatiivse koguannusega (vt lõik 4.4).

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: Müelosupressioon, sealhulgas leukopeenia, neutropeenia, trombotsütopeenia, aneemia.

Müelosupressioon on üks annust piiravatest kõrvaltoimetest ja võib olla tõsine. See avaldub peamiselt leukotsüütide arvu vähenemisena. Leukopeeniat täheldati peaaegu 75%-l adekvaatse luuüdi reserviga patsientidest, kes said raviks 60 mg/m² BSA igal 21. päeval. Teatati ka trombotsütopeeniast, neutropeeniast ja aneemiast, kuigi harvem. Samamoodi täheldati seoses luuüdi supressiooni avaldumisega superinfektsioone (väga sage) ja verejooksu. Müelosupressioon kulmineerub tavaliselt 10 kuni 14 päeva pärast doksorubitsiini manustamist ja vaibub enamikul juhtudest 21. ja 28. päeva vahel. Trombotsütopeenia või aneemia ilmub samal perioodil, kui üldse, kuid on tavaliselt vähem raske (vt lõik 4.4).

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Doksorubitsiini emeetiline potentsiaal on suur; ligikaudu 80% patsientidest ilmneb suhteliselt raske iiveldus ja oksendamine esimesel ravipäeval, kuid ka hiljem (vt lõik 4.4). Lisaks võivad tekkida söögiisu kaotus (sage) ja limaskesta haavandumine suus ja neelus ning söögitorus ja seedetraktis. Raskekujuliste vormide korral võib see viia infektsioonide tekkeni. Sekundaarselt proliferatsiooni pärssimisele soolte epiteelis võib tekkida kõhulahtisus (väga sage). Kombinatsioonravi korral tsütarabiiniga on teatatud jämesoole nekroosist koos ulatusliku verejooksu ja raskete infektsioonidega (aeg-ajalt). Pärast kiiritusravi võib ravi jooksul doksorubitsiiniga tekkida ösofagiit (aeg-ajalt), mis võib põhjustada söögitoru striktuure.

Neerude ja kuseteede häired

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Teadmata: Liigesevalu.

Endokriinsüsteemi häired

Infektsioonid ja infestatsioonid

Aeg-ajalt: Sepsis/septitseemia.

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Aeg-ajalt: Äge lümfotsüütleukeemia. Äge müelogeenne leukeemia.

Antratsükliinidega (sealhulgas doksorubitsiiniga) ravitud patsientidel on (mõnikord) täheldatud sekundaarse leukeemia teket koos preleukeemilise faasiga või ilma. Sekundaarne leukeemia tekib sagedamini, kui ravimit manustatakse kombinatsioonis DNA-d kahjustavate tsütostaatikumidega (nt alküülivad ained, plaatina derivaadid) või kiiritusraviga, kui patsiendid on eelnevalt saanud intensiivset ravi tsütotoksiliste ravimitega, või kui antratsükliini annust on suurendatud. Sellised leukeemiad võivad avalduda 1- kuni 7-aastase peiteajaga.

Kirurgilised ja meditsiinilised protseduurid

Teadmata: (Naha, kopsude, söögitoru, seedetrakti limaskesta, südame) kiirituskahjustus, mis on juba paranenud, võib doksorubitsiini manustamise järel uuesti avalduda.

Vaskulaarsed häired

Maksa ja sapiteede häired

Teadmata: Hepatotoksilisus (progresseerudes mõnikord tsirroosiks).

Mööduv maksaensüümide aktiivsuse tõus.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Doksorubitsiini spetsiifiline antidoot ei ole teada.

Äge toksilisus võib avalduda 24 tunni jooksul, nt südamepuudulikkus koos valuga rinnus, stenokardia ja müokardi infarkt. Sellistel juhtudel tuleb konsulteerida kardioloogiga. Teised üleannustamise nähud on raske müelosupressioon, mis ilmneb tavaliselt 10 kuni 14 päeva pärast ravi algust, ja raske

limaskestade põletik. Väljendunud müelosupressiooni peab ravima haiglas. Vastavalt asjaoludele võib ravi sisaldada puuduvate verekomponentide asendamist ja antibiootikumravi. Hädavajalikuks võib osutuda patsiendi paigutamine steriilsesse ruumi. Kui tekivad mürgistuse nähud, tuleb doksorubitsiini manustamine otsekohe katkestada. Kroonilise toksilisuse nähud on samad mis ülalmainitud kardiotoksilisuse nähud. Südamepuudulikkuse tekkel tuleb konsulteerida kardioloogiga. Doksorubitsiini mürgistuse korral on hemodialüüs tõenäoliselt kasutu, kuna doksorubitsiinil on väga suur jaotusruumala ja vaid 5% annusest elimineerub neerude kaudu.

Ekstravasatsioon

Ebaõnnestunud süstimine veeniümbrusse põhjustab lokaalset nekroosi ja tromboflebiiti. Põletustunne infusiooninõela piirkonnas viitab perivenoossele manustamisele.

Kui tekib ekstravasatsioon, tuleb infusioon või süste otsekohe lõpetada; nõel tuleb lühikeseks ajaks jätta kohale ning seejärel eemaldada pärast lühikest aspireerimist.

Ekstravasatsiooni korral tuleb alustada deksrasoksaani intravenoosset infusiooni, mitte hiljem kui 6 tundi pärast ekstravasatsiooni (annustamise kohta ja täiendava informatsiooni saamiseks vt deksrasoksaani ravimi omaduste kokkuvõtet). Juhul kui deksrasoksaan on vastunäidustatud, on soovitatav kanda 99% dimetüülsulfoksiidi (DMSO) lokaalselt alale, mis on kaks korda suurem kahjustatud alast (4 tilka 10 cm² nahapinna kohta) ja korrata seda kolm korda ööpäevas mitte lühema kui 14-päevase perioodi jooksul. Vajadusel tuleb kaaluda debridementi. Antagonistliku mehhanismi tõttu tuleb piirkonda pärast DMSO pealekandmist jahutada (vasokonstriktsioon vs. vasodilatatsioon), nt valu vähendamiseks.

Mitte kasutada DMSO-d patsientidel, kes saavad deksrasoksaani antratsükliini poolt indutseeritud ekstravasatsiooni raviks.

Teisi meetodeid on kirjanduses käsitletud vastuoluliselt ja neil puudub kindel väärtus.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Antratsükliinid ja sarnased ained, ATC-kood: L01DB01

Doksorubitsiin kuulub antratsükliinide rühma ja on tsütostaatiline antibiootikum, mis on isoleeritud Streptomyces peucetius var. caesius’e kultuuridest. Seda toodetakse praegu poolsünteetiliselt daunorubitsiinist. Doksorubitsiin on tugev kudede ärritaja.

Doksorubitsiini bioloogiline aktiivsus tuleneb selle võimest seonduda DNA-ga, mille tagajärjel pärsitakse DNA replikatsiooniks ja DNA transkriptsiooniks vajalikku ensüümsüsteemi. Rakutsükli blokeerimine näib olevat maksimaalne S-faasi ja mitoosi ajal, kuid inhibeerimist on täheldatud ka teiste rakutsükli faaside ajal.

5.2Farmakokineetilised omadused

Pärast intravenoosset manustamist on doksorubitsiini eliminatsioonile iseloomulik kolmefaasiline eliminatsioon plasmast lõpliku poolväärtusajaga ligikaudu 30 tundi. Jaotusruumala on ligikaudu 25 l/kg. Valkudega seondub plasmas ligikaudu 70% ravimist.

Suurimad ravimi kontsentratsioonid saavutatakse kopsus, maksas, põrnas, neerus, südames, peensooles ja luuüdis. Doksorubitsiin ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Doksorubitsiin metaboliseerub kiiresti ja peamine metaboliit on vähem aktiivne 13-dihüdroderivaat doksorubitsinool. Viie päeva jooksul jõuab ligikaudu 5% ravimist uriini, samas 40…50% ravimist eritub 7 päeva jooksul sapiga. Maksafunktsiooni kahjustus põhjustab aine aeglasemat eliminatsiooni.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Kartsinogeensus ja mutageensus

Kirjanduse põhjal näitavad loomkatsed, et doksorubitsiin mõjutab fertiilsust, on embrüo- ja fetotoksiline ning teratogeenne. Teised andmed näitavad, et doksorubitsiin on mutageense toimega.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Naatriumkloriid

Vesinikkloriidhape (E507)

Naatriumhüdroksiid (E524)

Süstevesi

6.2Sobimatus

Doksorubitsiini ei tohi segada hepariiniga, kuna see viib sademe tekkeni. Kuni ei ole saadaval detailset informatsiooni sobimatuse kohta, ei tohi doksorubitsiini segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Teatatud on sobimatusest järgmiste ravimitega:

aminofülliin, tsefalotiin, deksametasoon, fluorouratsiil, hüdrokortisoon.

6.3Kõlblikkusaeg

Viaal enne avamist:

24 kuud.

Pärast esmakordset avamist:

Pärast esmakordset avamist kasutada otsekohe.

Pärast lahjendamist:

Pärast lahjendamist kontsentratsioonini 0,5 mg/ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses on keemilis-füüsikaline stabiilsus tõestatud 7 päeva jooksul säilitatuna valguse eest kaitstult toatemperatuuril (15…25˚C) ja temperatuuril 2…8°C. Pärast lahjendamist kontsentratsioonini 0,05 mg/ml, tuleb lahjendatud lahus kasutada otsekohe.

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg- ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4Säilitamise eritingimused

Hoida külmkapis (2°C…8°C).

Mitte lasta külmuda.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Doxorubicin Teva on saadaval viaalides, mis sisaldavad 5 ml (10 mg), 10 ml (20 mg), 25 ml (50 mg) ja 100 ml (200 mg) punakat selget steriilset lahust.

Vahetu sisepakendi materjal: viaalid nominaalmahuga 5, 10, 25 või 100 ml I tüüpi värvitust klaasist klorobutüülkummist korgiga, millel on seesmisel küljel inertne fluoropolümeer (PTFE) kate ja alumiiniumkork, mis on kaetud värvilise polüpropüleenkettaga.

Müügipakendi suurused: Karbis üks 5 ml, 10 ml, 25 ml või 100 ml viaal.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Doksorubitsiini saab manustada ka intravenoosse infusioonina lahjendatuna kontsentratsioonini vahemikus 0,05 mg/ml kuni 0,5 mg/ml 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahusega või 50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahusega, kasutades mitte-PVC infusioonikotte.

Personalile peab olema õpetatud tsütotoksiliste ravimite käitlemise õigeid tehnikaid. Tuleb välistada rasedate personali liikmete töötamine selle ravimiga. Seda ravimit ja kõiki tsütotoksilisi ravimeid käsitsevad personali liikmed peavad kandma kaitseriietust: kindad, kitlid ja ühekordselt kasutatavad kindad ning maskid.

Kui Doxorubicin Teva puutub kokku naha või limaskestadega, tuleb eksponeeritud piirkonda pesta hoolikalt seebi ja veega. Kui aine satub silma, tuleb loputada veega või steriilse füsioloogilise lahusega, misjärel tuleb silmaspetsialistiga nõu pidada.

Pärast kasutamist tuleb pudelid ja süstematerjalid, sh kindad hävitada vastavalt tsütostaatikumide käitlemisel kehtivatele juhistele.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Maha loksutatud või välja lekkinud ravimit saab inaktiveerida 1% naatriumhüpokloriti lahusega või kõige kergemini fosfaadipuhvriga (pH>8), kuni lahus on eemaldatud. Kõik puhastamiseks kasutatud materjalid tuleb hävitada nagu eespool näidatud.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 02.11.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 07.06.2013

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Detsember 2016