Docetaxel hospira - infusioonilahuse kontsentraat (10mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DOCETAXEL HOSPIRA, 10 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 10 mg dotsetakseeli.

INN. Docetaxelum

20 mg/2 ml viaal

Üks 2 ml viaal sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

80 mg/8 ml viaal

Üks 8 ml viaal sisaldab 80 mg dotsetakseeli.

160 mg/16 ml viaal

Üks 16 ml viaal sisaldab 160 mg dotsetakseeli.

Teadaolevat toimet omav abiaine

20 mg/2 ml viaal

Üks 2 ml kontsentraadi viaal sisaldab 0,46 ml veevaba etanooli (363 mg).

80 mg/8 ml viaal

Üks 8 ml kontsentraadi viaal sisaldab 1,84 ml veevaba etanooli (1452 mg).

160 mg/16 ml viaal

Üks 16 ml kontsentraadi viaal sisaldab 3,68 ml veevaba etanooli (2904 mg).

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat.

Läbipaistev värvitu kuni kahvatukollane lahus.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis peab piirduma patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2- üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

Annustamine ja manustamisviis

DOCETAXEL HOSPIRA on ainult intravenoosseks kasutamiseks.

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud eriarsti järelevalve all (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao- ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G-CSF-i (granulotsüütide kolooniaid stimuleeriv faktor) vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

1. Opereeritav lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3-nädalaste vahedega (vt ka „Annuse korrigeerimine ravi käigus“).
2. Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).
3. Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
4. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1-nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

1. Varem kemoteraapiat mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestusega 30…60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m. 5 mg predinisooni või prednisolooni manustatakse suukaudselt kaks korda ööpäevas pidevalt (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m, manustatuna 1- kuni 3-tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5-fluorouratsiil 750 mg/m2 ööpäevas, manustatuna 5 päeva vältel 24-tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratatsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G-CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt ka „Annuse korrigeerimine ravi käigus“).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratatsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgnes radioteraapia (TAX 323)

1. Pea ja kaelapiirkonna mitteopereeritava lokaalselt levinud lamerakk- kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul esimesel päeval ja seejärel 5-fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 ööpäevas viis päeva.

Raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kiiritusravi.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

1. Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakk-kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 ööpäevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3-nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5-fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised

1. Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥1500 rakku/mm. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga <500 rakku/mm3 rohkem kui nädala vältel, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m-lt annusele 75 mg/m2 ja/või 75 mg/m-lt annusele 60 mg/m. Kui patsiendil püsivad eelpool mainitud reaktsioonid ka annusega 60 mg/m, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Kliinilises uuringus adjuvantravi saanud rinnanäärmevähiga patsientidele soovitati komplitseerunud neutropeenia tekkimisel (sh kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon) kõigi järgnevate ravitsüklite ajal profülaktiliselt manustada G-CSF-i (nt 4. kuni 11. päeval). Kui nimetatud reaktsioon patsientidel siiski tekkis, pidi G-CSF-i manustamist jätkama ning dotsetakseeli annust vähendama tasemele 60 mg/m.

Kuid kliinilises praktikas võib neutropeenia tekkida varem. Seetõttu peab kaaluma G-CSF manustamist vastavuses neutropeenia ohu ja kehtivate ravijuhistega. 3. või 4. raskusastme stomatiidi korral peab annust vähendama tasemele 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

1. Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kellel trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli <25000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

•Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

•Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis pole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0...1 ning jätkata 100% algannusega.

•Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus või tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisuse raskusaste on 0...1 ning seejärel jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m².

•Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga:

Kui vaatamata G-CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75-lt 60-le mg/m. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60-lt 45-le mg/m. 4.

1. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75-lt 60-le mg/m. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100 000 rakku/mm. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (5-FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Tsisplatiini ja 5-fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus mitteopereeritava lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomiga SCCHN patsientidel, kes said induktsioonravi dotsetakseeliga ning kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), soovitati kasutada G-CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6...15. päeval) kõigis järgnevates ravitsüklites.

Patsientide erirühmad:

1. Maksakahjustusega patsiendid: Dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m² farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse patsientidele, kellel nii transaminaaside (ALAT ja/või ASAT) aktiivsus on tõusnud enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (upper limit of the normal range, ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidel, kellel seerumi bilirubiinisisaldus >ULN ja/või ALAT ja ASAT >3,5 korda suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus >6 korda kõrgem kui ULN, ei soovitata annuse vähendamist ja dotsetakseeli ei tohiks sellistel patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud.

Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5- fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kellel ALAT ja/või ASAT väärtus oli > 1,5 × ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 × ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x UNL, ei saa nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks anda ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse korral. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel andmed puuduvad.

Lapsed ja noorukid: Lastel ja noorukitel on kasutamise kogemus piiratud.

Eakad: Selle patsientide rühma farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga soovitatakse 60-aastastel või vanematel patsientidel kapetsitabiini algannust vähendada kuni 75% võrra (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Vastunäidustused

Dotsetakseel on vastunäidustatud:

• patsientidele, kellel esineb ülitundlikkus dotsetakseeli või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes;
• patsientidele, kellel neutrofiilide arv on <1500 rakku/mm;

- raske maksakahjustusega patsientidele, kuna selle kohta andmed puuduvad (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähi ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral võib vedelikupeetuse esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, näiteks 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogilised muutused

1. Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7. päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleb sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata, kui neutrofiilide arv jõuab tasemele ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).
2. Juhul kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (<500 rakku/mm3 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele asjakohased sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G-CSF-i profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga (TCF) või kombinatsioonravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF-ravi ja TAC-ravi (rinnanäärmevähi korral) saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G-CSF-i, et vähendada komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF-ravi ja TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema käepärast. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid, nagu nahaõhetus või lokaalsed nahareaktsioonid, ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid, nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem, vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja tuleb rakendada asjakohast ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohi dotsetakseeli uuesti manustada.

Nahareaktsioonid

On täheldatud tursega lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud raskeid sümptomeid, nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raske vedelikupeetus (nt pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/ pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustusega patsiendid

1. Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kellel seerumi transaminaaside (ALAT ja/või ASAT) aktiivsus on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kellel seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline surm, sealhulgas sepsis ning mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit ja asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni testi (liver function test, LFT) kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja LFT tuleb määrata ravi alguses ning iga ravitsükli eel (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kellel seerumi bilirubiinisisaldus on >ULN ja/või ALAT ning ASAT aktiivsus on >3,5 x kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on >6 korda kõrgem kui ULN, ei soovitata annuse vähendamist ja dotsetakseeli ei tohi sellistel patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT väärtus oli >1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega >2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega >1 x ULN, ei saa nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks anda ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse korral. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel andmed puuduvad.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta neerufunktsiooni raske kahjustusega patsientidel.

DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml infusioonilahus sisaldab PEG300 (makrogool 300), mis võib suurendada nefrotoksilisuse riski neerukahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kuna DOCETAXEL HOSPIRA 10 mg/ml infusioonilahus sisaldab etanooli (182 mg/ml), siis tuleb kaaluda selle võimalikku mõju kesknärvisüsteemile ja teisi toimeid. Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiin või epirubitsiin) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab hindama patsiendi südame seisundit. Ravi käigus (nt iga kolme kuu järel) edaspidi peab patsientide südamefunktsiooni kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südamefunktsiooni häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstoidse makulaarse ödeemi tekkimisest. Nägemiskahjustusega patsiendid tuleb kiiresti ja põhjalikult oftalmoloogiliselt läbi vaadata. Kui diagnoositakse tsüstoidne makulaarne ödeem, peab ravi dotsetakseeliga lõpetama ning alustama sobiva raviga (vt lõik 4.8).

Teised

Nii mehed kui naised peavad kasutama rasestumisvastaseid vahendeid (vt lõik 4.6).

Dotsetakseeli kasutamist koos tugevate CYP3A4 inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) tuleb vältida (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseeritud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G-CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid, nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta, võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks ning vajavad kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ja sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Südame paispuudulikkuse risk on esimesel ravijärgsel aastal kõrgem patsientidel, kellel on ravitud lümfisõlm-positiivset rinnanäärmevähki TAC-raviskeemiga (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogiline järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusvaba elulemuse (disease-free survival, DFS) ja üldise elulemuse (overall survival, OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu TAC kasu/riski positiivne suhe lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral jäi lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad

Üle 70-aastaste patsientide dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on andmeid piiratult.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel ≥10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥10% kõrgema sagedusega 75-aastastel või vanematel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65- aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid patsiente, kes saavad TCF-ravi, peab hoolikalt jälgima.

Kasutamine lastel

Lapsed

Dotsetakseeli ohutus ja efektiivsus lastel vanuses kuni 18 aastat ei ole veel tõestatud.

Abiained

20 mg/2 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 23 mahuprotsenti veevaba etanooli (alkohol), s.o 363 mg viaalis, mis vastab 9 ml õllele või 4 ml veinile ühe annuse kohta.

80 mg/8 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 23 mahuprotsenti veevaba etanooli (alkohol), s.o 1452 mg viaalis, mis vastab 37 ml õllele või 15 ml veinile ühe annuse kohta.

160 mg/16 ml viaal

See ravimpreparaat sisaldab 23 mahuprotsenti veevaba etanooli (alkohol), s.o 2904 mg viaalis, mis vastab 74 ml õllele või 31 ml veinile ühe annuse kohta.

Ravim on kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate või rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt patsiendid kellel on maksahaigus või epilepsia.

Tuleb kaaluda võimalikke toimeid kesknärvisüsteemile.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada patsiendi autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.7).

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P4503A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse samaaegselt nende ravimitega, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

Juhul kui dotsetakseeli kasutatakse koos CYP3A4 inhibiitoritega, võib dotsetakseeli kõrvaltoimeid vähenenud metabolismi tulemusena esineda sagedamini. Kui tugevatoimelise CYP3A4 inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, on põhjendatud hoolikas kliiniline jälgimine ning vajalik võib olla dotsetakseeli annuse kohandamine ravi ajal tugeva CYP3A4 inhibiitoriga (vt lõik 4.4). 7 patsiendiga läbi viidud farmakokineetika uuringus põhjustas dotsetakseeli manustamine koos tugeva CYP3A4 inhibiitori ketokonasooliga dotsetakseeli kliirensi märkimisväärse vähenemise 49% võrra.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 vahendusel ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (>95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ravimite, nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat, dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest kontrollimata uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamise kohta rasedatel andmed puuduvad. In vivo uuringud on näidanud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust (vt lõik 5.3). Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul, kui naise kliiniline seisund vajab ravi dotsetakseeliga.

Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ravi ajal ja oma raviarsti viivitamatult informeerida rasestumisest. Ravi ajal ja kuni 3 kuud pärast ravi lõpetamist tuleks kasutada efektiivset rasestumisvastast meetodit.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimese rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna esineb oht kõrvaltoimete tekkeks imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Fertiilsus

Närilistega läbi viidud toksilisuse uuringus leitud kahjulik mõju munanditele annab alust arvata, et dotsetakseel võib kahjustada meeste fertiilsust.

Dotsetakseel võib avaldada genotoksilist toimet. Seetõttu dotsetakseeliga ravitavatel meestel on soovitatav ravi ajal ja kuni 6 kuud pärast ravi lõppu mitte last eostada ning enne ravi alustamist otsida täiendavat teavet seemnerakkude krüokonserveerimise kohta, kuna dotsetakseelravi võib põhjustada pöördumatut viljatust.

Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

DOCETAXEL HOSPIRA’s sisalduv etanooli kogus võib mõjutada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõigi näidustuste puhul

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:

-1312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m.

• 258 patsienti kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.
• 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.
• 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga.
• 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.
• 332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
• 1276 patsiendi (vastavalt 744 patsienti TAX 316st ja 532 patsienti GEICAM 9805st) kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
• 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3); 3...4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4); 4. raskusaste = 4. aste (G4)), COSTART ning MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100); harv (≥1/10 000 kuni <1/1000); väga harv (<1/10 000); teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Iga esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja raske neutropeenia (<500 rakku/mm) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib süveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvaltoimete teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvaltoimete teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kellel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired:

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedasemateks sümptomiteks olid nahaõhetus, lööve koos sügelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja ravimipalavik või külmavärinad. Raskeid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired:

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sealhulgas põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid üldiselt kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, k.a lokaliseeritud lööve peamiselt käe- ja jalalabadel (sealhulgas raske palmoplantaarne erütrodüsesteesia sündroom), kuid ka käsivartel, näol või rindkerel, kusjuures lööbega kaasnes sageli sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid, nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Infusioonikoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või –kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena.

Esinesid vedelikupeetuse juhud, sealhulgas perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Dotsetakseel 100 mg/m² monoteraapiana rinnanäärmevähi korral:

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseeli monoteraapia korral 100 mg/m

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Teadmata: leukopeenia.

Närvisüsteemi häired:

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m². Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

1. Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0 kuni 42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 818,9 mg/m) hilines mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan: 489,7 mg/m); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.

Dotsetakseel 75 mg/m² monoteraapiana rinnanäärmevähi korral:

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiiniga rinnanäärmevähi korral:

MedDRA organsüsteemi klass

Infektsioonid ja infestatsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi

häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

Närvisüsteemi häired

Südame häired

Vaskulaarsed häired

Seedetrakti häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja

Infektsioon (3./4. aste: 7,8%)

Neutropeenia (4. aste: 91,7%)

Aneemia (3./4. aste: 9,4%) Febriilne neutropeenia Trombotsütopeenia (4. aste: 0,8%)

Hüpotensioon

Iiveldus (3./4. aste: 5%)

Stomatiit (3./4.aste: 7,8%)

Diarröa (3./4.aste: 6,2%)

Oksendamine (3./4.aste: 5%)

Kõhukinnisus

Alopeetsia

Küünte kahjustus (raske: 0,4%)

Nahareaktsioon (mitte raske)

Müalgia

manustamiskoha reaktsioonid

Uuringud

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis tsisplatiiniga rinnanäärmevähi korral:

MedDRA organsüsteemi klass

Infektsioonid ja infestatsioonid

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

Närvisüsteemi häired

Südame häired

Vaskulaarsed häired

Seedetrakti häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Perifeerne sensoorne neuropaatia (3. aste: 3,7%) Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 2%)

Dotsetakseel 100 mg/m² kombinatsioonis trastuzumabiga rinnanäärmevähi korral:

MedDRA organsüsteemi klass

Vere ja lümfisüsteemi häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

Psühhiaatrilised häired

Närvisüsteemi häired

Silma kahjustused

Südame häired

Vaskulaarsed häired

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Seedetrakti häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Neutropeenia (3./4. aste: 32%) Febriilne neutropeenia (k.a. neutropeenia koos palaviku ja antibiootikumide manustamisega) või neutropeeniline sepsis

1. Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus dotsetakseel annuses 100 mg/m2 kombinatsioonis trastuzumabiga

Vere ja lümfisüsteemi häired:

1. Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeenia, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti trastuzumabi ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Südame häired:

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidele ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidele oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis kapetsitabiiniga rinnanäärmevähi korral:

Erütematoosne lööve (3./4. aste: <1%)

Küünte värvuse muutus Onühholüüs (3./4. aste: 1%)

Valu jäsemetes (3./4. aste: <1%);

Seljavalu (3./4. aste: 1%)

Letargia

Valu

Kehakaalu langus

3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (9%)

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga rinnanäärmevähi korral:

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga:

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

0,1 % kuni < 1% patsientidest

Sünkoop (3./4. aste: 0%)

Flebiit (3./4. aste: 0%) Lümfiturse (3./4. aste: 0%)

Koliit/enteriit/jämesoole perforatsioon

Närvisüsteemi häired:

Kemoteraapia lõppedes täheldati perifeerset sensoorset neuropaatiat 73 patsiendil, kellest 9 patsiendil kestis perifeerne sensoorne neuropaatia kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.

Südame häired:

Teatatud on ka südame paispuudulikkuse tekkest (2,3% järelkontrolliperioodil kestuse mediaaniga 70 kuud). Igas ravihaaras suri üks patsient südamepuudulikkuse tõttu.

Uuringus GEICAM 9805 tekkis jätkuperioodis 3 patsiendil TAC ravihaaras (0,6%) ja 3 patsiendil FAC ravihaaras (0,6%) südame paispuudulikkus. Üks patsient TAC ravihaaras suri dilateerunud kardiomüopaatia tõttu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Uuringus TAX 316 täheldati kemoteraapia lõppedes jätkuperioodis alopeetsiat 687-l 744-st TAC patsiendist ning 645-l 736-st FAC patsiendist.

Jätkuperioodi lõpus (mediaanne jätkuperioodi kestus oli 96 kuud) täheldati alopeetsiat 29-l TAC patsiendil (3,9%) ja 16-l FAC patsiendil (2,2%).

Uuringus GEICAM 9805 esines alopeetsia ka jätkuperioodis (mediaanne jätkuperioodi pikkus 10 aastat ja 5 kuud) ja seda täheldati 49-l patsiendil (9,2%) TAC ravihaaras ja 35-l patsiendil (6,7%) FAC ravihaaras. Uuringuravimiga seotud alopeetsia algas või süvenes jätkuperioodis 42-l patsiendil (7,9%) TAC ravihaaras ja 30-l patsiendil (5,8%) FAC ravihaaras.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired:

Kemoteraapia lõppedes täheldati amenorröad 233 patsiendil, kellest 133 patsiendil kestis amenorröa kogu jälgimisperioodi vältel mediaanväärtusega 55 kuud.

Uuringus GEICAM 9805 esines amenorröad ka jätkuperioodis (mediaanne jätkuperioodi pikkus

10 aastat ja 5 kuud) ning seda täheldati 18-l patsiendil (3,4%) TAC ravihaaras ja 5-l patsiendil (1,0%) FAC ravihaaras.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Uuringus TAX316 täheldati perifeersete tursete püsimist 19-l patsiendil 119-st perifeersete tursetega patsientidest TAC ravihaaras ja 4-l patsiendil 23-st perifeersete tursetega patsientidest FAC ravihaaras. Uuringus GEICAM 9805 täheldati lümfödeemi püsimist keemiaravi lõppedes 4-l patsiendil 5-st TAC ravihaaras ning 1-l patsiendil 2-st FAC ravihaaras. Lümfödeem ei taandunud ka jätkuperioodis (mediaanne jätkuperioodi pikkus 10 aastat ja 5 kuud). Asteenia esines ka jätkuperioodis (mediaanne jätkuperioodi pikkus 10 aastat ja 5 kuud) ning püsis 12-l patsiendil (2,3%) TAC ravihaaras ja 4-l patsiendil (0,8%) FAC ravihaaras.

Äge leukeemia/müelodüsplastline sündroom

Pärast 10-aastast TAX316 uuringu jätkuperioodi teatati ägedast leukeemiast 4-l patsiendil 744-st TAC patsiendist ning 1-l patsiendil 736-st FAC patsiendist. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati TAC ravihaaras 2 patsiendil 744-st ja FAC ravihaaras 1 patsiendil 736-st.

Pärast 10-aastast GEICAM 9805 uuringu jätkuperioodi esines äge leukeemia 1-l (0,2%) TAC ravihaara 532-st patsiendist. FAC ravihaaras ei teatatud ühestki juhtumist. Mitte kummaski grupis ei diagnoositud ühelgi patsiendil müelodüsplastilist sündroomi.

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga mao adenokartsinoomi ravis:

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,7%)

Sageli esinevad kõrvaltoimed

1 % kuni < 10 % patsientidest

Arütmia (3./4. aste: 1,0%)

Pearinglus (3./4. aste: 2,3%) Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 1,3%)

Suurenenud pisaravool (3./4. aste: 0%)

Kuulmise kahjustus (3./4. aste: 0%)

Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0 %) Gastrointestinaalne valu (3./4. aste: 1,0%) Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste: 0,7%)

Lööve, sügelus (3./4. aste: 0,7%) Küünte kahjustus (3./4. aste: 0,7%) Naha eksfoliatsioon (3./4. aste: 0%)

Vere ja lümfisüsteemi häired:

Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G-CSF-i manustamisest. G-CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidest (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G-CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G-CSF-i (vt lõik 4.2).

Dotsetakseel 75 mg/m² kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga pea ja kaelapiirkonna vähi ravis:

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

0,1 % kuni < 1% patsientidest

Arütmia (3./4. aste: 0,6%)

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 324)

MedDRA organsüsteemi klass

Infektsioonid ja infestatsioonid

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

Vere ja lümfisüsteemi häired

Immuunsüsteemi

häired

Ainevahetus- ja toitumishäired

Närvisüsteemi häired

Silma kahjustused

Kõrva ja labürindi kahjustused

Südame häired

Vaskulaarsed häired

Seedetrakti häired

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed

0,1 % kuni < 1% patsientidest

Ülitundlikkus

Konjunktiviit

Müokardi isheemia

Venoossed häired

Turuletulekujärgne kogemus:

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

On teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teatatud on hüponatreemiast, mis on peamiselt seotud dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga.

Närvisüsteemi häired:

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või mööduvat teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused:

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatused, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaravoolust koos konjunktiviidiga või ilma, nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaravoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstoidse makulaarse ödeemi juhtudest.

Kõrva ja labürindi kahjustused:

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired:

Harva on teatatud müokardiinfarktist.

Vaskulaarsed häired:

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired:

Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsutursest, hingamispuudulikkusest (mõnel juhul lõppenud surmaga) ja pulmonaarsest fibroosist. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired:

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratatsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired:

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused:

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed, nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka teised kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga seoses on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfiturse. Mõnedel juhtudel on täheldatud püsivat alopeetsiat.

Neerude ja kuseteede häired:

Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest (ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid, nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetrakti häired).

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid:

Vedelikupeetusega ei kaasne ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode.

Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused:

Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist ja kiirituspneumoniidist kaasnevat kiiritusravi saavatel patsientidel.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete ägenemist.

Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G-CSF-i niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada teisi vastavaid sümptomaatilisi meetmeid.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: taksaanid

ATC-kood: L01CD 02

Prekliinilised andmed

Dotsetakseel on kasvajavastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on

leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p-glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliinilised andmed

Rinnanäärme vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316) Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist

1. opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellel KPS 80% ja vanus on 18 kuni 70 aastat. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1...3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: patsiendid, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2 (TAC ravihaar), või patsiendid, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ning tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2 (FAC ravihaar). Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3-nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G-CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu kaks korda ööpäevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras.

Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu (disease-free survival, DFS) registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan

55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli DFS ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (overall survival, OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud.

TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras oluliselt madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli samuti oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravihaaraga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud DFS ja OS puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

1. Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus <35 aastat) randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC ravihaaras) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1- tunnise infusioonina; kõiki teisi ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4.raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Teostati üks primaarne ja üks ajakohastatud analüüs. Primaarne analüüs tehti, kui kõigi patsientide uuringu jätkuperiood oli kestnud kauem kui 5 aastat (mediaanne jätkuperioodi pikkus 77 kuud). Ajakohastatud analüüs tehti, kui kõik patsendid olid jõudnud oma 10. aasta jätkuperioodi külastuseni (mediaanne jätkuperioodi kestus 10 aastat ja 5 kuud), v.a juhul kui neil oli esinenud DFS-juhtum või patsient oli eelnevalt jätkuperioodist lahkunud. DFS (disease-free-survival e. haigusvaba elulemus) oli esmane tõhususe tulemusnäitaja ning OS (overall survival e. üldine elulemus) oli teisene tõhususe tulemusnäitaja.

Mediaanse jätkuperioodiga 77 kuud oli TAC ravihaara patsientidel haigusvaba elulemus oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%, võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI (0,49...0,93); p=0,01). Mediaanse jätkuperioodiga 10 aastat ja 5 kuud esines TAC ravihaara patsientidel 16,5%-line relapsi riski langus võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p = 0,1646). DFS andmed ei olnud statistiliselt olulised, kuid näitasid siiski positiivset trendi TAC ravihaara kasuks.

Mediaanse jätkuperioodiga 77 kuud oli üldine elulemus (OS) TAC ravihaaras pikem. TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24% FAC-ravi saanutega võrreldes (riskide suhe = 0,76; 95% CI (0,46...1,26); p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

Mediaanse jätkuperioodiga 10 aastat ja 5 kuud langes TAC ravihaara patsientidel surma risk 9% võrra võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,91; 95% CI (0,63...1,32)).

8 aasta jätkuperioodi ajapunktis oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4%. 10 aasta jätkuperioodi ajapunktis oli elulemuse määr TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

Positiivne TAC ravihaara kasu-riski suhe võreldes FAC ravihaaraga ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti primaarse analüüsi käigus (mediaanne jätkuperioodi pikkus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel):

Alarühmade analüüs adjuvantravi saanud lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide uuringus (ravikavatsuslik analüüs).

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral.

Teostati täiendav alagruppide uurimuslik analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

CI = usaldusvahemik;

ER = östrogeenretseptor

PR = progesterooniretseptor

A ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseel monoteraapia

Dotsetakseeliga soovitatud annuses 100 mg/m² iga 3 nädala järel on teostatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsienti.

Patsientidel, kellel ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m² iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud vs doksorubitsiin 14 kuud, p=0,38) või ravitoime kestust (dotsetakseel 27 nädalat vs doksorubitsiin 23 nädalat, p=0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% vs 37%, p=0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat vs 23 nädalat, p=0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedelikupeetuse tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud südame paispuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli miomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m² iga 6 nädala järel ja 6 mg/m² iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% vs 12%, p<0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat vs 11 nädalat, p=0,0004) ning pikem üldine elulemus (11 kuud vs 9 kuud, p=0,01).

Nende kahe III faasi uuringu dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud mitmekeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m² 1-tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m² 3-tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p=0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat; p<0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud; p=0,03). Dotsetakseeli

monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m²) ja dotsetakseeli (75 mg/m²) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m²) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m²) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati 1. päeval iga 3 nädala järel.

• Aeg progresseerumiseni (time to progressioon, TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p=0,0138. AT harus oli TTP mediaan 37,3 nädalat (95%CI :33,4...42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95%CI : 27,4...36,0).
• Üldise ravivastuse määr (overall response rate, ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p=0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95%CI : 52,8...65,9) ja AC harus 46,5% (95%CI : 39,8...53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC haruga rohkem rasket neutropeeniat (90% versus 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% versus 10%), infektsiooni (8% versus 2,4%), diarröad (7,5% versus 1,4%), asteeniat (8,5% versus 2,4%) ja valu (2,8% versus 0%). Samas esines AC harus AT haruga võrreldes rohkem rasket aneemiat (15,8% versus 8,5%) ning lisaks rasket kardiotoksilisust: südame paispuudulikkust (3,8% versus 2,8%), absoluutset LVEF langust 20% (13,1 % versus 6,1%), absoluutset LVEF langust 30% (6,2% versus 1,1%). Toksilist surma esines AT harus ühel korral (südame paispuudulikkus) ja AC harus 4 korral (1 korral septilise šoki tõttu ja 3 korral südame paispuudulikkuse tõttu).

Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt metastaatilise haiguse tõttu kemoteraapiat mittesaanud HER2-üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga; 60% patsientidest said eelnevalt antratsükliinipõhist adjuvantset kemoteraapiat. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata sellest, kas eelnevalt oli teostatud adjuvantravi antratsükliinidega või mitte. Selles olulises uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immunohistokeemilisel meetodil (IHK). Väikese arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in-situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidel oli IHK 3+ haigus ning 95% patsientidel oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne haigus. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

1. Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline elulemuse mediaan (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

1. Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kasutamist kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Kõnealusesse uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala vältel, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p=0,0126). Elulemuse mediaan oli 442 päeva (dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus) vs 352 päeva (dotsetakseeli harus). Üldine ravivastus kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) vs 29,7% (ainult dotsetakseel); p = 0,0058. Aeg haiguse progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p<0,0001). Progresseerumiseni kulunud aja mediaan oli 186 päeva (dotsetakseel loos kapetsitabiiniga) vs 128 päeva (ainult dotsetakseel).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus haiguse progresseerumiseni kulunud aeg (12,3 nädalat versus 7 nädalat) ja üldine elulemus märgatavalt pikemad 75 mg/m² dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (Best Supportive Care, BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem kui BSC grupis (16%).

75 mg/m² dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis kasutati vähem morfiini (p<0,01), analgeetikume (p<0,01), teiste haigustega seotud ravimeid (p=0,06) ja radioteraapiat (p<0,01) võrreldes BSC grupiga.

Hinnatavate patsientide seas üldine ravivastuse määr oli 6,8% ja ravivastuse kestuse mediaan oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

1. III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB või IV staadiumi mittväikerakk- kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes varem polnud saanud kemoteraapiat antud haiguse raviks. Patsiendid randomiseeriti rühmadesse, kellele manustati kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30...60 minuti jooksul iga 3 nädala järel; dotsetakseeli 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml/min) 30...60 minutilise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6...10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, ravitsüklit korrati iga 4 nädala järel.

Uuringu kahe ravihaara elulemuse, progresseerumiseni kulunud aja mediaani ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

[95% CI: 0,7; 13,5]

*: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, elukvaliteedi üldhinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse võrdväärsust ega mittehalvemust võrreldes VCis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

1. •dotsetakseel 75 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 ravitsüklit.
2. •dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6-nädalase tsükli jooksul, 5 ravitsüklit.
3. •mitoksantroon 12 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 ravitsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem üldine elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ravirühmades ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:

† Stratifitseeritud logaritmiline astaktest *Statistiliselt oluline lävi=0,0175 **PSA: Prostataspetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et teatud patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Elukvaliteedi üldhinnangu (Global Quality of Life) näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

1. Dotsetakseeli ohutuse ja efektiivsuse hindamiseks metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks, viidi läbi mitmekeskuseline avatud randomiseeritud uuring. 445 patsienti, kellel KPS >70, said ravi kas dotsetakseeli (T) (75 mg/m2 1. päeval) kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) (75 mg/m2 1. päeval) ning 5-fluorouratsiili (F) (750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva) või tsisplatiini (100 mg/m2 1. päeval) ja 5-fluorouratsiili (1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva). Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1...16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1...12). Aeg haiguse progresseerumiseni (TTP) oli esmane tulemusnäitaja. Progresseerumise risk vähenes 32,1% seoses oluliselt pikema TTP-ga (p=0,0004) TCF ravihaaras. Üldine elulemus oli oluliselt (p=0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivsustulemustest on toodud alljärgnevast tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF ravihaara paremus CF ravihaara ees.

Elulemuse jätkuanalüüs, mis tehti pärast jälgimisperioodi, mille kestuse mediaan oli 41,6 kuud, ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas, et TCF oli selgelt parem kui CF ajavahemikus 18 kuni 30 kuud.

Üldiselt elukvaliteet (quality of life, QoL) ja saadud kliiniline kasu näitasid püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi lõpliku

halvenemiseni 5% QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p=0,0121) ja kauem aega Karnofsky staatuse lõpliku halvenemiseni (p=0,0088), võrreldes CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX323)

1. Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (squamous cell carcinoma of the head and neck, SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Selles uuringus 358 patsienti, kellel oli mitteopereeritav lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, randomiseeriti ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli ravihaara patsiendid said dotsetakseeli 75 mg/m, millele järgnes tsisplatiin 75 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiil 750 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF) või tsisplatiini 100 mg/m, millele järgnes 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 (PF) ööpäevas 5 päeva. Neid raviskeeme manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele. Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapärase fraktsioonina (1,8 Gy-2,0 Gy üks kord ööpäevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66 kuni 70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda ööpäevas, fraktsioonidevahelise intervalliga minimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibakteriaalseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu 10 päeva, alates iga ravitsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF ravihaaraga; p=0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaan oli 33,7 kuud. Üldise elulemuse mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF ravihaaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse risk vähenes 28%, p=0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mitteopereeritava lokaalse kaugelearenenud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU kombinatsiooni paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le)

** Logaritmiline astaktest

***Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad

TFP ravihaara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF ravihaara patsientidega (p=0,01, kasutades EORTC QLQ-C30 skaalat).

Kliinilise kasu parameetrid

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise võime ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS-HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusvõime esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

•Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX324)

Dotsetakseeli ohutust ja efektiivsust lokaalselt kaugelearenenud pea ja kaelapiirkonna lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX324). Selles uuringus 501 patsienti, kellel oli lokaalselt kaugelearenenud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, randomiseeriti ühte kahest ravihaarast. Uuringu populatsiooni võrreldi patsientidega, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente, kellel kirurgilise ravi võimalikkus oli väike ja patsiente, kelle puhul oli eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m² dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi 1. päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m², manustatuna 30-minutilise kuni kolmetunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 1000 mg/m² ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Ravitsüklit korrati iga 3 nädala järel kokku 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt uuringuprotokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m² 30-minutilise kuni kolmetunnise intravenoosse infusioonina 1. päeval ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m² ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Ravitsüklit korrati iga 3 nädala järel kokku 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt uuringuprotokollile (PF/KRT) KRT-d.

Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioonkemoteraapia viimase ravitsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal ühetunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord ööpäevas fraktsioneerimist (2 Gy ööpäevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70...72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaelapiirkonna kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli ravihaara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja

– üldine elulemus (OS) – oli võrreldes PF haaraga oluliselt pikem (log-rank test, p = 0,0058) dotsetakseeli ravihaaras (OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langus 30% võrreldes PF-ga (riskide suhe (HR) = 0,70; 95% usaldusmäär (CI) = 0,54...0,90) kogu jälgimisperioodi mediaan oli 41,9 kuud. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas progresseerumise või surma riski vähenemist 29% võrra ja PFS-i mediaani pikenemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56...0,90; log-rank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt kaugelearenenud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili kombinatsiooni paremust *kohandamata logaritmiline astaktest (log-rank test)

**kohandamata logaritmiline astaktest, pole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

***Chi-ruut test, pole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA-pole kohaldatav

Lapsed ja noorukid

Euroopa Ravimiamet ei kohusta esitama TAXOTERE’ga läbi viidud uuringute tulemusi laste kõikide alarühmade kohta rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom (teave lastel kasutamise kohta: vt lõik 4.2).

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähktõvega patsientidel pärast ravimi manustamist annuses 20...115 mg/m. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga alfa-, beeta- ja gammafaasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest ruumist.

Jaotumine

1. mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 t.mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusrumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha

kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähktõvega patsiendil on läbi viidud uuring C-dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. Ligikaudu 80% väljaheites leitud radioaktiivsusest eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n=23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedelikupeetus, raske vedelikupeetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa ning leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (CMAX ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5'-DFUR farmakokineetikat.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane ainult tsisplatiini korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil

Soliidtuumoriga 12 patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

.Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kartsinogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO-K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirtel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape

Veevaba etanool

Makrogool 300

Polüsorbaat 80

Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

Kõlblikkusaeg

Avamata viaal: 3 aastat

Pärast lahjendamist:

Pärast lahjendamist 0,9% naatriumkloriidi või 5% glükoosilahusega on valmislahuse kasutusaegne füüsikalis-keemiline stabiilsus tõestatud 4 tunni vältel säilitamisel temperatuuril kuni 25°C. Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb infusioonilahus kohe ära kasutada. Kui lahust ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C kuni 8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25ºC.

Hoida viaal välispakendis, valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

2 ml, 8 ml või 16 ml viaal (läbipaistvast I tüüpi klaasist koos ONCO-TAIN® ümbrisega või ilma selleta) koos klorobutüül-elastomeerist sulguri ja alumiiniumist kattega ning koos plastikust eemaldatava (flip-off) korgiga.

Pakendi suurus: 1 x 2 ml, 1 x 8 ml või 1x 16 ml. Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

DOCETAXEL HOSPIRA on kasvajavastane ravim, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja DOCETAXEL HOSPIRA lahuste valmistamisel.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

Juhised kasvajavastaste ravimite ohutuks käsitlemiseks ja hävitamiseks

Valmistamine

Tuleb järgida kohalikke juhiseid tsütotoksiliste ravimite ohutu valmistamise ja käsitlemise kohta.

Tsütotoksilisi aineid võib valmistada ja käsitleda üksnes selliste preparaatide ohutu käitlemisealase väljaõppe saanud personal. Rasedad töötajad ei tohi tsütotoksilisi preparaate käsitleda.

Tsütotoksilisi aineid käsitlev kogu personal peab olema adekvaatselt kaitstud asjakohaste isikukaitsevahenditega, sealhulgas ühekordselt kasutatavad kaitsekindad, kaitseprillid, mask ja pikkade varrukatega kittel. Lahuste valmistamine ja nende käsitlemine peab toimuma selleks ettenähtud kohas.

Saastumine

Kui ravim puutub kokku nahaga, tuleb see seebi ja veega hoolikalt maha pesta, jälgides, et ei hõõruks nahka. Naha mööduva torkimistunde raviks võib kasutada mahedat kreemi. Ravimi sattumisel silma tuleb silmi loputada rohke veega või 0,9% naatriumkloriidi lahusega. Pöörduge arsti poole.

Ravimi mahaloksumise korral vastava väljaõppega ja asjakohaseid isikukaitsevahendeid kandev personal eemaldab võimalikult suure koguse ainest, kasutades tsütotoksilise ravimi lekete komplekti või selleks ettenähtud absorbeerivaid materjale. Seda piirkonda tuleb pesta rohke veega. Kõik saastunud puhastusvahendid tuleb hävitada allkirjeldatud viisil.

Hävitamine

Kõik saastunud jäätmematerjalid (sealhulgas teravad esemed, mahutid, absorbeerivad materjalid, kasutamata lahus jms) tuleb paigutada selleks ette nähtud kindlalt suletud ja märgistatud tugevasse jäätmekotti või tahkesse jäätmekonteinerisse ning tuhastada vastavalt kohalikele ohtlike jäätmete hävitamise eeskirjadele.

Valmistamisjuhised

Vt lõik 6.3; Kõlblikkusaeg.

Ravimit tuleb enne kasutamist visuaalselt kontrollida. Kasutada võib ainult selgeid ilma nähtavate osakesteta lahuseid. Enne kasutamist lahjendada.

Soovitatav on vältida DOCETAXEL HOSPIRA kokkupuudet plastikust PVC varustusega või infusioonilahuse valmistamiseks kasutatavate vahenditega. Patsiendi kokkupuuteohu vähendamiseks miinimumini plastikust DEHP-ga (di-2-etüülheksüülftalaat), mis võib leostuda PVC infusioonikotist või vahendist, tuleks DOCETAXEL HOSPIRA’t säilitada pudelites (klaas, polüpropüleen) või plastikkottides (polüpropüleen, polüolefiin) ning manustada läbi polüetüleenvoodriga manustamiskomplektide.

Süstida vajalik kogus infusioonilahuse kontsentraati 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas:

•9 mg/ml naatriumkloriidi lahust (0,9%) või

•50 mg/ml glükoosilahust (5%)

Kui vajalik dotsetakseeli annus on suurem kui 200 mg, siis tuleb kasutada suurema mahuga infusioonilahustit, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Sobivus: Dotsetakseeli ei ole soovitatav segada teiste ravimitega.

Manustamine: Manustamise juhised vt lõik 4.2.

MÜÜGILOA HOIDJA

Hospira UK Limited Horizon, Honey Lane Hurley, Maidenhead, SL6 6RJ Ühendkuningriik

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22.12.2009

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 03.07.2018

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

juuli 2018