Doreta – Ravimi omaduste kokkuvõte (õhukese polümeerikattega tablett 75 mg + 650 mg, KRKA tovarna zdravil d.d. Novo mesto)

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Doreta 75 mg/650 mg õhukese polümeerikattega tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks õhukese polümeerikattega tablett sisaldab 75 mg tramadoolvesinikkloriidi, mis vastab 65,88 mg tramadoolile ja 650 mg paratsetamooli.

INN. Tramadolum, paracetamolum.

Teadaolevat toimet omav abiaine Üks tablett sisaldab 2,5 mg naatriumi.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Õhukese polümeerikattega tablett.

Õhukese polümeerikattega tabletid on kergelt oranžikad, ovaalsed, kaksikkumerad, laia poolitusjoonega mõlemal küljel, mõõtmetega: 20 mm x 8 mm. Tableti saab jagada võrdseteks annusteks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Mõõduka kuni tugeva valu sümptomaatiline ravi.

Tramadool/paratsetamooli kasutamine peaks piirduma patsientidega, kelle mõõdukas või tugev valu nõuab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni (vt ka lõik 5.1).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Doreta kasutamine peaks piirduma patsientidega, kelle mõõdukas või tugev valu nõuab tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooni.

Annus tuleb kohandada vastavalt valu intensiivsusele ja iga üksiku patsiendi tundlikkusele. Üldjuhul tuleb analgeesiaks valida väikseim toimiv annus. Koguannust 4 tabletti (ekvivalentne 300 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 2600 mg paratsetamooliga) ööpäevas ei tohi ületada. Intervall annuste vahel ei tohi olla lühem kui kuus tundi.

Täiskasvanud ja noorukid (12-aastased ja vanemad) Doreta soovitatav algannus on üks tablett. Täiendavaid annuseid saab võtta vastavalt vajadusele, mitte ületades 4 tabletti ööpäevas (mis on ekvivalentne 300 mg tramadoolvesinikkloriidi ja 2600 mg paratsetamooliga). Intervall annuste vahel ei tohi olla lühem kui kuus tundi.

Doretat ei tohi mingil tingimusel manustada kauem kui rangelt hädavajalik (vt ka lõik 4.4).

Lapsed Doreta ohutus ja efektiivsus alla 12-aasta vanustel lastel ei ole tõestatud. Seetõttu ei ole ravi sellele populatsioonile soovitatav.

Eakad patsiendid Annuse kohandamine kuni 75-aastastel patsientidel ei ole tavaliselt vajalik, kui ei esine kliiniliselt väljendunud maksa- või neerupuudulikkust. Vanematel patsientidel (üle 75-aastastel) võib eritumine aeglustuda. Seetõttu tuleb vajaduse korral pikendada manustamisintervalli.

Neerupuudulikkus/dialüüs Neerupuudulikkusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda annustamisintervalli pikendamist vastavalt vajadustele.

Maksakahjustus Maksakahjustusega patsientidel on tramadooli eritumine aeglustunud. Nendel patsientidel tuleb hoolikalt kaaluda manustamisintervalli pikendamist vastavalt patsiendi vajadustele (vt lõik 4.4). Kuna ravim sisaldab paratsetamooli, ei tohi raske maksakahjustusega patsiendid Doretat kasutada (vt lõik 4.3).

Manustamisviis Suukaudne. Tabletid tuleb alla neelata koos piisava koguse vedelikuga. Tableti võib jagada kaheks võrdseks annuseks. Siiski, neid ei tohi katki teha ega närida.

Ravi eesmärgid ja ravi katkestamine Enne ravi alustamist Doretaga tuleb koos patsiendiga kokku leppida ravistrateegia, sealhulgas ravi kestus ja eesmärgid ning ravi lõpetamise plaan, kooskõlas valuravi juhistega. Ravi ajal peavad arst ja patsient sageli suhtlema, et hinnata ravi jätkamise vajadust, kaaluda ravi katkestamist ja vajadusel annustamist kohandada. Kui patsient ei vaja enam ravi tramadooliga, on soovitatav ärajätusümptomite vältimiseks annust järk-järgult vähendada. Ebapiisava valuleevenduse korral tuleb arvestada hüperalgeesia, tolerantsuse ja põhihaiguse progresseerumisega (vt lõik 4.4).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeainete või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes. Äge mürgistus alkoholi, uinutite, tsentraalselt toimivate valuvaigistite, opioidide või psühhotroopsete ravimitega. Doretat ei tohi manustada patsientidele, kes saavad monoaminooksüdaasi inhibiitoreid ega kahe nädala jooksul pärast ravi ärajätmist (vt lõik 4.5). Raske maksakahjustus. Ravile allumatu epilepsia (vt lõik 4.4).

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Hoiatused

• Täiskasvanud ja noorukid vanuses 12 aastat ja vanemad. Maksimaalset annust, 4 tabletti Doretat, ei tohi ületada. Et vältida tahtmatut üleannustamist, tuleb patsiente teavitada, et nad ei tohi ületada soovitatavat annust ega kasutada samaaegselt ühtki teist ravimit, mis sisaldab paratsetamooli (sealhulgas käsimüügiravimid) või tramadoolvesinikkloriidi, kui arst ei ole seda soovitanud.
• Raske neerupuudulikkuse (kreatiniini kliirens < 10 ml/min) korral ei ole Doreta kasutamine soovitatav.
• Raske maksakahjustusega patsiendid ei tohi Doretat kasutada (vt lõik 4.3). Risk paratsetamooli üleannustamiseks on suurem mittetsirrootilise alkohoolse maksahaigusega patsientidel. Mõõduka maksapuudulikkuse korral tuleb hoolega kaaluda manustamisintervalli pikendamist.
• Raske hingamispuudulikkusega patsientidel ei ole Doreta kasutamine soovitatav.

• Tramadool ei sobi asendusraviks opioidsõltuvusega patsientidele. Kuigi tramadool on opioidide agonist, ei leevenda see morfiini ärajätusümptomeid.
• On teatatud krampidest tramadooliga ravitud krambivalmidusega patsientidel või patsientidel, kes kasutavad teisi krambiläve alandavaid ravimeid, eriti selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, tritsüklilisi antidepressante, antipsühhootikume, tsentraalselt toimivaid analgeetikume või lokaalanesteetikume. Ravile alluvatel epilepsiaga patsientidel või patsientidel, kellel võib esineda krambihooge, tohib Doretat kasutada vaid tungival vajadusel. On teatatud krampidest tramadooli soovitatavas annuses kasutavatel patsientidel. Risk krampide tekkeks võib suureneda, kui ületatakse tramadooli soovitatavat maksimaalset annust.
• Opioidide agonistide-antagonistide (nalbufiin, buprenorfiin, pentasotsiin) samaaegne kasutamine ei ole soovitatav (vt lõik 4.5).

Uneaegsed hingamishäired Opioidid võivad põhjustada uneaegseid hingamishäireid, sh tsentraalset uneapnoed ja uneaegset hüpokseemiat. Opioidide kasutamine suurendab tsentraalse uneapnoe tekkeriski annusest sõltuvalt. Tsentraalse uneapnoega patsientidel peab kaaluma opioidide koguannuse vähendamist.

Serotoniinisündroom Serotoniinisündroom on potentsiaalselt eluohtlik seisund, mille esinemisest on teatatud patsientidel, kes kasutavad tramadooli koos muude serotonergiliste toimeainetega või ainuravimina (vt lõigud 4.5, 4.8 ja 4.9). Kui ravi muude serotonergiliste ainetega on kliiniliselt põhjendatud, on soovitatav patsienti hoolikalt jälgida, eelkõige ravi alguses ja annuse suurendamisel. Serotoniinisündroomi sümptomid võivad olla vaimse seisundi muutused, autonoomne ebastabiilsus, neuromuskulaarsed häired ja/või gastrointestinaalsed sümptomid. Serotoniinisündroomi kahtluse korral tuleb olenevalt sümptomite raskusest kaaluda annuse vähendamist või ravi lõpetamist. Serotonergiliste ravimite kasutamise lõpetamisel paraneb seisund tavaliselt kiiresti.

CYP2D6 metabolism Tramadool metaboliseerub maksas ensüümi CYP2D6 vahendusel. Kui patsiendil on selle ensüümi vaegus või täielik puudulikkus, ei pruugi tekkida piisavat valuvaigistavat toimet. CYP2D6 vaegust võib hinnanguliselt esineda kuni 7% europiidset päritolu rahvastikust. Samas, kui patsient on ülikiire metaboliseerija, on isegi tavapäraste määratavate annuste kasutamisel risk opioidimürgistusest tingitud kõrvaltoimete tekkeks. Opioidimürgistuse üldisteks sümptomiteks on segasus, unisus, pindmine hingamine, ahenenud pupillid, iiveldus, oksendamine, kõhukinnisus ja isutus. Rasketel juhtudel võib esineda vereringehäireid ja respiratoorset depressiooni, mis võivad olla eluohtlikud ja väga harva letaalse lõppega. Ülikiirete metaboliseerijate hinnanguline levimus eri rahvastikurühmades: Rahvastikurühm Levimus (%) Aafrika/Etioopia 29% Afroameeriklased 3,4%…6,5% Aasia 1,2%…2% Europiidid 3,6%…6,5% Kreeklased 6,0% Ungarlased 1,9% Põhja-Euroopa 1%…2%

Postoperatiivne kasutamine lastel Kirjanduses on avaldatud juhtusid, kus pärast obstruktiivse uneapnoe raviks tehtud tonsillektoomiat ja/või adenoidektoomiat manustatud tramadool on lastel põhjustanud harva esinevaid, kuid eluohtlikke kõrvaltoimeid. Äärmiselt ettevaatlik tuleb olla tramadooli manustamisel lastele operatsioonijärgse valu vaigistamiseks ning jälgida patsiente hoolikalt opioidimürgistuse sümptomite, sealhulgas respiratoorse depressiooni suhtes.

Kahjustatud hingamisfunktsiooniga lapsed

Tramadooli ei soovitata kasutada lastel, kelle hingamisfunktsioon võib olla häirunud, sh neuromuskulaarsete häirete, raskete südamehaiguste või hingamisteede haiguste, ülemiste hingamisteede või kopsuinfektsioonide, hulgitraumade või ulatuslike kirurgiliste protseduuride korral. Need tegurid võivad halvendada opioidimürgistuse sümptomeid.

Neerupealiste puudulikkus Opioidsed valuvaigistid võivad aeg-ajalt põhjustada pöörduvat neerupealiste puudulikkust, mis nõuab jälgimist ja glükokortikoidide asendusravi. Ägeda või kroonilise neerupealiste puudulikkuse sümptomid võivad olla näiteks tugev kõhuvalu, iiveldus ja oksendamine, madal vererõhk, äärmuslik väsimus, söögiisu vähenemine ning kehakaalu langus.

Ettevaatusabinõud kasutamisel Sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegse kasutamise oht Doreta ja sedatiivsete ravimite, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, samaaegne kasutamine võib põhjustada sedatsiooni, hingamisdepressiooni, koomat ja surma. Nende riskide tõttu tuleb selliseid sedatiivseid ravimeid samaaegselt määrata vaid patsientidele, kellel ei ole teisi alternatiivseid ravivõimalusi. Kui Doretat otsustatakse määrata samaaegselt sedatiivsete ravimitega, tuleb kasutada väikseimat efektiivset annust ja samaaegse ravi kestus peab olema võimalikult lühike.

Teatatud on püroglutaamatsidoosi põhjustatud suure anioonide vahedega metaboolse atsidoosi (HAGMA) juhtudest patsientidel, kellel on raske haigus, näiteks raske neerukahjustus ja sepsis või alatoitumus või muud glutatiooni vaeguse põhjused (nt keeruline alkoholisn), keda on ravitud paratsetamooli terapeutilise annusega pikemat aega või paratsetamooli ja flukloksatsilliini kombinatsiooniga. Kui oletatakse, et püroglutaamatsidoosi tõttu on tekkinud HAGMA, on soovitatav paratsetamooli manustamine kohe katkestada ja patseinti hoolikat jälgida. Uriini 5-oksoproliini määramine võib olla kasulik, et tuvastada püroglutaamatsidoos kui HAGMA aluspõhjus mitme riskiteguriga patsientidel.

Patsiente tuleb hoolikalt jälgida hingamisdepressiooni ja sedatsiooni nähtude ning sümptomite suhtes. Seoses sellega on rangelt soovitatav teavitada patsiente ja nende hooldajaid nendest sümptomitest (vt lõik 4.5).

Tolerantsus ja opioidide kasutamise häire (kuritarvitamine ja sõltuvus) Opioidide, nagu Doreta, korduval manustamisel võib tekkida tolerantsus, füüsiline ja psühholoogiline sõltuvus ning opioidide kasutamise häire (opioid use disorder, OUD). Doreta korduv kasutamine võib põhjustada OUD-d. Suurem annus ja pikem opioidravi kestus võivad suurendada OUD tekkeriski. Doreta kuritarvitamine või tahtlik väärkasutamine võib põhjustada üleannustamist ja/või surma. OUD tekkerisk on suurem patsientidel, kelle isiklikus või pereanamneesis (vanemad või õed-vennad) on esinenud ainete (sh alkoholi) kasutamise häireid, nikotiinitarbijatel või patsientidel, kellel on esinenud muid vaimse tervise häireid (nt raske depressioon, ärevus- ja isiksusehäired). Enne ravi alustamist Doretaga ja ravi ajal tuleb patsiendiga kokku leppida ravi eesmärgid ja ravi lõpetamise plaan (vt lõik 4.2). Enne ravi alustamist ja ravi ajal tuleb patsienti teavitada OUD riskist ja nähtudest. Nende nähtude ilmnemisel tuleb patsiendile soovitada pöörduda oma arsti poole.

Patsiente peab jälgima ravimit otsiva käitumise tunnuste osas (nt liiga varajased kordusretsepti nõuded). See hõlmab samaaegselt kasutatavaid opioide ja psühhoaktiivseid ravimeid (nt bensodiasepiinid). OUD nähtude ja sümptomitega patsientide puhul tuleb kaaluda konsulteerimist sõltuvusspetsialistiga.

Doretat tuleb kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on koljutrauma, kalduvus konvulsiivsetele häiretele, sapiteede häired, šokiseisund, ebaselge etioloogiaga teadvusseisundi muutused, hingamiskeskuse või hingamisfunktsiooni probleemid või suurenenud intrakraniaalne rõhk.

Paratsetamooli üleannustamine võib põhjustada mõnedel patsientidel hepatotoksilisust.

Isegi terapeutilises annuses ning lühiajalise ravi korral võivad ilmneda opiaatide ärajätunähtudele sarnased sümptomid (vt lõik 4.8). Ärajätunähu sümptomeid saab vältida, vähendades annuseid järk- järgult ravi katkestamise ajal, eriti pärast pikki raviperioode. Harva on teatatud sõltuvuse ja kuritarvitamise juhtudest (vt lõik 4.8).

Ühes uuringus, milles kasutati tramadooli üldanesteesia ajal koos enfluraani ja naerugaasiga, esines patsientidel pikem narkoosist ärkamine. Kuni puudub täiendav informatsioon, tuleb tramadooli kasutamist pindmise anesteesia korral vältida.

Naatrium Ravim sisaldab vähem kui 1 mmol (23 mg) naatriumi annuses, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Samaaegne kasutamine on vastunäidustatud

• Mitteselektiivsed MAO inhibiitorid Serotonergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund, isegi kooma.
• Selektiivsed MAO-A inhibiitorid Ekstrapolatsioon mitteselektiivsetest MAO inhibiitoritest. Serotonergilise sündroomi oht: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund, isegi kooma.
• Selektiivsed MAO-B inhibiitorid Tsentraalse serotonergilise sündroomi esilekutsumine: kõhulahtisus, tahhükardia, liighigistamine, treemor, segasusseisund, isegi kooma.

Hiljutise ravi korral MAO inhibiitoritega tuleb tramadooli kasutamist kaks nädalat edasi lükata.

Samaaegne kasutamine ei ole soovitatav

• Alkohol Alkohol suurendab opioidanalgeetikumide sedatiivset toimet. Toime valvsusele võib muuta autojuhtimise ja masinate käsitsemise ohtlikuks. Vältige alkohoolsete jookide ja alkoholi sisaldavate ravimite kasutamist.
• Karbamasepiin ja teised ensüüme indutseerivad ravimid Ravimi toime vähenemise ja lühema kestuse oht on tingitud tramadooli plasmakontsentratsiooni vähenemisest.
• Opioidi agonistid–antagonistid (buprenorfiin, nalbufiin, pentasotsiin) Valuvaigistava toime vähenemine ja võimalik ärajätunähtude teke põhjustatuna retseptorite konkureerivast blokeerimisest.

Samaaegne kasutamine, millega tuleb arvestada

• Tramadool võib põhjustada krampe ja tugevdada selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite (SSRI-d), serotoniin-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorite (SNRI-d), tritsükliliste antidepressantide, antipsühhootikumide ja krambiläve alandavate ravimite (nt bupropioon, mirtasapiin, tetrahüdrokannabinool) krampe põhjustavat kõrvaltoimet.
• Samaaegne ravi tramadooli ja serotoninergiliste ravimitega, nagu näiteks selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid (SSRI-d), serotoniin-norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid (SNRI-d), MAO inhibiitorid (vt lõik 4.3), tritsüklilised antidepressandid ja mirtasapiin, võib põhjustada serotoniinisündroomi, mis on potentsiaalselt eluohtlik seisund (vt lõigud 4.4 ja 4.8).
• Teised opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad ravimid ja asendusravi preparaadid). Suurenenud hingamisdepressiooni oht, mis üleannustamise korral võib lõppeda surmaga.
• Teised kesknärvisüsteemi pärssijad, nagu teised opioidide derivaadid (sealhulgas köha pärssivad ravimid ja asendusravi preparaadid), teised anksiolüütikumid, hüpnootikumid, sedatiivsed antidepressandid, sedatiivsed antihistamiinikumid, neuroleptikumid, tsentraalse toimega hüpertensioonivastased ravimid, talidomiid ja baklofeen. Need ravimid võivad põhjustada kesknärvisüsteemi pärssiva toime tugevnemist. Toime valvsusele võib muuta autojuhtimise ja

masinate käsitsemise ohtlikuks.

• Doreta samaaegne kasutamine gabapentinoididega (gabapentiin ja pregabaliin) võib põhjustada hingamisdepressiooni, hüpotensiooni, sügava sedatsiooni, kooma või surma.
• Sedatiivsed ravimid, nagu bensodiasepiinid või sarnased ained: opioidide samaaegne kasutamine koos sedatiivsete ravimitega, nagu bensodiasepiinid või sarnased ravimid, suurendab sedatsiooni, hingamisdepressiooni, kooma ja surma tekkeohtu kesknärvisüsteemi (KNS) pärssiva toime tõttu. Samaaegsel kasutamisel peavad annus ja kestus olema piiratud (vt lõik 4.4).
• Meditsiiniliselt asjakohasena tuleb perioodiliselt hinnata protrombiini aega, kui samaaegselt manustatakse Doretat ja varfariini sarnaseid ühendeid, kuna on teatatud suurenenud INR-i väärtusest.
• Antiemeetilise 5-HT3 antagonisti ondansetrooniga läbi viidud piiratud arvu pre- või postoperatiivsete uuringute käigus täheldati, et postoperatiivse valu kupeerimiseks vajatakse tramadooli suuremaid annuseid. Paratsetamooli ja flukloksatsilliini samaaegsel kasutamisel tuleb olla ettevaatlik, sest samaaegset manustamist on seostatud suure anioonide vahega metaboolse atsidoosiga, mis tekib
• püroglutaamatsidoosist, eriti riskiteguritega patsientidel (vt lõik 4.4).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Kuna Doreta on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, ei tohi seda raseduse ajal kasutada.

Andmed paratsetamooli kohta Loomkatsed ei ole piisavad, et teha järeldusi reproduktiivtoksilisuse kohta. Rasedatelt saadud arvukad andmed näitavad, et ei esine malformatsioone tekitavat ega feto-/neonataalset toksilisust. Üsasiseselt paratsetamooliga kokkupuutunud laste närvisüsteemi arengu epidemioloogiliste uuringute tulemused on vastuolulised.

Andmed tramadooli kohta Tramadooli kasutamise ohutuse kohta rasedal naisel ei ole piisavalt tõendusmaterjali. Enne või pärast sünnitust manustatuna ei mõjuta tramadool emaka kontraktsioonivõimet. Vastsündinutel võivad tekkida hingamissageduse muutused, mis on üldjuhul kliiniliselt ebaolulised. Pikaajaline kasutamine raseduse ajal võib põhjustada vastsündinul sünnijärgselt harjumise tulemusena ärajätunähte.

Imetamine Kuna Doreta on toimeainena tramadooli sisaldav kombinatsioonravim, ei tohi seda imetamise ajal kasutada või tuleb rinnaga toitmine ravi ajaks Doretaga katkestada. Imetamise katkestamine ei ole üldiselt vajalik pärast Doreta ühekordse annuse manustamist. Andmed paratsetamooli kohta Paratsetamool eritub rinnapiima, kuid kliiniliselt ebaolulises koguses.

Andmed tramadooli kohta Ligikaudu 0,1% emale manustatud tramadooli annusest eritub rinnapiimaga. Emale suukaudselt manustatava igapäevase kuni 400 mg suuruse annuse puhul saab vahetul sünnitusjärgsel perioodil vastsündinu keskmiselt 3% ema keskmise kehakaalu suhtes korrigeeritud tramadooli annusest. Seetõttu ei tohi imetamise ajal tramadooli kasutada või tuleb imetamine ravi ajaks tramadooliga katkestada. Ühekordse tramadooliannuse manustamise korral ei ole imetamise katkestamine üldjuhul vajalik.

Fertiilsus Turuletulekujärgselt ei ole täheldatud tramadooli mõju viljakusele. Loomkatsed ei ole näidanud tramadooli mõju viljakusele. Ühtegi viljakuse uuringut tramadooli ja paratsetamooli kombinatsiooniga ei ole tehtud.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Tramadool võib põhjustada unisust või pearinglust, mis võivad tugevneda alkoholi või teiste kesknärvisüsteemi pärssivate ainete kasutamisel. Kui nii juhtub, ei tohi patsient juhtida autot ega käsitseda masinaid.

4.8 Kõrvaltoimed

Paratsetamool/tramadooli kombinatsiooniga läbi viidud kliinilistes uuringutes kõige sagedamini esinenud kõrvaltoimeteks olid iiveldus, pearinglus ja unisus, mida täheldati rohkem kui 10% patsientidest.

Esinemissagedused on määratletud järgmiselt:

• väga sage (≥ 1/10)
• sage (≥ 1/100 kuni < 1/10)
• aeg-ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100)
• harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000)
• väga harv (< 1/10 000)
• teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Kõrvaltoimete esinemissagedus on esitatud organsüsteemide kaupa.

Väga sage Ainevahetus- ja Hüpo- toitumishäired glükeemia Psühhiaatrilised Segasusseisund, Depressioon, Deliirium, Kuritarvi- häired meeleolu hallutsinatsioonid, ravim- tamine1 Närvisüsteemi Pea- Peavalu, Tahtele allumatud Ataksia, häired ringlus, värisemine lihastõmblused, krambid, unisus paresteesiad, sünkoop, Silma Ähmane kahjustused nägemine, Kõrva ja Tinnitus labürindi kahjustused Südame häired Palpitatsioonid, Vaskulaarsed Hüpertensioon, häired kuumahood Respiratoorsed, Düspnoe rindkere ja mediastiinumi häired Seedetrakti Iiveldus Oksendamine, Düsfaagia, häired kõhukinnisus, meleena

Naha ja Liighigistamine, Nahareaktsioonid nahaaluskoe kihelus (nt lööve, kahjustused nõgestõbi) Neerude ja Albuminuuria, kuseteede häired urineerimishäired Üldised häired Külmavärinad, ja valu rinnus manustamiskoha reaktsioonid Uuringud Maksa 1 Teatatud turuletulekujärgselt. Ravimisõltuvus Doreta korduv kasutamine võib põhjustada ravimisõltuvust, isegi terapeutiliste annuste kasutamisel. Ravimisõltuvuse risk võib varieeruda sõltuvalt patsiendi individuaalsetest riskiteguritest, opioidravi annusest ja kestusest (vt lõik 4.4). Kuigi järgnevaid kõrvaltoimeid ei ole kliinilistes uuringutes seoses tramadooli või paratsetamooli manustamisega kirjeldatud, ei saa nende esinemise võimalust välistada. Tramadool

• Posturaalne hüpotensioon, bradükardia, kollaps (tramadool).
• Tramadooli turuletulekujärgsetes uuringutes mõjutas see harva varfariini toimet, kaasa arvatud protrombiiniaja pikenemine.
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): allergilised reaktsioonid hingamisteede sümptomitega (nt düspnoe, bronhospasm, vilisev hingamine, angioneurootiline turse) ja anafülaksia.
• Harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000): söögiisu muutused, motoorne nõrkus ja hingamisdepressioon.
• Tramadooli manustamise järgselt võivad esineda psüühilised kõrvaltoimed, mille intensiivsus ja iseloom on indiviiditi varieeruv (sõltudes isikust ja ravi kestusest). Siia kuuluvad meeleolumuutused (tavaliselt eufooriline meeleolu, mõnikord düsfooria), aktiivsuse muutused (tavaliselt pidurdus, mõnikord suurenemine) ning kognitiivse ja tundlikkuse võime muutused (nt otsustusvõime häired).
• On teatatud astma süvenemisest, kuigi põhjuslikku seost ei ole leitud.
• Närvisüsteemi häired. Teadmata: serotoniinisündroom.
• Võivad esineda ravimi ärajätusündroomi sümptomid, mis on sarnased neile, mis esinevad opioidide ärajätmisel ning need võivad olla järgmised: agiteeritus, ärevus, närvilisus, unetus, hüperkineesia, treemor ja seedetrakti sümptomid. Teised sümptomid, mida on väga harva täheldatud pärast tramadoolvesinikkloriidi järsku ärajätmist, on: paanikahood, tugev ärevus, hallutsinatsioonid, paresteesia, tinnitus ja ebatavalised KNS sümptomid.
• Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired. Esinemissagedus teadmata: luksumine.

Paratsetamool

• Paratsetamooli kõrvaltoimed on harvad, kuid esineda võib ülitundlikkust, sealhulgas nahalöövet. On teatatud ka kõrvalekalletest perifeerses verepildis, sealhulgas trombotsütopeeniast ja agranulotsütoosist, kuid need ei olnud tingimata põhjuslikult paratsetamooliga seotud.
• On olnud mitmeid teateid, mis viitavad sellele, et paratsetamooli manustamisel koos varfariinisarnaste ühenditega võib tekkida hüpoprotrombineemia. Teistes uuringutes protrombiini aeg ei muutunud.
• Väga harva on teatatud tõsistest nahareaktsioonidest.
• Ainevahetus- ja toitumishäired: teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel):
• Suure anioonide vahega metaboolne atsidoos. Paratsetamooli kasutavatel riskifaktoritega patsientidel on täheldatud püroglutaamatsidoosi tõttu suure anioonide vahega metaboolse

atsidoosi juhtumeid (vt lõik 4.4). Nendel patsientidel võib madala glutatioonitaseme tõttiu esineda püroglutaamatsidoosi.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9 Üleannustamine

Doreta on kahe toimeaine fikseeritud kombinatsioon. Üleannustamise korral esinevate sümptomite hulka võivad kuuluda nii tramadooli, paratsetamooli kui ka nende mõlema toimeaine toksilisuse nähud ja sümptomid.

Tramadooli üleannustamise sümptomid Tramadoolimürgistuse korral esinevad sümptomid on põhimõtteliselt samasugused, kui eeldatud teiste tsentraalsete analgeetikumide (opioidide) intoksikatsiooni korral. Nende hulka kuuluvad eeskätt mioos, oksendamine, kardiovaskulaarne kollaps, teadvusehäired kuni koomani, krambid ja hingamise pärssumine kuni hingamisseiskuseni. Teatatud on ka serotoniinisündroomist.

Paratsetamooli üleannustamise sümptomid Üleannustamine on eriti probleemiks noortel lastel. Paratsetamooli üleannustamise sümptomid esimese 24 tunni jooksul on kahvatus, iiveldus, oksendamine, isutus ja kõhuvalu. 12...48 tundi pärast ravimi manustamist võib avalduda maksakahjustus. Võivad esineda glükoosi ainevahetushäired ja metaboolne atsidoos. Raske mürgistuse korral võib maksapuudulikkus progresseeruda kuni entsefalopaatia, kooma ja surmani. Äge tubulaarse nekroosiga neerupuudulikkus võib tekkida ka ilma raske maksakahjustuseta. On teatatud südame rütmihäiretest ja pankreatiidist.

Täiskasvanutel, kes on manustanud 7,5...10 g või rohkem paratsetamooli, on võimalik maksakahjustuse teke. Tuleb arvestada, et paratsetamooli toksiliste metaboliitide liigne hulk (mis normaalse annuse korral tehakse glutatiooni poolt kahjutuks) seonduvad pöördumatult maksa koes.

Esmaabi

• Transportida patsient otsekohe haiglasse spetsiaalsesse osakonda.
• Säilitada hingamis- ja vereringefunktsioonid.
• Enne üleannustamise ravi alustamist tuleb nii kiiresti kui võimalik võtta vereanalüüs tramadooli ja paratsetamooli kontsentratsiooni määramiseks plasmas ning teha maksaanalüüsid.
• Maksafunktsiooni analüüsid tuleb teha (üleannustamise) alguses ja neid tuleb korrata iga 24 tunni möödudes. Tavaliselt täheldatakse maksaensüümide (ASAT, ALAT) aktiivsuse suurenemist, mis normaliseerub ühe või kahe nädala pärast.
• Tühjendada patsiendi magu oksendamist ärrituse teel esile kutsudes (kui patsient on teadvusel) või maoloputuse abil.
• Alustada toetavate meetmetega, nagu hingamisteede avatuse ja kardiovaskulaarse funktsiooni säilitamine; hingamisdepressiooni ületamiseks kasutada naloksooni, krambihoogude kupeerimiseks diasepaami.
• Tramadool elimineerub hemodialüüsi või hemofiltratsiooni teel minimaalselt. Seetõttu ei ole Doreta ägeda mürgistuse ravi ainult hemodialüüsi või hemofiltratsiooni abil efektiivne.

Paratsetamooli üleannustamise ravis on hädavajalik alustada otsekohe ravi. Vaatamata varajaste sümptomite puudumisele tuleb patsiendid vältimatu arstiabi saamiseks otsekohe suunata haiglasse ning maoloputus tuleb teha kõigil täiskasvanutel ja noorukitel, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud paratsetamooli ligikaudu 7,5 g või rohkem ja lastel, kes on eelneva 4 tunni jooksul manustanud 150 mg/kg paratsetamooli või rohkem. Et oleks võimalik hinnata riski maksakahjustuse tekkeks, tuleb hiljemalt 4 tundi pärast üleannustamist mõõta paratsetamooli kontsentratsiooni veres (paratsetamooli üleannustamise nomogrammi abil). Suukaudse metioniini või intravenoosse N- atsetüültsüsteiini (N-acetylcysteine, NAC) manustamine vähemalt 48 tunni jooksul pärast

üleannustamist võib olla kasuliku toimega ja on seetõttu soovitatav. NAC-i manustamine on kõige efektiivsem, kui selle manustamist alustada 8 tunni jooksul pärast üleannustamist. Kui ravimi üleannustamisest on möödunud rohkem kui 8 tundi, tuleb siiski manustada NAC-i ja jätkata täieliku ravikuuriga. NAC-ravi tuleb alustada otsekohe, kui on kahtlus paratsetamooli suurele üleannusele. Üldised toetavad meetmed peavad olema kättesaadaval.

Sõltumata sellest, kui suure koguse paratsetamooli manustamisest on teatatud, tuleb nii kiiresti kui võimalik, aga võimalusel 8 tunni jooksul pärast üleannustamist, manustada suu kaudu või intravenoosselt paratsetamooli antidooti NAC-i.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: analgeetikumid, opioidide kombinatsioonid mitteopioidsete anesteetikumidega, ATC-kood: N02AJ13.

Valuvaigistid Tramadool on kesknärvisüsteemi toimiv opioidide rühma kuuluv analgeetikum. Tramadool on μ- (müü), δ- (delta) ja κ-opioidretseptorite puhas mitteselektiivne agonist suurema afiinsusega μ- retseptorite suhtes. Teised valuvastase toime mehhanismid on noradrenaliini neuronaalse tagasihaarde inhibeerimine ja serotoniini vabanemise suurendamine. Tramadoolil on köha pärssiv toime. Erinevalt morfiinist ei ole tramadoolil analgeetiliste annuste laias vahemikus hingamisdepressiooni põhjustavat toimet. Samuti ei mõjuta ravim seedetrakti peristaltikat. Toime südame-veresoonkonnale on üldiselt kerge. Tramadooli tugevuseks loetakse üks kümnendik kuni üks kuuendik morfiini tugevusest.

Paratsetamooli valuvaigistava omaduse täpne toimemehhanism on teadmata ja sellel võib olla nii tsentraalne kui ka perifeerne toime.

Doreta on WHO valuskaalal positsioneeritud II astme analgeetikumina ja seda tuleb vastavalt arsti poolt kasutada.

5.2 Farmakokineetilised omadused

Tramadool manustatakse ratseemilise ravimvormina ja veres on määratavad tramadooli [-] ja [+] vormid ning metaboliit M1. Kuigi tramadool imendub pärast manustamist kiiresti, on tema imendumine siiski aeglasem (ja poolväärtusaeg pikem) kui paratsetamoolil. Pärast tramadooli/paratsetamooli ühe tableti (37,5 mg/325 mg) suukaudset manustamist saabub 64,3/55,5 ng/ml tramadooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas [(+)-tramadool/(-)-tramadool] 1,8 tunni möödudes ning 4,2 mikrogrammi/ml paratsetamooli maksimaalne kontsentratsioon 0,9 tunni möödudes. Keskmine tramadooli poolväärtusaeg t on 5,1/4,7 tundi [(+)-tramadool/(-)-tramadool] ja paratsetamoolil 2,5 tundi. Ravimi farmakokineetika uuringutes tervetel vabatahtlikel ei leitud pärast tramadool/paratsetamooli fikseeritud annuse kombinatsiooni ühekordset ja korduvat suukaudset manustamist mingeid kliiniliselt olulisi kineetiliste omaduste erinevusi võrreldes mõlema toimeaine kasutamisega eraldi.

Imendumine Pärast suukaudset manustamist imendub ratseemiline tramadool kiiresti ja peaaegu täielikult. 100 mg üksikannuse keskmine absoluutne biosaadavus on ligikaudu 75%. Pärast korduvat manustamist biosaadavus suureneb ja ulatub ligikaudu 90%-ni.

Pärast tramadool/paratsetamooli manustamist on suukaudse paratsetamooli imendumine kiire ja peaaegu täielik ning see toimub peamiselt peensooles. Paratsetamooli maksimaalne kontsentratsioon plasmas saavutatakse ühe tunni jooksul ja seda ei muuda tramadooli samaaegne manustamine.

Tramadool/paratsetamooli suukaudne manustamine koos toiduga ei mõjuta oluliselt nii tramadooli kui paratsetamooli maksimaalset kontsentratsiooni plasmas ega imendumise mahtu, seega võib Doretat võtta söögikordadest sõltumatult.

Jaotumine Tramadoolil on suur afiinsus kudede suhtes (V = 203 ± 40 l). Seonduvus plasmavalkudega on ligikaudu 20%. Paratsetamool jaotub ilmselt laialdaselt kõikides kehakudedes, välja arvatud rasvkude. Selle näiv jaotusruumala on ligikaudu 0,9 l/kg. Plasmavalkudega seondub suhteliselt väike kogus paratsetamooli (~ 20%).

Biotransformatsioon Tramadool metaboliseerub pärast suukaudset manustamist laialdaselt. Ligikaudu 30% annusest eritub uriiniga muutumatu ravimina, samas kui ligikaudu 60% annusest eritub metaboliitidena. Tramadool metaboliseeritakse O-demetüülimise teel (katalüüsitakse ensüüm CYP2D6 poolt) metaboliidiks M1 ja N-demetüülimise teel (katalüüsitakse CYP3A poolt) metaboliidiks M2. M1 metaboliseeritakse edasi N-demetüülimise ja glükuroonhappega konjugeerimise teel. M1 plasma eliminatsiooni poolväärtusaeg on 7 tundi. Metaboliit M1 on tugevama analgeetilise toimega ühend kui lähteaine. M1 kontsentratsioon plasmas on palju kordi madalam kui tramadoolil ning selle mõju ravimi kliinilisele toimele ei muutu ravimi korduval manustamisel.

Paratsetamool metaboliseeritakse põhiliselt maksas kahe suure hepaatilise raja kaudu: glükuronidatsiooni ja sulfaatimise kaudu. Viimane rada võib raviannustest suuremate annuste korral kiiresti küllastuda. Väike fraktsioon (vähem kui 4%) metaboliseeritakse tsütokroom P450 poolt aktiivseks vaheühendiks (N-atsetüülbensokinoonimiiniks), mis ravimi tavalise kasutuse korral mürgitustatakse kiiresti glutatiooni redutseerimisega ja eritatakse uriini pärast konjugeerimist tsüsteiiniks ja merkaptohappeks. Massiivse üleannustamise korral aga selle metaboliidi kontsentratsioon suureneb.

Eritumine Tramadool ja selle metaboliidid elimineeritakse põhiliselt neerude kaudu.

Paratsetamooli poolväärtusaeg täiskasvanutel on ligikaudu 2...3 tundi. Poolväärtusaeg on lühem lastel ja veidi pikem vastsündinutel ning maksatsirroosiga patsientidel. Paratsetamool elimineeritakse peamiselt annusest sõltuvalt glükuroon- ja väävelkonjugaadi derivaatidena. Vähem kui 9% paratsetamoolist eritub muutumatul kujul uriiniga. Neerupuudulikkuse korral on mõlema ühendi poolväärtusaeg pikenenud.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Puuduvad tavapärased reproduktsiooni- ja arengutoksilisuse hindamise praegu aktsepteeritavatele standarditele vastavad uuringud.

Fikseeritud kombinatsiooniga (tramadool ja paratsetamool) ei ole läbi viidud prekliinilisi uuringuid kartsinogeense või mutageense toime kohta ega toime kohta fertiilsusele.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsiooniga suukaudselt ravitud rottide järglastel ei täheldatud ravimil mingit teratogeenset toimet.

Tramadool/paratsetamooli kombinatsioon on rottidele tõestatult embrüotoksiline ja fetotoksiline emasloomale toksilises annuses (50/434 mg/kg tramadool/paratsetamooli), st 8,3 korda suuremas annuses kui inimese maksimaalne raviannus. Selle annuse puhul ei täheldatud teratogeenset toimet. Embrüo- ja lootetoksilisus väljendus järglaste vähenenud sünnikaalus ja liigses roiete arvus. Väiksemad annused (10/87 ja 25/217 mg/kg tramadool/paratsetamool), mille toksiline toime emasloomale oli nõrgem, ei avaldanud toksilist toimet embrüole ega lootele.

Standardsete mutageensuse testide tulemustes ei avaldunud tramadoolil võimalikku genotoksilist riski inimesele.

Kartsinogeensuse uuringute tulemused ei näita tramadooli potentsiaalset riski inimesele.

Loomkatsetes tramadooliga on väga suurte ravimiannuste korral ilmnenud emaslooma toksilisusega seonduvad toimed organite arengule, luustumisele ja neonataalsele suremusele. Sigivusele ja järglaste hilisemale arengule ravim mõju ei avaldanud. Tramadool läbib platsenta. Mees- ja naissoo viljakust see ei mõjutanud.

Paratsetamooli laialdastes uuringutes terapeutilise (s.t mittetoksilise) annusega ei leidnud tõestust oluline genotoksiline risk inimesele.

Pikaajalistes uuringutes hiirtel ja rottidel paratsetamooli mitte-hepatotoksilise annusega tumorigeenset toimet ei leitud.

Loomkatsed ja laialdased kogemused inimestega ei ole seni reproduktiivtoksilisust näidanud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Tableti sisu Eelželatiniseeritud maisitärklis Naatriumtärklisglükolaat (tüüp A) Mikrokristalliline tselluloos (E460) Magneesiumstearaat (E470b)

Tableti kate Hüpromelloos (E464) Makrogool 400 Polüsorbaat 80 Titaandioksiid (E171) Kollane raudoksiid (E172) Punane raudoksiid (E172)

6.2 Sobimatus

Ei kohaldata.

6.3 Kõlblikkusaeg

3 aastat

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja säilitamisel eritingimusi.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Blister (PVC/PVDC valge foolium, alumiinium foolium): 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 10 tabletiga) karbis. Blister (lapsekindel pakend), PVC/PVDC valge foolium, paber/alumiinium foolium: 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ja 100 õhukese polümeerikattega tabletti (blistrid 10 tabletiga) karbis.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks

Erinõuded hävitamiseks puuduvad. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

KRKA, d.d., Novo mesto Šmarješka cesta 6 8501 Novo mesto Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

772412

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31.01.2012 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 15.09.2014

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Mai 2025