Docetaxel teva pharma - infusioonilahuse kontsentraat (20mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Teva Pharma, 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks üheannuseline viaal sisaldab dotsetakseeli 20 mg/ml

Üks 1 ml kontsentraadi viaal sisaldab 20 mg dotsetakseeli Üks 4 ml kontsentraadi viaal sisaldab 80 mg dotsetakseeli Üks 7 ml kontsentraadi viaal sisaldab 140 mg dotsetakseeli Üks 8 ml kontsentraadi viaal sisaldab 160 mg dotsetakseeli

INN. Docetaxelum

Teadaolevat toimet omav abiaine:

Üks 1 ml üheannuseline viaal sisaldab 40% (v/v) veevaba etanooli (400 mg veevaba etanooli) Üks 4 ml üheannuseline viaal sisaldab 40% (v/v) veevaba etanooli (1600 mg veevaba etanooli) Üks 7 ml üheannuseline viaal sisaldab 40% (v/v) veevaba etanooli (2800 mg veevaba etanooli) Üks 8 ml üheannuseline viaal sisaldab 40% (v/v) veevaba etanooli (3200 mg veevaba etanooli)

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat

Kontsentraat on selge õline kahvatukollane lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud adjuvantraviks patsientidele, kellel on:

-opereeritav lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähk,

-opereeritav lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk.

Opereeritav lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantravi peab piirduma patsientidega, kellele võib teha keemiaravi varases staadiumis rinnanäärmevähi esmaseks raviks vastavalt rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliini.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a. gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G–CSF-i vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooniks manustada 8 mg deksametasooniga suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Opereeritava lümfisõlm-positiivse ja lümfisõlm-negatiivse rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (TAC raviskeem) (vt ka „Annuste kohandamine ravi käigus“).

Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Varem keemiaravi mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon annuses 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m. Pidevalt manustatakse 5 mg prednisooni või prednisolooni suukaudselt kaks korda päevas (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5-fluorouratsiil annuses 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu.

Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt „Annuse korrigeerimine ravi käigus“).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud lamerakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin annuses 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina annuses 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kiiritusravi.

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) lamerakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin annuses 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina

1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised

Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 rakku/mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m-lt annusele 75 mg/m2 ja/või 75 mg/m- lt annusele 60 mg/m. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, tuleb kõikides järgnevates tsüklites vähendada dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, tuleb annust vähendada tasemele 60 mg/m.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi kapetsitabiiniga

-Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.

-Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.

-Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus, või tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni toksilisuse raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m.

-Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, tuleb dotsetakseeli annust vähendada 75 mg/m-lt 60 mg/m-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m-lt

45 mg/m-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral tuleb dotsetakseeli annust vähendada 75 mg/m- lt 60 mg/m-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100 000 rakku/mm. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb toksilisus:

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6. … 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Patsientide erirühmad

Maksakahjustusega patsiendid

Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses

100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normivahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5–kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud.

Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

See ravim sisaldab 400 mg etanooli ühe ml kontsentraadi kohta. Sellega tuleb arvestada kõrge riskigrupiga patsientide puhul, nt maksahaigusega patsiendid.

Lapsed ja noorukid

Dotsetakseeli ohutus ja efektiivsus nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat ei ole veel tõestatud.

Puudub dotsetakseeli asjakohane kasutus lastel rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom.

Eakad patsiendid

Rahvastiku farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid kasutamiseks eakatel. 60–aastastel ja vanematel patsientidel soovitatakse kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Docetaxel Teva Pharma’t ei tohi kasutada patsientidel, kellel ravieelselt on neutrofiilide arv < 1500 rakku/mm-s.

Docetaxel Teva Pharma’t ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme- ja mitteväikerakk-kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega,

nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalaimate väärtuste mediaan oli 7. päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide arvu taastumisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/mm3 kestusega 7 päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride ajal annust vähendada või rakendada sobivaid sümptomaatilisi abinõusid (vt lõik 4.2).

G–CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele tuleb manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC), oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid said esmast profülaktikat G-CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TAC- skeemi alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G-CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada.

Nahareaktsioonid

On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raske vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit), tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada. Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksilised surmad, sh sepsis ja mao-seedetrakti verejooks, mis võivad lõppeda surmaga, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on

> 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on kindlalt näidustatud.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem

Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat keemiaravi. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südamefunktsiooni kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südamefuntsiooni häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi diagnoosimisel tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8).

Muud

Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Tuleb vältida dotsetakseeli samaaegset kasutamist CYP3A4 tugevatoimeliste inhibiitoritega (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) (vt lõik 4.5).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel, keda raviti TAC raviskeemiga, oli südame paispuudulikkuse tekkerisk esimesel ravijärgsel aastal kõrgem (vt lõigud 4.8 ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata (vt lõik 5.1).

Eakad patsiendid

Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga üle 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või vanemad ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel

≥ 10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.

Abiained

See ravimpreparaat sisaldab 40% (v/v) veevaba etanooli (alkoholi), st kuni

-400 mg igas (1 ml) viaalis, mis vastab 10 ml õllele või 4 ml veinile iga viaali kohta.

-1600 mg igas (4 ml) viaalis, mis vastab 40 ml õllele või 16 ml veinile iga viaali kohta.

-2800 mg igas (7 ml) viaalis, mis vastab 70 ml õllele või 28 ml veinile iga viaali kohta.

-3200 mg igas (8 ml) viaalis, mis vastab 80 ml õllele või 32 ml veinile iga viaali kohta.

Ravim on kahjulik alkoholsõltuvusega patsientidele.

Sellega tuleb arvestada raseduse ja imetamise ajal, lastel ja kõrge riskirühma patsientidel, nt maksahaiguse või epilepsia korral.

Tuleb arvestada ravimi võimalike toimetega kesknärvisüsteemile.

Selles ravimpreparaadis sisalduv alkoholikogus võib muuta teiste ravimite toimet.

Selles ravimpreparaadis sisalduv alkoholikogus võib kahjustada teie autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.7).

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu näiteks tsüklosporiin, ketokonasool ja erütromütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

CYP3A4 inhibiitoritega kombineerimisel võib dotsetakseeli kõrvaltoimete esinemissagedus suureneda tingituna biotransformatsiooni aeglustumisest. Kui CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori (nt ketokonasool, itrakonasool, klaritromütsiin, indinaviir, nefasodoon, nelfinaviir, ritonaviir, sakvinaviir, telitromütsiin ja vorikonasool) samaaegset kasutamist ei saa vältida, tuleb tagada hoolikas kliiniline jälgimine ja ravi ajal CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitoriga võib olla vajalik dotsetakseeli annuse kohandamine (vt lõik 4.4). Farmakokineetika uuringus, kus 7 patsiendile manustati dotsetakseeli koos CYP3A4 tugevatoimelise inhibiitori ketokonasooliga, vähenes märkimisväärselt, so 49% võrra, puhastumine dotsetakseelist.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.

Docetaxel Teva Pharma sisaldab 400 mg etanooli igas ml-s kontsentraadis. Suuremate annuste korral (8 ml kontsentraati (160 mg) sisaldab 3,2 g etanooli) võib alkoholi kogus muuta teiste ravimite toimet.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel naistel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseeli rasedatele naistele manustamine põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge näidustuse olemasolul.

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada mitte rasestuda ja oma raviarsti rasestumisest viivitamatult informeerida.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas see eritub inimese rinnapiima. Sellest tulenevalt, kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal peab kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes oli dotsetakseelil genotoksiline toime ja dotsetakseel võib kahjustada meeste fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu soovitatakse dotsetakseeliga ravitavatel meestel mitte eostada last ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi ning enne ravi küsida nõu sperma konserveerimise kohta.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. Docetaxel Teva Pharma’s sisalduv alkoholi kogus võib kahjustada autojuhtimise või masinate käsitsemise võimet (vt lõik 4.4).

4.8Kõrvaltoimed

Kõikide näidustuste ohutusprofiili kokkuvõte

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:

-1312 ja 121 patsiendil, kes said monoteraapiana dotsetakseeli annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m.

-258 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.

-406 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.

-92 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja trastuzumabiga.

-255 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.

-332 patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).

-1276 patsiendil (744 ja patsienti uuringus TAX 316 ja 532 patsienti uuringus GEICAM 9805), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta).

-300 mao adenokartsinoomiga patsiendil (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas), kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5– fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

-174 ja 251 pea ja kaelapiirkonna vähiga patsiendil, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) COSTART ja MedDRA termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia

(< 500 rakku/mm) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam raskete kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged või mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks on õhetus, lööve koos kihelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Tõsiseid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4)

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Küünte raskeid kahjustusi iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 819,9 mg/m) hilines mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi monoteraapia korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja doksorubitsiiniga

Kõrvaltoimete tabel mitteväikerakk-kopsuvähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja tsisplatiiniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi kombineeritud ravi korral dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 ja trastuzumabiga

Südame häired

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64%

dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeenia, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja kapetsitabiiniga

Kõrvaltoimete tabel eesnäärmevähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ja prednisooni või prednisolooniga

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805) - ühendandmed

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX 316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired

Lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi uuringu (TAX 316) 84 patsiendist, kellel oli perifeerne sensoorne neuropaatia pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist järelkontrolliperioodil 10 patsiendil.

Südame häired

TAX 316 uuringu TAC rühma 26 patsiendil (3,5%) ja FAC rühma 17 patsiendil (2,3%) tekkis südame paispuudulikkus. Kõikidel patsientidel, va üks patsient igast rühmast, diagnoositi südame paispuudulikkus enam kui 30 päeva pärast ravi lõppu. TAC rühma kaks patsienti ja FAC rühma

4 patsienti surid südamepuudulikkuse tõttu.

GEICAM 9805 uuringu järelkontrolliperioodil tekkis südame paispuudulikkus 3 patsiendil (0,6%) TAC rühmas ja 3 patsiendil (0,6%) FAC rühmas. TAC rühma üks patsient suri dilateerunud kardiomüopaatia tõttu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

TAX 316 uuringu TAC rühma 687 patsiendil 744-st ja FAC rühma 645 patsiendil 736-st oli püsiv alopeetsia pärast keemiaravi lõppu kuni järelkontrolliperioodini.

Järelkontrolliperioodi lõpus (järelkontrolliperioodi kestuse mediaan oli 96 kuud) täheldati jätkuvat alopeetsiat TAC rühma 29 patsiendil (3,9%) ja FAC rühma 16 patsiendil (2,2%).

GEICAM 9805 uuringus püsis alopeetsia järelkontrolliperioodini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud) ning selle jätkumist täheldati 49 patsiendil (9,2%) TAC rühmas ja 35 patsiendil (6,7%) FAC rühmas. Uuringuravimiga seotud alopeetsia tekkis või süvenes järelkontrolliperioodil 42 patsiendil (7,9%) TAC rühmas ja 30 patsiendil (5,8%) FAC rühmas.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

TAX 316 uuringu 202 patsiendist, kellel oli amenorröa pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist järelkontrolliperioodil 121 patsiendil.

GEICAM 9805 uuringus püsis amenorröa järelkontrolliperioodini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud) ning selle jätkumist täheldati 18 patsiendil (3,4%) TAC rühmas ja 5 patsiendil (1,0%) FAC rühmas.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

TAX 316 uuringu TAC rühma 119 patsiendist, kellel oli perifeerne turse, täheldati selle jätkumist 19 patsiendil ja FAC rühma 23 patsiendist 4 patsiendil.

GEICAM 9805 uuringus jätkus lümfiturse 4 patsiendil 5-st TAC rühmas ja 1 patsiendil 2-st FAC rühmas pärast keemiaravi lõppu ning ei taandunud järelkontrolliperioodil (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud). Asteenia püsis järelkontrolliperioodini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud) ning selle jätkumist täheldati 12 patsiendil (2,3%) TAC rühma ja 4 patsiendil (0,8%) FAC rühmas.

Äge leukeemia / müelodüsplastiline sündroom

TAX 316 uuringu 10-aastase järelkontrolli lõpuks teatati ägedast leukeemiast TAC rühmas

4 patsiendil 744-st ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st. Müelodüsplastilisest sündroomist teatati TAC rühmas 2 patsiendil 744-st ja FAC rühmas 1 patsiendil 736-st.

GEICAM 9805 uuringu 10-aastase järelkontrolliperioodi lõpuks tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%) TAC rühmas. FAC rühmas ei teatatud ühestki juhust. Kummagi ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga pärast selle kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras.

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G-CSF-profülaktikaga või ilma (GEICAM 9805)

Kõrvaltoimete tabel mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häired

Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete tabel pea ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Turuletulekujärgne kogemus

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sh tsüstid ja polüübid)

On teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.

Närvisüsteemi häired

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired

Harva on teatatud müokardi infarktist.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägedast respiratoorse distressi-sündroomist, mõnedel juhtudel interstitsiaalsest pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, pulmonaalsest fibroosist ja hingamispuudulikkusest, mis mõnikord lõppesid surmaga. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosne luupus ja bulloossed lööbed nagu multiformne erüteem, Stevensi-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalnekrolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. Mõnedel juhtudel on täheldatud püsivat alopeetsiat.

Neerude ja kuseteede häired

Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja seedetraktihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusdermatiidist.

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetus- ja toitumishäired

Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seotud dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

4.9Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: kasvajavastased ained, ATC kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise. Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes analüüsides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316) Paljukeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist

opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati

1491 patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m, või FAC ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras.

Teostati kaks vaheanalüüsi ja üks lõppanalüüs. Esimene vaheanalüüs oli plaanitud 3 aastat pärast poolte uuritavate kaasamist uuringusse. Teine vaheanalüüs tehti pärast 400 haigusvaba elulemusjuhu registreerimist, mille tulemusena oli järelkontrolli kestuse mediaan 55 kuud. Lõppanalüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10. aasta järelkontrollivisiidini (välja arvatud DFS juhud või kui patsiendid langesid järelkontrollist varem välja). Efektiivsuse esmane tulemusnäitaja oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teisene tulemusnäitaja oli üldine elulemus (OS).

Lõppanalüüs tehti järelkontrolli tegeliku mediaankestusega 96 kuud. TAC ravihaaras oli haigusvaba elulemus märkimisväärselt pikem võrreldes FAC ravihaaraga. 10 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras oluliselt madalam kui FAC ravihaaras (vastavalt 39% vs 45%), st absoluutse riski vähenemine 6% (p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli oluliselt tõusnud, võrreldes FAC ravihaaraga (vastavalt 76% vs 69%), st surmariski absoluutne vähenemine 7% võrra (p = 0,002).Lümfisõlmede haaratuse astme 4+ korral ei olnud haigusevaba elulemuse (DFS) ja üldise elulemuse (OS) puhul täheldatud kasu statistiliselt oluline, mistõttu jäi TAC kasu/riski positiivne suhe lümisõlmede haaratuse astme 4+ korral lõppanalüüsis täielikult tõestamata.

Üldiselt näitavad uuringutulemused TAC-i kasu/riski suhte positiivsust FAC suhtes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras.

Opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi (GEICAM 9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähk koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus > 2 cm ja/või negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2...3. aste) ja/või vanus < 35 aastat) randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini

50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC ravihaaras) või doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseeli manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G-CSF-iga muudeti kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast profülaktikat G-CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+ ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Tehti üks esmane analüüs ja üks kaasajastatud analüüs. Esmane analüüs tehti, kui kõikide patsientide järelkontroll oli kestnud üle 5 aasta (järelkontrolli mediaanne kestus oli 77 kuud). Kaasajastatud analüüs tehti, kui kõik patsiendid olid jõudnud 10 aasta kontrollvisiidini (järelkontrolli mediaanne kestus oli 10 aastat ja 5 kuud) , v.a DFS juhtudel ja järelkontrolli varasemal katkemisel. Esmaseks tulemusnäitajaks oli haigusvaba elulemus (DFS) ja teiseseks tulemusnäitajaks oli üldine elulemus (OS).

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientidel oli haigusvaba elulemus oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%, võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI: 0,49...0,93; p=0,01). Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes relapsi risk TAC-ravi saanud patsientidel 16,5%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,84; 95% CI (0,65...1,08), p = 0,1646). DFS andmed ei erinenud statistilisel olulisel määral, kuid olid seotud positiivse suundumusega TAC kasuks.

Kui jälgimisperioodi mediaanne kestus oli 77 kuud, leiti, et TAC ravihaara patsientide üldine elulemus (OS) oli oluliselt pikem; TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46...1,26; p=0,29). OS jaotumine 2 rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

Järelkontrolliperioodil mediaanse kestusega 10 aastat ja 5 kuud vähenes surma risk TAC-ravi saanud patsientidel 9%, võrreldes FAC-ravi saanutega (riskide suhe = 0,91; 95% CI: 0,63...1,32).

Ajahetkel, kui järelkontrolliperiood oli kestnud 8 aastat, oli elulemuse määr TAC ravihaaras 93,7% ja FAC ravihaaras 91,4% ning ajahetkel 10 aastat oli see TAC ravihaaras 91,3% ja FAC ravihaaras 89%.

TAC positiivne kasu/riski suhe FAC suhtes ei muutunud.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti esmases analüüsis (järelkontrolliperioodi mediaanne kestus 77 kuud) eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel (vt allolev tabel).

Alarühmade analüüs - lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantravi (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikem kui FAC-ravi korral.

Teostati täiendav alagruppide analüüs haigusvaba elulemuse kohta patsientidel, kes vastavad 2009. a. St. Gallen’i keemiaravi kriteeriumitele – (ITT populatsioon), mille tulemused on esitatud alljärgnevalt

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

FAC = 5-fluorouratsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

CI = usaldusvahemik; ER = östrogeenretseptor

PR = progesterooniretseptor

A ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseeli monoteraapia

Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga

(75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus

(19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud paljukeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).

Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m) ja dotsetakseeli (75 mg/m) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.

-Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga,

p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).

-Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam rasket neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT omaga, enam rasket aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust ≥ 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (kongestiivne südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset südamepuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt keemiaravi mittesaanud HER2-üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m) monoteraapiana või kombinatsioonis trastuzumabiga. Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

1 Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat) 2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus

128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt keemiaraviga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs

7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud ravimeid (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga.

Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB või IV staadiumi mitteväikerakk- kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks keemiaravi. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1- tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15.,

22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

*: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:

-dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,

-dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6-nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,

-mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.

Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:

†Stratifitseeritud logaritmiline astak test *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati paljukeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis

Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

-Induktsioon kemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 323). Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said

75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel

4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT) . Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat

ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni

66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs

8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust

* Cox’i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest

*** Chi-ruut test

Elukvaliteedi näitajad

TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu ravile.

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna lamerakk-kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina

1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon keemiaravi viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30% võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54…0,90) üldise keskmise 41,9-kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56…0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust * kohandamata logaritmiline astaktest

** kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks

***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav

5.2Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase

3,7 mikrogrammi/ml, vastav AUC oli 4,6 h. mikrogrammi/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.

Patsientide erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (CMAX ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikat.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil

12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6.FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1Abiainete loetelu

Veevaba sidrunhape

Povidoon

Polüsorbaat 80

Veevaba etanool

6.2Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus 6.6.

6.3Kõlblikkusaeg

Avamata viaal:

2 aastat.

Pärast esmast avamist:

Kõik viaalid on ühekordseks kasutamiseks ja tuleb avamise järgselt otsekohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, vastutab selle säilitamisaja ja -tingimuste eest kasutaja.

Lahjendatud lahus:

Vastavalt soovitustele (50 mg/ml (5%) glükoosi infusioonilahuses ja 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahuses) lahjendatud lahuse (0,74 mg/ml) keemilis-füüsikaline stabiilsus on tõestatud

3 päeva jooksul valguse eest kaitstult, temperatuuril 2°C…8°C ja 8 tunni jooksul mitte-PVC-kottides normaalsetes valgustingimustes temperatuuril 25°C .

Mikrobioloogilise saastatuse vältimiseks tuleb ravim kohe ära kasutada. Kui ravimit ei kasutata kohe, on kõlblikkusaeg ja säilitamistingimused kasutaja vastutusel ega tohiks tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

Dotsetakseeli lahus on üleküllastunud, mistõttu selles võib ajapikku toimuda kristalliseerumine. Kristallide tekke korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

6.4Säilitamise eritingimused

Avamata viaal:

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult. Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.

Säilitamistingimused pärast viaali avamist ja ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

6.5Pakendi iseloomustus ja sisu

Värvitu I tüüpi klaasist viaal, mis on suletud bromobutüülkummist korgiga (tüüp I) ja polüpropüleenkettaga alumiiniumkaanega. Viaal võib, kuid ei pruugi olla kaitsvas kileümbrises.

Pakendi suurused:

1 x 1 ml üheannuseline viaal

1 x 4 ml üheannuseline viaal

1 x 7 ml üheannuseline viaal

1 x 8 ml üheannuseline viaal

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Docetaxel Teva Pharma on kasvajatevastane aine, mille käsitsemisel ning lahuste valmistamisel tuleb sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega olla ettevaatlik. Tsütotoksilisi aineid võib kasutamiseks ette valmistada ainult personal, kes on saanud vastava koolituse selliste preparaatide ohutuks käsitlemiseks. Järgida tuleb tsütotoksiliste ainete käitlemisel kehtivaid kohalikke juhendeid. Soovitatav on kasutada kindaid. Kui Docetaxel Teva Pharma kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku nahaga, pesta otsekohe põhjalikult seebi ja veega. Kui Docetaxel Teva Pharma kontsentraat või infusioonilahus puutub kokku limaskestadega, loputada otsekohe ja põhjalikult veega.

Infusioonilahuse valmistamine

Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib olla vajalik rohkem kui üks viaal Docetaxel Teva Pharma 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati. Arvestades patsiendile vajalikku annust milligrammides, tõmmake nõelaga varustatud gradueeritud süstla abil aseptililiselt nõutav kogus

20 mg/ml dotsetakseeli kontsentraati vastavast arvust viaalidest. Näiteks 140 mg dotsetakseeli annuse jaoks on tarvis 7 ml Docetaxel Teva Pharma 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati.

Kui annus jääb alla 192 mg, süstige vajaminev kogus Docetaxel Teva Pharma 20 mg/ml infusioonilahuse kontsentraati 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas 50 mg/ml (5%) glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust. Kui vajalik annus on suurem kui 192 mg dotsetakseeli, kasutage suurema mahuga infusioonilahust kui 250 ml, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segage infusioonilahus infusioonikotti või -pudelit pööravate liigutustega käte vahel. Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi lahjendamist vt lõik 6.3.

Lahjendatud lahus tuleb aseptiliselt manustada 1-tunnilise infusioonina toatemperatuuril ja normaalse valguse tingimustes.

Manustamine

Manustamisjuhendit vt lõigust 4.2.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt manustatavate ravimitega tuleb preparaati hinnata visuaalselt enne kasutamist ning sadet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.

Kasutamata jäänud ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7.MÜÜGILOA HOIDJA

Teva Pharma B.V.

Swensweg 5

2031 GA Haarlem

Holland

8.MÜÜGILOA NUMBER

9.ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 26.05.2014

10.TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Jaanuar 2017