Dotsetakseel mylan 40mgml - inf conc 40mg / 1ml 0,5ml n1; 2ml n1 - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1.RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dotsetakseel Mylan 40 mg/ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2.KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga Dotsetakseel Mylan infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 40mg/ml dotsetakseeli (veevaba).

Kontsentraadiviaali sisu lahustatakse lahusti viaali sisuga, et saavutada veevaba dotsetakseeli kontsentratsioon 10 mg/ml.

INN. Docetaxelum

Abiaine: Iga üheannuseline lahusti viaal sisaldab 13% (massi/mahu) veevaba etanooli süstevees. Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3.RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.

Kontsentraat on selge värvitu kuni kahvatukollane viskoosne lahus. Lahusti on värvitu lahus.

4.KLIINILISED ANDMED

4.1Näidustused

Rinnanäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud adjuvantraviks:

•opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientidel;

•opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientidel.

Opereeritava lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähiga patsientide puhul tuleb adjuvantravi kasutamisel piirduda patsientidega, kellele võib teha keemiaravi varases staadiumis rinnanäärmevähi esmaseks raviks vastavalt rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada ainult tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi, mao ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide koloonia kasvufaktorit (G–CSF) vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.

Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Opereeritava lümfisõlm-siiretega ja lümfisõlm-siireteta rinnanäärmevähi adjuvantravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m², manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m² ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m² 6 ravitsükli (TAC skeem) jooksul 3–nädalaste vahedega (vt “Annuste kohandamine ravi käigus”). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m². Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m²).

Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga 3 nädala järel. Trastuzumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m² iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m² kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Varem kemoteraapiat mittesaanud mitteväikerakk-kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m², millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m² kestusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav

annus 75 mg/m² monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m². Pidevalt manustatakse 5 mg prednisooni või prednisolooni suukaudselt kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m², manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m², manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5–fluorouratsiil 750 mg/m² päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratatsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt “Annuse korrigeerimine ravi käigus”).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratatsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Profülaktiliselt võib manustada granulotsüütide koloonia kasvufaktorit (G–CSF) vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravirühma patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)Peajakaelapiirkonna mitteopereeritavalokaalseltlevinudlamerakulisekartsinoomi(SCCHN)induktsioonravikson dotsetakseelisoovitatavannus75mg/m²1–tunniseinfusioonina,millelejärgnebtsisplatiini annus75mg/m²1tunnijooksul1.päevaljaseejärelpüsiinfusioonina5–fluorouratsiili annus750mg/m²päevas,viispäeva.Raviskeemikorratakse3–nädalastevahedega4tsüklit. Pärastkemoteraapiatpeavadpatsiendidsaamakiiritusravi.

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnebkemoradioteraapia(TAX324)Peajakaelapiirkonna lokaalseltlevinud(tehniliseltmitte-eemaldatav,kirurgiliseravivõimalikkusväike,eesmärgiks organitesäästmine)lamerakulisekartsinoomiga(SCCHN)patsientideinduktsioonravikson dotsetakseelisoovitatavannus75mg/m²1–tunniseinfusioonina1.päeval,millelejärgneb tsisplatiiniannus100mg/m²,manustatuna30-minutilisekuni3-tunniseinfusiooninaja seejärelpüsiinfusioonina5–fluorouratsiiliannus1000mg/m²päevas1.päevast4.päevani. Sedaraviskeemikorratakse3–nädalastevahedega3tsüklit.Pärastkemoteraapiatpeavad

patsiendidsaamakemoradioteraapiat.

Tsisplatiinija5–fluorouratsiiliannusekohandamistvtvastavastravimiomadustekokkuvõttest.

Annusekorrigeerimineravikäigus

Üldised juhised

Dotsetakseelivõibmanustada,kuineutrofiilidearvon≥1500rakku/mm3.Patsientidel,kellel dotsetakseelravikäigusonesinenudkasfebriilneneutropeenianeutrofiilidearvuga<500mm3 rohkemkuinädalajooksul,raskedvõikumulatiivsednahareaktsioonidvõiraskeperifeerne neuropaatia,tuleksdotsetakseeliannustvähendadaannuselt100mg/m²annuseni75mg/m²,ja/või annuselt75mg/m²annuseni60mg/m².Kuipatsiendilpüsivadeelpoolmainitudreaktsioonidka annusega60mg/m²,tulebravikatkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Patsientidel,kessaavadrinnanäärmevähiadjuvantravidotsetakseeli,doksorubitsiinija tsüklofosfamiidiga(TAC),peabkaalumaesmastprofülaktikatG-CSF-iga.Patsientidel,kelleltekib febriilneneutropeeniaja/võineutropeenilineinfektsioon,peabdotsetakseeliannustkõikides järgnevatesravitsüklitesvähendamaannuseni60mg/m2(vtlõigud4.4ja4.8).3.või4.raskusastme stomatiidiesinemiselpeabannustvähendamaannuseni60mg/m².

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

Patsientidel,kessaidesialgu75mg/m²dotsetakseelikombinatsioonistsisplatiinigajakellel trombotsüütidemadalseiseelmisestsüklisoli<25000rakku/mm3võipatsientidel,kellelesines

febriilsetneutropeeniatvõiraskeidmittehematoloogilisikõrvaltoimeid,tulebdotsetakseeliannust järgmistestsükliteslangetada65mg/m²-ni.Tsisplatiiniannusemuutmisekohtavtvastavatravimi omadustekokkuvõtet.Kombinatsioon kapetsitabiiniga

•Kapetsitabiiniannusekohandamisekohtainformatsioonisaamiseksvtkapetsitabiini ravimiomadustekokkuvõtet.

•Kuipatsiendiltekibesimestkorda2.raskusastmetoksilisus,miseiolemöödunudkajärgmise dotsetakseeli/kapetsitabiinimanustamiseajaks,tulebraviedasilükata,kunitoksilisuslangeb raskusastmeni0…1ningjätkata100%algannusega.

•Kuipatsiendiltekibteistkorda2.raskusastmetoksilisusvõitekibesimestkorda3. raskusastmetoksilisusükskõikmisajalravitsüklijooksul,tulebraviedasilükatakuni toksilisuslangebraskusastmeni0…1ningjätkatadotsetakseeliannusega55mg/m².

•Kuitoksilisustekibuuestivõitekib4.raskusastmetoksilisus,tulebravi dotsetakseeligalõpetada.

Trastuzumabiannusekohandamisekohtainformatsioonisaamisekslugegetrastuzumabi ravimiomadustekokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

KuivaatamataG–CSFmanustamiseletekibfebriilneneutropeenia,prolongeeritudneutropeeniavõi neutropeenilineinfektsioon,peabdotsetakseeliannustvähendamaannuselt75mg/m²annuseni60 mg/m².Kuiseejäreltekivadtüsistunudneutropeeniaepisoodid,peabannustvähendamaannuselt60 mg/m²annuseni45mg/m².4.raskusastmetrombotsütopeeniakorralpeabdotsetakseeliannust vähendamaannuselt75mg/m²annuseni60mg/m².Patsienteeitohiravidajärgnevatedotsetakseeli tsüklitegakunineutrofiilidearvontaastunudtasemele>1500rakku/mm3 jatrombotsüütidearv> 100000rakku/mm.Nimetatudtoksilisusnähtudepüsimiseltulebravikatkestada.(Vtlõik4.4).Annuse kohandamisesoovitusedpatsientidele,kelleravimiseldotsetakseeligakombinatsioonistsisplatiinija 5–fluorouratsiiliga(5–FU)ilmnebtoksilisus:

Tsisplatiinija5–fluorouratsiiliannusekohandamistvtvastavastravimiomadustekokkuvõttest. OlulisetähtsusegaSCCHNuuringutessoovitatipatsientidele,kelleltekkistüsistunudneutropeenia (k.a.kauakestevneutropeenia,febriilneneutropeeniavõiinfektsioon),kasutadaG–CSF-i profülaktilisekskaitseks(nt6…15päeval)kõigisjärgnevatesravitsüklites.

Patsientideerirühmad:

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseelimonoteraapiaannuse100mg/m²farmakokineetilisteleandmeteletuginedes, soovitataksepatsientidele,kellelontõusnudniitransaminaasideaktiivsus(ALATja/võiASAT)enam kui1,5kordaülenormivahemikuülemisepiiri(ULN)kuikaalkaalnefosfataasenamkui2,5korda üleULN-i,dotsetakseeliannust75mg/m²(vtlõigud4.4ja5.2).Patsientidele,kelleseerumi bilirubiinisisaldusonkõrgemkuiULNja/võiALATjaASATonenamkui3,5kordasuuremkuiULN ningalkaalsefosfataasiaktiivsusenamkui6kordakõrgemkuiULN,eisaaannusevähendamist soovitadajadotsetakseelieitohiksneilpatsientidelkasutada,v.ajuhul,kuiseeonrangeltnäidustatud. Olulisetähtsusegakliinilisseuuringussemaoadenokartsinoomikombinatsioonravikstsisplatiinija 5-fluorouratsiiligaeikaasatudpatsiente,kelleALATja/võiASATväärtusolienamkui1,5korda suuremkuiULNkoosalkaalsefosfataasiväärtusegaenamkui2,5kordaULNjabilirubiiniväärtusega

enamkui1kordaULN;nimetatudpatsientidepuhuleisaaannusevähendamistsoovitadaning dotsetakseelieitohikasutada,v.akuiseeonrangeltnäidustatud.Puuduvadandmeddotsetakseeli kasutamisekohtamaksakahjustusegapatsientidelosanateistenäidustustekombinatsioonravist.

Lapsed

Dotsetakseeliefektiivsusjaohutusnasofarüngeaalsekartsinoomiravis1kuukuni18aastavanustel lastel eioleveelkindlakstehtud.Dotsetakseelikasutaminelasteleioleasjakohanerinnanäärmevähi, mitteväikerakk-kopsuvähi,eesnäärmevähi,maovähiningpea-jakaelapiirkonnavähikorral,välja arvatudIIjaIIItüüpivähediferentseerunudnasofarüngeaalnekartsinoom.

Eakad

Sellepatsientiderühmafarmakokineetiliseleanalüüsiletuginedeseioleerijuhiseidkasutamiseks eakatel.Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on 60–aastasteljavanematelpatsientidelsoovitatav kapetsitabiinialgannustvähendada75%-ni(vtkapetsitabiiniravimiomadustekokkuvõtet).

4.3Vastunäidustused

Ülitundlikkustoimeainevõilõigus6.1loetletudmistahesabiainetesuhtes. Dotsetakseelieitohikasutadapatsientidel,kelleneutrofiilidearvon<1500rakku/mm-s.

Dotsetakseelieitohikasutadaraskemaksakahjustusegapatsientidel,sestsellekohtapuuduvad andmed(vtlõigud4.2ja4.4).

Kehtivadkateisteravimitevastunäidustused,kuineidkasutataksekombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärmevähijamitteväikerakk-kopsuvähikorralvõibvedelikuretentsiooniesinemistjaraskust ningülitundlikkusreaktsioonideraskustvähendadapremedikatsioonsuukaudsetekortikosteroididega, nt16mgdeksametasooniööpäevas(8mg2kordaööpäevas)kolmepäevajooksul,alustadesükspäev ennedotsetakseelimanustamist,juhulkuiseeeiolevastunäidustatud.Eesnäärmevähikorralon premedikatsiooniks8mgdeksametasoonisuukaudselt12tundi,3tundija1tundennedotsetakseeli infusiooni(vtlõik4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseelikõigesagedasemkõrvaltoimeonneutropeenia.Neutrofiilidemadalseisumediaan esines7päeval,enteelnevaltagressiivsetravisaanudpatsientidelvõibseeintervallollakalühem. Kõikideldotsetakseeligaravitavatelpatsientideltulekssagelitehatäisvereanalüüse.Dotsetakseelravi võibjätkata,kuipatsientideneutrofiilidetaseontaastunud1500võienamarakunimm3 kohta(vtlõik 4.2).

Juhul,kuidotsetakseeliravikuuriajaltekibraskeneutropeenia(<500rakku/mm3 7päevavõi kauem),soovitataksejärgnevateravikuuridejaoksannustvähendadavõivõttatarvitusele asjakohasedsümptomaatilisedabinõud(vtlõik4.2).

G–CSF-iprofülaktiliselmanustamiselpatsientidele,kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli, tsisplatiinija5–fluorouratsiiliga(TCF),tekkisidfebriilneneutropeeniajaneutropeenilineinfektsioon harvem.TCF-ravisaavatelepatsientidelepeabmanustamaprofülaktiliseltG–CSF-i,etvähendada tüsistunudneutropeenia(febriilneneutropeenia,kauakestevneutropeeniavõineutropeeniline infektsioon)ohtu.TCF-ravisaavaidpatsientepeabhoolikaltjälgima(vtlõigud4.2ja4.8). Patsientidel,kessaidraviksdotsetakseelikombinatsioonisdoksorubitsiinijatsüklofosfamiidiga (TAC),olifebriilseneutropeeniaja/võineutropeeniliseinfektsioonitekkesagedusmadalam,kui patsiendidsaidesmastprofülaktikatG-CSF-iga.Patsientidel,kessaavadrinnanäärmevähi adjuvantraviTACskeemialusel,peabkaalumaesmastprofülaktikatG-CSF-iga,etvähendada tüsistunudneutropeenia(febriilneneutropeenia,pikaleveninudneutropeeniavõineutropeeniline infektsioon)ohtu.TAC-ravisaavaidpatsientepeabhoolikaltjälgima(vtlõigud4.2ja4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsientetulebülitundlikkusreaktsioonidesuhteshoolikaltjälgida,eritiesimesejateiseinfusiooniajal. Ülitundlikkusreaktsioonidvõivadtekkidamõneminutijooksulpärastdotsetakseeliinfusioonialgust,

mistõttukäepärastpeaksidolemavahendidhüpotensioonijabronhospasmiraviks. Ülitundlikkusreaktsioonideesinemiseleinõuakergemadsümptomidnagupunetusvõilokaalsednaha reaktsioonidravikatkestamist.Sanasagavajavadraskedreaktsioonidnaguraskehüpotensioon, bronhospasmvõigeneraliseerunudlööve/erüteemviivitamatutdotsetakseelravikatkestamistja vastavatravi.Patsientidele,kellelontekkinudraskedülitundlikkusreaktsioonid,eitohiksdotsetakseeli uuestimanustada.

Nahareaktsioonid

Täheldatudonlokaalsetnahaerüteemijäsemetel(peopesadjajalatallad)jatursetjärgneva deskvamatsiooniga.Esinenudonkatõsiseidsümptomeidnagulöövekoosjärgneva deskvamatsiooniga,misonpõhjustanuddotsetakseelravikatkestamisevõilõpetamise(vtlõik4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente,kellelesinebraskevedelikupeetus(pleuraefusioon,perikardiefusioonjaastsiit),tuleb hoolikaltjälgida.

Maksakahjustusegapatsiendid

Dotsetakseelimonoteraapiatannuses100mg/m²saavatelpatsientidel,kelleseerumitransaminaaside aktiivsus(ALATja/võiASAT)onenamkui1,5kordakõrgemkuiULNjaseerumialkaalsefosfataasi aktiivsusonenamkui2,5kordakõrgemkuiULN,onsuuremrisksellisterasketekõrvaltoimete tekkeksnagutoksilinesurm,shsepsis,mao-seedetraktiverejooks,misvõibviiasurmani,febriilne neutropeenia,infektsioonid,trombotsütopeenia,stomatiit,asteenia.Seetõttusoovitatakse maksafunktsioonikõrgenenudnäitajategapatsientideledotsetakseeliannust75mg/m²ja maksafunktsiooninäitajaidtuleb määrataravi algusesning igaravitsüklieel(vt lõik 4.2).Patsientidele, kelleseerumibilirubiinisisaldusonkõrgemkuiULNja/võiALATjaASATonenamkui3,5korda suuremkuiULNningalkaalsefosfataasiaktiivsusenamkui6kordakõrgemkuiULN,eisaaannuse vähendamistsoovitadajadotsetakseelieitohiksneilpatsientidelkasutada,v.ajuhul,kuiseeonrangelt näidustatud.Olulisetähtsusegakliinilisseuuringussemaoadenokartsinoomikombinatsioonraviks tsisplatiinija5-fluorouratsiiligaeikaasatudpatsiente,kelleALATja/võiASATväärtusolienamkui 1,5kordasuuremkuiULNkoosalkaalsefosfataasiväärtusegaenamkui2,5kordaULNjabilirubiini väärtusegaenamkui1kordaULN;nimetatudpatsientidepuhuleisaaannusevähendamistsoovitada ningdotsetakseelieitohikasutada,v.akuiseeonrangeltnäidustatud.Puuduvadandmeddotsetakseeli kasutamisekohtamaksakahjustusegapatsientidelkombinatsioonraviosanateistelnäidustustel.

Neerukahjustusegapatsiendid

Puuduvadandmeddotsetakseelikasutamisekohtaneerufunktsiooniraskekahjustusegapatsientidel.

Närvisüsteem

Raskeperifeerseneurotoksilisusetekkimiseltulebannustvähendada(vtlõik4.2).

Kardiaalnetoksilisus

Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonravisaavatelpatsientidelontäheldatud südamepuudulikkuseteket,eritikuipatsientoneelnevaltsaanudantratsükliini(doksorubitsiinivõi epirubitsiini)sisaldavatkemoteraapiat.Tekkivsüdamepuudulikkusvõibollamõõdukaskuniraske javõiblõppedasurmaga(vtlõik4.8).

Kuipatsiendilkaalutaksekombinatsioonravialustamistdotsetakseelijatrastuzumabigapeabhindama patsiendisüdameseisundit.Ravikäigus(ntiga3kuujärel)peabpatsientidesüdamefunktsiooni jälgima,avastamakspatsiente,kellelvõibtekkidasüdamefunktsioonihäire.Täpsematinformatsiooni saabtrastuzumabiravimiomadustekokkuvõttest.

MuudRaviajalpeavadniimehedkuinaisedkasutamarasestumisvastaseidvahendeid.Mehedpeavad nendekasutamistjätkamakavähemaltkuuskuudpärastravilõppu(vtlõik4.6).

Täiendavadhoiatusedseoseskasutamisegarinnanäärmevähiadjuvantraviks

Tüsistunud neutropeenia

Kuipatsiendiltekibkomplitseerunudneutropeenia(kauakestevneutropeenia,febriilneneutropeenia võiinfektsioon),peabkaalumaG–CSF-imanustamistjaannusevähendamist(vtlõik4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomidnaguvarajanekõhuvalujakõhupiirkonnahellus,palavik,diarröakooskaasneva neutropeeniagavõiilmaselletavõivadollaraskegastrointestinaalsetoksilisusevarajasteks ilminguteks,vajadeskohesthinnangutjaravi.

Südame paispuudulikkus

Raviajalningsellelejärgnevalperioodilpeabpatsientejälgimasüdamepaispuudulikkusesümptomite tekkesuhtes.

Leukeemia

Dotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidikombinatsioonravi(TAC)saanudpatsientidelon hilinenudmüelodüsplaasiavõimüeloidseleukeemiaohutõttuvajalikhematoloogilinejärelkontroll.

Patsiendid 4+ lümfisõlmede haaratusega

TACkasu/riskisuhe4+lümfisõlmedehaaratusekorraljäiteostatudvaheanalüüsislõplikultvälja selgitamata(vtlõik5.1).

Eakad

Puudubteavedotsetakseelikasutamisekohtakombinatsioonisdoksorubitsiinija tsüklofosfamiidigaüle70–aastastelpatsientidel.

Eesnäärmevähiuuringusmanustatidotsetakseeliigakolmenädalajärel333patsiendile,kellest209 vanusolivähemalt65aastatja68vanusoliüle75aasta.Dotsetakseelimanustamiseligakolme nädalajärelilmnesidküüntemuutusedüle65aastavanustelpatsientidel≥10%kõrgemasagedusega kuinoorematelpatsientidel.Palavik,diarröa,anoreksiajaperifeerneturseilmnesid≥10%kõrgema sagedusegaüle75aastavanustelpatsientidel,võrreldesalla65aastavanustepatsientidega.

300patsiendist(221patsientiuuringuIIIfaasisja79patsientiIIfaasis),kesosalesidmaovähi kombinatsioonraviuuringusdotsetakseeli,tsisplatiinija5–fluorouratsiiliga,olid74patsientivähemalt 65aastasedja4patsientivähemalt75aastased.Rasketekõrvaltoimeteesinemissagedusolieakatel patsientidelsuuremkuinoorematel.65aastastelvõivanematelpatsientidelolijärgnevate kõrvaltoimete(kõikraskusastmed)esinemissagedus≥10%suuremkuinoorematelpatsientidel: letargia,stomatiit,neutropeenilineinfektsioon.TCF-ravisaavaideakaidpatsientepeabhoolikalt jälgima.

Seeravimsisaldabväikestkogust,vähemkui100mg,etanooli(alkohol)annusekohta.Seeravim sisaldab13mahuprotsentietanooli(alkohol),s.tkuni152,1mgannusekohta,misonekvivalentne3 mlõllevõi1,3mlveinigaannusekohta.Kahjulikinimestele,keskannatavadalkoholismiall.Sellega tulebarvestadarasedatevõirinnagatoitvatenaiste,lastejakõrgeriskigrupigapatsientidepuhul,nt patsiendidkellelonmaksahaigusvõiepilepsia.

4.5Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringudonnäidanud,etdotsetakseelimetabolismivõibmõjutadasellisteainetesamaaegne manustamine,misindutseerivad,inhibeerivadvõimidametaboliseerib(jaseetõttuvõibensüümi konkureerivaltinhibeerida)tsütokroomP4503A,nagunäitekstsüklosporiin,terfenadiin,ketokonasool, erütromütsiinjatroleandomütsiin.Seetõttutulebollatähelepanelik,kuipatsienteravitakse samaaegseltnenderavimitega,kunaonohtmärkimisväärsetekoostoimetetekkeks.

Dotsetakseelseondubsuurelmääralvalkudega(>95%).Kuigivõimalikkuin vivo dotsetakseeli koostoimetsamaaegseltmanustatudravimitegaeioleametlikultuuritud,eimõjutanudin vitro koostoimetugevaltvalgugaseonduvateühenditeganaguerütromütsiin,difenhüdramiin,propranolool, propafenoon,fenütoiin,salitsülaat,sulfametoksasooljanaatriumvalproaatdotsetakseeliseondumist valkudega.Samutieimõjutanuddeksametasoondotsetakseeliseondumistvalguga.Dotsetakseelei mõjutanuddigitoksiiniseondumist.

Dotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidikoosmanustamineeimõjutanudnende farmakokineetikat.Piiratudandmedühestkontrollimatauuringustviitasiddotsetakseelija karboplatiinikoostoimele.Dotsetakseeligakombineeridesolikarboplatiinikliirensligikaudu50% kõrgemvarasemaltkarboplatiinimonoteraapiakorralesinenust.

Prednisooni toimet dotsetakseelifarmakokineetikale uuriti metastaatiliseeesnäärmevähiga patsientidel. DotsetakseelmetaboliseeritakseCYP3A4pooltjaprednisoonindutseeribteadaolevaltCYP3A4.

Prednisoonilpuudusdotsetakseelifarmakokineetikalestatistiliseltolulinetoime. Dotsetakseelipeabmanustamaettevaatusegapatsientidele,kessaavadtugevatoimelisiCYP3A4

inhibiitoreid(ntproteaasiinhibiitoridnaguritonaviir,seenevastaseidaineidnaguketokonasoolvõi

itrakonasool).Ravimitekoostoimeteuuringketokonasoolijadotsetakseelisaavatelpatsientidelnäitas, etdotsetakseelikliirenskahanesketokonasoolitõttupoolevõrra,ilmseltseetõttu,etdotsetakseeli metabolismtoimubpeamiseltCYP3A4kaudu.Dotsetakseelitaluvusvõibisegiväiksemateannustega väheneda.

4.6Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Kontratseptsioonmeesteljanaistel:

Dotsetakseeliraviajaljakuni6kuudpärastravilõppupeavadniimees-kuinaispatsiendidkasutama rasestumisvastaseidvahendeid(vtlõik4.4).KuipatsientrasestubDotsetakseelMylan’ikasutamise ajal,tulebtalleselgitadapotentsiaalseidohtelootele.

Rasedus:

Dotsetakseelikasutamisekohtarasedatelonandmeidebapiisavalt.Arvatakse,etdotsetakseeli manustamineraseduseajalpõhjustabraskeidväärarendeid.Uuringudloomadelonnäidanudtoimeid viljakusele(vtlõik5.3).DotsetakseelMylan’ieitohikasutadaraseduseajal,v.akuikliinilineseisund nõuabemaravimistdotsetakseeliga.

Imetamine:

Eioleteada,kasdotsetakseeleritubinimeserinnapiima.Kunaesinebohtkõrvaltoimetetekkeks imikutel,tulebrinnagatoitminedotsetakseelraviajakskatkestada.

Fertiilsus:

Mittekliiniliseduuringudonnäidanud,etdotsetakseelilongenotoksilinetoimeningseevõibmõjutada meheviljakust(vtlõik5.3).Selleasjakohasusinimesteleioleteada.

4.7Toime reaktsioonikiirusele

Ravimitoimekohtaautojuhtimiselejamasinatekäsitsemisevõimeleeioleuuringuidläbi viidud.

4.8Kõrvaltoimed

Kõrvaltoimeid,midapeetaksevõimalikultvõitõenäoliseltdotsetakseelimanustamisegaseotuks,on saadud:

•1312ja121patsiendil,kessaidmonoteraapiatdotsetakseeligaannusesvastavalt100mg/m²ja 75mg/m².

•258patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijadoksorubitsiiniga.

•406patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijatsisplatiiniga.

•92patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijatrastuzumabiga

•255patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijakapetsitabiiniga.

•332patsiendil,kessaidkombinatsioonravidotsetakseelijaprednisoonivõi prednisolooniga(esitatudonravigaseotudkliiniliseltolulisedkõrvaltoimed).

•1276patsiendil(744patsientiuuringusTAX316ja316patsientiuuringusGEICAM9805), kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidiga(esitatudon andmedravigaseotudkliiniliseltolulistekõrvaltoimetekohta).

•300maoadenokartsinoomigapatsiendil(221patsientiuuringuIIIfaasisja79patsienti uuringuIIfaasis),kessaidkombinatsioonravidotsetakseeli,tsisplatiinija 5–fluorouratsiiliga(esitatudonravigaseotudkliinilisttähtsustomavadkõrvaltoimed).

•174ja251peajakaelapiirkonnavähigapatsiendil,kessaidkombinatsioonravil dotsetakseeli,tsisplatiinija5-fluorouratsiiliga(esitatudonravigaseotudkliinilisttähtsust

omavadkõrvaltoimed).

KõrvaltoimetekirjeldamiselonkasutatudNCIüldisitoksilisusekriteeriume(3.raskusaste=G3;3…4. raskusaste=G3/4;4.raskusaste=G4)jaCOSTARTjaMedDRAtermineid.Sagedusedon määratletudjärgmiselt:vägasage(≥1/10),sage(≥1/100kuni<1/10);aegajalt(≥1/1000kuni< 1/100);harv(≥1/10000kuni<1/1000);vägaharv(<1/10000),teadmata(eisaahinnata olemasolevateandmetealusel).Igasesinemissagedusegrupisonkõrvaltoimedtoodudtõsiduse vähenemisejärjekorras.

Dotsetakseelimonoteraapiasagedasematekskõrvaltoimetekson:neutropeenia(misonpöörduvja

mittekumulatiivne,mediaanmadalaimaväärtusenioli7päevajatõsiseneutropeenia(<500 rakku/mm)kestusemediaan7päeva),aneemia,alopeetsia,iiveldus,oksendamine,stomatiit,diarröa jaasteenia.Dotsetakseelikõrvaltoimeteraskusastevõibollakõrgemdotsetakseelimanustamisel kombinatsioonisteistekemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravikohtatrastuzumabigaonesitatudkõrvaltoimed(kõikraskusastmed),mis ilmnesid≥10%patsientidest.Kombinatsioonravitrastuzumabigapõhjustasdotsetakseeli monoteraapiagavõrreldesenamrasketekõrvaltoimeteteket(esinemissagedusvastavalt40%vs31%) ja4.raskusastmekõrvalnähtudeteket(vastavalt34%vs23%).

Kombinatsioonravikohtakapetsitabiinigaonesitatudsagedasemad(≥5%)ravigaseotud kõrvaltoimed,misilmnesidIIIfaasiuuringusrinnanäärmevähigapatsientidel,kellel antratsükliinraviebaõnnestus(vtkapetsitabiiniravimiomadustekokkuvõte). Dotsetakseelilonsagelitäheldatudjärgnevaidkõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemihäired

Ülitundlikkusreaktsioonidonüldiselttekkinudmõniminutpärastdotsetakseeliinfusioonialgust,olles tavaliseltkergedvõimõõdukad.Kõigesagedaminiteatatudsümptomiteksonpunetus,löövekoos sügelusegavõiilma,pigistustunnerinnus,seljavalu,düspnoejapalavikvõikülmavärinad.

Raskeidreaktsiooneiseloomustashüpotensioonja/võibronhospasmvõigeneraliseerunud lööve/erüteem(vtlõik4.4)

Närvisüsteemihäired

Raskeperifeerseneurotoksilisuseilmnedespeabannustvähendama(vtlõigud4.2ja4.4).Kergeid kunimõõdukaidneurosensoorseidhäireidiseloomustavadparesteesia,düsesteesiavõivalu,sh põletustunne.Neuromotoorsetestsümptomitestesinebpeamiseltnõrkust.

Nahajanahaaluskoekahjustused

Täheldatudonpöörduvaidnahareaktsioone,misolidkergedkunimõõdukad.Nahareaktsioone iseloomustaslööve,shlokaalnelöövepeamiseltkäe-jajalalabadel(k.araskekäe-jalasündroom), samutikäsivartel,näoljarindkerel,millega kaasnes tihti kihelus.Löövetekkisenamastiühenädala jooksulpärastdotsetakseeliinfusiooni.Harvemtekkisidraskedsümptomidnagulöövesellelejärgneva deskvamatsiooniga,mispõhjustasidharvadotsetakseelravikatkestamisevõilõpetamise(vtlõigud4.2 ja4.4).Küünteraskeidkahjustusiiseloomustashüpo-võihüperpigmentatsioonningmõnikordvaluja onühholüüs.

Üldisedhäiredjamanustamiskohareaktsioonid

Süstekohareaktsioonidolidenamastikergedningväljendusidhüperpigmentatsiooni,põletiku, nahapunetusevõi-kuivuse,flebiidivõiekstravasatsioonijaveenitursena.Vedelikupeetusejuhtude hulkakuuluvadnäiteksperifeernetursejaharvempleuraefusioon,perikardiefusioon,astsiitja kehakaalusuurenemine.Perifeernetursealgabenamastialajäsemetestjavõibgeneraliseeruda kehakaalutõusuga3kgvõirohkem.Vedelikupeetuseesinemissagedusjaraskusasteonkumuleeruvad (vtlõik4.4).

Dotsetakseel100mg/m²monoteraapiana:

Vere ja lümfisüsteemi häired

Harv:veritsusepisoodidseosesG3/4trombotsütopeeniaga.

Närvisüsteemi häired

Kõrvaltoimetepöörduvuseandmedonolemas35,3%patsientidekohta,kelleltekkisneurotoksilisus

pärastdotsetakseelimonoteraapiat annuses100mg/m².Nähudtaandusidspontaanselt3kuujooksul.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Vägaharv:ükspöördumatualopeetsiajuhtuuringulõppedes.73%nahareaktsioonidestolid pöörduvad21päevajooksul.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Kumulatiivseannusemediaanravilõpetamiseloliüle1000mg/m²jamediaanvedelikupeetuse pöördumiseni16,4nädalat(vahemik0…42nädalat).Premedikatsioonisaanudpatsientidel (kumulatiivseannusemediaan819,9mg/m²)hilinesmõõdukajaraskevedelikupeetusealgus, võrreldespatsientidega,kespremedikatsioonieisaanud(kumulatiivseannusemediaan489,7mg/m²); kuigisellestteatatimõnedelpatsientidelesimeste ravikuuride ajal.

Dotsetakseel75mg/m²monoteraapiana:

Südame häired

Kliiniliseltavaldunudsüdamepuudulikkustesines2,2%dotsetakseelijatrastuzumabi kombinatsioonravisaanudpatsientidest,võrreldes0%dotsetakseelimonoteraapiakorral.Eelnevaltoli adjuvantravinaantratsükliinesaanud64%dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonravisaanud patsientidestja55%dotsetakseelimonoteraapiatsaanudpatsientidest.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Vägasage:hematoloogilinetoksilisusolitõusnudpatsientidel,kessaidtrastuzumabija dotsetakseeli,võrreldesainultdotsetakseelisaanutega(32%G3/4neutropeeniat,võrreldes22% kasutadesNCI-CTCkriteeriume).Tulebmärkida,ettõenäoliseltontegemistalahindamisega,sest dotsetakseelimonoteraapiaannuses100mg/m²põhjustabteadaolevaltneutropeeniat97% patsientidest,sellest76%4.raskusastmega,võttesaluseksvererakkudearvumadalaimaväärtuse Kafebriilseneutropeenia/neutropeenilisesepsiseesinemissagedusolisuurenenudpatsientidel,keda ravitiHerceptin-ijadotsetakseeliga(23%võrreldes17%ainultdotsetakseelisaanudpatsientidel).

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsiooniskapatsitabiiniga

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonisdoksorubitsiinijatsüklofosfamiidigalümfisõlm-siiretega (TAX316)jalümfisõlm-siireteta(GEICAM9805)rinnanäärmevähigapatsientidel-ühendandmed

Närvisüsteemi häired

Kemoteraapialõppedestäheldatiperifeersetsensoorsetneuropaatiat83patsiendil,kellest12 patsiendilkestisseekogujälgimisperioodivältel.

Südame häired

18patsiendil1276-stteatatisüdamepaispuudulikkusetekkestjärelkontrolliperioodil. Lümfisõlmsiiretegauuringus(TAX316)suriigasravirühmasükspatsientsüdamepuudulikkusetõttu.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Kemoteraapialõppedestäheldatialopeetsiat736patsiendil,kellest25patsiendilkestisseekogu jälgimisperioodivältel.

Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired

Kemoteraapialõppedestäheldatiamenorröad251patsiendil,kellest140patsiendilkestisseekogu jälgimisperioodivältel.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

112patsiendil,kelleloliperifeernetursepärastkeemiaravilõppuTAX316uuringus,täheldatiselle jätkumistjärelkontrolliperioodil18patsiendil.Samaskestislümfiturse4patsiendil5-st,kellelsee esinespärastkeemiaravilõppuGEICAM9805uuringus.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

Järelkontrolliajal,mediaankestusega77kuudtekkisägeleukeemia1patsiendil532-st(0,2%), kellelemanustatidotsetakseeli,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidiGEICAM9805uuringus. Fluorouratsiili,doksorubitsiinijatsüklofosfamiidigaravitudpatsientidehulgaseiteatatudühestki juhust.Kummagiravirühmapatsientideleidiagnoositudühtegimüelodüsplastilisesündroomijuhtu. Alljärgnevastabelisonnäha,et4.raskusastmeneutropeenia,febriilseneutropeeniaja neutropeenilisteinfektsioonidetekkesageduslangespatsientidel,kessaidesmastprofülaktikat G-CSF-igapärastsellekohustuslikuksmuutmistGEICAMuuringuTACravirühmas.

NeutropeenilisedtüsistusedTAC-ravisaanudpatsientidelkoosesmaseG-CSF-profülaktikagavõi ilma(GEICAM9805)

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonistsisplatiinija5-fluorouratsiiligamaoadenokartsinoomiravis

Vere ja lümfisüsteemi häired

Febriilneneutropeeniatekkis17,2%patsientidestjaneutropeenilineinfektsioon13,5% patsientidest,sõltumataG–CSFmanustamisest.G–CSF-imanustatisekundaarseksprofülaktikaks 19,3%patsientidele(10,7%tsüklitest).Febriilneneutropeeniatekkis12,1%janeutropeeniline infektsioon3,4%patsientidest,kellelemanustatiprofülaktiliseltG–CSF-iningvastavalt15,6%ja 12,9%patsientidest,keseisaanudprofülaktiliseltG–CSF-i(vtlõik4.2).

Dotsetakseel75mg/m²kombinatsioonistsisplatiinija5-fluorouratsiiligapeajakaelapiirkonnavähi ravis

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)

Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)

Vägaharvaonteatatudägedamüeloidseleukeemiajamüelodüsplastilisesündroomitekkestseoses dotsetakseelikasutamisegakombinatsioonisteistekemoterapeutikumideja/võikiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Onregistreeritudluuüdisupressioonijateisihematoloogilisikõrvaltoimeid.Teatatudon dissemineeritudintravaskulaarsekoagulatsiooni(DIK)tekkest,sageliseosessepsisevõi multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatudonmõnestanafülaktilisešokijuhtumist,mismõnikordosutusfataalseks.

Närvisüsteemi häired

Harvaondotsetakseelimanustamiseltäheldatudkrampevõitransitoorsetteadvusekadu.Need

reaktsioonidesinevadvahelravimiinfusiooniajal.

Silma kahjustused

Vägaharvaonteatatudmööduvatestnägemishäiretest(sähvatused,sähvivvalgus,skotoom),mis enamastiesinevadravimiinfusiooniajalningonseotudülitundlikkusreaktsioonidega.Nimetatud nähudmöödusidinfusioonikatkestamisel.Harvaonteatatudsuurenenudpisaravoolustkoos konjuktiviidigavõiilmanagukapisarajuhaobstruktsioonitagajärjeltekkinudülemäärasest pisaratevoolust.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harvaonteatatudototoksilisusest,kuulmishäiretestja/võikuulmisekadumisest.

Südame häired

Harvadeljuhtudelonteatatudmüokardiinfarktist.

Vaskulaarsed häired

Harvaonteatatudvenoossetrombembooliajuhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harvaonteatatudägedarespiratoorsedistressisündroomist,interstitsiaarsestpneumooniastja pulmonaalsestfibroosist.Harvaonteatatudradiatsioonpneumoniiditekkestpatsientidel,kessaavad samaaegsetkiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetraktikõrvaltoimetetõttuonharvaesinenuddehüdratatsiooni,seedetraktiperforatsiooni, isheemilistkoliiti,koliitijaneutropeenilistenterokoliiti.Harvadeljuhtudelonteatatudiileusestja soolesulgusest.

Maksa ja sapiteede häired

Vägaharvaonteatatudhepatiidijuhtudest,misennekõikeeelnevamaksakahjustusegapatsientidel onmõnikordosutunudfataalseks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Vägaharvaondotsetakseelimanustamiseltekkinudnahaerütematoosneluupusjabulloossed lööbednagumultiformneerüteem,Stevensi-Johnsonisündroom,toksilineepidermaalnenekrolüüs. Mõneljuhulvõisidnimetatudtoimeteteketsoodustadamuudkaasnevadfaktorid.Dotsetakseeliga onteatatudsklerodermia-sarnastestmuutustest,milleletavaliselteelnebperifeernelümfödeem.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harvaonteatatudkiiritusdermatiidist.Vedelikupeetusegaeiolekaasnenudägedaoliguuriavõi hüpotensiooniepisoodeHarvaonteatatuddehüdratatsioonistjakopsuödeemist.

4.9Üleannustamine

Üleannustamisejuhtudestonteatatudvähe.Dotsetakseeliüleannustamisepuhukseioleteadaantidooti. Üleannustamisekorraltulebpatsienthospitaliseeridavastavasseosakondajahoolikaltjälgidatema elulisifunktsioone.Üleannustamisekorralvõibeeldadakõrvaltoimeteägenemist.Esmasedeeldatavad komplikatsioonidüleannustamisepuhulonluuüdisupressioon,perifeerneneurotoksilisusjamukosiit. ÜleannustamisekorraltulekspatsientidelemanustadaraviksG–CSF-iniipeakuiüleannustamine avastatakse.Vajaduselrakendadateisivajalikkesümptomaatilisimeetmeid.

5.FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutilinerühm:kasvajavastasedained,ATC-kood:L01CD02

ravirühmas

VaheanalüüsisjäiTACkasulikkustõestamata4jaenamalümfisõlmehaaratusegapatsientidel(37% populatsioonist). Positiivne efekt on ilmselt vähem väljendunud kui 1...3 lümfisõlme haaratusega patsientidel. Vaheanalüüsi põhjal jäi 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientide puhul kasu/riskisuhetäielikultsedastamata.

Opereeritavalümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähigapatsiendid,kellelonnäidustatudkeemiaravi (GEICAM9805)

Mitmekeskuseliseavatudrandomiseerituduuringuandmedtoetavaddotsetakseelikasutamist opereeritavalümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähiadjuvantravikspatsientidel,kelleleonnäidustatud keemiaravi.1060patsienti,kelleloliopereeritavlümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähkkooskõrge relapsiohuga1998.a.St.Gallenikriteeriumitealusel(tuumorisuurus>2cmja/võinegatiivsedERja PRja/võikõrgehistoloogiline/nukleaarneaste(2...3.aste)ja/võivanus<35aastat)randomiseeriti saamaadjuvantravidotsetakseeligaannuses75mg/m²,manustatuna1tundpärastdoksorubitsiini50 mg/m²jatsüklofosfamiidi500mg/m²(539patsientiTACravirühmas)võidoksorubitsiinigaannuses 50mg/m²,koosjärgnevafluorouratsiiliga500mg/m²jatsüklofosfamiidiga500mg/m²(521patsienti FACravirühmas).Mõlemasraviskeemisoli6ravitsüklit3–nädalastevahedega.Dotsetakseeli manustati1-tunniseinfusioonina,kõikiteisiravimeidmanustatiintravenoosselt3-nädalaseravitsükli1. päeval.EsmaneprofülaktikaG-CSF-igamuudetikohustuslikuksTACravirühmaspärast230patsiendi randomiseerimist.Patsientidel,kessaidesmastprofülaktikatG-CSF-iga,langes4.raskusastme neutropeenia,febriilseneutropeeniajaneutropeenilisteinfektsioonideesinemissagedus(vtlõik4.8). KummaskiravirühmasmanustatiER+ja/võiPgR+positiivsetuumorigapatsientidelepärastviimast keemiaravitsüklittamoksifeeni20mgpäevas5aastavältel.Adjuvantsetkiiritusravitehtivastavuses osalenudravikeskusteskehtivatejuhistega57,3%patsientidestTACravirühmasja51,2%patsientidest FACravirühmas.

Jälgimisperioodikestusemediaanoli77kuud.TACravirühmapatsientidelolihaigusvabaelulemus oluliseltpikemkuiFACravirühmapatsientidel.RelapsirisklangesTACravirühmapatsientidel32%, võrreldesFACravirühmapatsientidega(riskidesuhe=0,68;95%CI:0,49-0,93;p=0,01).Üldine elulemus(OS)oliTACravirühmassamutipikem.TAC-ravisaanudpatsientidesurmarisklanges24% FAC-ravisaanutegavõrreldes(riskidesuhe=0,76;95%CI:0,46-1,26;p=0,29).OSjaotumine2 rühmavaheleiolnudsiiskioluliselterinev.

TAC-ravisaanudpatsientidealarühmianalüüsitiprospektiivseltmääratudolulisemate prognostilistefaktoritealusel(vtallolevtabel).

Alarühmadeanalüüsadjuvantravisaanudlümfisõlm-siiretetarinnanäärmevähigapatsientide uuringus(ravikavatsuslikanalüüs).

*riskide suhe (TAC/FAC) väärtusega alla 1 näitab, et TAC-raviga seotud haigusvaba elulemus on pikemkuiFAC-ravikorral.

Teostatitäiendavalagruppideanalüüshaigusvabaelulemusekohtapatsientidel,kesvastavad2009.a.

St.Gallen’ikeemiaravikriteeriumitele–(ITTpopulatsioon),milletulemusedonesitatudalljärgnevalt

TAC=dotsetakseel,doksorubitsiinjatsüklofosfamiid

FAC=5-fluorouratsiil,doksorubitsiinjatsüklofosfamiid

CI=usaldusvahemik;ER=östrogeeniretseptor

PR=progesterooniretseptor

A

ER/PR-negatiivnevõi3.astevõituumorisuurus>5cm

RiskidesuhethinnatiCox’iproportsionaalseriskimudeliga,kasutadesfaktorinaravirühma.

Dotsetakseel monoteraapiana:

Dotsetakseeligaannuses100mg/m²iga3nädalajärelonteostatudkaksrandomiseeritudIIIfaasi võrdlevatuuringut,kusosaleskokku326ebaõnnestunudalküülivavõi392ebaõnnestunud antraktsükliinravigametastaatiliserinnanäärmevähigapatsienti.

Patsientidel,kellelravialküülivaainegaebaõnnestus,võrreldidotsetakseelidoksorubitsiiniga(75 mg/m²iga3nädalajärel).Üldistelulemust(dotsetakseel15kuudversusdoksorubitsiin14kuud,p= 0,38)võiravitoimekestust(dotsetakseel27nädalatversusdoksorubitsiin23nädalat,p=0,54) mõjutamataandisdotsetakseelsuuremaravileallumiseprotsendi(52%versus37%,p=0,01)ningaeg ravitoimesaabumiseniolilühem(12nädalatversus23nädalat,p=0,007).Kolmdotsetakseeliga ravitudpatsienti(2%)katkestasidravivedelikuretentsioonitõttusamalajalkui15doksorubitsiiniga ravitudpatsienti(9%)katkestasidravikardiaalsetoksilisusetõttu(kolmsurmagalõppenud kongestiivsesüdamepuudulikkusejuhtu).

AntratsükliinravigaebaõnnestunudpatsientidelvõrreldidotsetakseelimitomütsiinCjavinblastiini (12mg/m²iga6nädalajärelja6mg/m²iga3nädalajärel)kombinatsioonraviga.Dotsetakseeliloli suuremravileallumiseprotsent(33%versus12%,p<0,0001),pikemravileallumisekestus(19 nädalatversus11nädalat,p=0,0004)japikemüldineelulemus(11kuudversus9kuud,p=0,01). NendekaheIIIfaasiuuringudotsetakseeliohutusnäitajadolidkooskõlasIIfaasiuuringute ohutusnäitajatega(vtlõik4.8).

AvatudmitmekeskuselisesrandomiseeritudIIIfaasiuuringusvõrreldidotsetakseelimonoteraapiatja paklitakseelikaugelearenenudrinnavähiravispatsientidel,kedaolivaremravitudantratsükliiniga.449 patsientisaidjuhuvalikualuselmonoteraapianadotsetakseeliannuses100mg/m²1–tunnise infusiooninavõipaklitakseeliannuses175mg/m²3–tunniseinfusioonina.Mõlematraviskeemi manustatiiga3nädalajärel.Mõjutamataesmasttulemusnäitajat,üldistravivastust(32%vs25%,p= 0,10),pikendasdotsetakseelprogresseerumisenikulunudajamediaanväärtust(24,6nädalatvs15,6 nädalat,p<0,01)jaelulemusemediaanväärtust(15,3kuudvs12,7kuud,p=0,03).Dotsetakseeli monoteraapiarühmasesinesrohkem3./4.raskusastmekõrvaltoimeid(55,4%)kuipaklitakseelirühmas

(23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini(50mg/m²)jadotsetakseeli(75mg/m²)kombinatsioon(ATravirühm)versus doksorubitsiini(60mg/m²)jatsüklofosfamiidi(600mg/m²)kombinatsiooniga(ACravirühm)on läbiviidudükssuurrandomiseeritudIIIfaasiuuring,kusosales429eelnevaltmitteravitud metastaatilisehaigusegapatsienti.Mõlematkombinatsioonimanustatiesimeselpäevaliga3nädala järel.

•Aegprogresseerumiseni(TTP)olioluliseltpikemATrühmasvõrreldesACrühmaga,p= 0,0138.

MediaanTTPoliATrühmas37,3nädalat(95%CI:33,4...42,1)jaACrühmas31,9nädalat (95%CI:27,4...36,0).

Üldiseravivastusemäär(ORR)olioluliseltkõrgemATrühmasvõrreldesAC rühmaga,p=0,009.

ORRoliATrühmas59,3%(95%CI:52,8…65,9)jaACrühmas46,5%(95%CI: 39,8…53,2).

SellesuuringusesinesATrühmasvõrreldesACrühmagarohkemrasketneutropeeniat(90%vs 68,6%),febriilsetneutropeeniat(33,3%vs10%),infektsioone(8%vs2,4%),diarröad(7,5%vs1,4%), asteeniat(8,5%vs2,4%)javalu(2,8%vs0%).SamasesinesACrühmas,võrreldesATrühmaga, rohkemrasketaneemiat(15,8%vs8,5%)jalisaksrasketkardiotoksilisust:kongestiivset südamepuudulikkust(3,8%vs2,8%),absoluutsetLVEFlangust≥20%(13,1%vs6,1%),absoluutset LVEFlangust≥30%(6,2%vs1,1%).ToksilistsurmaesinesATrühmasühelkorral(kongestiivne südamepuudulikkus)ningACrühmasneljalkorral(1juhulseptilinešokkja3korralkongestiivne südamepuudulikkus).MõlemasrühmasmõõdetielukvaliteetiEORTCküsimustikugajaseeoli võrreldavningstabiilnekoguravi-jajälgimisperioodijooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga

Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonraviuuritivarasemaltkemoteraapiatmittesaanud HER2–üleekspressioonigametastaatiliserinnanäärmevähigapatsientidel.186patsientirandomiseeriti kahteravirühma,kellelemanustativastavaltdotsetakseeli(100mg/m²)monoteraapianavõi kombinatsioonistrastuzumabiga.Dotsetakseelijatrastuzumabikombinatsioonraviosutusefektiivseks sõltumataeelnevaltteostatudadjuvantravistantratsükliinidega.Käesesolevasolulisetähtsusega uuringusmääratiHER2positiivsustpeamiseltimmunohistokeemiliselmeetodil(IHK)Väiksearvu patsientidepuhulkasutatifluorestsentsin situ hübridisatsioonmeetodit(FISH).Seesuuringusosalenud 87%patsientidestoliHER2positiivsuseanalüüsitulemusIHK3+,95%patsientidestoliIHK3+ja/või FISHpositiivne.Efektiivsusnäitajatekokkuvõteonesitatudalljärgnevastabelis:

TTP=aegprogresseerumiseni(timetoprogression);“ne”tähendabhindamisevõimatustvõiet hindamineseisabveelees.

Kaasatudkõikpatsiendidravikavatsusealusel(intent-to-treat)

Hinnangulineelulemusemediaan(Estimatedmediansurvival)

Dotsetakseelkombinatsiooniskapetsitabiiniga

AndmedühestmitmekeskuselisestrandomiseeritudIII faasikliinilisestuuringusttoetavad dotsetakseelikasutamistkombinatsiooniskapetsitabiinigalokaalseltlevinudvõimetastaatilise rinnavähigapatsientidel,kelleleelnevantratsükliinesisaldavtsütotoksilineraviebaõnnestus. Uuringusserandomiseeritud255patsientisaidravidotsetakseeli(75mg/m²ühetunnineintravenoosne infusiooniga3nädalajärel)jakapetsitabiiniga(1250mg/m²kakskordapäevas2nädalajooksul, millelejärgnes1nädalanepuhkepaus).256patsientisaiddotsetakseeli(100mg/m²ühetunnine intravenoosneinfusiooniga3nädalajärel)monoteraapiana.Elulemusoliparemdotsetakseelija kapetsitabiinirühmas(p=0,0126).Elulemusemediaanoli442päevadotsetakseeli

jakapetsitabiinirühmasversus352päevadotsetakseelirühmas.Üldinevastusravile(ORR)kogu randomiseeritudpatsientidepopulatsioonis(uuringuarstidehinnangul)oli41,6%(dotsetakseelja kapetsitabiin)versus29,7%(dotsetakseelmonoteraapiana),p=0,0058.Aeghaiguse progresseerumiseniolipikemdotsetakseelijakapetsitabiinikombinatsioonigaravirühmas(p< 0,0001).Progresseerumisenikulunudaja(TTP)mediaanoli186päeva(dotsetakseelkoos kapetsitabiiniga)versus128päeva(dotsetakseelüksi).

Mitteväikerakk-kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

IIIfaasikliinilisesuuringusolieelnevaltravitudpatsientidelaegprogresseerumiseni(12,3nädalatvs7 nädalat)jaüldineelulemusmärgatavaltpikemad75mg/m²dotsetakseeligrupisvõrreldesparima toetavaraviga(BSC).1aastaelulemusolidotsetakseeligrupis(40%)samutimärgatavaltpikem võrreldesBSC-ga(16%).75mg/m²dotsetakseeligaravitudpatsientidegrupiskasutativähemmorfiini (p<0,01),analgeetikume(p<0,01),teistehaigustegaseotudravimeid(p=0,06)jaradioteraapiat(p< 0,01)võrreldesBSCgrupiga.Hinnatavatepatsientideseasoliravileallumisekoguprotsent6,8%ja ravileallumisekestusemediaan26,1nädalat.

Dotsetakseeli ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

IIIfaasiuuringusosales1218patsientimitteopereeritavaIIIBvõiIVstaadiumi mitteväikerakk-kopsuvähiga,KPS-iga70%võienamningkesvarempolnudsaanudkemoteraapiat antudhaiguseraviks.Patsiendidrandomiseeritisaamakasdotsetakseeli(T)75mg/m²1tunnise infusioonina,millelejärgneskohetsisplatiin(Cis)75mg/m²30…60minutijooksuliga3nädalajärel; dotsetakseeli75mg/m²1tunniseinfusioonina,kombineeritunakarboplatiiniga(AUC6mg/ml.min) 30…60minutiliseinfusiooninaiga3nädalajärelvõivinorelbiini(V)25mg/m²6…10minutijooksul 1.,8.,15.,22.päeval,millelejärgnestsisplatiin100mg/m²ravitsükli1.päeval,midakorratiiga4 nädalajärel.

Uuringu kahe ravirühma elulemuse, progresseerumiseni kulunud aja mediaani ja ravivastuse tulemusedonesitatudalljärgnevastabelis:

*:Hinnatavatepatsientidepopulatsioonipõhjalparandatudkorduvatevõrdlustejaoksning kohandatudstratifikatsioonifaktoritejaoks(haigusestaadium,ravitavpiirkond).

Teisesedtulemusnäitajadolidvaluintensiivsusemuutus,üldineelukvaliteedihinnangEuroQoL-5D skaalaljakopsuvähisümptomiteskaalal(LungCancerSymptomScale)ningKarnofskystaatuse muutused.Needtulemusnäitajadtoetasidesmaseidtulemusnäitajaid.

Uuringuseisuudetudtõestadadotsetakseelijakarboplatiinikombinatsiooniefektiivsusesamasust egavähemustvõrreldesVCiskombinatsioonraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustkombinatsioonisprednisoonivõiprednisoloonigahormoonravile raskestialluvametastaatiliseeesnäärmevähigapatsientidelonhinnatudrandomiseeritud mitmekeskuselisesIIIfaasiuuringus.Kokku1006patsientiKPS-iga≥60randomiseeritijärgmistesse ravigruppidesse:

•Dotsetakseel75mg/m²kord3nädalajärel,10ravitsüklit.

•Dotsetakseel30mg/m²manustatunaükskordnädalasesimesed5nädalat6nädalase

•tsüklijooksul,5ravitsüklit.

•Mitoksantroon12mg/m²ükskord3nädalajärel,10ravitsüklit.

Kõiki3raviskeemimanustatipidevaltkombinatsioonisprednisoonivõiprednisolooniga5mgkaks kordaööpäevas.

Patsientidel,kessaiddotsetakseeliigakolmenädalajärel,olimärgatavaltpikemüldineelulemus, võrreldesnendega,kedaravitimitoksantrooniga.Dotsetakseelikasutamiselükskordnädalaseiolnud elulemusepikeneminestatistiliseltoluline,võrreldesmitoksantroonikontrollgrupiga.Efektiivsuse tulemusnäitajaddotsetakseelijakontrollgrupisonkokkuvõetudjärgnevastabelis:

†Stratifitseeritudlogaritmilineastaktest *Statistiliseltolulinepiir=0,0175 **PSA:prostataspetsiifilineantigeen

Toetudesfaktile,etdotsetakseelimanustamiselükskordnädalasonveidiparemadohutusnäitajadkui dotsetakseelimanustamiseliga3nädalajärel,onvõimalik,etteatudpatsiendidsaavadkasu dotsetakseelimanustamisestükskordnädalas.

GlobalQualityofLifenäitajateosaspuudusidstatistilisederinevusedravigruppidevahel.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustmetastaatilisemaoadenokartsinoomi,shgastroösofageaalliidese adenokartsinoomiravispatsientidel,keseiolnudvaremsaanudkemoteraapiatmetastaatilisehaiguse raviks,hinnatimitmekeskuselisesavatudrandomiseerituduuringus.445patsienti,KPS-iga>70,said ravikskasdotsetakseeli(T)75mg/m²1.päeval,kombinatsioonistsisplatiiniga(C)75mg/m²1.päeval ja5-fluorouratsiiliga(F)750mg/m²päevas5päeva,võitsisplatiini100mg/m²1.päevalja 5-fluorouratsiili1000mg/m²päevas5päeva.RavitsüklikestusTCFravirühmasoli3nädalatjaCF ravirühmas4nädalat.ManustatudravitsüklitearvumediaanpatsiendikohtaoliTCFravirühmas6 (vahemik1…16)jaCFravirühmas4(vahemik1…12).Aeghaiguseprogresseerumiseni(TTP,timeto progression)oliesmanetulemusnäitaja.Progresseerumiseriskvähenes32,1%jaoliseotudoluliselt(p =0,0004)pikemaTTP-gaTCFravirühmas.Üldineelulemusolioluliselt(p=0,0201)pikemTCF ravirühmas,millegakaasnessuremuseriskivähenemine22,7%.Efektiivsusnäitajatekokkuvõteon esitatudalljärgnevastabelis:

Dotsetakseeliefektiivsusmaoadenokartsinoomigapatsientideravis

*stratifitseerimatalogaritmilineastaktest

Alagruppideanalüüsisvanuse,soojarassipõhjalpüsisTCFparemusCFees.

Pärastjälgimisperioodi,millekestusemedianoli41,6kuudviidiläbielulemuseuuendatudanalüüs, miseinäidanudenamstatistiliseltolulisterinevust,ehkkiTCFparemuspüsisningnäitas,etTCFoli selgeltparemkuiCFajavahemikus18…30kuud.

Üleüldiselt,elukvaliteet(QoL)jasaadudkliinilinekasunäitasidpüsivaltTCFravirühmaparemust. TCFravirühmapatsientidelkuluskauemaegaüldisetervislikuseisundilõplikuhalvenemiseni5%

võrraQLQ-C30küsimustikupõhjal(p=0,0121)jakauemaegaKarnofskistaatuselõpliku halvenemiseni(p=0,0088),võrreldesCFravirühmapatsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

•Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnesradioteraapia(TAX323)

Dotsetakseeliefektiivsustjaohutustpeajakaelapiirkonnaskvamoosrakulisekartsinoomi(SCCHN) induktsioonravishinnatiIIIfaasimitmekeskuselisesavatudrandomiseerituduuringus(TAX323). Sellesuuringusrandomiseeriti358patsienti,kellelolimitteopereeritavlokaalseltlevinudSCCHNja sooritusvõimeWHOjärgi0või1,ühtekahestravirühmast.Dotsetakseelirühmapatsiendidsaid75 mg/m²dotsetakseeli(T),millelejärgnestsisplatiin(P)75mg/m²jaseejärel5–fluorouratsiil(F)750 mg/m²päevaspüsiinfusioonina5päevajooksul.

Sedaraviskeemimanustatiigakolmenädalajärel4tsüklit,juhulkui2tsüklijäreltäheldativähemalt minimaalsetravivastust(kahestasapinnasmõõdetudtuumorisuurusevähenemine≥25%). Minimaalselt4nädalatjamaksimaalselt7nädalatpärastkemoteraapiatsaidpatsiendid,kellelhaigus eiprogresseerunud,7nädalajooksulradioteraapiat(RT)vastavaltravikeskuseravijuhistele(TPF/RT). Võrdlusrühmapatsiendidsaidtsisplatiini(P)100mg/m²jaseejärel5–fluorouratsiili(F)1000mg/m² päevas5päeva(PF).Sedaraviskeemimanustatiigakolmenädalajärel4tsüklit,juhulkui2tsükli järeltäheldativähemaltminimaalsetravivastust(kahestasapinnasmõõdetudtuumorisuuruse vähenemine≥25%).Minimaalselt4nädalatjamaksimaalselt7nädalatpärastkemoteraapiatsaid patsiendid,kellelhaiguseiprogresseerunud,7nädalajooksulradioteraapiat(RT)vastavalt ravikeskuseravijuhistele(PF/RT).Lokoregionaalnekiiritusraviteostatikastavapärasefraktsioonidena (1,8Gy…2,0Gyükskordööpäevas,5päevanädalas,koguannuseni66…70Gy)või kiirendatud/hüperfraktsioneeritudskeemina(kakskordaööpäevas,fraktsioonidevaheliseintervalliga minimaalselt6tundi,5päevanädalas).Kiirendatudskeemikorralolisoovitatavmaksimaalneannus 70Gyjahüperfraktsioneeritudskeemikorral74Gy.Kirurgilineresektsioonolilubatudpärast kemoteraapiat,ennevõipärastkiiritusravi.TPFravirühmapatsiendidsaidantibakteriaalseks profülaktikakstsiprofloksatsiini500mgvõisamaväärsetkakskordapäevassuukaudu10päeva, alustadesigaravitsükli5.päevast.Uuringuesmanetulemusnäitaja–progressioonivabaelulemus (PFS)–olioluliseltpikemTPFravirühmas,võrreldesPFrühmaga;p=0,0042(PFSmediaanvastavalt 11,4vs8,3kuud),järelkontrolliajamediaaniga33,7kuud.Üldiseelulemuse(OS)mediaanolisamuti oluliseltpikemTPFrühmas,võrreldesPFrühmaga(OSmediaanvastavalt18,6vs14,5kuud), suremuseriskvähenes28%,p=0,0128.Efektiivusetulemusedonesitatudalljärgnevastabelis:

DotsetakseeliefektiivsusmitteopereeritavalokaalseltlevinudSCCHN-gapatsientideinduktsioonravis

(hinnatunaravikavatsusealusel)

Riskidesuhe,misonväiksemkui1,näitabdotsetakseel+tsisplatiin+5–FUparemust

*Cox’imudel(kohandatudkasvajaesmaskoldele,TjaNkliinilistelestaadiumitelejaPSWHOle) **logaritmilineastaktest

***Chi-ruuttest

Elukvaliteedi näitajad

TPFrühmapatsiendidkogesidmärksaväiksematüldiseterviseskoorihalvenemist,võrreldesPFrühma patsientidega(p=0,01,kasutadesEORTCQLQ–C30skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõnearusaadavuse,avalikuskohassöömisejatoiduvalikunormaalsusemõõtmiseksloodud sooritusvõimeskaalapeajakaelapiirkonnaalamskaala(PSS–HN)tulemusolimärgatavaltTPFkasuks, võrreldesPF-ga.WHOsooritusvõimeesimesehalvenemisenikulunudajamediaanolioluliseltpikem TPFhaaras,võrreldesPF-ga.Valuintensiivsuseskoorparanesraviajalmõlemasgrupis,viidates adekvaatselevaluravile.

• Induktsioonkemoteraapia,millelejärgnebkemoradioteraapia(TAX324) Dotsetakseeliohutustjaefektiivsustlokaalseltlevinudpeajakaelapiirkonnaskvamoosrakulise

kartsinoomi(SCCHN)induktsioonravishinnatirandomiseeritud,mitmekeskuselises,avatud,IIIfaasi uuringus(TAX324).Sellesuuringusrandomiseeriti501patsienti,kellelolilokaalseltlevinudSCCHN jasooritusvõimeWHOjärgi0või1ühtekahestravirühmast.Uuringupopulatsioonhõlmaspatsiente, kellelolitehniliseltmitteresetseeritavhaigus,patsientekellelkirurgiliseravivõimalikkusoliväikeja patsientekellepuhulolieesmärgiksorgansäästlikkus.Efektiivsustjaohutusthinnatiüksneselulemuse tulemusnäitajatealuselningorgansäästlikkuseõnnestumistametlikulteihinnatud.Dotsetakseeli rühmapatsiendidsaid75mg/m²dotsetakseeli(T)intravenoosseinfusiooninaraviesimeselpäeval, millelejärgnestsisplatiin(P)100mg/m²,manustatuna30-minutilisekuni3-tunniseintravenoosse infusiooninajaseejärel5–fluorouratsiil(F)1000mg/m²päevasintravenoossepüsiinfusioonina1. päevast4.päevani.Ravitsükleidkorratiigakolmenädalajärel3korda.Kõikpatsiendid,kellehaigus eiolnudprogresseeruv,pididvastavaltprotokollile(TPF/KRT)saamakemoradioteraapiat(KRT). Võrdlusrühmapatsiendidsaidtsisplatiini(P)100mg/m²päevas30-minutilisekuni3tunnise intravenoosseinfusiooninaesimeselpäevaljaseejärel5–fluorouratsiili(F)1000mg/m²päevas intravenoossepüsiinfusioonina1.päevast5.päevani.Ravitsüklitkorratiigakolmenädalajärel3korda. Kõikpatsiendid,kellehaiguseiolnudprogresseeruv,saidvastavaltprotokollile(PF/KRT)KRT-d. Minimaalselt3nädalatjamaksimaalselt8nädalatpärastinduktsioonkemoteraapiaviimaseravitsükli algust(viimaseravitsükli22.päevkuni56.päev)saidmõlemaravirühmapatsiendid7nädalatKRT-d. Radioteraapiaajalmanustatimaksimaalselt7annustkarboplatiini(AUC1,5)iganädal1-tunnise intravenoosseinfusioonina.Kiiritusraviteostatimegavoltseadmega,kasutadesükskordpäevas fraktsioneerimist(2Gypäevas,5päevanädalaskokku7nädalat,koguannusega70…72Gy).Haiguse algkoldeja/võikaelapiirkonnakirurgilistresektsioonivõistehaigalajalpärastKRT-d.Kõik dotsetakseelirühmapatsiendidsaidprofülaktiliseltantibiootikume.Uuringuesmanetulemusnäitaja– üldineelulemus(OS)–olioluliseltpikem(log-ranktest,p=0,0058)dotsetakseeliravirühmas võrreldesPFrühmaga(OSmediaanvastavalt70,6versus30,1kuud),suremuseriskilangus30% võrreldesPFrühmaga(riskidesuhe(HR)=0,70,usaldusmäär(CI)=0,54-0,90)üldise jälgimisperioodimediaanoli41,9kuud.Teisenetulemusnäitaja,PFS,näitasprogresseerumisevõi surmariskivähenemist29%jaPFS-imediaanipikenemist22kuuvõrra(35,5 kuud TPF ja 13,1

kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; log-rank test