Docetaxel Mylan

LISA I

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Mylan 20 mg/1 ml infusioonilahuse kontsentraat

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 20 mg dotsetakseeli (veevaba).

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 20 mg dotsetakseeli.

Teadaolevat toimet omavad abiained:

Iga ml infusioonilahuse kontsentraati sisaldab 395 mg veevaba etanooli.

Üks viaal 1 ml kontsentraadiga sisaldab 395 mg veevaba etanooli.

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat (steriilne kontsentraat)

Kontsentraat on kahvatukollane või pruunikas-kollane lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Rinnanäärmevähk

Docetaxel Mylan kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud adjuvantseks

raviks patsientidele, kellel on

• opereeritav lümfisõlm-positiivne rinnanäärmevähk,

• opereeritav lümfisõlm-negatiivne rinnanäärmevähk.

Opereeritava lümfisõlm-negatiivse rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantravi peab piirduma

patsientidega, kellele on näidustatud keemiaravi vastavalt varajase rinnanäärmevähi esmase ravi

rahvusvaheliselt kehtestatud kriteeriumitele (vt lõik 5.1).

Docetaxel Mylan kombineerituna doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või

metastaatilise rinnanäärme kartsinoomi ravis patsientidele, kes ei ole varem saanud selle haiguse

raviks tsütotoksilist teraapiat.

Docetaxel Mylan monoteraapiana on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärme

kartsinoomiga patsientidele, kelle tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev kemoteraapia peab

olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.

Docetaxel Mylan kombinatsioonis trastutsumabiga on näidustatud metastaseerunud

rinnanäärmevähiga patsientide raviks HER2¬üleekspressiooniga kasvajate korral, kui patsient ei ole

varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.

Docetaxel Mylan kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise

rinnavähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Varasem ravi peab

olema sisaldanud antratsükliine.

Mitte-väikerakk kopsuvähk

Docetaxel Mylan on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi

raviks eelneva kemoteraapia ebaõnnestumisel.

Docetaxel Mylan kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud

või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem selle haiguse raviks

kemoteraapiat saanud.

Eesnäärmevähk

Docetaxel Mylan kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile

raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.

Mao adenokartsinoom

Docetaxel Mylan kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise

adenokartsinoomi, k.a. gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem

saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Docetaxel Mylan kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja

kaelapiirkonna lokaalselt levinud sarvrakulise kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning

üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).

Soovitatav annus

Rinnanäärme-, mitte-väikerakk kopsuvähi, mao- ning pea ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada

premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda

ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole

vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G–CSF-i vähendamaks hematoloogilise

toksilisuse ohtu. Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni,

soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne

dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).

Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.

Rinnanäärmevähk

Opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav

annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja

tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (vt Annuste kohandamine ravi

käigus). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on

dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse

dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).

Kombinatsioonravis trastutsumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala

järel. Trastutsumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati

dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastutsumabi esimese annuse manustamist.

Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastutsumabi infusiooni lõppu, kui patsient

talus eelnevalt manustatud trastutsumabi annust hästi. Trastutsumabi annustamise ja manustamise

kohta informatsiooni saamiseks lugege trastutsumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel.

Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala

jooksul, millele järgneb 1-nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna

suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.

Mitte-väikerakk kopsuvähk

Varem kemoteraapiat mittesaanud mitte-väikerakk kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist

raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2

kestvusega 30¬60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav

annus 75 mg/m2 monoteraapiana.

Eesnäärmevähk

Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2. 5 mg prednisooni või prednisolooni manustatakse

suukaudselt kaks korda päevas pidevalt (vt lõik 5.1).

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb

tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1¬3–tunnise infusioonina (mõlemad 1. päeval), millele järgneb 5–

fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast

tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama

premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on

G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt Annuse

korrigeerimine ravi käigus).

Pea ja kaelapiirkonna vähk

Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast

tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada

profülaktiliselt G¬CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324

uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN)

induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb

tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2

päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4-tsüklit. Pärast kemoteraapiat

peavad patsiendid saama kiiritusravi.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus

väike, eesmärgiks organsäästlikkus) sarvrakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide

induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval,

millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3 tunnise infusioonina ja

seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas 1. päevast 4 päevani. Seda raviskeemi

korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama

kemoradioteraapiat.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.

Annuse korrigeerimine ravi käigus

Üldised juhised

Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm3.

Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga

< 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske

perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2,

ja/või 75 mg/m2-lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil eelpool mainitud reaktsioonid jätkuvad

annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.

Rinnanäärmevähi adjuvantravi

Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi dotsetakseeli, doksorubitsiini ja

tsüklofosfamiidiga (TAC), peab kaaluma esmast profülaktikat G¬CSF-iga. Patsientidel, kellel tekib

febriilne neutropeenia ja/või neutropeeniline infektsioon, peab kõikides järgnevates tsüklites

vähendama dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 4.8). Patsientidel, kellel tekib 3.

või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.

Kombinatsioonravi tsisplatiiniga

Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle

trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines

febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust

järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m2-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi

omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioon kapetsitabiiniga

• Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi

omaduste kokkuvõtet.

• Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka

järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime

raskusaste on 0-1 ning jätkata 100% algannustega.

• Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda raskusastme

kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on

0-1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.

• Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime,

tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastutsumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastutsumabi ravimi

omaduste kokkuvõtet.

Kombinatsioonravi tsisplatiini ja 5¬fluorouratsiiliga

Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või

neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui

seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-

lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust

vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2 -le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni

neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100000 rakku/mm3.

Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).

Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis

tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5¬FU) ilmneb gastrointestinaalne toksilisus:

Toksilisus Annuse kohandamine

3. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra.

Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.

4. raskusastme diarröa Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra.

Teine episood: lõpetage ravi.

3. raskusastme Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra.

stomatiit/mukosiit Teine episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites.

Kolmas episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.

4. raskusastme Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites.

stomatiit/mukosiit Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia

(k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i

profülaktiliseks kaitseks (nt 6.¬ 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.

Spetsiaalsed patsientide rühmad

Maksakahjustusega patsiendid

Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat

annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT

ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne

fosfataas enam kui 2,5–kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui

ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist

soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt

näidustatud.

Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini

ja 5¬fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x

ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole

nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada,

väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega

patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Lapsed

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18

eluaastat ei ole veel kindlaks tehtud.

Dotsetakseeli kasutamine lastel rinnanäärmevähi, mitte-väikerakk kopsuvähi, eesnäärme vähi,

maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi

vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom, ei ole asjakohane.

Eakad

Rahvastiku (epidemioloogilisele) farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid

kasutamiseks eakatel.

60–aastastel ja vanematel patsientidel soovitatakse kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt

kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus 6.1 loetletud mistahes abiainete suhtes.

Patsiendid, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3.

Raske maksakahjustusega patsiendid (vt lõigud 4.2 ja 4.4).

Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis

dotsetakseeliga.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Rinnanäärme-ja mitte-väikerakk kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning

ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega,

nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev

enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada

premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli

infusiooni (vt lõik 4.2).

Hematoloogia

Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli 7

päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil

dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi

võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme jõudmisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).

Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/ mm3 7 päeva või

kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad

sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).

G–CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli,

tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon

harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada

komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline

infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Patsientidel, keda raviti dotsetakseeliga kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (TAC),

oli febriilse neutropeenia ja/või neutropeenilise infektsiooni tekkesagedus madalam, kui patsiendid

said esmast profülaktikat G¬CSF-iga. Patsientidel, kes saavad rinnanäärmevähi adjuvantravi TACskeemi

alusel, peab kaaluma esmast profülaktikat G -CSF-iga, et vähendada tüsistunud neutropeenia

(febriilne neutropeenia, pikaleveninud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TAC-ravi

saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).

Ülitundlikkusreaktsioonid

Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni

ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni

algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad.

Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed

nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või

generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat

ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti

manustada.

Nahareaktsioonid

On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva

deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga,

mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit),

tuleb hoolikalt jälgida.

Respiratoorsed häired

Teatatud on ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaalsest

pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, kopsufibroosist ja

hingamispuudulikkusest, mis võivad lõppeda surmaga. Samaaegset kiiritusravi saavatel patsientidel

on teatatud kiirituspneumoniidi juhtudest.

Uute kopsusümptomite tekkimisel või nende süvenemisel tuleb patsiente hoolikalt jälgida, kohe

uurida ja asjakohaselt ravida. Kuni diagnoosi selgumiseni on soovitatav ravi dotsetakseeliga

katkestada. Toetavate ravimeetmete varajane kasutamine võib aidata seisundit parandada.

Dotsetakseeliga ravi jätkamise kasu tuleb hoolikalt hinnata.

Maksakahjustusega patsiendid

Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside

aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi

aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu

toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia,

infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni

kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid

tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).

Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on > 3,5

korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse

vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on

rangelt näidustatud.

Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5–

fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN,

koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud

patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada,

väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega

patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Neerukahjustusega patsiendid

Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raskekujulise neerufunktsiooni kahjustusega

patsientidel.

Närvisüsteem

Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus

Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud

südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või

epirubitsiini) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni

raskekujuline, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).

Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastutsumabiga peab patsiendi südame seisundit

uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks

patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastutsumabi

ravimi omaduste kokkuvõttest.

Silma kahjustused

Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist. Nägemishäirega

patsientidel tuleb kohe teostada põhjalik oftalmoloogiline uuring. Tsüstilise maakula ödeemi

diagnoosimisel tuleb ravi dotsetakseeliga katkestada ja alustada asjakohase raviga (vt lõik 4.8).

Muud

Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad

jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).

Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks

Komplitseerunud neutropeenia

Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia

või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2).

Gastrointestinaalsed reaktsioonid

Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva

neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks

ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.

Südame paispuudulikkus

Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite

tekke suhtes. Lümfisõlm-positiivse rinnavähiga patsientidel, keda ravitakse TAC-raviskeemiga, on

südame paispuudulikkuse tekkerisk osutunud suuremaks esimesel ravijärgsel aastal (vt lõigud 4.8

ja 5.1).

Leukeemia

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on

hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi

järelkontroll.

Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+

Kuna 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel ei olnud kasulikkus haigusvabale elulemusele ja

üldisele elulemusele statistiliselt oluline, ei näidanud lõplik analüüs täielikult TAC-ravi kasu/riski

suhet 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel (vt lõik 5.1).

Eakad

Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga

> 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.

Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209

patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli

manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel 10%

kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse

ilmnesid 10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste

patsientidega.

300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi

kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti

65 aastased või vanemad ja 4 patsienti 75 aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete

esinemissagedus oli eakatel suurem kui noorematel. 65 aastastel või vanematel patsientidel oli

järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel

patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon. Eakaid, kes saavad TCF ravi, peab

hoolikalt jälgima.

Abiained

Ravim sisaldab 50 mahu% etanooli (alkoholi), st kuni 0,395 g (0,5 ml) viaalis, mis vastab 10 ml õllele

või 4 ml veinile viaali kohta.

Kahjulik alkoholismi probleemidega isikutele.

Sellega tuleb arvestada rasedate, rinnaga toitvate naiste, laste ja kõrge riskigrupiga patsientide puhul,

nt maksahaigused või epilepsia.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada teiste ravimite toimet.

Ravimis sisalduva alkoholi kogus võib mõjutada autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne

manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi

konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu näiteks tsüklosporiin, terfenadiin,

ketokonasool, erütromütsiin ja troleandomütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente

ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.

Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli

koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro

koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool,

propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist

valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei

mõjutanud digitoksiini seondumist.

Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei

mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele.

Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini

monoteraapia korral esinenust.

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga

patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt

CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.

Teatatud on dotsetakseeli toksilisuse suurenemise kliinilistest juhtudest, kui seda kombineeriti

ritonaviiriga. Selle koostoime tekkemehhanism seisneb dotsetakseeli ainevahetuses osaleva peamise

isoensüümi CYP3A4 pärssimises ritonaviiri poolt. Üldistades 7 patsienti hõlmanud ketokonasooli

farmakokineetilise uuringu andmeid, tuleb kaaluda dotsetakseeli annuse vähendamist 50%, kui

patsientidele on vajalik samaaegselt manustada tugevatoimelisi CYP3A4 inhibiitoreid nagu

seentevastased asoolipreparaadid, ritonaviir ja mõned makroliidid (klaritromütsiin, telitromütsiin).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Dotsetakseeli kasutamisest rasedatel naistel andmed puuduvad. On näidatud, et dotsetakseel on

küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt

teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada

lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, väljaarvatud selge näidustuse

olemasolul.

Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ja oma

raviarsti viivitamatut informeerimist rasestumisest.

Imetamine

Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Sellest tulenevalt,

kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks

katkestada.

Kontratseptsioon meestel ja naistel

Ravi ajal peab kasutama efektiivset kontratseptsiooni meetodit.

Fertiilsus

Mittekliinilistes uuringutes oli dotsetakseelil genotoksiline toime ja see võib kahjustada meeste

fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu soovitatakse dotsetakseeliga ravitavatel meestel mitte eostada last ravi

ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi ning küsida nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi algust.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte kõikidel näidustustel

Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on

saadud:

• 1312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2

ja 75 mg/m2.

• 258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.

• 406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.

• 92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastutsumabiga.

• 255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.

• 332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud

on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).

• 1276 patsiendi (744 patsienti uuringus TAX 316 ja 316 patsienti uuringus GEICAM 9805)

kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt

oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta).

• 300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti

uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on

kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

• 174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonavil dotsetakseeli, tsisplatiini

ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).

Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste

(G3), 3-4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)) COSTART ja MedRA

termineid. Sagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aegajalt

(≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10000), teadmata (ei

saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.

Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja

mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500

rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa

ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel

kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.

Kombinatsioonravi kohta trastutsumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis

ilmnesid 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastutsumabiga põhjustas dotsetakseeli

monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%)

ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).

Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed ( 5%),

mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt

kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).

Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid:

Immuunsüsteemi häired

Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni

algust, olles tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Sagedasemateks sümptomiteks olid õhetus, lööve koos

sügelusega või ilma, pitsistustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe, palavik või külmavärinad. Tõsiseid

reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt

lõik 4.4).

Närvisüsteemi häired

Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid

kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh

põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone

iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline palmoplantaarse

erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel. Sageli kaasnes lööbega sügelus.

Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked

sümptomid nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid dotsetakseelravi

katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustas hüpo- või

hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku,

nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena.

Esinesid vedelikupeetuse juhud, sh perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon,

astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda

kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on

kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi monoteraapia korral Dotsetakseel- ga annuses 100 mg/m2

Uuringud Kehakaalu tõus

Rinnanäärmevähi kõrvaltoimete valikuline kirjeldus Dotsetakseel-ga annuses 100 mg/m² ja

trastuzumabiga

Südame häired

Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastutsumabi

kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64%

dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli

monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.

Vere ja lümfisüsteemi häired

Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastutsumabi ja dotsetakseeli,

võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC

kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli

monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest,

sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse

neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti

Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).

Kõrvaltoimete tabel rinnanäärmevähi kombinatsioonravi korral Dotsetakseel- ga annuses 75 mg/m2 ja

kapetsitabiiniga

Valitud kõrvaltoimete kirjeldus rinnanäärmevähi adjuvantravi korral Dotsetakseel-ga annuses 75

mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga lümfisõlm-siiretega patsientidel (TAX

316) ja lümfisõlm-siireteta patsientidel (GEICAM 9805)

Närvisüsteemi häired

84 patsiendist, kellel oli perifeerne sensoorne neuropaatia pärast keemiaravi lõppu, täheldati

lümfisõlm-positiivse rinnavähi uuringus (TAX316) selle jätkumist

järelkontrolliperioodil 10 patsiendil.

Südame häired

Uuringus TAX 316 tekkis südame paispuudulikkus TAC-ravihaaras 26 patsiendil (3,5%) ja FACravihaaras

17 patsiendil (2,3%). Kõigil peale ühe patsiendi diagnoositi südamepuudulikkus rohkem

kui 30 päeva möödumisel raviperioodist. Kaks patsienti TAC-ravihaaras ja 4 patsienti FAC-ravihaaras

surid südamepuudulikkuse tagajärjel.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Uuringus TAX316 esines 687 patsiendil TAC-ravihaaras ja 645 patsiendil FAC-ravihaaras pärast

keemiaravi lõppu järelkontrolliperioodil püsivat alopeetsiat.

Pärast järelkontrolliperioodi täheldati püsivat alopeetsiat TAC-ravihaaras 29 patsiendil (4,2%) ja

FAC-ravihaaras 16 patsiendil (2,4%).

Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired

Uuringu TAX316 202 patsiendist, kellel oli amenorröa pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle

jätkumist järelkontrolliperioodil 121 patsiendil.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Uuringu TAX316 TAC-ravihaara 119 perifeerse tursega patsiendist täheldati perifeerse turse

püsimist 19 patsiendil ja FAC-ravihaara 23 perifeerse tursega patsiendist täheldati selle

püsimist 4 patsiendil.

Uuringus GEICAM 9805 jätkus lümfiturse 4 patsiendil 5-st, kellel see oli pärast keemiaravi lõppu.

Äge leukeemia/müelodüsplastiline sündroom

Pärast uuringu TAX316 10-aastast järelkontrolli perioodi esines ägedat leukeemiat 4 TAC-ravihaara

patsiendil 744-st ja 1 FAC-ravihaara patsiendil 736-st. Müelodüsplastilist sündroomi esines 2 TACravihaara

patsiendil 744-st ja 1 FAC-ravihaara patsiendil 736-st.

Järelkontrolli ajal, mediaankestusega 77 kuud tekkis äge leukeemia 1 patsiendil 532-st (0,2%), kellele

manustati dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi GEICAM 9805 uuringus. Fluorouratsiili,

doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga ravitud patsientide hulgas ei teatatud ühestki juhust. Kummagi

ravirühma patsientidel ei diagnoositud ühtki müelodüsplastilise sündroomi juhtu.

Neutropeenilised tüsistused

Alljärgnevast tabelist nähtub, et 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja neutropeeniliste

infektsioonide tekkesagedus langes patsientidel, kes said esmast profülaktikat G¬CSF-iga pärast selle

kohustuslikuks muutmist GEICAM uuringu TAC ravihaaras.

Kõrvaltoimete valikuline kirjeldus mao adenokartsinoomi kombinatsioonravi korral Dotsetakseel-ga

annuses 75 mg/ m² ning tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga

Vere ja lümfisüsteemi häred

Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest,

sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF -i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3%

patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline

infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF -i ning vastavalt 15,6%

ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).

Kõrvaltoimete tabel pea- ja kaelapiirkonna vähi kombinatsioonravi korral Dotsetakseel- ga

annuses 75 mg/m2 ning tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Uuringud Kehakaalu langus Kehakaalu tõus

Turuletulekujärgne kogemus

Hea- ja pahaloomulised kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid)

On teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli

kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.

Vere ja lümfisüsteemi häired

On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on

dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või

multiorganpuudulikkusega.

Immuunsüsteemi häired

Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.

Närvisüsteemi häired

Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need

reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.

Silma kahjustused

Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis

enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud

nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos

konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest

pisaratevoolust. Dotsetakseeliga ravitud patsientidel on teatatud tsüstilisest maakula ödeemist.

Kõrva ja labürindi kahjustused

Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.

Südame häired:

Harva on teatatud müokardi infarktist.

Vaskulaarsed häired

Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.

Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired

Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, mõnedel juhtudel interstitsiaalsest

pneumooniast/pneumoniidist, interstitsiaalsest kopsuhaigusest, pulmonaalsest fibroosist ja

hingamispuudulikkusest, mõnikord fataalne. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest

patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.

Seedetrakti häired

Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni,

isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja

sooleobstruktsioonist.

Maksa ja sapiteede häired

Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on

mõnikord osutunud fataalseiks.

Naha ja nahaaluskoe kahjustused

Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed

nagu multiformne erüteem, Stevens -Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid

nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud

sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem. Mõnedel juhtudel

on täheldatud püsivat alopeetsiat.

Neerude ja kuseteede häired

Teatatud on neerufunktsiooni langusest ja neerupuudulikkusest. Ligikaudu 20% juhtudest puudusid

ägeda neerupuudulikkuse riskifaktorid nagu nefrotoksiliste ravimite samaaegne kasutamine ja

seedetraktihäired.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid

Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.

Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud

dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Ainevahetuse ja toitumise häired

Teatatud on hüponatreemia juhtudest, enamasti seotud dehüdratsiooni, oksendamise ja pneumooniaga.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See

võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist

võimalikest kõrvaltoimetest riikliku teavitamissüsteemi, mis on loetletud V lisas, kaudu.

4.9 Üleannustamine

Üleannustamise juhtumeid on kirjeldatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada

ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja

hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude

ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon,

perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks

G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline grupp: kasvajavastased ained, taksaanid, ATC kood: L01CD02

Toimemehhanism

Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse

mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise.

Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt

vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.

Farmakodünaamilised toimed

On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes

ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides.

Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on

leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab

kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on

dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase

aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.

Kliiniline efektiivsus ja toimed

Rinnanäärme vähk

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi

Opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähiga patsiendid (TAX 316)

Paljukeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist

opereeritava lümfisõlm-positiivse rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS 80% ja

vanus on 18¬70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1¬3, 4+), jagati 1491

patsienti juhuvaliku käigus 2 ravihaara: TAC ravihaar, kellele manustati dotsetakseeli 75 mg/m2 1

tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 and tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2, või FAC

ravihaar, kellele manustati doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili

annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2. Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–

nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid

manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis

komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon),

manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati

antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset

antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või

progesteroonretseptor -positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit

tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele

määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC

ravihaaras.

Tehti kaks vaheanalüüsi ja üks lõplik analüüs. Esimene vaheanalüüs kavandati teha 3 aasta

möödumisel poolte osalejate uuringusse värbamise kuupäevast. Teine vaheanalüüs tehti pärast

kokku 400 haigusvaba elulemuse sündmuse registreerimist, seega oli mediaanne järelkontrolliperioodi

kestus 55 kuud. Lõplik analüüs tehti pärast seda, kui kõik patsiendid olid jõudnud oma 10 aasta

järelkontrolli visiidini (välja arvatud, kui neil oli olnud haigusvaba elulemuse sündmus või nad olid

varem järelkontrollilt kadunud). Haigusvaba elulemus oli esmane efektiivsuse tulemusnäitaja ja üldine

elulemus oli teisene tulemusnäitaja.

Lõplik analüüs tehti 96-kuulise tegeliku mediaanse järelkontrolli perioodiga. See näitas oluliselt

pikemat haigusvaba elulemust TAC ravihaaras FAC-ga võrreldes. 10 aasta jooksul oli relapside

esinemissagedus TAC ravihaaras 39%, mis on oluliselt madalam kui 45% FAC ravihaaras (st

absoluutse riski vähenemine 6%, p = 0,0043). 10 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli 76%, mis

on oluliselt suurem kui 69% FAC ravihaaras (st surma absoluutse riski vähenemine 7%, p = 0,002).

Kuna 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel haigusvabale elulemusele ja üldisele

elulemusele täheldatud kasulikkus ei olnud statistiliselt oluline, ei näidanud lõplik analüüs täielikult

TAC-ravi positiivset kasu/riski suhet 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidele.

Üldiselt näitavad uuringu tulemused TAC-ravi positiivset kasu/riski suhet FAC-raviga võrreldes.

TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste

faktorite osas:

Opereeritava, lümfisõlm-negatiivse rinnanäärmevähiga patsiendid, kellel on näidustatud keemiaravi

(GEICAM 9805)

Mitmekeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist

opereeritava, lümfisõlm-negatiivse rinnanäärmevähi adjuvantraviks patsientidel, kellele on

näidustatud keemiaravi. 1060 patsienti, kellel oli opereeritav, lümfisõlm-negatiivne rinnanäärmevähk

koos kõrge relapsiohuga 1998. a. St. Galleni kriteeriumite alusel (tuumori suurus >2 cm ja/või

negatiivsed ER ja PR ja/või kõrge histoloogiline/nukleaarne aste (2 ¬3. aste) ja/või vanus <35 aastat)

randomiseeriti saama adjuvantravi dotsetakseeliga annuses 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast

doksorubitsiini 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 (539 patsienti TAC raviharas) või

doksorubitsiiniga annuses 50 mg/m2, koos järgneva fluorouratsiiliga 500 mg/m2 ja

tsüklofosfamiidiga 500 mg/m2 (521 patsienti FAC ravihaaras). Kumbagi raviskeemi manustati 3-

nädalase vahega 6 tsüklit. Dotsetakseel manustati 1-tunnise infusioonina; kõiki muid ravimeid

manustati intravenoosselt 3-nädalase ravitsükli 1. päeval. Esmane profülaktika G¬CSF-iga muudeti

kohustuslikuks TAC ravihaaras pärast 230 patsiendi randomiseerimist. Patsientidel, kes said esmast

profülaktikat G¬CSF-iga, langes 4. raskusastme neutropeenia, febriilse neutropeenia ja

neutropeeniliste infektsioonide esinemissagedus (vt lõik 4.8). Kummaski ravihaaras manustati ER+

ja/või PgR+ positiivse tuumoriga patsientidele pärast viimast keemiaravi tsüklit tamoksifeeni 20 mg

päevas 5 aasta vältel. Adjuvantset kiiritusravi tehti vastavuses osalenud ravikeskustes kehtivate

juhistega 57,3% patsientidest TAC ravihaaras ja 51,2% patsientidest FAC ravihaaras.

Jälgimisperioodi kestuse mediaan oli 77 kuud. TAC ravihaara patsientidel oli haigusvaba elulemus

oluliselt pikem kui FAC ravihaara patsientidel. Relapsi risk langes TAC ravihaara patsientidel 32%,

võrreldes FAC ravihaara patsientidega (riskide suhe = 0,68; 95% CI: 0,49-0,93; p=0,01). Üldine

elulemus (OS) oli TAC ravihaaras samuti pikem. TAC-ravi saanud patsientide surma risk langes 24%

FAC-ravi saanutega võrreldes (riskide suhe = 0,76; 95% CI: 0,46-1,26; p=0,29). OS jaotumine 2

rühma vahel ei olnud siiski oluliselt erinev.

TAC-ravi saanud patsientide alarühmi analüüsiti eelnevalt määratletud prognostiliste faktorite alusel

(vt allolev tabel)

Neutropeenilised tüsistused TAC-ravi saanud patsientidel koos esmase G¬CSF-profülaktikaga või

ilma (GEICAM 9805)

Ei 18/214 (8,4%) 26/227 (11,5%) 0,796 (0,434 - 1,459) 0,4593

Jah 48/325 (14,8%) 69/294 (23,5%) 0,606 (0,42 - 0,877) 0,0072

TAC = dotsetakseel, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

FAC = 5¬fluorouratsiiligaatsiil, doksorubitsiin ja tsüklofosfamiid

CI = usaldusvahemik;

ER = östrogeenretseptor

PR = progesterooniretseptor

a ER/PR-negatiivne või 3. aste või tuumori suurus >5 cm

Riskide suhet hinnati Cox’i proportsionaalse riski mudeliga, kasutades faktorina ravirühma.

Dotsetakseeli monoteraapia

Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks randomiseeritud III faasi

võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud

antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.

Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga

(75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p

= 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54)

mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning

aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga

ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga

ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud

kongestiivset südamepuudulikkust).

Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini

(12 mg/m2 iga 6 nädala järel 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli

suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus (19

nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).

Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute

ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).

Avatud paljukeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja

paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud

antratsükliiniga. 449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli

annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise

infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel.

Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel

progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse

mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03).

Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui

paklitakseeli rühmas (23,0%).

Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga

Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsioon (AT raviharu) versus

doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi

viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise

haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.

• Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p =

0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4-42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95%

CI: 27,48-36,0).

• Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p =

0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8-65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8-53,2).

Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam raskekujulist neutropeeniat (90%

vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5%

vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT

omaga, enam raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust:

kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust 20% (13,1% vs 6,1%),

absoluutset LVEF langust 30% (6,2% vs 1,1%) . Toksilist surma esines AT harus (kongestiivne

südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset

südamepuudulikkust).

Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu

ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.

Dotsetakseel kombinatsioonis trastutsumabiga

Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt kemoteraapiat mittesaanud HER2–

üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku

alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või

kombinatsioonis trastutsumabiga. Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi osutus

efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus

määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide

puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud

patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või

FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis:

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression);

“ne” tähendab hindamise võimatust või et hindamine seisab veel ees.

1Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)

2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga

Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad

dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga

patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse

randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon

iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele

järgnes 1 nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne

infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus

(p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva

dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis

(uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi),

p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga

raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja

kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).

Mitte-väikerakk kopsuvähk

Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma

Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs

7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes

parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt

pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem

morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06)

kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga.

Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse

mediaanaeg oli 26,1 nädalat.

Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel

III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitte-väikerakk kopsuvähiga,

KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks kemoteraapiat. Patsiendid

randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1 tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin

(Cis) 75 mg/m2 30¬60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tunnise

infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30¬60 minutise infusioonina iga 3

nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6-10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes

tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).

*Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud

stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D

skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse

muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.

Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega

vähemust võrreldes Vcis standardraviga.

Eesnäärmevähk

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile

raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud

mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS 60 randomiseeriti järgmistesse

ravigruppidesse:

• dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,

• dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5

tsüklit,

• Mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit. Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt

kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.

Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes

nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse

†Stratifitseeritud logaritmiline astaktest

*Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175

**PSA: prostata-spetsiifiline antigeen

Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui

dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu

dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.

Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.

Mao adenokartsinoom

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese

adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse

raviks, hinnati paljukeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said

raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval

ja 5¬fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5–

fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF

ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6

(vahemik 1¬16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1¬12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression)

oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikema

TTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras,

millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:

Progresseeruv haigus kui parim

üldine ravivastus (%) 16,7 25,9

*stratifitseerimata logaritmiline astaktest

Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.

Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist

erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF

ajavahemikus 18-30 kuud.

Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF

ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni

võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava

halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.

Pea ja kaelapiirkonna vähk

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN)

induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323).

Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja

sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid

said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil

(F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala

järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas

mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%) . Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat

pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat

(RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT) . Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini

(P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi

manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne

ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja

maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7

nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi

teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy¬2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas,

koguannuseni 66¬70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas,

fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral

oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline

resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid

said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva,

alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba

elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan

vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS)

mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6

vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud

alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis

(hinnatuna ravikavatsuse alusel)

Elukvaliteedi näitajad

TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara

patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).

Kliinilise kasu näitajad

Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud

sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF

kasuks, võrreldes PF-ga.

WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras,

võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu

ravile.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi

(SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus

(TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja

sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli

tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente

kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse

tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara

patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele

järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse

infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1.

päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei

progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara

patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3 tunnise intravenoosse

infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse

püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik

patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d.

Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon kemoteraapia viimase tsükli

algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d.

Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1 -tunnise

intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutadaes üks kord päevas

fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70¬72 Gy). Haiguse

algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli

sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja –

üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas

ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski

langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54-0,90) üldise

keskmise 41,9 kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra

progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF

ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; logrank test p

= 0,004. Efektiivuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:

Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna

ravikavatsuse alusel)

5.2 Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20¬115 mg/m2

ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas

kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga , , ja faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1

tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast.

Jaotumine

100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7

g/ml, vastav AUC oli 4,6 h. g/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni

jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline

varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.

Eritumine

Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva

jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse

metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest

ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse

metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit

muutumatul kujul.

Erirühmad

Vanus ja sugu

Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel

hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes.

Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu.

Maksakahjustus

Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele

kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui

ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens

keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus

Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus,

raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.

Kombinatsioonravi

Doksorubitsiin

Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli

(doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi

farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.

Kapetsitabiin

I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et

kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC), samuti ei mõjutanud

dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikale.

Tsisplatiin

Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini

farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane

tema monoteraapia korral esinevale.

Tsisplatiin ja 5-fluorouratsiil

12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei

mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.

Prednisoon ja deksametasoon

Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades

premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid.

Prednisoon

Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.

On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide

aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim

mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on

kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.

Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel

võib kahjustada fertiilsust meestel.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Polüsorbaat 80

Veevaba etanool

Sidrunhape (pH reguleerimiseks)

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud

lõigus 6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg

Avamata viaal

12 kuud.

Pärast viaali avamist

Iga viaal on ühekordseks kasutamiseks ja avamise järgselt tuleb koheselt kasutada. Kui koheselt ei

kasutata, on kõlblikkusaeg ja tingimused kasutaja vastutusel.

Infusioonikotti lisatuna

Mikrobioloogilisest seisukohast lähtuvalt tuleb lahustamine/lahjendamine teostada kontrollitud ja

aseptilistes tingimustes ning ravimpreparaat tuleb koheselt ära kasutada. Kui koheselt ei kasutata, on

kasutusele võetuna selle säilitamisaeg ja tingimused kasutaja vastutusel.

Nõuetekohaselt infusioonikotti lisatuna on dotsetakseeli infusioonilahus stabiilne kuni 6 tundi,

säilitatuna temperatuuil kuni 25°C. See tuleb ära kasutada 6 tunni jooksul (sealhulgas i.v. infusiooniks

kuluv üks tund).

Lisaks on näidatud nõuetekohaselt valmistatud infusioonilahuse kasutusaegset füüsikalist ja keemilist

stabiilsust mitte-PVC kotis kuni 48 tundi, säilitatuna temperatuuril 2°C-8°C.

Dotsetakseeli infusioonilahus on üleküllastunud, mistõttu võib see aja jooksul kristalliseeruda.

Kristallide tekke korral ei tohi lahust kasutada ja see tuleb hävitada.

6.4 Säilitamise eritingimused

Hoida temperatuuril kuni 25°C.

Hoida originaalpakendis valguse eest kaitstult.

Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

6 ml läbipaistvast klaasist (I tüüp) viaal brotobutüülkummist korgi, alumiiniumsulguri ja eemaldatava

(flip-off) plastkaanega, milles on 1 ml infusioonilahuse kontsentraati.

Karbis on 1 viaal või 5 viaali.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Docetaxel Mylan on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste

ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja Docetaxel Mylani lahuste valmistamisel.

Soovitatav on kasutada kindaid.

Kui Docetaxel Mylani kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult

ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega.

Kui Docetaxel Mylani kontsentraat või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see

viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta.

Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks

Infusioonilahuse valmistamine

Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib tarvis minna mitut viaali.

Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust mg-des, tõmmake 21 G nõelaga varustatud gradueeritud

süstlaid kasutades aseptiliselt vastav lahuse kontsentraadi kogus sobivast hulgast viaalidest, mis

sisaldavad 20 mg/ml dotsetakseeli. Nt 140 mg dotsetakseeli jaoks on tarvis 7 ml dotsetakseeli

infusioonilahuse kontsentraati.

Süstige vajalik lahusekontsentraadi kogus 250 ml infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 5%

glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust.

Kui vajalik annus ületab 190 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonivehiiklit, et

mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.

Segage infusioonikotti või pudelit seda käsitsi raputades.

Infusioonikotis olev lahus tuleb kasutada ära 6 tunni jooksul temperatuuril kuni 25°C ja normaalsetes

valgustingimustes, kaasa arvatud üks tund patsiendile infundeerimist.

Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate toodetega tuleb Docetaxel Mylani lahuse

kontsentraati või lahjendatud lahust kontrollida visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavad

lahused ära visata.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Mylan S.A.S.

117 Allée des Parcs

69800 Saint Priest

Prantsusmaa

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/11/748/001 – 1 viaal

EU/1/11/748/002 - 5 viaali

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 31. jaanuar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne informatsioon selle ravimi kohta on kättesaadav Euroopa Ravimiameti kodulehel