DOPRIGAL - DOPRIGAL ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

DOPRIGAL, 4 mg tabletid

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks tablett sisaldab 4 mg perindopriiltertbutüülamiini, mis vastab 3,546 mg perindopriilnaatriumile ja
3,338 mg perindopriilile.

INN. Perindoprilum
Abiaine: üks tablett sisaldab 60,559 mg veevaba laktoosi. 

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Tablett.
Valge kuni kreemjas, pikliku kujuga tablett, mille mõlemal poolel on poolitusjoon. Poolitusjoon on ainult poolitamise kergendamiseks, et hõlbustada ravimi allaneelamist, mitte tableti võrdseteks annusteks jagamiseks.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Arteriaalne hüpertensioon.
Sümptomaatiline südamepuudulikkus.
Stabiilne südame isheemiatõbi: südamehaiguste tüsistuste riski vähendamine patsientidel, kellel on

anamneesis müokardiinfarkt või revaskularisatsiooni protseduur. 


4.2 Annustamine ja manustamisviis
Suukaudne.
Perindopriili soovitatakse võtta üks kord päevas hommikuti enne sööki.
Annus on individuaalne, sõltudes patsiendi haiguse profiilist (vt lõik 4.4) ja ravivastusest.
Hüpertensioon:

Perindopriili võib kasutada monoteraapiana või kombinatsioonis teiste antihüpertensiivsete ravimitega.
Soovitatav algannus on 4 mg üks kord päevas hommikuti. Tugevasti aktiveerunud reniini-angiotensiini-aldosterooni süsteemiga patsientidel (eriti renovaskulaarse hüpertensiooni, soola- ja/või vedelikupuuduse, südame dekompensatsiooni või raske
hüpertensiooniga) võib vererõhk pärast algannuse manustamist tugevasti langeda. Sellistele patsientidele soovitatakse algannusena 2 mg ja ravi peaks alustama meditsiinilise järelevalve all.
Annust võib pärast kuuajalist ravi suurendada 8 mg-ni ööpäevas.
Pärast ravi alustamist võib tekkida sümptomaatiline hüpotensioon, eriti patsientidel, kes saavad samaaegselt diureetilist ravi. Seetõttu on vajalik ettevaatus, kuna nendel patsientidel võib tekkida soola- ja/või vedelikupuudus.
Võimalusel soovitatakse lõpetada ravi diureetikumiga 2…3 päeva enne ravi alustamist perindopriiliga (vt lõik 4.4).
Kui hüpertensiivsel patsiendil diureetilist ravi ei ole võimalik katkestada, võib alustada ravi perindopriili 2 mg annusega. Jälgida tuleb neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust. Järgmine perindopriili annus tuleb kohandada vastavalt ravivastusele. Vajadusel võib jätkata diureetikumravi.
Eakate patsientide puhul tuleks ravi alustada annusega 2 mg ööpäevas, mida võib pärast kuuajalist ravi vajadusel suurendada 4 mg-ni, seejärel vajadusel 8 mg-ni, vastavalt neerufunktsioonile (vt allpool olevat tabelit).
Sümptomaatiline südamepuudulikkus: On soovitatav, et perindopriili, tavaliselt kombinatsioonis kaaliumi mittesäästva diureetikumi ja/või digoksiini ja/või beetablokaatoriga, kasutatakse meditsiinilise järelevalve all võetuna algannusena 2 mg hommikuti. Seda annust võib taluvuse korral suurendada pärast 2-nädalast ravi kuni 4 mg-ni üks kord ööpäevas. Annuse kohaldamine sõltub iga patsiendi kliinilisest ravivastusest.
Raske südamepuudulikkuse korral ja suure riskiga patsiendid (neerufunktsiooni kahjustuse ja elektrolüütide tasakaaluhäiretega patsiendid, samaaegselt diureetikume ja/või vasodilataatoreid kasutavad patsiendid) peaksid ravi alustama meditsiinilise järelevalve all (vt lõik 4.4).
Patsientidel, kellel on suur risk sümptomaatilisele hüpotensioonile, nt soolade vaegus koos või ilma hüponatreemiata, hüpovoleemiaga või tugevat diureetilist ravi saavad patsiendid, tuleks võimalusel enne ravi alustamist perindopriiliga neid sümptomeid korrigeerida. Nii enne kui ka pärast ravi alustamist perindopriiliga tuleb hoolikalt kontrollida vererõhku, neerufunktsiooni ja seerumi kaaliumisisaldust (vt lõik 4.4).
Stabiilne südame isheemiatõbi: Ravi alguses tuleks perindopriili võtta 4 mg ööpäevas hommikuti kahe esimese nädala jooksul ja siis võib sõltuvalt neerufunktsioonist ning eeldusel, et 4 mg-st annust talutakse hästi, suurendada annust 8 mg-ni ööpäevas. Vanemaealised patsiendid peaksid saama ravi annuses 2 mg ööpäevas esimesel nädalal ja 4 mg päevas teisel nädalal, enne kui annust suurendatakse kuni 8 mg-ni, lähtuvalt neerufunktsioonist (vt Tabel 1 „Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustuse korral). Annust peaks suurendama ainult juhul, kui eelmist väiksemat annust on hästi talutud.
Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustuse korral:
Neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel sõltub annus kreatiniini kliirensist nagu märgitud tabelis 1:

Tabel 1: Annuse kohandamine neerufunktsiooni kahjustuse korral
Kreatiniini kliirens (ml/min)  Soovitatav annus 
ClCR≥60  4 mg päevas 
30 < ClCR < 60  2 mg päevas 
15 < ClCR < 30  2 mg üle päeva 
Hemodialüüsi saavad haiged * 
ClCR < 15  2 mg dialüüsi päeval 

* Perindoprilaadi dialüüsi kliirens on 70ml/min. Hemodialüüsi saavad patsiendid peaksid ravimit võtma pärast dialüüsi.
Annuse kohandamine maksafunktsiooni kahjustuse korral:
Maksafunktsiooni kahjustusega patsientidel ei ole annuse kohandamine vajalik (vt lõigud 4.4 ja 5.2).

Lapsed ja noorukid (alla 18-aastased):
Ravimi efektiivsust ja ohutust ei ole lastel ja noorukitel uuritud. Seetõttu ei soovitata ravimit lastel ja
noorukitel kasutada.

4.3 Vastunäidustused 
•     Ülitundlikkus perindopriili, ravimi ükskõik millise abiaine või mõne teise AKE inhibiitori suhtes.

•     Anamneesis angioödeem seoses varasema AKE inhibiitorraviga.

•     Pärilik või idiopaatiline angioödeem.

•     Raseduse teine ja kolmas trimester (vt lõigud 4.4 ja 4.6).

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel
Stabiilne südame isheemiatõbi:
Kui perindopriili ravi esimese kuu jooksul ilmneb ebastabiilne stenokardia (tõsine või mitte), tuleb
enne ravi jätkamist hoolikalt hinnata kasu ja riske. 

Hüpotensioon: AKE inhibiitorid võivad põhjustada ülemäärast vererõhu langust. Sümptomaatiline hüpotensioon esineb mittekomplitseeritud kõrgvererõhuhaigetel harva ning võib esineda patsientidel, kellel on tekkinud vedelikuvaegus pärast diureetikumravi, soolavaba dieeti, dialüüsi, kõhulahtisust või oksendamist või kellel on raske reniinsõltuv hüpertensioon (vt lõigud 4.5 ja 4.8). Hüpotensiooni sümptomeid on täheldatud sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel, kellel kaasneb (või ei kaasne) neerupuudulikkus. Sagedamini on seda täheldatud raske südamepuudulikkusega patsientidel, kes saavad suurtes annustes lingudiureetikume, kellel esineb hüponatreemia või funktsionaalne neerukahjustus. Sümptomaatilise hüpotensiooni riskiga patsientide puhul peab ravi alustama hoolika meditsiinilise järelevalve all (vt lõigud 4.2 ja 4.8). Sama kehtib ka patsientide kohta, kellel esinevad stenokardia või tserebrovaskulaarsed häired ja kellel ülemäärane hüpotensioon võiks esile kutsuda müokardi- või ajuinfarkti. 
Kui vererõhk langeb, tuleb haige asetada selili lamama ja vajadusel tuleb taastada vedeliku maht
intravenoosselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega. Mööduva hüpotensiooni teke pärast
algannuse manustamist ei välista edasiste annuste manustamist, mis ei tekita tavaliselt probleeme, kui
vererõhk on taastunud pärast intravenoosse lahuse manustamist. 

Mõnedel kongestiivse südamepuudulikkusega patsientidel, kellel on normaalne või madal vererõhk,
võib perindopriil põhjustada ülemäärast süsteemse vererõhu langust. See toime on ennetatav ja
tavaliselt ei pea ravi katkestama. Kui hüpotensioon muutub sümptomaatiliseks, võib perindopriili
annust vähendada või ravi katkestada.

Aordi- ja mitraalklapi stenoos/hüpertroofiline kardiomüopaatia:
Nagu teistegi AKE inhibiitorite puhul, tuleb perindopriili manustada ettevaatusega mitraalklapi
stenoosi ja vasaku vatsakese väljavoolu takistuse, näiteks aordistenoosi või hüpertroofilise
kardiomüopaatia korral.

Neerufunktsiooni kahjustus:
Neerufunktsiooni kahjustuse korral (kreatiniini kliirens < 60 ml/min) määratakse perindopriili
algannus vastavalt patsiendi kreatiniini kliirensile (vt lõik 4.2) ja seejärel vastavalt ravivastusele.
Rutiinne kaaliumi ja kreatiniini sisalduse kontroll kuulub nende patsientide puhul tavalise ravipraktika
juurde (vt lõik 4.8).

Sümptomaatilise südamepuudulikkusega patsientidel võib AKE inhibiitoritega ravi alustamisel tekkinud hüpotensioon viia neerufunktsiooni kahjustuse süvenemiseni. Teatatud on ägedast mööduva iseloomuga neerupuudulikkusest. Uni- või bilateraalse neeruarteri stenoosiga patsientidel, keda on ravitud AKE inhibiitoritega, võib esineda uurea ja kreatiniini sisalduse tõusu veres, mis taandub pärast ravi lõpetamist. See on eriti tõenäoline neerupuudulikkusega patsientidel. Kui sellele lisandub renovaskulaarne hüpertensioon, siis on risk järsu hüpotoonia ja neerupuudulikkuse tekkeks. Niisuguste patsientide puhul tuleb ravi alustada haiglas, väikeste annustega ja hoolika tiitrimisega.  Kuna diureetikumravi võib olla lisafaktoriks, tuleb nende manustamine lõpetada ja neerufunktsiooni jälgida perindopriilravi esimese nädala jooksul.
Mõnedel eelneva neeruhaiguseta hüpertensiivsetel patsientidel on tõusnud uurea ja kreatiniini sisaldus veres, mis on tavaliselt tagasihoidlik ja mööduva iseloomuga, eriti kui perindopriili on manustatud koos diureetikumiga. See on eriti tõenäoline eelnevalt esineva neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel. Vajalikuks võib osutuda perindopriili ja/või diureetikumi annuse vähendamine ja/või ravi katkestamine.
Hemodialüüsi saavad patsiendid: Anafülaktoidsetest reaktsioonidest on teatatud patsientidel, kes on saanud hemodialüüsi high-flux membraanidega ja keda on samaaegselt ravitud AKE inhibiitoritega. Seetõttu tuleb nendel patsientidel kaaluda teist tüüpi dialüüsimembraani või teise ravimiklassi kuuluva antihüpertensiivse ravimi kasutamist.
Neerutransplantatsioon:
Puuduvad kogemused perindopriili manustamise kohta hiljuti siirdatud neeruga patsientidel.

Ülitundlikkus/angioödeem: Angioödeem näol, jäsemetel, huultel, limaskestadel, keelel, häälepaeltel ja/või kõris on harva esinenud patsientidel, kes saavad ravi AKE inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga (vt lõik 4.8). See võib tekkida ükskõik millal ravi ajal. Sellistel juhtudel tuleb ravi perindopriiliga koheselt katkestada ja alustada vastavat ravi kuni sümptomite taandumiseni. Turse, mis haarab näo ja huuled, taandub tavaliselt ilma ravita, kuigi antihistamiinide kasutamine leevendab neid sümptomeid.
Larüngaalne angioödeem võib osutuda fataalseks. Turse, mis haarab keele, häälepaelad või kõri, võib takistada hingamist, seetõttu tuleb otsekohe anda esmaabi. Tuleb manustada adrenaliini ja/või hoida hingamisteed avatud. Patsient tuleb hospitaliseerida ja jälgida, kuni sümptomid on täielikult taandunud.
Kui varem on esinenud angioödeemi, mis ei ole seotud AKE inhibiitoriga, siis on suurem tõenäosus angioödeemi tekkeks AKE inhibiitorravi ajal (vt lõik 4.3).
Harva on teatatud intestinaalsest angioödeemist AKE inhibiitoriga ravitud patsientidel. Nendel patsientidel esines kõhuvalu (koos iivelduse ja oksendamisega või ilma); mõnel juhul ei esinenud varem näoturset ja C-1 esteraasi tase oli normaalne. Angioödeem diagnoositi kõhu kompuutertomograafia, ultraheli või kirurgilise operatsiooni käigus ning sümptomid kadusid pärast AKE inhibiitori kasutamise lõpetamist. Intestinaalne angioödeem peab kuuluma kõhuvalu esinemise korral AKE inhibiitorit kasutava patsiendi diferentsiaaldiagnoosi.
Anafülaktoidsed reaktsioonid madala tihedusega lipoproteiin(LDL)-afereesi ajal:
Harva on teatatud eluohtlikest anafülaktoidsetest reaktsioonidest patsientidel, kellel on läbi viidud
madala tihedusega lipoproteiin(LDL)-aferees dekstraan-sulfaat absorbendiga. Reaktsioone saab vältida
AKE inhibiitorravi ajutise katkestamisega enne iga afereesi.  

Anafülaktilised reaktsioonid desensibiliseeriva ravi ajal:
On andmeid anafülaktoidsete reaktsioonide kohta patsientidel, kes saavad AKE inhibiitorravi ajal
desensibiliseerivat ravi (nt kiletiivaliste mürgiga). Samadel patsientidel ei tekkinud neid reaktsioone,
kui ravi AKE inhibiitoriga ajutiselt katkestati, kuid tekkisid uuesti tähelepanuta jätmisel.

Maksapuudulikkus: AKE inhibiitoreid on harva seostatud sündroomiga, mis algab kolestaatilise kollatõvega ja progresseerub raskeks maksanekroosiks, mis võib (mõnikord) lõppeda surmaga. Sündroomi mehhanism ei ole teada. AKE inhibiitoreid saavad patsiendid, kellel areneb kollatõbi või tõuseb märkimisväärselt maksaensüümide väärtus, peaksid lõpetama ravi AKE inhibiitoriga ja saama vastavat meditsiinilist abi (vt lõik 4.8).
Neutropeenia/agranulotsütoos/trombotsütopeenia/aneemia: AKE inhibiitorravi saavatel patsientidel on esinenud neutropeeniat, agranulotsütoosi, trombotsütopeeniat ja aneemiat. Normaalse neerufunktsiooniga patsientidel, kellel ei ole muid komplikatsioone, esineb neutropeeniat harva. Perindopriili tuleb kasutada äärmise ettevaatlikusega veresoonte kollageenhaiguse, immunosupressantravi, allopurinool- või prokaiinamiidravi või nende tegurite kombinatsiooni korral, eriti eelnevalt teadaoleva neerufunktsiooni kahjustuse korral. Mõnedel sellistel patsientidel arenes raske infektsioon, mis mõnel juhul ei allunud intensiivsele antibiootikumravile. Perindopriili kasutamisel sellistel patsientidel tuleb perioodiliselt kontrollida leukotsüütide arvu ja patsiente tuleb teavitada, et nad teataksid võimalikust infektsioonist (nt kurguvalu, palavik).
Rass:
AKE inhibiitorid põhjustavad angioödeemi suurema tõenäosusega mustanahalistel patsientidel.
Nagu teistelgi AKE inhibiitoritel, võib perindopriili vererõhku alandav toime olla väiksem
mustanahalistel patsientidel, tõenäoliselt madalama reniinisisalduse suurema esinemissageduse tõttu
mustanahaliste populatsioonis.

Köha:
AKE inhibiitorravi ajal võib esineda köha. Köha on mitteproduktiivne ja kuiv, mis kaob pärast ravi
katkestamist. AKE inhibiitoritest indutseeritud köha tuleb arvestada köha diferentsiaaldiagnoosi hulka.

Kirurgia/anesteesia: Perindopriil võib blokeerida ulatuslike operatsioonide või anesteesia (kui anesteesiat viiakse läbi ainetega, mis võivad põhjustada hüpotensiivset šokki) ajal angiotensiin II moodustumist mis mõjutab reniini vabastamist. Ravi tuleb katkestada üks päev enne operatsiooni. Kui tekib oletatavasti selle mehhanismi järgi hüpotensioon, tuleb tagada organismi piisav vedelikumaht. 
Hüperkaleemia: Mõnedel patsientidel on ilmnenud ravi ajal AKE-inhibiitoritega, sealhulgas perindopriiliga, kaaliumisisalduse tõus veres. Hüperkaleemia tekkimise riskifaktoriteks on neerupuudulikkus, neerufunktsiooni halvenemine, vanus (> 70-aastased), kontrollimatu diabetes mellitus, vedeliku tasakaalu häired, eriti dehüdratatsioon, äge südame dekompensatsioon, metaboolne atsidoos, samaaegne  kaaliumit säästvate diureetikumide (nt spironolaktoon, eplerenoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandite või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine; samuti on hüperkaleemia tekkerisk suurem neil patsientidel, kes kasutavad muid ravimeid, mis tõstavad vere kaaliumisisaldust (nt hepariin). Kaaliumilisandite, kaaliumit säästvate diureetikumide või kaaliumit sisaldavate soolaasendajate kasutamine, eriti halvenenud neerufunktsiooniga patsientidel, võib viia vere kaaliumisisalduse märkimisväärse tõusuni. Hüperkaleemia võib põhjustada tõsiseid, mõningatel juhtudel fataalse lõppega arütmiaid. Kui eelnevalt mainitud ravimite samaaegset kasutamist peetakse
vajalikuks, peab neid kasutama ettevaatlikult ja regulaarselt kontrollima vere kaaliumisisaldust (vt lõik
4.5).

Diabeedihaiged:
Diabeedihaigetel, kes kasutavad suukaudseid diabeediravimeid või insuliini, tuleb AKE inhibiitori
kasutamisel jälgida glükoosisisaldust, eriti ravi esimesel kuul (vt lõik 4.5).

Liitium:
Liitiumi ja perindopriili kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).

Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad: Perindopriili ja kaaliumi säästvate diureetikumide, kaaliumilisandite või kaaliumi sisaldavate soolaasendajate kombinatsiooni üldiselt ei soovitata (vt lõik 4.5).
Rasedus: Ravi AKE inhibiitoritega ei tohi alustada raseduse ajal. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peaksid rasestumist planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi (vt lõigud 4.3 ja 4.6).
Abiained:
Ravimi laktoosisisalduse tõttu ei tohi harvaesineva päriliku galaktoositalumatuse, glükoosi-galaktoosi
imendumishäirete või laktaasipuudulikkusega patsiendid seda ravimit võtta.


4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed
Diureetikumid: Diureetikume saavatel patsientidel, eriti vedeliku ja/või sooladevaeguse korral, võib AKE inhibiitorravi alguses esineda ülemäärast vererõhu langust. Hüpotensiivset toimet saab vältida diureetikumravi lõpetades ning suurendades vedelikumahtu või soolade sisaldust enne perindopriilravi alustamist, seda nii madalate kui suuremate annuste korral.
Kaaliumi säästvad diureetikumid, kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad: Kuigi seerumi kaaliumisisaldus jääb tavaliselt normaalseks, võib mõnedel perindopriiliga ravitud patsientidel esineda hüperkaleemiat. Kaaliumi säästvad diureetikumid (nt spironolaktoon, triamtereen või amiloriid), kaaliumilisandid või kaaliumi sisaldavad soolaasendajad võivad põhjustada seerumi kaaliumisisalduse märkimisväärset tõusu. Seepärast ei soovitata perindopriili kombinatsioonis eelpool nimetatud ainetega (vt lõik 4.4). Kui samaaegne manustamine hüpokaleemia tõttu on vältimatu, tuleb seda teha ettevaatusega ja koos seerumi kaaliumisisalduse sagedase kontrolliga.
Liitium: Liitiumi ja AKE inhibiitori koosmanustamisel on täheldatud seerumi liitiumisisalduse mööduvat tõusu ja toksilisust. Üheaegne tiasiiddiureetikumide manustamine võib suurendada liitiumi toksilisust ja suurendada niigi progresseerunud liitiumi toksilisuse ohtu AKE inhibiitori koostoimel. Perindopriili manustamist koos liitiumiga ei soovitata, kuid kombineerimise vajadusel tuleb seerumi liitiumisisaldust sagedasti kontrollida (vt lõik 4.4).
Mittesteroidsed põletikuvastased ravimid (MSPVA-d), sealhulgas atsetüülsalitsüülhape ≥ 3 g/ööpäevas: AKE inhibiitorite manustamisel samaaegselt mittesteroidsete põletikuvastaste ravimitega (nt atsetüülsalitsüühape põletikuvastase toimega annuste korral, COX-2 inhibiitorid ja mitte-selektiivsed MSPVA-d) võib väheneda antihüpertensiivne toime. Samuti võib AKE inhibiitorite ja MSPVA-de samaaegne kasutamine suurendada riski neerufunktsiooni halvenemiseks (sealhulgas akuutse neerupuudulikkuse teke) ja põhjustada vere kaaliumisisalduse langust, eriti eelneva kahjustunud neerufunktsiooniga patsientidel. Seda kombinatsiooni tuleks kasutada ettevaatusega, eriti eakatel.
Patsiendid peaksid olema piisavalt hüdreeritud, samuti tuleks kaaluda neerufunktsiooni jälgimist
pärast kombinatsioonravi alustamist ning regulaarselt ravi ajal.

Antihüpertensiivsed ained ja vasodilataatorid:
Nende ainete koosmanustamisel võib suureneda perindopriili hüpotensiivne toime. Nitroglütseriini ja
teiste nitraatide või teiste vasodilataatorite koosmanustamine võib vererõhku veelgi alandada.

Antidiabeetilised ravimid:
Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et AKE inhibiitorite ja antidiabeetiliste ravimite (insuliin,
suukaudsed hüpoglükeemilised ravimid) kooskasutamine võib suurendada hüpoglükeemilist toimet.
Selline fenomen ilmnes eriti kombineeritud ravi esimeste nädalate jooksul ning eelneva
neerukahjustusega patsientidel.

Tritsüklilised antidepressandid/antipsühhootikumid/anesteetikumid:
Teatud anesteetikumide, tritsükliliste antidepressantide ja antipsühhootikumide koosmanustamine
AKE inhibiitoritega võib põhjustada vererõhu langust (vt lõik 4.4).

Sümpatomimeetikumid:
Sümpatomimeetikumid võivad vähendada AKE inhibiitorite antihüpertensiivset toimet. 

Atsetüülsalitsüülhape, trombolüütikumid, beeta-adrenoblokaatorid, nitraadid: Perindopriili võib manustada koos atsetüülsalitsüülhappega (juhul kui kasutatakse trombolüütikumina), trombolüütikumidega, beeta-adrenoblokaatoritega ja/või nitraatidega.
Kuld:
Harva on teatatud nitritoidreaktsioonidest (sümptomiteks on näo punetus, iiveldus, oksendamine ja
hüpotensioon) patsientidel, kes saavad ravi kullapreparaadi (naatriumaurotiomalaat)
süstelahusega ja samaaegselt AKE inhibiitor-ravi sh perindopriili.


4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine 
Rasedus:
AKE-inhibiitorite kasutamine raseduse esimesel trimestril ei ole soovitatav (vt lõik 4.4). AKE
inhibiitorite kasutamine raseduse teisel ja kolmandal trimestril on vastunäidustatud (vt lõigud 4.3 ja
4.4).

AKE inhibiitorite kasutamise korral raseduse esimesel trimestril ei ole epidemioloogiline
tõestusmaterjal teratogeensuse riski tekke osas lõplik; kuigi väikest riski suurenemist ei saa siiski
välistada. Juhul kui ravi jätkamine AKE inhibiitoritega ei ole tingimata vajalik, peaksid rasestumist
planeerivad patsiendid üle minema alternatiivsele antihüpertensiivsele ravile, mille raseduse ajal
kasutamise ohutusprofiil on tõestatud. Kui rasedus on avastatud, tuleb ravi AKE inhibiitoritega
koheselt katkestada ja vajadusel alustada alternatiivset ravi.
AKE inhibiitorite kasutamine raseduse teise ja kolmanda trimestri ajal võib teadaolevalt põhjustada
fetotoksilisust (neerufunktsiooni vähenemine, oligohüdramnion, koljuluude luustumise peetumine) ja
neonataalset toksilisust (neerupuudulikkus, hüpotensioon, hüperkaleemia) (vt lõik 5.3). Kui alates
raseduse teisest trimestrist on kasutatud AKE inhibiitoreid, soovitatakse ultraheliga kontrollida
neerufunktsiooni ja koljut. Imikuid, kelle emad on raseduse ajal kasutanud AKE inhibiitoreid, tuleb
pidevalt jälgida hüpotensiooni võimaliku tekke suhtes (vt lõigud 4.3 ja 4.4).

Imetamine:
Kuna ei ole saadaval infot perindopriili kasutamise kohta rinnaga toitmise ajal, ei ole see soovitatav
ning eelistatult tuleks kasutada alternatiivset ravi, mille ohutuse profiil rinnaga toitmise ajal on
paremini tõestatud, eriti kui imetatakse vastsündinut või enneaegset imikut.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
DOPRIGAL ei mõjuta otseselt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet, kuid mõnedel
patsientidel võivad vererõhu langusest tekkida häired, seda eriti ravi algul või kombinatsioonis teiste
antihüpertensiivsete ravimitega. 
Selle tulemusena võib autojuhtimise ja masinate käsitsemise võime väheneda.


4.8 Kõrvaltoimed
Perindopriili kasutamise ajal on esinenud järgmisi kõrvaltoimeid, mis on jaotatud järgneva
esinemissageduse järgi:
Väga sage (≥1/10); sage (≥1/100, <1/10); aeg-ajalt (≥1/1000, <1/100); harv (≥1/10 000, <1/1000),
väga harv (<1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).

Sage  Aeg-ajalt  Väga harv  Teadmata 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langus, trombotsütopeenia, leukopeenia/neutropeenia ja agranulotsütoos või pantsütopeenia. Kaasasündinud G6PDH puudulikkusega patsientidel on täheldatud hemolüütilist aneemiat (vt lõik 4.4). 
Ainevahetus- ja  Hüpoglü
toitumishäired  keemia (vt lõigud 4.4 ja 4.5). 
Psühhiaatrilised häired  Meeleolu-või unehäired 
Närvisüsteemi  peavalu,  segasus 
häired  pearinglus, peapööritus, paresteesia  
Silma kahjustused  nägemishäired  
Kõrva- ja labürindi kahjustused  tinnitus 
Vaskulaarsed  Hüpotensioon ja  insult, mis võib olla  vaskuliit 
häired  sellega seotud toimed   seotud ülemäärase hüpotensiooniga kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4). 

Südame  arütmia, 
kahjustused  stenokardia ja müokardiinfarkt, mis võib olla seotud ülemäärase hüpotensiooniga kõrge riskiga patsientidel (vt lõik 4.4). 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  köha, düspnoe  bronhospasm  Eosinofiilne pneumoonia, riniit  
Seedetrakti  iiveldus,  suukuivus  pankreatiit 
häired  oksendamine, kõhuvalu, maitsetundlikkus e häired, seedehäire, kõhulahtisus, kõhukinnisus 
Maksa ja sapiteede häired  tsütolüütiline või kolestaatiline (vt lõik 4.4). 
Naha ja  lööve, sügelus  angioödeem  Multiformne 
nahaaluskoe  näol,  erüteem 
kahjustused  jäsemetel, huultel, limaskestadel, keelel, häälepaeltel ja/või kõris, urtikaaria (vt lõik 4.4) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  lihaskrambid  
Neerude ja kuseteede häired  Neerupuudulikkus  Äge neerupuudulikkus 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  impotentsus 
Üldised häired  asteenia  higistamine 

Uuringud Võivad suureneda uurea ja kreatiniini sisaldus seerumis, samuti võib esineda ravi katkestamisel mööduvat hüperkaleemiat, eriti neerupuudulikkuse, raske südamepuudulikkuse ja renovaskulaarse hüpertensiooni korral. Harva on teatatud maksaensüümide aktiivsuse ja bilirubiinisisalduse tõusust seerumis. 
Kliinilised uuringud: Juhuslikult valitud perioodil, EUROPA uuringus peeti arvestust vaid tõsiste kõrvaltoimete üle. Tõsised kõrvaltoimed ilmnesid vaid vähestel patsientidel: 16 (0,3%) patsiendil 6122-st perindopriili saanutest ja 12 (0,2%) patsiendil 6107-st platseebot saanutest. Perindopriili ravi saanud patsientidel avastati hüpotensioon kuuel patsiendil, angioödeem kolmel patsiendil ja äkiline südameseiskumine ühel patsiendil. Köha, hüpotensiooni või teiste talumatuse nähtude tõttu ravist loobunud patsientide arv oli perindopriili rühmas suurem kui platseebo rühmas, vastavalt 6,0% (n=366) ja 2,1% (n=129).

4.9 Üleannustamine
Puuduvad piisavad andmed üleannustamise kohta inimestel. AKE inhibiitorite üleannustamise sümptomiteks on tugev hüpotensioon, šokk, häired elektrolüütide tasakaalus, neerupuudulikkus, hüperventilatsioon, tahhükardia, südamepekslemine, bradükardia, pearinglus, ärevus ja köha.
Üleannustamise puhul on soovitatav haiget ravida intravenoosselt naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahusega. Hüpotensiooni tekkimisel tuleb haige asetada selili lamama. Otstarbekaks võib osutuda infusioonravi angiotensiin II-ga ja/või intravenoosselt katehhoolamiinidega. 
Perindopriili saab vereringest eemaldada hemodialüüsiga (vt lõik 4.4). Südamestimulaatorit võib kasutada ravile allumatu bradükardia korral. Elutähtsaid funktsioone, elektrolüütide ja kreatiniini sisaldust seerumis peab pidevalt kontrollima. 

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid. ATC-kood: C09AA04

Perindopriil on ensüümi inhibiitor, mis muudab angiotensiin I angiotensiin II-ks (angiotensiini
konverteeriv ensüüm – AKE). Konverteeriv ensüüm ehk kinaas on eksopeptidaas, mis võimaldab
muuta angiotensiin I vasokonstriktoorseks angiotensiin II-ks, lagundades veresooni laiendava
bradükiniini inaktiivseks heptapeptiidiks. AKE pärssimise tulemuseks on angiotensiin II sisalduse
vähenemine plasmas, mis aktiveerib plasma reniini, inhibeerides reniini vallandumise negatiivset
tagasisidet ja vähendab aldosterooni sekretsiooni. Kuna AKE inaktiveerib bradükiniini, põhjustab
AKE inhibiitori kasutamine bradükiniini suurema aktiivsuse ringlevates ja lokaalsetes kallikreiinkiniini süsteemides (ja seega ka prostaglandiinsüsteemi aktiveerumise). Võimalik, et selline
mehhanism aitab kaasa AKE inhibiitorite vererõhku alandavale toimele ja on osaliselt vastutav tema
mõnede kõrvaltoimete eest (nt köha). 

Perindopriil toimib oma aktiivse metaboliidi – perindoprilaadi – kaudu. Teised metaboliidid ei oma in
vitro mitte mingisugust AKE aktiivsust pärssivat toimet.

Hüpertensioon:
Perindopriil toimib aktiivselt kõigi hüpertensiooni raskusastmete (kerge, mõõduka, raskekujulise)
korral; täheldatakse nii süstoolse kui diastoolse rõhu alanemist nii selili kui püstiasendis. 
Perindopriil alandab perifeerset vaskulaarset vastupanu, alandades patoloogiliselt tõusnud vererõhku.
Perifeerne verevool suureneb, kuid südame löögisagedus ei tõuse.
Renaalne verevool reeglina suureneb, kuid glomerulaarfiltratsioon (GFR) tavaliselt ei muutu.
Maksimaalne hüpotensiivne toime saabub 4…6 tundi pärast ühekordset perindopriili annust ja toime
püsib 24 tundi: kõikidest toimetest on maksimaalne toime 87...100%.
Vererõhk langeb kiiresti. Patsientidel, kellele ravim toimib, saabub raviefekt ühe kuu jooksul ja see
püsib ilma ravimtolerantsuse tekketa.
Ravi katkestamisega ei kaasne tagasilöögiefekti.

Perindopriil vähendab vasaku vatsakese hüpertroofiat.
Perindopriili vasodilatoorsed omadused inimesel on leidnud kinnitust. Perindopriil parandab suurte
arterite elastsust ja vähendab veresoonkesta/valendiku suhet väikestes arterites.
Abistav ravi tiasiidiga toob kaasa aditiivset tüüpi sünergia. Samuti vähendab AKE inhibiitori
kombineerimine tiasiidiga diureetikumraviga tekkinud hüpokaleemiariski. 

Südamepuudulikkus:
Perindopriil kergendab südame tööd, vähendades südame eelkoormust ja järelkoormust. 
Uuringutel südamepuudulikkusega patsientidega täheldati:

-vasaku ja parema vatsakese täitumisrõhu vähenemist,

-üldise perifeerse vaskulaarse resistentsuse vähenemist,

-südame väljutusmahu suurenemist ja südameindeksi paranemist.
Võrdlusuuringutes, kerge kuni mõõduka südamepuudulikkusega patsiendile pärast esmast perindopriil
tert-butüülamiini 2 mg annuse manustamist, ei täheldatud märkimisväärset vererõhu langust võrreldes
platseeboga.

Stabiilse südame isheemiatõvega patsiendid:
EUROPA uuring oli multitsentriline, rahvusvaheline, randomiseeritud, topelt-pime, platseeboga
kontrollitud kliiniline uuring, mis kestis 4 aastat. 

Kaksteist tuhat kakssada kaheksateist (12218) üle 18 aasta vanust patsienti randomiseeriti 8 mg perindopriili (n=6110) või platseebo rühma (n=6108).
Uuringus osalenutel oli südame isheemiatõve tunnuseid ilma südamepuudulikkuse kliiniliste sümptomiteta. Kõikidest patsientidest oli 90%-l olnud eelnev müokardiinfarkt ja/või tehtud pärgarterite revaskularisatsioon. Enamik patsiente sai uuringuravimit lisaks konventsionaalsele ravile, mille hulka kuulusid trombotsüütide agregatsiooni inhibiitorid, vere lipiide alandavad ravimid ja beeta-adrenoblokaatorid.
Peamine efektiivsuse hindamise kriteerium oli kombinatsioon kardiovaskulaarsest suremusest, mitteeluohtlikust müokardiinfarktist ja/või edukalt ravitud südameseiskusest. Ravi, annusega 8 mg perindopriil tert-butüülamiini ööpäevas (võrdne 10 mg perindopriilarginiiniga), andis märkimisväärse esmase tulemusnäitaja 1,9% vähenemise (suhteline risk vähenes 20%, 95%CI [9,4; 28,6] – p<0,001). Müokardiinfarkti ja/või revaskularisatsiooni anamneesiga patsientide puhul vähenes platseeboga võrreldes esmane lõpptulemus 2,2% ja vastav risk 22,4% (95%CI [12,0; 31,6] – p<0,001).

5.2 Farmakokineetilised omadused 
Pärast suukaudset manustamist imendub perindopriil kiiresti ning maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub ühe tunni jooksul. Perindopriili poolväärtusaeg plasmas on üks tund. 
Perindopriil on eelravim. 27% perindopriili manustatud annusest jõuab verre aktiivse metaboliidina perindoprilaadina. Lisaks aktiivsele perindoprilaadile toodab perindopriil veel viit metaboliiti, mis kõik on inaktiivsed. Perindoprilaadi maksimaalne plasmakontsentratsioon saabub 3…4 tunni jooksul.
Toit vähendab perindopriili muundumist perindoprilaadiks, seega ka biosaadavust, seetõttu tuleb perindopriilarginiini võtta üksikannusena hommikuti enne sööki.
Perindopriili manustatud annuse ja tema plasmakontsentratsiooni vahel on lineaarne sõltuvus.
Konjugeerimata perindoprilaadi jaotusmaht on ligikaudu 0,2 L/kg. Perindoprilaadi siduvus plasmavalkudega on 20%, peamiselt angiotensiini konverteeriva ensüümiga, kuid see sõltub kontsentratsioonist.
Perindoprilaat eritub uriiniga ja konjugeerimata fraktsiooni lõpp-poolväärtusaeg on umbes 17 tundi, mistõttu püsikontsentratsioon saabub 4 päevaga. 
Eakatel patsientidel väheneb perindoprilaadi eritumine, niisamuti on see ka südame-ja
neerupuudulikkusega haigetel. Neerupuudulikkuse puhul on soovitatav annuse kohaldamine sõltuvalt
kahjustuse astmest (kreatiniini kliirens).

Perindoprilaadi dialüüsi kliirens on 70 ml/min.
Tsirroosihaigetel on perindopriili kineetika muutunud: esmasmolekuli maksakliirens on poole võrra
väiksem. Siiski ei ole moodustuva perindoprilaadi kogus vähenenud ja seetõttu ei ole vaja annust
kohandada (vt lõigud 4.2 ja 4.4).


5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Suukaudse korduvtoksilisuse uuringutel (rottidel ja ahvidel) olid märklaudorganiks neerud, kuid neerukahjustus oli mööduv. 
In vitro ja in vivo  andmetel ei ole täheldatud mutageensust.
Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes (rotid, hiired, küülikud ja ahvid) ei ilmnenud embrüotoksilisust ega teratogeensust. Siiski on andmeid, et angiotensiini konverteeriva ensüümi inhibiitorid mõjutavad loote arengut hilises faasis, mis võib viia näriliste ja küülikute loote surmani ja kaasasündinud toimeteni: on täheldatud neerukahjustusi ja  loote- ning sünnijärgset surma. Kartsinogeensust rottidel ja hiirtel pikaaegsetes uuringutes ei täheldatud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Laktoos, veevaba Maisitärklis Mikrokristalliline tselluloos Talk Magneesiumstearaat

6.2 Sobimatus
Ei ole kohaldatav.

6.3 Kõlblikkusaeg 
2 aastat.

6.4 Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.


6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu
Alumiinium/Alumiinium blister.
Pakendi suurus:      30 tabletti.    60 tabletti.    90 tabletti.
Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erinõuded ravimi hävitamiseks
Erinõuded puuduvad.
Kasutamata jäänud ravim tuleb hävitada vastavalt kohalikele seadustele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Galex d.d. Tišinska ulica 29g 9000 Murska Sobota Sloveenia

8. MÜÜGILOA NUMBER

710910

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

22.10.2010

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud oktoobris 2010.