Docetaxel Polpharma - Docetaxel Polpharma ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Polpharma 20 mg, 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti Docetaxel Polpharma 80 mg, 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Docetaxel Polpharma 20 mg, infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 20 mg
dotsetakseeli (veevaba). Üks milliliiter viskoosset lahust sisaldab 40 mg dotsetakseeli (veevaba). Üks Docetaxel Polpharma 80 mg, infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 80 mgdotsetakseeli (veevaba). Üks milliliiter viskoosset lahust sisaldab 40 mg dotsetakseeli (veevaba).
INN. Docetaxelum
Kontsentraadi viaali sisu lahustatakse lahusti viaali sisuga, et saavutada dotsetakseeli kontsentratsioon
10 mg/ml.
Abiaine: Üks üheannuseline lahusti viaal sisaldab 13% (w/v) makrogool 400 süstevees.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti. Kontsentraat on selge viskoosne kollane lahus. Lahusti on selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Rinnanäärmevähk Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantraviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.
Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kelle eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev keemiaravi peab olema sisaldanud kas antratsükliini või alküülivat ainet.
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline keemiaravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.
Mitteväikerakk-kopsuvähk Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva keemiaravi ebaõnnestumisel.
Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi selle haiguse raviks.
Eesnäärmevähk Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.
Mao adenokartsinoom Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks.
Pea ja kaelapiirkonna vähk Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Dotsetakseeli tohib kasutada tsütotoksilisele keemiaravile spetsialiseerunud osakondades ning seda tohib manustada üksnes kasvajavastasele keemiaravile kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).
Soovitatav annus
Rinnanäärme-, mitte-väikerakk kopsuvähi, mao ning pea- ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G–CSF-i vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu.  Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni 8 mg deksametasooniga suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).
Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.
Rinnanäärmevähk
Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (vt ka “Annuste kohandamine ravi käigus”). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).
Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, koos trastuzumabiga, mida manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati otsekohe pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annuse ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel, kombinatsioonis koos kapetsitabiini annusega 1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse arvutamist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Varem keemiaravi mittesaanud mitte-väikerakk kopsuvähiga patsientidele soovitatav raviskeem on dotsetakseel annuses 75 mg/m2, millele järgneb otsekohe tsisplatiini infusioon annuses 75 mg/m2 kestusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud keemiaravi ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.
Eesnäärmevähk
Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2. Pidevalt manustatakse 5 mg prednisooni või prednisolooni suukaudselt kaks korda ööpäevas (vt lõik 5.1).
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiini annus 75 mg/m2, manustatuna 1 kuni 3–tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5-fluorouratsiili annus 750 mg/m2 ööpäevas, manustatuna 5 päeva jooksul 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks tuleb profülaktiliselt kasutada G–CSFi (vt ka “Annuste kohandamine ravi käigus”).
Pea ja kaelapiirkonna vähk
Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava raviharu patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.
-    Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Pea ja kaelapiirkonna mitte-opereeritava lokaalselt levinud skvamoosrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiini annus 75 mg/m2 1 tunni jooksul esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina annuses 750 mg/m2 ööpäevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama radioteraapiat.

-    Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) skvamoosrakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiini annus 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel püsiinfusioonina 5–fluorouratsiili annus 1000 mg/m2 ööpäevas 1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast keemiaravi peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.


Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest.
Annuste kohandamine ravi käigus
Üldised juhised
Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥1500 rakku/mm3.
Patsientidel, kellel on dotsetakseelravi käigus esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga <500 rakku/mm3 rohkem kui ühe nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleb dotsetakseeli annust vähendada annuselt 100 mg/m2 annuseni 75 mg/m2, ja/või annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m2. Kui patsiendil jätkuvad eespool mainitud reaktsioonid annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.
Rinnanäärmevähi adjuvantravi
Olulise tähtsusega kliinilises uuringus adjuvantravi saanud rinnanäärmevähiga patsientidel, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (sealhulgas kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), soovitati kõigi järgnevate ravitsüklite ajal profülaktiliselt kasutada G–CSF-i (nt 4. kuni
11. päeval). Patsientidel, kellel nimetatud reaktsioon jäi püsima, tuleb G–CSF-i manustamist jätkata
ning dotsetakseeli annust vähendada annuseni 60 mg/m2.
Kliinilises praktikas võib neutropeenia tekkida siiski varem. Seetõttu peab kaaluma G–CSF kasutamist
neutropeenia riski vältimiseks ja see peab olema soovituslik. Patsientidel, kellel esineb 3. või 4.
raskusastme stomatiit, peab annust vähendama annuseni 60 mg/m2.

Kombinatsioonis tsisplatiiniga
Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli <25000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada annuseni 65 mg/m2. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis kapetsitabiiniga
-    Kapetsitabiini annuse muutmise kohta vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
-    Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme toksilisus, mis ei ole möödunud järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni raskusaste on taandunud astmeni 0…1 ning jätkata 100% algannustega.

-    Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme toksilisus, või ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul tekib esimest korda 3. raskusastme toksilisus, tuleb ravi edasi lükata kuni raskusaste on taandunud astmeni 0…1 ning siis jätkata dotsetakseeli annusega 55 mg/m2.

-    Kui toksilisus tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme toksilisus, tuleb dotsetakseeli annustamine lõpetada.


Trastuzumabi annuse kohandamise kohta vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga
Kui vaatamata G–CSF kasutamisele tekib febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m2. Kui seejärel tekivad tüsistunud neutropeenia episoodid, peab dotsetakseeli annust vähendama annuselt 60 mg/m2 annuseni 45 mg/m2. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama annuselt 75 mg/m2 annuseni 60 mg/m2. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele >1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv on taastunud tasemele >100 000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisuse nähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).
Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb toksilisus: Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. 
Toksilisus  Annuse kohandamine 
3. astme kõhulahtisus  Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. Teine episood: siis vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. 
4. astme kõhulahtisus   Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra. Teine episood: lõpetage ravi. 

3. astme  Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. 
stomatiit/mukosiit  Teine episood: lõpetage ainult 5–FU manustamine kõigis 
järgnevates tsüklites. 
Kolmas episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. 
4. astme  Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU manustamine kõigis 
stomatiit/mukosiit  järgnevates tsüklites. 
Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra.  

Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (sh kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6...15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.
Patsientide erirühmad:
Maksakahjustusega patsiendid
Tuginedes farmakokineetilistele andmetele 100 mg/m2 dotsetakseeli monoteraapiaga on patsientidel, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5–kordne ULN, dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele, kellel on seerumi bilirubiinisisaldus >ULN ja/või ALAT ja ASAT >3,5 korda suurem kui ULN ning samal ajal alkaalse fosfataasi aktiivsus >6 korda kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, välja arvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Pöördelisse kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi raviks kombinatsioon tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nendele patsientidele ei saa soovitada annuse kohandamist ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel osana teiste näidustuste kombinatsioonravist. 
Pediaatriline populatsioon
Dotsetakseeli ohutus ja efektiivsus nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis 1 kuu kuni 18 aasta vanustel
lastel ei ole veel tõestatud.
Dotsetakseeli kasutamine ei ole lastel asjakohane rinnanäärmevähi, mitte-väikerakk kopsuvähi,
eesnäärmevähi, mao kartsinoomi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi puhul, välja arvatud II ja III klassi
vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom.

Eakad
Populatsiooni farmakokineetilisele analüüsile tuginedes puuduvad erijuhised kasutamiseks eakatel. Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on 60–aastastel ja vanematel patsientidel soovitatav kapetsitabiini algannust vähendada 75%-ni (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet). 

4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kellel on esialgne neutrofiilide arv <1500 rakku/mm3.
Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonis dotsetakseeliga.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Rinnanäärme- ja mitte-väikerakk kopsuvähi korral võib vedeliku retentsiooni esinemist ja raskusastet ning ülitundlikkusreaktsioonide raskusastet vähendada premedikatsiooniga suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (nt 8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral tuleb kasutada premedikatsiooni suukaudse deksametasooni 8 mg annusega 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).
Hematoloogia
Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseis esines keskmiselt 7 päeva, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleb sageli teostada täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme taastumisel tasemeni ≥1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).
Juhul kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (<500 rakku/mm3 seitse päeva või kauem), on soovitatav järgnevate ravikuuride puhul annust vähendada või võtta kasutusele sobivad sümptomaatilised meetmed (vt lõik 4.2).
G–CSF-i profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada tüsistunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) riski. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Ülitundlikkusreaktsioonid Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seega peaksid olema kättesaadavad vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem nõuavad siiski viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohiks dotsetakseeli uuesti manustada.
Nahareaktsioonid On täheldatud lokaalset naha erüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) koos tursega ning sellele järgneva deskvamatsiooniga. On teatatud rasketest sümptomitest nagu lööbest koos sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).
Vedelikupeetus Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus nagu pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit, tuleb hoolikalt jälgida.
Maksakahjustusega patsiendid Patsientidel, kes saavad dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 ja kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on enam kui 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on samal ajal 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksilised surmad, sh sepsis ja seedetrakti verejooks, mis võib olla fataalne, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit ja asteenia. Seetõttu on kõrgenenud maksafunktsiooni näitajatega patsientidele dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata enne ravi ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).
Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on >ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on >3,5 korda kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on >6 korda kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, v.a juhul, kui see on rangelt näidustatud.
Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi raviks kombinatsioon tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT ja/või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN, koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nendele patsientidele ei saa soovitada annuse kohandamist ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, välja arvatud range näidustuse olemasolul. Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel osana teiste näidustuste kombinatsioonravist. 
Neerukahjustusega patsiendid
Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem
Raske perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2). 

Kardiaalne toksilisus Dotsetakseeli kombinatsioonis trastuzumabiga saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat keemiaravi. Südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske ning võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).
Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga kolme kuu järel) peab veelgi patsientide südamefunktsiooni kontrollima, et aidata leida patsiente, kellel võib tekkida südamefunktsiooni häire. Täpsemat informatsiooni vt trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest. 
Muud Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).
Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks
Tüsistunud neutropeenia
Patsientidel, kellel tekib tüsistunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2). 
Seedetrakti reaktsioonid
Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, kõhulahtisus koos kaasuva neutropeeniaga või ilma võivad olla tõsise seedetrakti toksilisuse varajasteks ilminguteks ning vajavad kohest hinnangut ja ravi.
Südame paispuudulikkus
Ravi ajal ning sellele järgneval jälgimisperioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes. 
Leukeemia
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilinenud müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia riski tõttu vajalik hematoloogiline järelkontroll. 
Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+
Patsientidel, kellel esines lümfisõlmede haaratus 4+, jäi TAC kasu/riski suhe teostatud vaheanalüüsis lõplikult kindlaks tegemata (vt lõik 5.1). 
Eakad
On olemas piiratud andmed dotsetakseeli kasutamise kohta kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70–aastastel patsientidel.
Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsienti olid üle 75-aastased. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65-aastastel patsientidel ≥ 10% suurema esinemissagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, kõhulahtisus, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% suurema esinemissagedusega üle 75-aastastel patsientidel, võrreldes alla 65-aastaste patsientidega.
300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), keda raviti maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgmiste kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon.
Eakaid patsiente, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima. 

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seega võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, näiteks tsüklosporiin, terfenadiin, ketokonasool, erütromütsiin ja troleandomütsiin. Seetõttu tuleb rakendada ettevaatust, kui patsiente ravitakse samaaegselt nende ravimitega, kuna esineb risk märkimisväärse koostoime tekkeks. 
Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (>95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoimed tugevalt valguga seonduvate ravimitega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Lisaks ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist. 
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat ei mõjutanud nende koosmanustamine. Piiratud andmed ühest kontrollimata uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust. 
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil ei tuvastatud dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt olulist toimet. 
Dotsetakseeli peab manustama ettevaatusega patsientidele, kes saavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir, seentevastased asoolid nagu ketokonasool või itrakonasool). Ravimi koostoime uuring ketokonasooli ja dotsetakseeli saavatel patsientidel näitas, et dotsetakseeli kliirens langes ketokonasooli tõttu poole võrra, tõenäoliselt seetõttu, et dotsetakseeli metabolism toimub peamiselt (ainult) CYP3A4 kaudu. Esineda võib dotsetakseeli vähenenud taluvust, isegi väiksemate annuste juures. 

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine
Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel. On näidatud, et dotsetakseel on küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud juhul kui see on selgelt näidustatud.
Fertiilses eas naised/rasestumisvastased vahendid:
Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada vältida rasestumist ja
rasestumise korral oma raviarsti otsekohe informeerida.

Ravi ajal tuleb kasutada efektiivsset rasestumisvastast meetodit. 
Mittekliinilistes uuringutes täheldati dotsetakseeli genotoksilist toimet ja see võib kahjustada meeste
viljakust (vt lõik 5.3). Seetõttu peab dotsetakseelravi saavatele meestele soovitama, et nad ei eostaks
last ravi jooksul ja 6 kuud pärast ravi ja pöörduksid konsultatsioonile sperma säilitamiseks enne ravi
alustamist. 

Imetamine:
Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas see eritub inimese rinnapiima. Sellest tulenevalt,
kuna esineb risk kõrvaltoimete tekkeks rinnaga toidetavatel imikutel, tuleb rinnaga toitmine
dotsetakseelravi ajaks katkestada.


4.7     Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud. 

4.8     Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimed, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt dotsetakseeli manustamisega seotuks, on saadud:
-    1312 ja 121 patsiendil, kes said monoteraapiat dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m2.
-    258 patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis doksorubitsiiniga.
-    406 patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga.
-    92 patsiendil, keda raviti dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsiooniga.
-    255 patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga.
-    332 patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
-    744 patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
-    300 mao adenokartsinoomiga patsiendil (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas), kes said dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed).
-    174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendil, kes said dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvaltoimed). 
Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3.  raskusaste = 3. aste, 3…4. raskusaste = 3./4. aste, 4. raskusaste = 4. aste), COSTART ja MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥1/10), sage (≥1/100 kuni <1/10), aeg-ajalt (≥1/1000 kuni <1/100), harv (≥1/10 000 kuni <1/1000), väga harv (<1/10 000), teadmata (esinemissagedust ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras. 
Dotsetakseeli monoteraapia kõige sagedasemateks kõrvaltoimeteks on neutropeenia (mis oli pöörduv ja mittekumulatiivne, keskmiselt oli madalaima väärtuseni 7 päeva ja raske neutropeenia (<500 rakku/mm3) kestus oli keskmiselt 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, kõhulahtisus ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib suureneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.
Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvaltoimed (kõik raskusastmed), millest teatati ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastuzumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvaltoimete teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs. 31%) ja 4. raskusastme kõrvaltoimete teket (vastavalt 34% vs. 23%).
Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud kõige sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), millest teatati III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kellel antratsükliinravi oli ebaõnnestunud (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).
Dotsetakseeliga on sageli täheldatud järgnevaid kõrvaltoimeid: 
Närvisüsteemi häired Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes on vajalik annust vähendada (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorseid nähte iseloomustab enamasti nõrkus. 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mida peeti üldiselt kergeteks kuni mõõdukateks. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, sh lokaalne lööve peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a raskekujuline käe-jala sündroom), samuti käsivartel, näol või rindkerel, millega kaasnes tihti kihelus. Lööve tekkis tavaliselt ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem teatati rasketest sümptomitest nagu lööve sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva viisid dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamiseni (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi iseloomustab hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs. 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Süstekoha reaktsioonid olid üldiselt kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku, nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena. Vedelikupeetuse juhtude hulka kuuluvad näiteks perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon, astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab tavaliselt alajäsemetelt ja võib generaliseeruda kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on kumuleeruvad (vt lõik 4.4). 
Immuunsüsteemi häired
Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni
algust ja olid tavaliselt kerged kuni mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks olid punetus,
lööve koos kihelusega või ilma, pigistustunne rinnus, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad.
Rasketele reaktsioonidele oli iseloomulik hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud
lööve/erüteem (vt lõik 4.4). 

Dotsetakseel 100 mg/m2 monoteraapiana

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (<5%); 3./4. astme alkaalse fosfataasi tõus veres (<4%); 3./4. astme ASAT tõus (<3%); 3./4. astme ALAT tõus (<2%) 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 0,7%)  Südamepuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 76,4%); Aneemia (3./4. aste: 8,9%);  Febriilne neutropeenia  Trombotsütopeenia (4. aste: 0,2%) 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3. aste: 4,1%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 4%); Düsgeusia (raske 0,07%) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Düspnoe (raske 2,7%) 
Seedetrakti häired  Stomatiit (3./4. aste: 5,3%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 4%); Iiveldus (3./4. aste: 4%); Oksendamine (3./4. aste: 3%)  Kõhukinnisus (raske 0,2%); Kõhuvalu (raske 1%); Seedetrakti verejooks (raske 0,3%)  Ösofagiit (raske: 0,4%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Nahareaktsioon (3./4. aste: 5,9%); Küünte kahjustused (raske 2,6%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (raske 1,4%)  Artralgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioonid (3./4. aste: 5,7%; sh sepsis ja pneumoonia, fataalne 1,7%)  Infektsioonid koos 4. astme neutropeeniaga (3./4. aste: 4,6%) 

Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon; Hüpertensioon; Hemorraagia 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Vedelikupeetus (raske: 6,5%) Asteenia (raske 11,2%); Valu  Süstekoha reaktsioon; Mittekardiaalne valu rindkeres (raske 0,4%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 5,3%) 

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.
Närvisüsteemi häired
Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Keskmine kumulatiivne annus ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja keskmine aeg vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (keskmine kumulatiivne annus: 818,9 mg/m2) hilines mõõduka ja raske vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (keskmine kumulatiivne annus: 489,7 mg/m2); siiski teatati sellest mõnedel patsientidel esimeste ravikuuride ajal. 
Dotsetakseel 75 mg/m2 monoteraapiana

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse 
tõus veres (<2%) 
Südame häired  Arütmia (mitte raske) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 54,2%); Aneemia (3./4. aste: 10,8%); Trombotsütopeenia (4. aste: 1,7%)  Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne  Perifeerne motoorne 
neuropaatia (3./4. aste: 0,8%)  neuropaatia (3./4. aste: 2,5%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 3,3%); Stomatiit (3./4. aste: 1,7%); Oksendamine (3./4. aste: 0,8%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 1,7%)  Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe  Alopeetsia;  Küünte kahjustused 
kahjustused  Nahareaktsioon  (raske 0,8%) 
(3./4. aste: 0,8%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe  Müalgia 
kahjustused 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioonid (3./4. aste: 5%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon
Üldised häired ja  Asteenia (raske 12,4%); 
manustamiskoha reaktsioonid  Vedelikupeetus (raske 0,8%); 

Valu 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (mitte raske) 

Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiiniga

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (<2,5%); 3./4. astme alkaalse fosfataasi tõus veres (<2,5%)  3./4. astme ASAT tõus (<1%); 3./4. astme ALAT tõus (<1%) 
Südame häired  Südamepuudulikkus; Arütmia (mitte raske) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 91,7%); Aneemia (3./4. aste: 9,4%);  Febriilne neutropeenia; Trombotsütopeenia (4. aste: 0,8%) 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3. aste: 0,4%)  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,4%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 5%); Stomatiit (3./4. aste: 7,8%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 6,2%); Oksendamine (3./4. aste: 5%); Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Küünte kahjustused (raske 0,4%); Nahareaktsioon (mitte raske) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 7,8%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (raske 8,1%); Vedelikupeetus (raske 1,2%); Valu  Süstekoha reaktsioon 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,2%) 

Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiiniga

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (2,1%); 3./4. astme ALAT tõus (1,3%)  3./4. astme ASAT tõus (0,5%); 3./4. astme alkaalse fosfataasi tõus veres (0,3%) 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 0,7%)  Südamepuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 51,5%); Aneemia (3./4. aste: 6,9%);  Trombotsütopeenia (4. aste: 0,5%)  Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3. aste: 3,7%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 2%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 9,6%); Oksendamine (3./4. aste: 7,6%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 6,4%); Stomatiit(3./4. aste: 2%)  Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Küünte kahjustused (raske 0,7%); Nahareaktsioon (3./4. aste: 0,2%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (tugev: 0,5%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 5,7%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon (3./4. aste: 0,7%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (raske 9,9%); Vedelikupeetus (raske 0,7%); Palavik (3./4. aste: 1,2%)  Süstekoha reaktsioon; Valu 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 2,5%) 

Dotsetakseel 100 mg/m2 kombinatsioonis trastuzumabiga
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu suurenemine 
Südame häired  Südamepuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Febriilne neutropeenia (sh palavikuga ja antibiootikumide kasutamisega seotud neutropeenia) või neutropeeniline sepsis 
Närvisüsteemi häired  Paresteesia; Peavalu; Düsgeusia; Hüpoesteesia 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool; Konjunktiviit 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Ninaverejooks; Farüngolarüngeaalne valu; Nasofarüngiit; Düspnoe; Köha; Rinorröa 
Seedetrakti häired  Iiveldus; Kõhulahtisus; Oksendamine; Kõhukinnisus; Stomatiit; Düspepsia; Kõhuvalu 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Erüteem; Lööve; Küünte kahjustused 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia; Artralgia; Valu jäsemetes; Luuvalu; Seljavalu 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Vaskulaarsed häired  Lümfödeem 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia; Perifeerne turse; Püreksia; Väsimus; Limaskesta põletik; Valu; Gripilaadne haigestumine; Valu rindkeres; Külmavärinad  Letargia 
Psühhiaatrilised häired  Unetus 

Südame häired
Sümptomaatilisest südamepuudulikkusest teatati 2,2% dotsetakseeli pluss trastuzumabi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest. Dotsetakseeli pluss trastuzumabi ravirühmas oli eelnevalt adjuvantravina antratsükliine saanud 64% patsientidest, võrreldes 55% patsientidest dotsetakseeli monoteraapia ravirühmas. 
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli suurenenud patsientidel, kes said trastuzumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, kasutades NCI-CTC kriteeriume). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76% 4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i pluss dotsetakseeliga (23% vs. 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel). 
Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis kapetsitabiiniga

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu vähenemine; 
3./4. astme bilirubiinisisalduse 

tõus veres (9%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 63%);  Trombotsütopeenia 
Aneemia (3./4. aste: 10%)  (3./4. aste: 3%) 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia (3./4. aste: <1%); Paresteesia (3./4. aste: <1%)  Pearinglus; Peavalu (3./4. aste: <1%); Perifeerne neuropaatia 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool 
Respiratoorsed, rindkere ja  Farüngolarüngeaalne valu  Düspnoe (3./4. aste: 1%); 
mediastiinumi häired  (3./4. aste: 2%)  Köha (3./4. aste: <1%); 
Ninaverejooks (3./4. aste: <1%) 
Seedetrakti häired  Stomatiit (3./4. aste: 18%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 14%); Iiveldus (3./4. aste: 6%); Oksendamine (3./4. aste: 4%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 1%); Kõhuvalu (3./4. aste: 2%); Düspepsia  Valu ülakõhus; Suu kuivus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Käe-jala sündroom (3./4. aste: 24%); Alopeetsia (3./4. aste: 6%); Küünte kahjustused (3./4. aste: 2%)  Dermatiit;  Erütematoosne lööve (3./4. aste: <1%); Küünte värvuse muutus; Onühholüüs (3./4. aste: 1%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe  Müalgia (3./4. aste: 2%);  Valu jäsemetes 
kahjustused  Artralgia (3./4. aste: 1%)  (3./4. aste: <1%); 
Seljavalu (3./4. aste: 1%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 1%);  Dehüdratsioon (3./4. aste: 2%) 
Vähenenud söögiisu 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Suuõõne kandidoos 
(3./4. aste: <1%)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (3./4. aste: 3%); Püreksia (3./4. aste: 1%); Väsimus/nõrkus (3./4. aste: 5%); Perifeerne ödeem  Letargia; Valu 
(3./4. aste: 1%) 

Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest 
Südame häired  Vasaku vatsakse funktsiooni 
langus (3./4. aste: 0,3%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Aneemia: (3./4. aste: 4,9%)  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 0,6%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne  Perifeerne motoorne 
neuropaatia (3./4. aste: 1,2%);  neuropaatia (3./4. aste: 0%) 
Düsgeusia (3./4. aste: 0%) 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool 
(3./4. aste: 0,6%) 
Respiratoorsed, rindkere ja  Ninaverejooks (3./4. aste: 0%); 
mediastiinumi häired  Düspnoe (3./4. aste: 0,6%); 
Köha (3./4. aste: 0%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 2,4%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 1,2%); Stomatiit/farüngiit (3./4. aste: 0,9%); Oksendamine (3./4. aste: 1,2%) 
Naha ja nahaaluskoe  Alopeetsia;  Eksfoliatiivne lööve 
kahjustused  Küünte kahjustused (mitte  (3./4. aste: 0,3%) 
raske) 
Lihas-skeleti ja sidekoe  Artralgia (3./4. aste: 0,3%); 
kahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,3%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,3%) 
Üldised häired ja  Väsimus (3./4. aste: 3,9%); 
manustamiskoha reaktsioonid  Vedelikupeetus (raske 0,6%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 0,6%) 

Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu suurenemine või vähenemine (3./4. aste: 0,3%) 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 0,1%), Südame paispuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Aneemia (3./4. aste: 4,3%);  Neutropeenia (3./4. aste: 65,5%);  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 2,0%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia (3./4. aste: 0,7%); Perifeerne sensoorne  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0%);  Minestamine (3./4. aste: 0%) 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
neuropaatia (3./4. aste: 0%)  Neurokortikaalsed häired (3./4. aste: 0,3%); Neurotserebellaarsed häired (3./4. aste: 0,1%) 
Silma kahjustused  Pisaravoolu häired (3./4. aste: 0,1%); Konjunktiviit (3./4. aste: 0,3%) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Köha (3./4. aste: 0%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 5,1%); Stomatiit (3./4. aste: 7,1%); Oksendamine (3./4. aste: 4,3%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 3,2%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 0,4%)  Kõhuvalu (3./4. aste: 0,5%)  Koliit/enteriit/ jämesoole perforatsioon 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Naha toksilisus (3./4. aste: 0,7%); Küünte kahjustused (3./4. aste: 0,4%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,8%); Artralgia (3./4. aste: 0,4%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 2,2%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,2%); Neutropeeniline infektsioon. Surmajuhte sepsise tõttu ei esinenud. 
Vaskulaarsed häired  Vasodilatatsioon (3./4. aste: 0,9%)  Hüpotensioon (3./4. aste: 0%)  Flebiit (3./4. aste: 0%); Lümfödeem (3./4. aste: 0%)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (3./4. aste: 11%); Palavik (3./4. aste: 1,2%); Perifeerne turse (3./4. aste: 0,4%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,1%) 
Reproduktiivse süsteemi ja  Amenorröa  

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
rinnanäärme häired 

Südame häired
Teatati ka südame paispuudulikkuse (SPP) tekkest (2,3% järelkontrolli perioodil keskmise kestusega 70 kuud). Igas ravirühmas suri üks patsient südamepuudulikkuse tõttu.
Närvisüsteemi häired
73-st patsiendist, kellel oli perifeerne sensoorne neuropaatia keemiaravi lõppedes, täheldati 9-l jätkuvat perifeerset sensoorset neuropaatiat jälgimisperioodil keskmise kestusega 55 kuud.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
687-st patsiendist, kellel oli alopeetsia keemiaravi lõppedes, täheldati 22-l jätkuvat alopeetsiat jälgimisperioodil keskmise kestusega 55 kuud.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
112-st patsiendist, kellel oli perifeerne turse keemiaravi lõppedes, täheldati 18-l jätkuvat perifeerset turset jälgimisperioodil keskmise kestusega 55 kuud.
Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired
233-st patsiendist, kellel oli amenorröa keemiaravi lõppedes, täheldati 133-l jätkuvat amenorröad jälgimisperioodil keskmise kestusega 55 kuud.
Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga mao adenokartsinoomi raviks:

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 1,0%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Aneemia (3./4. aste: 20,9%); Neutropeenia (3./4. aste: 83,2%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: 8,8%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 8,7%)  Pearinglus (3./4. aste: 2,3%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 1,3%) 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool (3./4. aste: 0%) 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Kuulmise kahjustus (3./4. aste: 0%) 
Seedetrakti häired  Kõhulahtisus (3./4. aste: 19,7%); Iiveldus (3./4. aste: 16%); Stomatiit (3./4. aste: 23,7%); Oksendamine (3./4. aste: 14,3%)  Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0%); Seedetrakti valu (3./4. aste: 1,0%); Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste: 0,7%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%);  Lööve, kihelus (3./4. aste: 0,7%); Küünte kahjustused (3./4. aste: 0,7%); Naha irdumine (3./4. aste: 0%) 

Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 11,7%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Neutropeeniline infektsioon; Infektsioon (3./4. aste: 11,7%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Letargia (3./4. aste: 19,0%); Palavik (3./4. aste: 2,3%); Vedelikupeetus (raske/eluohtlik: 1%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,7%) 

Vere ja lümfisüsteemi häred
Febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon tekkisid vastavalt 17,2% ja 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF kasutamisest. G–CSF-i kasutati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidel (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon tekkisid vastavalt 12,1% ja 3,4% patsientidest, kes said profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).
-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)


Dotsetakseel 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga pea ja kaelapiirkonna vähi raviks

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu suurenemine 
Südame häired  Müokardi isheemia  Arütmia 
(3./4. aste: 1,7%)  (3./4. aste: 0,6%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 76,3%);  Aneemia (3./4. aste: 9,2%);  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 5,2%)  Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia/Parosmia; Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,6%)  Pearinglus 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool; 
Konjunktiviit 
Kõrva ja labürindi   Kuulmise kahjustus 
kahjustused 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 0,6%); Stomatiit (3./4. aste: 4,0%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 2,9%); Oksendamine (3./4. aste: 0,6%)  Kõhukinnisus; Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste: 0,6%);  Kõhuvalu; Düspepsia; Seedetrakti verejooks (3./4. aste: 0,6%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 10,9%)  Kihelev lööve; Naha kuivus; Irduv nahk (3./4. aste: 0,6%) 
Lihas-skeleti ja  Müalgia (3./4. aste: 0,6%) 

sidekoe kahjustused 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 6,3%); Neutropeeniline infektsioon 
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)  Kasvaja valu (3./4. aste: 0,6%) 
Vaskulaarsed häired  Venoossed häired (3./4. aste: 0,6%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Letargia (3./4. aste: 3,4%); Püreksia (3./4. aste: 0,6%); Vedelikupeetus; Turse 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (mitte raske) 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥1 kuni <10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥0,1 kuni <1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu vähenemine  Kehakaalu suurenemine 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 2,0%)  Müokardi isheemia  
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 83,5%);  Aneemia (3./4. aste: 12,4%);  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 4,0%) Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia/Parosmia (3./4. aste: 0,4%);  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 1,2%)  Pearinglus (3./4. aste: 2,0%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,4%) 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool  Konjunktiviit 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Kuulmise kahjustus (3./4. aste: 1,2%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 13,9%); Stomatiit (3./4. aste: 20,7%); Oksendamine (3./4. aste: 8,4%); Kõhulahtisus (3./4. aste: 6,8%); Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste: 12,0%);  Kõhukinnisus (3./4. aste: 0,4%)  Düspepsia (3./4. aste: 0,8%); Seedetrakti valu (3./4. aste: 1,2%); Seedetrakti verejooks (3./4. aste: 0,4%) 

Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%); Kihelev lööve  Naha kuivus; Deskvamatsioon 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,4%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 12,0%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,6%)  Neutropeeniline infektsioon 
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)   Kasvaja valu (3./4. aste: 1,2%) 
Vaskulaarsed häired  Venoossed häired 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Letargia (3./4. aste: 4,0%); Püreksia (3./4. aste: 3,6%); Vedelikupeetus (3./4. aste: 1,2%); Turse (3./4. aste: 1,2%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus 

Turuletulekujärgne kogemus
Südame häired
Harvadel juhtudel on teatatud müokardi infarktist.
Vere ja lümfisüsteemi häired
On teatatud luuüdi supressioonist ja teistest hematoloogilistest kõrvaltoimetest. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarsest koagulatsioonist (DIK), sageli seoses sepsise või hulgiorganpuudulikkusega.
Närvisüsteemi häired
Dotsetakseeli manustamisel on täheldatud harvasid krampide või transitoorse teadvusekao juhte. Need reaktsioonid tekivad mõnikord ravimi infusiooni ajal.
Silma kahjustused
Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis tüüpiliselt esinevad ravimi infusiooni ajal ning seoses ülitundlikkusreaktsioonidega. Need nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisavoolust koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärase pisaravoolu juhtudest.
Kõrva ja labürindi kahjustused
Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmise kahjustusest ja/või kuulmise kadumisest.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harva on teatatud ägeda respiratoorse distressi sündroomist, interstitsiaarsest pneumooniast ja pulmonaalsest fibroosist. Patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi on harva teatatud radiatsioonpneumoniidi juhtudest.
Seedetrakti häired
Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva teatatud dehüdratsioonist, seedetrakti perforatsioonist, isheemilisest koliidist, koliidist ja neutropeenilisest enterokoliidist. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harvadel juhtudel on dotsetakseeli manustamisel teatatud naha erütematoossest luupusest ja bulloossetest löövetest nagu multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermaalne nekrolüüs. Mõnedel juhtudel võisid nimetatud toimete teket soodustada muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem.
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)
Väga harva on teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi juhtudest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.
Vaskulaarsed häired
Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.
Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud
dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Immuunsüsteemi häired
Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhust, mis mõnikord osutus fataalseks.
Maksa ja sapiteede häired
Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis eeskätt eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseks.

4.9 Üleannustamine
Üleannustamise juhtudest on teatatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvaltoimete ägenemist. Esmased ennustatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleb patsientidele manustada raviks G–CSF-i niipea, kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel tuleb rakendada muid sümptomaatilisi meetmeid.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: Taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained, taksaanid, ATC-kood:
L01CD02

Prekliinilised andmed
Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse
mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise.
Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.
On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakukultuuride suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides.
Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib rakus kaua. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne mõnede, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja seda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.
Kliinilised andmed
Rinnanäärmevähk
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi
Paljukeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on vahemikus 18…70 aastat. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), randomiseeriti 1491 patsienti saama kas dotsetakseeli annust 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annust 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annust 500 mg/m2 (TAC ravirühm), või doksorubitsiini annust 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annust 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annust 500 mg/m2 (FAC ravirühm). Mõlemat raviskeemi manustati 3–nädalaste vahedega 6 ravitsükli jooksul. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise infusioonina; kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravirühma patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks 500 mg tsiprofloksatsiini suu kaudu 2 korda ööpäevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva jooksul alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravirühma östrogeen- ja/või progesteroonretseptorpositiivsetele patsientidele manustati pärast viimast keemiaravi ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg ööpäevas 5 aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravirühmas ja 72% patsientidest FAC ravirühmas.
Pärast keskmiselt 55–kuulist jälgimisperioodi teostati vaheanalüüs. TAC ravirühmas ilmnes oluliselt pikem haigusvaba elulemus FAC ravirühmaga võrreldes. 5 aasta jooksul oli retsidiivide esinemissagedus TAC ravirühmas FAC ravirühmaga võrreldes vähenenud (vastavalt 25% vs. 35%), st absoluutse riski vähenemine 7%, (p=0,001). 5 aasta üldine elulemus TAC ravirühmas oli oluliselt suurem kui FAC ravirühmas (vastavalt 87% vs. 81%), st surma absoluutse riski vähenemine 6% (p=0,008). TAC ravirühma patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:
Haigusvaba elulemus  Üldine elulemus 
Patsientide alarühm  Patsientide arv  Riski suhe*  95% CI  p=  Riski suhe*  95% CI  p= 
Lümfisõlmede haaratus Üldine 1...3 4+  745 467 278  0,72 0,61 0,83  0,59...0,88 0,46...0,82 0,63...1,08  0,001 0,0009 0,17  0,70 0,45 0,94  0,53...0,91 0,29...0,70 0,66...1,33  0,008 0,0002 0,72 

* riski suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravirühmas on pikemad kui FAC ravirühmas. 
Vaheanalüüsi staadiumis jäi TAC kasulikkus tõestamata 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel (37% populatsioonist). Toime näib olevat vähem väljendunud kui 1...3 lümfisõlme haaratusega patsientidel. Selles analüüsistaadiumis jäi 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientide puhul kasu/riski suhe lõplikult kindlaks tegemata. 
Dotsetakseel monoteraapiana
Soovitatud annuses dotsetakseeliga raviskeemiga 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on teostatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti. 
Patsientidel, kellel ebaõnnestus ravi alküüliva ainega, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Mõjutamata üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud vs. doksorubitsiin 14 kuud, p=0,38) või aega haiguse progressioonini (dotsetakseel 27 nädalat vs. doksorubitsiin 23 nädalat, p=0,54), suurendas dotsetakseel ravile allumise protsenti (52% vs. 37%, p=0,01) ning lühendas aega ravitoime saabumiseni (12 nädalat vs. 23 nädalat, p=0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedelikupeetuse tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud südame paispuudulikkuse juhtu).
Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini kombinatsiooniga (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel). Dotsetakseel suurendas ravile allumise protsenti (33% vs. 12%, p<0,0001), pikendas aega haiguse progressioonini (19 nädalat vs. 11 nädalat, p=0,0004) ja pikendas üldist elulemust (11 kuud vs. 9 kuud, p=0,01).
Nende kahe III faasi uuringu jooksul oli dotsetakseeli ohutusprofiil kooskõlas II faasi uuringutes täheldatud ohutusprofiiliga (vt lõik 4.8).
Avatud paljukeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnanäärmevähi ravis patsientidel, keda pidi olema varem ravitud antratsükliiniga. Kokku 449 patsienti said juhuvaliku alusel kas dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3-tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs. 25%, p=0,10), pikendas dotsetakseel keskmist aega haiguse progressioonini (24,6 nädalat vs. 15,6 nädalat, p<0,01) ja keskmist elulemust (15,3 kuud vs. 12,7 kuud, p=0,03). Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsiooni (AT ravirühm) vs. doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC ravirühm) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati 1. päeval iga kolme nädala järel. 
-    Aeg haiguse progressioonini (TTP) oli oluliselt pikem AT ravirühmas võrreldes AC ravirühmaga, p=0,0138. TTP oli AT ravirühmas keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC ravirühmas 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).
-    Üldine vastuse määr (ORR) oli oluliselt kõrgem AT ravirühmas võrreldes AC ravirühmaga, p=0,009. ORR oli AT ravirühmas 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC ravirühmas 46,5% (95%
CI: 39,8…53,2).
Selles uuringus esines AT ravirühmas võrreldes AC ravirühmaga sagedamini raskekujulist neutropeeniat (90% vs. 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs. 10%), infektsioone (8% vs. 2,4%), kõhulahtisust (7,5% vs. 1,4%), asteeniat (8,5% vs. 2,4%) ja valu (2,8% vs. 0%). Samas esines AC ravirühmas, võrreldes AT ravirühmaga sagedamini raskekujulist aneemiat (15,8% vs. 8,5%) ja lisaks esines sagedamini raskekujulist kardiotoksilisust: südame paispuudulikkust (3,8% vs. 2,8%), absoluutset LVEF langust ≥ 20% (13,1% vs. 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥ 30% (6,2% vs. 1,1%). Toksilist surma esines AT ravirühmas (südame paispuudulikkus) 1 patsiendil ning AC ravirühmas 4 patsiendil (1 septilise šoki ja 3 südame paispuudulikkuse tulemusel).
Mõlemas ravirühmas mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul. 
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga
Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi uuriti varem keemiaravi mittesaanud HER2 üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. Ükssada kaheksakümmend kuus patsienti jagati juhuvaliku alusel saama dotsetakseeli (100 mg/m2) koos trastuzumabiga või ilma; 60% patsientidest said eelnevalt antratsükliinipõhist adjuvantset keemiaravi. Dotsetakseel pluss trastuzumab osutus efektiivseks sõltumata sellest, kas patsiendid olid eelnevalt saanud adjuvantravi antratsükliinidega. Selles pöördelises uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immunohistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% selles uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+ ning 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsuse tulemuste kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis: 
Parameeter  Dotsetakseel pluss trastuzumab1 n=92  Dotsetakseel1 n=94 
Ravivastuse määr (95% CI)  61% (50...71)  34% (25...45) 
Keskmine ravivastuse kestus (kuud) (95% CI)  11,4 (9,2...15,0)  5,1 (4,4...6,2) 
Keskmine TTP (kuud) (95% CI)  10,6 (7,6...12,9)  5,7 (5,0...6,5) 
Keskmine elulemus (kuud) (95% CI)  30,52 (26,8...ne)  22,12 (17,6...28,9) 

TTP = aeg haiguse progressioonini; “ne” tähendab hindamise võimatust või seda, et hindamine seisab
veel ees.
1Täielik analüüs (kavatsus-ravida)
2Hinnanguline keskmine elulemus

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga
Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud kontrollitud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kasutamist kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline keemiaravi oli ebaõnnestunud. Selles uuringus oli 255 patsienti randomiseeritud saama ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda ööpäevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsienti randomiseeriti saama dotsetakseeli monoteraapiat (100 mg/m2 ühetunnise intravenoosse infusioonina iga 3 nädala järel). Elulemus oli parem dotsetakseel + kapetsitabiini ravirühmas (p=0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva (dotsetakseel + kapetsitabiin) vs. 352 päeva (dotsetakseel üksi). Üldine objektiivne ravivastuse määr kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel + kapetsitabiin) vs. 29,7% (dotsetakseel üksi); p=0,0058. Aeg haiguse progressioonini oli parem dotsetakseeli + kapetsitabiini kombinatsiooniga ravirühmas (p<0,0001). Keskmine aeg haiguse progressioonini oli 186 päeva (dotsetakseel + kapetsitabiin) vs. 128 päeva (dotsetakseel üksi).
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Eelnevalt keemiaravi saanud patsiendid, kombinatsioonis kiiritusraviga või ilma
Eelnevalt ravitud patsientidel olid ühes III faasi kliinilises uuringus aeg haiguse progressioonini (12,3 nädalat vs. 7 nädalat) ja kogu elulemus märgatavalt pikemad dotsetakseeli annuse 75 mg/m2 grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1-aastane elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 
75 mg/m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiin-analgeetikume (p<0,01),
mitte-morfiin-analgeetikume (p<0,01), teiste haigustega seotud ravimeid (p=0,06) kasutavaid ja
kiiritusravi (p<0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga.
Kogu ravivastuse määr hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, keskmine ravivastuse kestus oli
26,1 nädalat.

Dotsetakseel kombinatsioonis plaatinapreparaatidega eelnevalt keemiaravi mittesaanud patsientidel
III faasi uuringus osalenud 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB või IV staadiumi mitte-väikerakk kopsuvähiga, KPS-iga 70% või enam, kes polnud varem saanud antud haiguse raviks keemiaravi, randomiseeriti saama kas dotsetakseeli (T) annuses 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 manustatuna 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseel 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60-minutilise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiin (V) 25 mg/m2 manustatuna 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).
Uuringu kahe ravirühma elulemuse, keskmise aja haiguse progressioonini ja ravivastuse määrad on esitatud alljärgnevas tabelis:
TCis n=408  VCis N=404  Statistiline analüüs 
Üldine elulemus (esmane tulemusnäitaja): Keskmine elulemus (kuud) 1 aasta elulemus (%) 2 aasta elulemus (%)  11,3 46 21  10,1 41 14  Riski suhe: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Ravi erinevus: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0] Ravi erinevus: 6,2% [95% CI: 0,2; 12,3] 
Keskmine aeg haiguse progressioonini (nädalad)  22,0  23,0  Riski suhe: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216] 
Üldine ravivastuse määr (%):   31,6  24,5  Ravi erinevus: 7,1% [95% CI: 0,7; 13,5] 

*: Parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond), põhineb hinnatavate patsientide populatsioonil. 
Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning muutused Karnofsky sooritusvõimes. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid. 
Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli/karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis võrdlusravi kombinatsiooniga. 
Eesnäärmevähk
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel hinnati randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti, kelle KPS≥60, randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:
-    Dotsetakseel 75 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 tsüklit.

-    Dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6-nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit.


-    Mitoksantroon 12 mg/m2 iga 3 nädala järel, 10 tsüklit.
Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda ööpäevas.
Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem üldine elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ravirühmas vs. kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel iga 3 nädala järel  Dotsetakseel iga nädal  Mitoksantroon iga 3 nädala järel 
Patsientide arv  335  334  337 
Keskmine elulemus (kuud)  18,9  17,4  16,5 
95% CI  (17,0...21,2)  (15,7...19,0)  (14,4...18,6) 
Riski suhe  0,761  0,912  --
95% CI  (0,619...0,936)  (0,747...1,113)  --
p-väärtus†*  0,0094  0,3624  --
Patsientide arv  291  282  300 
PSA** ravivastuse määr (%)  45,4  47,9  31,7 
95% CI  (39,5...51,3)  (41,9...53,9)  (26,4...37,3) 
p-väärtus*  0,0005  <0,0001  --
Patsientide arv  153  154  157 
Valu ravivastuse määr (%)  34,6  31,2  21,7 
95% CI  (27,1...42,7)  (24,0...39,1)  (15,5...28,9) 
p-väärtus*  0,0107  0,0798  --
Patsientide arv  141  134  137 
Tuumori ravivastuse määr (%)  12,1  8,2  6,6 
95% CI  (7,2...18,6)  (4,2...14,2)  (3,0...12,1) 
p-väärtus*  0,1112  0,5853  --

†Stratifitseeritud logaritmiline astaktest
* Statistiliselt olulise väärtuse lävi =0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen
Arvestades faktiga, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas olid veidi paremad ohutusnäitajad kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et teatud patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas. 
Global Quality of Life näitajate osas puudusid ravigruppide vahel statistilised erinevused. 
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud keemiaravi metastaatilise haiguse raviks, hinnati mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. Kokku 445 patsienti, kelle KPS>70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 ööpäevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2
1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravirühmas oli 3 nädalat ja CF ravirühmas 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite keskmine arv patsiendi kohta oli TCF ravirühmas 6 (vahemikus 1…16) ja CF ravirühmas 4 (vahemikus 1…12). Aeg haiguse progressioonini (TTP) oli esmane tulemusnäitaja. Progresseerumise risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p=0,0004) pikema TTP-ga TCF ravirühmas. Üldine elulemus oli oluliselt (p=0,0201) pikem TCF ravirühmas, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivuse tulemustest on toodud järgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis * Stratifitseerimata logaritmiline astaktest
Tulemusnäitaja  TCF n=221  CF N=224 
Keskmine TTP (kuud) (95%CI)  5,6 (4,86...5,91)  3,7 (3,45...4,47) 
Riski suhe (95% CI) *p-väärtus  1,473 (1,189...1,825) 0,0004 
Keskmine elulemus (kuud) (95% CI) 2 aasta prognoos (%)  9,2 (8,38...10,58) 18,4  8,6 (7,16...9,46) 8,8 
Riski suhe (95% CI) *p-väärtus  1,293 (1,041...1,606) 0,0201 
Üldine ravivastuse määr (CR+PR) (%)  36,7  25,4 
p-väärtus  0,0106 
Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%)  16,7  25,9 

Alagruppide analüüsil vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees.
Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus jäi alati püsima ning näitas selgesti, et TCF oli jälgimisperioodi 18…30. kuuni parem kui CF.
Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravirühma paremust. TCF ravirühma patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava halvenemiseni 5% võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p=0,0121) ja Karnofski sooritusvõime määratletava halvenemiseni (p=0,0088), võrrelduna CF ravirühma patsientidega.
Pea ja kaelapiirkonna vähk
-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna skvamoosrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Selles uuringus randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli mitte-opereeritav lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravirühmast. Dotsetakseeli ravirühma patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 ööpäevas püsiinfusioonina 5 päeva. Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT). Võrdlusgrupi patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 ööpäevas 5 päeva. Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast keemiaravi said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord ööpäevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud kiiritusravi skeemina (kaks korda ööpäevas, fraktsioonidevahelise intervalliga minimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast keemiaravi, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravirühma patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda ööpäevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF haruga; p=0,0042 (keskmine PFS vastavalt 11,4 vs. 8,3 kuud), kusjuures järelkontrolli keskmine pikkus oli 33,7 kuud. Keskmine üldine elulemus oli samuti oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF ravirühmaga (keskmine OS vastavalt 18,6 vs. 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p=0,0128. Efektiivuse tulemused on esitatud järgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus mitte-opereeritava lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel + Cis+5-FU n=177  Cis+5-FU n=181 
Keskmine progressioonivaba elulemus (kuud) (95% CI)  11,4 (10,1...14,0)  8,3 (7,4...9,1) 
Kohandatud riski suhe (95% CI) *p-väärtus  0,70 (0,55...0,89) 0,0042 
Keskmine elulemus (kuud)  (95% CI)  18,6 (15,7...24,0)  14,5 (11,6...18,7) 
Riski suhe (95% CI) **p-väärtus  0,72 (0,56...0,93) 0,0128 
Parim üldine ravivastus keemiaravile (%) (95% CI)  67,8 (60,4...74,6)  53,6 (46,0...61,0) 
***p-väärtus  0,006 
Parim üldine ravivastus uuringuravile [keemiaravi +/- kiiritusravi] (%) (95% CI)  72,3 (65,1...78,8)  58,6 (51,0...65,8) 
***p-väärtus  0,006 
Keskmine ravivastuse saavutamise kestus keemiaravi +/- kiiritusravi korral (kuud) (95% CI)  n=128 15,7 (13,4...24,6)  n=106 11,7 (10,2...17,4) 
Riski suhe (95% CI) **p-väärtus  0,72 (0,52...0,99) 0,0457 

Riski suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust 
* Cox’i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le)  **Logaritmiline astaktest ***Hii-ruut test
Elukvaliteedi näitajad
TPF ravirühma patsiendid kogesid märkimisväärselt väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF ravirühma patsientidega (p=0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat). 
Kliinilise kasu näitajad
Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF kasuks, võrreldes PF-ga. Keskmine WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aeg oli oluliselt pikem TPF ravirühmas, võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valuravile.
-Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX324) Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna skvamoosrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX324). Selles uuringus randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, saama ühte kahest ravirühmast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente, kellel oli kirurgilise ravi võimalikkus väike, ja patsiente, kelle puhul oli eesmärgiks elundi säilitamine. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning elundi säilitamise õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli ravirühma patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5-fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsükli jooksul. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, pidid vastavalt protokollile (TPF/KRT) saama kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlusgrupi patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ööpäevas 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili
(F) 1000 mg/m2 ööpäevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsükli jooksul. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, pidid vastavalt protokollile (PF/KRT) saama KRT-d. Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioonkemoteraapia viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) pidid mõlema ravirühma patsiendid saama 7 nädalat KRT-d. Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal ühetunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades fraktsioneerimist üks kord ööpäevas (2 Gy ööpäevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravirühma patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logaritmiline astaktest, p=0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravirühmas, võrreldes PF rühmaga (keskmine OS: vastavalt 70,6 vs. 30,1 kuud), samas langes suremuse risk 30% võrreldes PF rühmaga (riski suhe (HR)=0,70, 95% usaldusintervall (CI)=0,54...0,90) üldise keskmise 41,9-kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas progresseerumise või surma riski vähenemist 29% võrra ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56...0,90; logaritmiline astaktest p=0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud järgnevas tabelis: Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel +Cis+5-FU n=255  Cis+5-FU n=246 
Keskmine üldine elulemus (kuud) (95% CI)  70,6 (49,0...NA)  30,1 (20,9...51,5) 
Riski suhe (95% CI) *p-väärtus  0,70 (0,54...0,90) 0,0058 
Keskmine PFS (kuud)  (95% CI)  35,5 (19,3...NA)  13,1 (10,6...20,2) 
Riski suhe (95% CI) **p-väärtus  0,71 (0,56...0,90) 0,004 
Parim üldine ravivastus (CR + PR) keemiaravile (%) (95% CI)  71,8 (65,8...77,2)  64,2 (57,9...70,2) 
***p-väärtus  0,070 
Parim üldine ravivastus (CR + PR) uuringuravile [keemiaravi +/- kiiritusravi] (%) (95% CI)  76,5 (70,8...81,5)  71,5 (65,5...77,1) 
***p-väärtus  0,209 

Riski suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust
* Kohandamata logaritmiline astaktest ** Kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks *** Hii-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA- ei ole kohaldatav

5.2 Farmakokineetilised omadused
Dotsetakseeli farmakokineetikat on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel annuse 20…115 mg/m2 manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 h. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast. 100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saavutati keskmine plasma maksimaalne tase 3,7 μg/ml, vastav AUC oli 4,6 h.μg/ml. Kogu organismi kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/h/m2 ja 113 l. Kogu organismi kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli ligikaudu 50%. Dotsetakseel seondub plasmavalkudega enam kui 95% ulatuses. 
Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineerus seitsme päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt; uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. Ligikaudu 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritub esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väikses koguses muutumatul kujul. 
Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetikat ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu. Väikesel arvul patsientidel (n=23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2).
Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedelikupeetus; puuduvad andmed raske vedelikupeetusega patsientide kohta. 
Kombinatsioonravi korral ei mõjuta dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi samaaegne manustamine ei mõjutanud nende farmakokineetikat. 
I faasi uuringus, milles hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vastupidi, leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC) ning dotsetakseel ei mõjutanud kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikat. 
Dotsetakseeli kliirens kombinatsioonravis tsisplatiiniga oli sarnane monoteraapia järel täheldatule. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustatakse vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tsisplatiini monoteraapia korral täheldatule. 
12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat. 
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid. Prednisoonil ei täheldatud toimet dotsetakseeli farmakokineetikale. 

5.3 Prekliinilised ohutusandmed
Dotsetakseeli kantserogeenset potentsiaali ei ole uuritud.
On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud see esile mutageensust Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega. 
Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel. 

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu
Kontsentraadi viaal:
polüsorbaat 80
sidrunhape, veevaba (pH kohandamiseks).

Lahusti viaal:
makrogool 400
süstevesi.


6.2 Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3 Kõlblikkusaeg
-2 aastat
-    Eellahus: Eellahus sisaldab dotsetakseeli 10 mg/ml ja see tuleb ära kasutada otsekohe pärast valmistamist. Siiski on näidatud, et eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 8 tundi nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka 20°C…25°C.
-    Infusioonilahus: On tõestatud, et infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 24 tundi nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka 20°C…25°C, kui seda on lahjendatud 250 ml mittePVC-kotis või -pudelis sisalduva glükoosi 50 mg/ml (5%) süstelahusega või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) süstelahusega. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb ravim kasutada ära otsekohe. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab säilitusaja ja -tingimuste eest kasutaja ning see ei tohi tavaliselt ületada 24 tundi temperatuuril 2°C…8°C, välja arvatud juhul, kui lahjendamine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. 

6.4     Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25°C.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.


6.5     Pakendi iseloomustus ja sisu
Iga blisterpakend sisaldab:
-    ühte üheannuselist kontsentraadi viaali ja

-    ühte üheannuselist lahusti viaali.


Docetaxel Polpharma 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal
5 ml selgest I tüüpi klaasist viaal ja punase äratõmmatava sulguriga fluorotec plus kummist kork. 

Lahusti viaal
5 ml selgest I tüüpi klaasist viaal ja punase äratõmmatava sulguriga hallist klorobutüülkummist kork. 

Docetaxel Polpharma 80 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal 15 ml selgest I tüüpi klaasist viaal ja punase äratõmmatava sulguriga fluorotec plus kummist punnkork.
Lahusti viaal 15 ml selgest I tüüpi klaasist viaal ja punase äratõmmatava sulguriga hallist klorobutüülkummist punnkork.

6.6     Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Docetaxel Polpharma on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega tuleb rakendada ettevaatust selle käsitsemisel ja Docetaxel Polpharma lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid.
Kui Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see otsekohe ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see otsekohe ja hoolikalt veega maha pesta.
Informatsioon täitemahu kohta
Docetaxel Polpharma 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal See viaal sisaldab 0,5 ml dotsetakseeli 40 mg/ml lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht: 26,4 mg/0,66 ml). Selline täitemaht on kindlaks määratud Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi väljatöötamise käigus, et kompenseerida vedeliku kadu eellahuse valmistamisel vahu tekke ja kleepumise tõttu viaali seintele ning “surnud mahtu”. Lisamaht tagab, et Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisu lahjendamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 2 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab sildil olevale kogusele 20 mg viaali kohta.
Lahusti viaal Lahusti viaal sisaldab 13% (w/v) makrogool 400’ lahust süstevees (täitemaht: 2,40 ml). 2,0 ml lahustit tõmmatakse aseptiliselt süstlasse ja lisatakse Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisule (täitemaht: 0,66 ml). See tagab kogumahu 2,66 ml, mis sisaldab 26,4 mg dotsetakseeli, kusjuures dotsetakseeli kontsentratsioon on 10 mg/ml. 
Docetaxel Polpharma 80 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal See viaal sisaldab 2 ml dotsetakseeli 40 mg/ml lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht: 96 mg/2,40 ml). Selline täitemaht on kindlaks määratud Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi väljatöötamise käigus, et kompenseerida vedeliku kadu eellahuse valmistamisel vahu tekke ja kleepumise tõttu viaali seintele ning “surnud mahtu”. Lisamaht tagab, et Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisu lahjendamisel kogu kaasasoleva lahustiga tekib minimaalne eraldatav eellahuse maht 8 ml, milles sisaldub 10 mg/ml dotsetakseeli, mis vastab sildil olevale kogusele 80 mg viaali kohta.
Lahusti viaal Lahusti viaal sisaldab 13% (w/v) makrogool 400’ lahust süstevees (täitemaht: 7,60 ml). 7,2 ml lahustit tõmmatakse aseptiliselt süstlasse ja lisatakse Docetaxel Polpharma infusioonilahuse kontsentraadi viaali sisule (täitemaht: 2,40 ml). See tagab kogumahu 9,6 ml, mis sisaldab 96 mg dotsetakseeli, kusjuures dotsetakseeli kontsentratsioon on 10 mg/ml. 
Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks
a) Docetaxel Polpharma eellahuse valmistamine (dotsetakseel 10 mg/ml)
Võtke ravimi viaal ja lahusti viaal pakendist välja. Ravimi ja lahusti viaali temperatuur peab enne lahustamise alustamist olema ligikaudu 25°C. See on saavutatav käepäraste vahenditega.
Kasutades 20 G nõelaga varustatud süstalt, tõmmake 2,0 ml Docetaxel Polpharma 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi lahustit aseptiliselt viaalist süstlasse, viaali veidi kallutades.  Kasutades 20 G nõelaga varustatud süstalt, tõmmake 7,2 ml Docetaxel Polpharma 80 mg infusioonilahuse kontsentraadi lahustit aseptiliselt viaalist süstlasse, viaali veidi kallutades. 
Süstige ettevaatlikult kogu süstla sisu vastavasse Docetaxel Polpharma viaali, tagades, et tekib võimalikult vähe vahtu. Lahustit tuleb lisada aeglaselt ja seda tuleb lisada kogu ravimi pinnale, st lahustit ei tohi suunata ainult ühte punkti. Süstla sisu tuleb lisada aeglaselt, keerates ravimi viaali nii et kogu ravimi kogus on kontaktis lahustiga.
Eemaldage süstal ja nõel. Hoidke viaali horisontaalselt ja raputage seda õrnalt horisontaalses asendis, et tekiks minimaalselt vahtu. Ärge raputage viaali jõuliselt, sest see võib tekitada palju vahtu, mis võib takistada segunemisprotsessi. Segada tuleb vähemalt 45 sekundi jooksul ja seda võib jätkata, kui lahus ei ole veel läbipaistev.
Laske eellahusega viaalil seista 5 minutit toatemperatuuril (temperatuuril kuni 25°C) ja seejärel kontrollige, kas lahus on homogeenne ja selge (vahutamine on normaalne ka 5 minuti järel, kuna segu sisaldab polüsorbaat 80).
Tõmmake lahus süstlasse 20 G nõela abil. Eellahus sisaldab dotsetakseeli 10 mg/ml ja see tuleb otsekohe pärast valmistamist ära kasutada. Siiski on näidatud, et eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 8 tundi nii temperatuuril 2°C…8°C kui ka toatemperatuuril (kuni 25°C).
b) Infusioonilahuse valmistamine
Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib vaja minna rohkem kui ühte eellahuse viaali. Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust mg-des, tõmmake nõelaga varustatud gradueeritud süstlasse aseptiliselt vastav eellahuse kogus sobivast arvust eellahuse viaalidest, mis sisaldavad dotsetakseeli 10 mg/ml. Näiteks annuse 140 mg dotsetakseeli jaoks on vaja 14 ml dotsetakseeli eellahust.
Süstige vajalik eellahuse kogus 250 ml infusioonikotti või -pudelisse, mis sisaldab kas 50 mg/ml (5%) glükoosi süstelahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi süstelahust.
Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, kasutage suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.
Segage infusioonikoti või pudeli sisu seda käsitsi keerutades.
Docetaxel Polpharma infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul pärast valmistamist, kui seda on säilitatud temperatuuril 2°C…25°C ja normaalsete valgustingimuste juures. Docetaxel Polpharma infusioonilahus tuleb manustada aseptiliselt 1-tunnise infusioonina.
Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate ravimitega tuleb Docetaxel Polpharma eellahust ja infusioonilahust hinnata enne kasutamist visuaalselt ning sadet sisaldavad lahused tuleb hävitada.
Kõik jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt ohtlike jäätmete hävitamise kohta kehtivatele seadusandlusele ja tsütotoksiliste ainete käsitsemise kohta kehtivatele haigla standardprotseduuridele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pharmaceutical Works POLPHARMA SA 19 Pelplińska Str. 83-200 Starogard Gdański Poola

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/0,5 ml: 734411 80 mg/2 ml: 734311

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

28.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud märtsis 2011.