Docetaxel Accord - Docetaxel Accord ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Docetaxel Accord 20 mg, 20 mg/0,5 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti Docetaxel Accord 80 mg, 80 mg/2 ml infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Üks Docetaxel Accord 20 mg, infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 20 mg dotsetakseeli (veevaba). Viskoosne lahus sisaldab 40 mg/ml dotsetakseeli (veevaba).
Üks Docetaxel Accord 80 mg, infusioonilahuse kontsentraadi üheannuseline viaal sisaldab 80 mg dotsetakseeli (veevaba). Viskoosne lahus sisaldab 40 mg/ml dotsetakseeli (veevaba).
Kontsentraadi viaali sisu lahustamisel lahusti viaali sisuga saadakse dotsetakseeli lahus kontsentratsiooniga 10 mg/ml. INN. Docetaxelum
Abiaine: üks üheannuseline lahusti viaal sisaldab 13 (massi/mahu) % makrogool 400 lahust süstevees.
Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

3. RAVIMVORM

Infusioonilahuse kontsentraat ja lahusti.
Kontsentraat on selge kollane viskoosne lahus. Lahusti on selge värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused
Rinnanäärmevähk Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga on näidustatud opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähiga patsientide adjuvantraviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud tsütotoksilist ravi selle haiguse raviks.
Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi monoteraapiaks patsientidel, kelle eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev kemoteraapia peab olema sisaldanud antratsükliini või alküülivat ainet.
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga on näidustatud metastaseerunud HER2– üleekspressiooniga rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.
Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise rinnanäärmevähi raviks patsientidel, kellel eelnev tsütotoksiline ravi on ebaõnnestunud. Eelnev ravi peab olema sisaldanud antratsükliine.
Mitte-väikerakk kopsuvähk Dotsetakseel on näidustatud lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks eelneva kemoteraapia ebaõnnestumisel.
Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiiniga on näidustatud mitteopereeritava, lokaalselt levinud või metastaatilise mitte-väikerakk kopsuvähi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat selle haiguse raviks.
Eesnäärmevähk Dotsetakseel kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga on näidustatud hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientide raviks.
Mao adenokartsinoom Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud mao metastaatilise adenokartsinoomi, k.a. gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi raviks patsientidel, kes ei ole varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks.
Pea ja kaelapiirkonna vähk Dotsetakseel kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga on näidustatud pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud lamerakk-kartsinoomi induktsioonraviks.

4.2 Annustamine ja manustamisviis
Dotsetakseeli tohib kasutada ainult tsütotoksilisele kemoteraapiale spetsialiseerunud osakondades ning üksnes kasvajavastasele kemoteraapiale kvalifitseerunud arsti juhendamisel (vt lõik 6.6).
Soovitatav annus
Rinnanäärme-, mitte-väikerakk kopsuvähi, mao ning pea- ja kaelapiirkonna vähi korral võib kasutada premedikatsiooni suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni ööpäevas (8 mg 2 korda ööpäevas) 3 päeva jooksul, alustades 1 päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud (vt lõik 4.4). Profülaktiliselt võib manustada G–CSF-i vähendamaks hematoloogilise toksilisuse ohtu. Eesnäärmevähi korral, kui samaaegselt kasutatakse prednisooni või prednisolooni, soovitatakse premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.4).
Dotsetakseeli manustatakse ühetunnilise infusioonina iga kolme nädala järel.
Rinnanäärmevähk
Opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantses ravis on dotsetakseeli soovitatav annus 75 mg/m2, manustatuna 1 tund pärast doksorubitsiini manustamist annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi 500 mg/m2 6 ravitsükli jooksul 3–nädalaste vahedega (vt ka „Annuse kohandamised ravi ajal“). Kaugelearenenud lokaalse või metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientide raviks on dotsetakseeli soovitatav annus monoteraapia puhul 100 mg/m2. Esmavaliku ravimina manustatakse dotsetakseeli annuses 75 mg/m2 kombineerituna doksorubitsiiniga (50 mg/m2).
Kombinatsioonravis trastuzumabiga on dotsetakseeli soovitatav annus 100 mg/m2 iga kolme nädala järel, kusjuures trastutsumabi manustatakse iga nädal. Olulise tähtsusega kliinilises uuringus manustati dotsetakseeli esimene infusioon järgmisel päeval pärast trastuzumabi esimese annuse manustamist. Järgnevad dotsetakseeli annused manustati vahetult pärast trastuzumabi infusiooni lõppu, kui patsient talus eelnevalt manustatud trastuzumabi annust hästi. Trastuzumabi annustamise ja manustamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis kapetsitabiiniga on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 iga kolme nädala järel. Kapetsitabiini manustatakse 1250 mg/m2 kaks korda päevas (30 minuti jooksul pärast sööki) 2 nädala jooksul, millele järgneb 1–nädalane ravipaus. Kapetsitabiini annuse kalkuleerimist vastavalt kehapinna suurusele vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest.
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Varem kemoteraapiat mittesaanud mitte-väikerakk kopsuvähiga patsientidele soovitatakse järgmist raviskeemi: dotsetakseeli annuses 75 mg/m2, millele koheselt järgneb tsisplatiini infusioon 75 mg/m2 kestvusega 30...60 minutit. Eelneva plaatinat sisaldanud kemoteraapia ebaõnnestumisel on soovitatav annus 75 mg/m2 monoteraapiana.
Eesnäärmevähk
Soovitatav dotsetakseeli annus on 75 mg/m2. 5 mg prednisooni või prednisolooni manustatakse suukaudselt kaks korda päevas pidevalt (vt lõik 5.1).
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli soovitatav annus on 75 mg/m2, manustatuna 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2, manustatuna 1…3–tunnise infusioonina (mõlemad ainult 1. päeval), millele järgneb 5–fluorouratsiil 750 mg/m2 päevas, manustatuna 5 päeva 24–tunnise püsiinfusioonina, mis algab pärast tsisplatiini infusiooni lõppu. Ravi korratakse iga kolme nädala järel. Patsiendid peavad saama premedikatsiooniks antiemeetikume ja nõuetekohast hüdratsiooni tsisplatiini manustamisel. Vajalik on G–CSF profülaktiline manustamine vähendamaks hematoloogilise toksilisuse tekke ohtu (vt ka „Annuse kohandamised ravi ajal“).
Pea ja kaelapiirkonna vähk
Patsiendid peavad saama premedikatsiooni antiemeetikumidega ja sobivat hüdratsiooni (enne ja pärast tsisplatiini manustamist). Hematoloogilise toksilisuse riski vähendamiseks võib kasutada profülaktiliselt G-CSF-i. Kõik dotsetakseeli sisaldava ravihaara patsiendid TAX 323 ja TAX 324 uuringutes said profülaktiliselt antibiootikume.
-    Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Pea ja kaelapiirkonna inoperaabelse lokaalselt levinud skvamoosrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina, millele järgneb tsisplatiin 75 mg/m2 1 tunni jooksul 1. päeval ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 750 mg/m2 päevas viis päeva. Raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 4 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kiiritusravi.

-    Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Pea ja kaelapiirkonna lokaalselt levinud (tehniliselt mitteresetseeritav, kirurgilise ravi võimalikkus väike, eesmärgiks organsäästlikkus) skvamoosrakulise kartsinoomiga (SCCHN) patsientide induktsioonraviks on soovitatav dotsetakseeli annus 75 mg/m2 1–tunnise infusioonina 1. päeval, millele järgneb tsisplatiin 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil püsiinfusioonina 1000 mg/m2 päevas


1. päevast 4. päevani. Seda raviskeemi korratakse 3–nädalaste vahedega 3 tsüklit. Pärast kemoteraapiat peavad patsiendid saama kemoradioteraapiat.
Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamist vt vastavast ravimi omaduste kokkuvõttest. 
Annuse kohandamised ravi ajal
Üldised juhised
Dotsetakseeli võib manustada, kui neutrofiilide arv on ≥ 1500 rakku/mm3. Patsientidel, kellel dotsetakseelravi käigus on esinenud kas febriilne neutropeenia neutrofiilide arvuga < 500 mm3 rohkem kui nädala jooksul, rasked või kumulatiivsed nahareaktsioonid või raske perifeerne neuropaatia, tuleks dotsetakseeli annust vähendada 100 mg/m2-lt annusele 75 mg/m2, ja/või 75 mg/m2lt annusele 60 mg/m2. Kui patsiendil nimetatud reaktsioonid jätkuvad annusega 60 mg/m2, tuleb ravi katkestada.
Rinnanäärmevähi adjuvantravi
Olulise tähtsusega uuringus soovitati patsientidel, kes said rinnanäärmevähi adjuvantravi ning kellel tekkis tüsistunud neutropeenia (sh pikaajaline neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada kõigi järgmiste ravitsüklite jooksul profülaktilise kaitse eesmärgil G-CSF (nt 4. kuni
11. ravipäeval). Patsientidel, kellel nimetatud reaktsioon on püsiv, tuleb jätkata G-CSF-ravi ja vähendada dotsetakseeli annust tasemele 60 mg/m2. Kliinilises praktikas võib neutropeenia tekkida ka varem. Seetõttu tuleb G-CSF kasutamist pidada enesestmõistetavaks neutropeenia riskiga patsientidel ja kehtivates soovitustes. Patsientidel, kellel tekib 3. või 4. raskusastme stomatiit, peab annust vähendama tasemele 60 mg/m2.
Kombinatsioonis tsisplatiiniga
Patsientidel, kes said esialgu 75 mg/m2 dotsetakseeli kombinatsioonis tsisplatiiniga ja kelle trombotsüütide madalseis eelmises tsüklis oli < 25 000 rakku/mm3 või patsientidel, kellel esines febriilset neutropeeniat või tõsiseid mittehematoloogilisi kõrvaltoimeid, tuleb dotsetakseeli annust järgmistes tsüklites langetada 65 mg/m2-ni. Tsisplatiini annuse muutmise kohta vt vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis kapetsitabiiniga
-    Kapetsitabiini annuse muutmise kohta informatsiooni saamiseks vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet.
-    Kui patsiendil tekib esimest korda 2. raskusastme kõrvaltoime, mis ei ole möödunud veel ka järgmise dotsetakseeli/kapetsitabiini manustamise ajaks, tuleb ravi edasi lükata, kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata 100% algannustega.
-    Kui patsiendil tekib teist korda 2. raskusastme kõrvaltoime, või tekib esimest korda

3. raskusastme kõrvaltoime ükskõik mis ajal ravitsükli jooksul, tuleb ravi edasi lükata kuni kõrvaltoime raskusaste on 0…1 ning jätkata dotsetakseeliga annuses 55 mg/m2.

-    Kui kõrvaltoime tekib uuesti mõnes järgmises tsüklis, või tekib 4. raskusastme kõrvaltoime, tuleb ravi dotsetakseeliga lõpetada.

Trastuzumabi annuse kohandamise kohta informatsiooni saamiseks lugege trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõtet.
Kombinatsioonis tsisplatiini ja 5-fluorouratsiiliga
Kui vaatamata G–CSF manustamisele tekib febriilne neutropeenia, prolongeeritud neutropeenia või neutropeeniline infektsioon, peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Kui seejärel tekivad komplitseerunud neutropeenia episoodid, peab annust vähendama 60 mg/m2-lt 45 mg/m2-le. 4. raskusastme trombotsütopeenia korral peab dotsetakseeli annust vähendama 75 mg/m2-lt 60 mg/m2-le. Järgnevates tsüklites ei tohi dotsetakseeli manustada, kuni neutrofiilide arv on taastunud tasemele > 1500 rakku/mm3 ja trombotsüütide arv > 100 000 rakku/mm3. Nimetatud toksilisusnähtude püsimisel tuleb ravi katkestada (vt lõik 4.4).
Annuse kohandamise soovitused patsientidele, kelle ravimisel dotsetakseeliga kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (5–FU) ilmneb toksilisus:
Toksilisus  Annuse kohandamine 
3. raskusastme diarröa  Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra.  Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. 
4. raskusastme diarröa  Esimene episood: vähendage dotsetakseeli ja 5–FU annust 20% võrra.  Teine episood: lõpetage ravi. 
3. raskusastme stomatiit/mukosiit  Esimene episood: vähendage 5–FU annust 20% võrra. Teine episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites. Kolmas episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. 
4. raskusastme stomatiit/mukosiit  Esimene episood: lõpetage ainult 5–FU kõigis järgnevates tsüklites.  Teine episood: vähendage dotsetakseeli annust 20% võrra. 

Tsisplatiini ja 5–fluorouratsiili annuse kohandamiseks lugege vastavat ravimi omaduste kokkuvõtet. 
Olulise tähtsusega SCCHN uuringutes soovitati patsientidele, kellel tekkis tüsistunud neutropeenia
(k.a. kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), kasutada G–CSF-i profülaktiliseks kaitseks (nt 6. … 15. päeval) kõigis järgnevates tsüklites.
Patsientide erirühmad:
Maksakahjustusega patsiendid
Farmakokineetilistele andmetele tuginedes soovitatakse dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatele patsientidele, kellel on suurenenud nii transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) enam kui 1,5 korda üle normaalse vahemiku ülemise piiri (ULN) kui ka alkaalne fosfataas enam kui 2,5-kordne ULN, dotsetakseeli annust 75 mg/m2 (vt lõigud 4.4 ja 5.2). Patsientidele seerumi bilirubiinisisaldusega > ULN ja/või ALAT ja ASAT > 3,5 korra suurem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohiks neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui see on rangelt näidustatud. Kuna kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja 5fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN, ei ole nimetatud patsientide kohta soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada, väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.
Pediaatriline populatsioon
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust nasofarüngeaalse kartsinoomi ravis lastel vanuses 1 kuu kuni 18 eluaastat ei ole veel kindlaks tehtud. Dotsetakseeli kasutamine lastel rinnanäärmevähi, mitte-väikerakk kopsuvähi, eesnäärmevähi, maovähi ning pea- ja kaelapiirkonna vähi näidustusel, välja arvatud II ja III tüüpi vähediferentseerunud nasofarüngeaalne kartsinoom, ei ole asjakohane.
Eakad
Rahvastiku (epidemioloogilisele) farmakokineetilisele analüüsile tuginedes ei ole erijuhiseid
kasutamiseks eakatel.
60–aastastel ja vanematel patsientidel soovitatakse kapetsitabiini algannust vähendada 75%-le (vt
kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõttest).


4.3 Vastunäidustused
Ülitundlikkus toimeaine või ravimi ükskõik millise abiaine suhtes.
Dotsetakseeli ei tohi kasutada patsientidel, kelle neutrofiilide arv on < 1500 rakku/mm3-s.
Dotsetakseeli ei tohi kasutada raske maksakahjustusega patsientidel, sest selle kohta puuduvad andmed (vt lõigud 4.2 ja 4.4).
Kehtivad ka teiste ravimite vastunäidustused, kui neid kasutatakse kombinatsioonravis dotsetakseeliga.

4.4 Hoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel 
Rinnanäärme- ja mitte-väikerakk kopsuvähi korral vedeliku retentsiooni esinemist ja raskust ning ülitundlikkusreaktsioonide raskust võib vähendada premedikatsioon suukaudsete kortikosteroididega, nt 16 mg deksametasooni päevas (8 mg 2 korda ööpäevas) kolme päeva jooksul, alustades üks päev enne dotsetakseeli manustamist, juhul kui see ei ole vastunäidustatud. Eesnäärmevähi korral kasutada premedikatsiooni deksametasooniga 8 mg suukaudselt 12 tundi, 3 tundi ja 1 tund enne dotsetakseeli infusiooni (vt lõik 4.2).
Hematoloogia Dotsetakseeli kõige sagedasem kõrvaltoime on neutropeenia. Neutrofiilide madalseisu mediaan oli
7. päeval, ent eelnevalt agressiivset ravi saanud patsientidel võib see intervall lühem olla. Kõigil dotsetakseeliga ravitavatel patsientidel tuleks sageli teha täisvere kontrollanalüüse. Dotsetakseelravi võib patsientidel jätkata neutrofiilide taseme taastumisel ≥ 1500 rakku/mm3 (vt lõik 4.2).
Juhul, kui dotsetakseeli ravikuuri ajal tekib raske neutropeenia (< 500 rakku/mm3 seitse päeva või kauem), soovitatakse järgnevate ravikuuride jaoks annust vähendada või võtta tarvitusele sobivad sümptomaatilised abinõud (vt lõik 4.2).
G–CSF profülaktilisel manustamisel patsientidele, kes said kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (TCF), tekkisid febriilne neutropeenia ja neutropeeniline infektsioon harvem. TCF ravi saavatele patsientidele peab manustama profülaktiliselt G–CSF-i, et vähendada komplitseerunud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või neutropeeniline infektsioon) ohtu. TCF ravi saavaid patsiente peab hoolikalt jälgima (vt lõigud 4.2 ja 4.8).
Ülitundlikkusreaktsioonid Patsiente tuleb ülitundlikkusreaktsioonide suhtes hoolikalt jälgida, eriti esimese ja teise infusiooni ajal. Ülitundlikkusreaktsioonid võivad tekkida mõne minuti jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni algust, seetõttu peaksid vahendid hüpotensiooni ja bronhospasmi raviks olema kättesaadavad. Ülitundlikkusreaktsioonide esinemisel ei nõua kergemad sümptomid nagu punetus või lokaalsed nahareaktsioonid ravi katkestamist. Rasked reaktsioonid nagu raske hüpotensioon, bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem vajavad aga viivitamatut dotsetakseelravi katkestamist ja vastavat ravi. Patsientidele, kellel on tekkinud rasked ülitundlikkusreaktsioonid, ei tohi dotsetakseeli uuesti manustada.
Nahareaktsioonid
On täheldatud lokaalset nahaerüteemi jäsemetel (peopesad ja jalatallad) ja turset järgneva
deskvamatsiooniga. On esinenud tõsiseid sümptomeid nagu lööve koos järgneva deskvamatsiooniga,
mis põhjustas dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõik 4.2).

Vedelikupeetus
Patsiente, kellel esineb raskekujuline vedelikupeetus (nt pleura efusioon, perikardi efusioon ja astsiit),
tuleb hoolikalt jälgida.

Maksakahjustusega patsiendid Dotsetakseeli monoteraapiat annuses 100 mg/m2 saavatel patsientidel, kelle seerumi transaminaaside aktiivsus (ALAT ja/või ASAT) on 1,5 korda kõrgem kui ULN ja kelle seerumi alkaalse fosfataasi aktiivsus on 2,5 korda kõrgem kui ULN, on suurem risk selliste raskete kõrvaltoimete tekkeks nagu toksiline šokk, sh sepsis, mao-seedetrakti verejooks, mis võib viia surmani, febriilne neutropeenia, infektsioonid, trombotsütopeenia, stomatiit, asteenia. Seetõttu soovitatakse maksafunktsiooni kõrgenenud näitajatega patsientidele dotsetakseeli annust 75 mg/m2 ja maksafunktsiooni näitajaid tuleb määrata ravi alguses ning iga tsükli eel (vt lõik 4.2).
Patsientidele, kelle seerumi bilirubiinisisaldus on > ULN ja/või ALAT ja ASAT aktiivsus on
> 3,5 korra kõrgem kui ULN ning alkaalse fosfataasi aktiivsus on > 6 korra kõrgem kui ULN, ei saa
annuse vähendamist soovitada ja dotsetakseeli ei tohi neil patsientidel kasutada, väljaarvatud juhul, kui
see on rangelt näidustatud.
Olulise tähtsusega kliinilisse uuringusse mao adenokartsinoomi kombinatsioonraviks tsisplatiini ja
5-fluorouratsiiliga ei kaasatud patsiente, kelle ALAT või ASAT laboratoorne väärtus oli > 1,5 x ULN,
koos alkaalse fosfataasi väärtusega > 2,5 x ULN ja bilirubiini väärtusega > 1 x ULN; nimetatud
patsientide kohta ei saa anda soovitusi annuse kohandamiseks ning dotsetakseeli ei tohi kasutada,
väljaarvatud range näidustuse olemasolul. Dotsetakseeli kasutamise kohta maksakahjustusega
patsientidel kombinatsioonravi osana teistel näidustustel puuduvad andmed.

Neerukahjustusega patsiendid
Puuduvad andmed dotsetakseeli kasutamise kohta raske neerufunktsiooni kahjustusega patsientidel.

Närvisüsteem
Raskekujulise perifeerse neurotoksilisuse tekkimisel tuleb annust vähendada (vt lõik 4.2).

Kardiaalne toksilisus Dotsetakseeli ja trastuzumabi kombinatsioonravi saavatel patsientidel on täheldatud südamepuudulikkuse teket, eriti kui patsient on eelnevalt saanud antratsükliini (doksorubitsiini või epirubitsiini) sisaldavat kemoteraapiat. Tekkiv südamepuudulikkus võib olla mõõdukas kuni raske, mis võib lõppeda surmaga (vt lõik 4.8).
Enne kombinatsioonravi alustamist dotsetakseeli ja trastuzumabiga peab patsiendi südame seisundit uurima. Ravi käigus (nt iga 3 kuu järel) peab patsientide südametalitlust kontrollima, avastamaks patsiente, keda ohustab võimalik südametalitluse häire. Täpsemat informatsiooni saab trastuzumabi ravimi omaduste kokkuvõttest.
Muud Nii mehed kui naised peavad ravi ajal kasutama rasestumisvastaseid vahendeid ning mehed peavad jätkama rasestumisvastaste vahendite kasutamist vähemalt 6 kuud pärast ravi lõppu (vt lõik 4.6).
Täiendavad hoiatused seoses kasutamisega rinnanäärmevähi adjuvantraviks
Komplitseerunud neutropeenia
Kui patsiendil tekib komplitseerunud neutropeenia (kauakestev neutropeenia, febriilne neutropeenia või infektsioon), peab kaaluma G–CSF-i manustamist ja annuse vähendamist (vt lõik 4.2). 
Gastrointestinaalsed reaktsioonid
Sümptomid nagu varajane kõhuvalu ja kõhupiirkonna hellus, palavik, diarröa koos kaasneva neutropeeniaga või ilma selleta võivad olla tõsise gastrointestinaalse toksilisuse varajasteks ilminguteks, vajades kohest hinnangut ja ravi.
Südame paispuudulikkus
Ravi ajal ning sellele järgneval perioodil peab patsiente jälgima südame paispuudulikkuse sümptomite tekke suhtes.
Leukeemia
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi kombinatsioonravi (TAC) saanud patsientidel on hilise müelodüsplaasia või müeloidse leukeemia ohu tõttu vajalik hematoloogilise seisundi järelkontroll.
Patsiendid lümfisõlmede haaratusega 4+
TAC kasu/riski suhe lümfisõlmede haaratuse 4+ korral jäi teostatud vaheanalüüsis lõplikult sedastamata (vt lõik 5.1).
Eakad
Andmed dotsetakseeli kasutamisest kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga > 70-aastaste patsientide raviks on piiratud.
Eesnäärmevähi uuringus manustati dotsetakseeli iga kolme nädala järel 333 patsiendile, kellest 209 patsiendi vanus oli 65 aastat või enam ja 68 patsiendi vanus oli üle 75 aasta. Dotsetakseeli manustamisel iga kolme nädala järel ilmnesid küünte muutused üle 65 aasta vanustel patsientidel ≥ 10% kõrgema sagedusega kui noorematel patsientidel. Palavik, diarröa, anoreksia ja perifeerne turse ilmnesid ≥ 10% kõrgema sagedusega üle 75 aasta vanustel patsientidel, võrreldes alla 65 aasta vanuste patsientidega.
300 patsiendist (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti II faasi osas), kes osalesid maovähi kombinatsioonravi uuringus dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga, olid 74 patsienti 65-aastased või vanemad ja 4 patsienti 75-aastased või vanemad. Tõsiste kõrvaltoimete esinemissagedus oli eakatel patsientidel suurem kui noorematel. 65-aastastel või vanematel patsientidel oli järgnevate kõrvaltoimete (kõik raskusastmed) esinemissagedus ≥ 10% suurem kui noorematel patsientidel: letargia, stomatiit, neutropeeniline infektsioon.
Eakaid patsiente, kes saavad TCF ravi, peab hoolikalt jälgima.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed 
In vitro uuringud on näidanud, et dotsetakseeli metabolismi võib mõjutada selliste ainete samaaegne manustamine, mis indutseerivad, inhibeerivad või mida metaboliseerib (ja seetõttu võib ensüümi konkureerivalt inhibeerida) tsütokroom P450–3A, nagu tsüklosporiin, terfenadiin, ketokonasool, erütromütsiin ja troleandomütsiin. Seetõttu tuleb olla tähelepanelik, kui patsiente ravitakse nende ravimitega samaaegselt, kuna on märkimisväärne oht koostoimete tekkeks.
Dotsetakseel seondub suurel määral valkudega (> 95%). Kuigi võimalikku in vivo dotsetakseeli koostoimet samaaegselt manustatud ravimitega ei ole ametlikult uuritud, ei mõjutanud in vitro koostoime tugevalt valguga seonduvate ühenditega nagu erütromütsiin, difenhüdramiin, propranolool, propafenoon, fenütoiin, salitsülaat, sulfametoksasool ja naatriumvalproaat dotsetakseeli seondumist valguga. Samuti ei mõjutanud deksametasoon dotsetakseeli seondumist valguga. Dotsetakseel ei mõjutanud digitoksiini seondumist.
Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud. Piiratud andmed ühest uuringust viitasid dotsetakseeli ja karboplatiini koostoimele. Dotsetakseeliga kombineerides oli karboplatiini kliirens ligikaudu 50% kõrgem varem karboplatiini monoteraapia korral esinenust.
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel. Dotsetakseel metaboliseeritakse CYP3A4 poolt ja prednisoon indutseerib teadaolevalt CYP3A4. Prednisoonil puudus dotsetakseeli farmakokineetikale statistiliselt oluline toime.
Dotsetakseeli peab manustama ettevaatusega patsientidele, kes saavad tugevaid CYP3A4 inhibiitoreid (nt proteaasi inhibiitorid nagu ritonaviir, seentevastased asoolid nagu ketokonasool või itrakonasool). Ravimite koostoimete uuring ketokonasooli ja dotsetakseeli saavatel patsientidel näitas, et dotsetakseeli kliirens kahanes ketokonasooli tõttu poole võrra, ilmselt seetõttu et dotsetakseeli metabolism toimub peamiselt (ainult) CYP3A4 kaudu. Dotsetakseeli tolerantsus võib väheneda, isegi väiksemate annustega.

4.6 Rasedus ja imetamine
Dotsetakseeli kasutamise kohta rasedatel naistel puuduvad andmed. On näidatud, et dotsetakseel on
küülikutel ja rottidel nii embrüotoksiline kui ka fetotoksiline ja vähendab rottide fertiilsust. Sarnaselt
teiste tsütotoksiliste ravimitega võib dotsetakseel rasedatele naistele manustamisel põhjustada
lootekahjustusi. Seetõttu ei tohi dotsetakseeli raseduse ajal kasutada, välja arvatud selge näidustuse
olemasolul.

Viljastumisvõimelises eas naised/kontratseptsioon:
Fertiilses eas naistele, keda ravitakse dotsetakseeliga, tuleb soovitada raseduse vältimist ja oma
raviarsti viivitamatut informeerimist, kui see peaks juhtuma.

Ravi ajal peab kasutama efektiivset rasestumisvastast meetodit.
Mittekliinilistes uuringutes oli dotsetakseelil genotoksiline toime ja dotsetakseel võib kahjustada
meeste fertiilsust (vt lõik 5.3). Seetõttu soovitatakse dotsetakseeliga ravitavatel meestel mitte eostada
last ravi ajal ja vähemalt 6 kuud pärast ravi ning küsida nõu sperma konserveerimise kohta enne ravi
algust.

Imetamine:
Dotsetakseel on lipofiilne aine, kuid ei ole teada, kas ta eritub inimestel rinnapiima. Sellest tulenevalt,
kuna esineb kõrvaltoimete tekke oht imikutel, tuleb rinnaga toitmine dotsetakseelravi ajaks katkestada.


4.7 Toime reaktsioonikiirusele
Ravimi toime kohta autojuhtimisele ja masinate käsitsemise võimele ei ole uuringuid läbi viidud.

4.8     Kõrvaltoimed
Kõrvaltoimeid, mida peetakse võimalikult või tõenäoliselt seotuks dotsetakseeli manustamisega, on saadud:
-    1312 ja 121 patsiendi monoteraapial dotsetakseeliga annuses vastavalt 100 mg/m2 ja 75 mg/m2.
-    258 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja doksorubitsiiniga.
-    406 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja tsisplatiiniga.
-    92 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja trastuzumabiga.
-    255 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja kapetsitabiiniga.
-    332 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli ja prednisooni või prednisolooniga (esitatud on kliiniliselt olulised raviga seotud kõrvalnähud).
-    744 patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga (esitatud on andmed kliiniliselt oluliste raviga seotud kõrvalnähtude kohta).
-    300 mao adenokartsinoomiga patsiendi (221 patsienti uuringu III faasi osas ja 79 patsienti uuringu II faasi osas) kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
-    174 ja 251 pea ja kaela piirkonna vähiga patsiendi kombinatsioonravil dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga (esitatud on kliinilist tähtsust omavad raviga seotud kõrvaltoimed).
Kõrvaltoimete kirjeldamisel on kasutatud NCI üldisi toksilisuse kriteeriume (3. raskusaste = 3. aste (G3), 3…4. raskusaste = 3./4. aste (G3/4), 4. raskusaste = 4. aste (G4)), COSTART ja MedDRA termineid. Esinemissagedused on määratletud järgmiselt: väga sage (≥ 1/10); sage (≥ 1/100 kuni < 1/10); aeg- ajalt (≥ 1/1000 kuni < 1/100); harv (≥ 1/10 000 kuni < 1/1000); väga harv (< 1/10 000), teadmata (ei saa hinnata olemasolevate andmete alusel).
Igas esinemissageduse grupis on kõrvaltoimed toodud tõsiduse vähenemise järjekorras.
Dotsetakseeli monoteraapia sagedasemateks kõrvaltoimeteks on: neutropeenia (mis on pöörduv ja mittekumulatiivne, mediaan madalaima väärtuseni oli 7 päeva ja tõsise neutropeenia (< 500 rakku/mm3) kestuse mediaan 7 päeva), aneemia, alopeetsia, iiveldus, oksendamine, stomatiit, diarröa ja asteenia. Dotsetakseeli kõrvaltoimete raskusaste võib halveneda dotsetakseeli manustamisel kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumidega.
Kombinatsioonravi kohta trastuzumabiga on esitatud kõrvalnähud (kõik raskusastmed), mis ilmnesid ≥ 10% patsientidest. Kombinatsioonravi trastutsumabiga põhjustas dotsetakseeli monoteraapiaga võrreldes enam tõsiste kõrvalnähtude teket (esinemissagedus vastavalt 40% vs 31%) ja 4. raskusastme kõrvalnähtude teket (vastavalt 34% vs 23%).
Kombinatsioonravi kohta kapetsitabiiniga on esitatud sagedasemad raviga seotud kõrvaltoimed (≥ 5%), mis ilmnesid III faasi uuringus rinnanäärmevähi patsientidel, kel antratsükliinravi efekt puudus (vt kapetsitabiini ravimi omaduste kokkuvõtet).
Dotsetakseelil on sageli täheldatud alljärgnevaid kõrvaltoimeid: 
Närvisüsteemi häired Raske perifeerse neurotoksilisuse ilmnedes peab annust vähendama (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Kergeid kuni mõõdukaid neurosensoorseid häireid iseloomustavad paresteesia, düsesteesia või valu, sh põletustunne. Neuromotoorsetest sümptomitest esineb peamiselt nõrkust.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused On täheldatud pöörduvaid nahareaktsioone, mis olid üldjuhul kerged kuni mõõdukad. Nahareaktsioone iseloomustas lööve, mis ilmnes peamiselt käe- ja jalalabadel (k.a palmoplantaarse erütrodüsesteesia sündroom), samuti käsivartel, näol ja rindkerel; sageli kaasnes lööbega kihelus. Lööve esines enamasti ühe nädala jooksul pärast dotsetakseeli infusiooni. Harvem tekkisid rasked
sümptomid nagu lööve koos sellele järgneva deskvamatsiooniga, mis harva põhjustasid
dotsetakseelravi katkestamise või lõpetamise (vt lõigud 4.2 ja 4.4). Raskeid küünte kahjustusi
iseloomustas hüpo- või hüperpigmentatsioon ning mõnikord valu ja onühholüüs.

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Süstekoha reaktsioonid olid enamasti kerged ning väljendusid hüperpigmentatsiooni, põletiku,
nahapunetuse või -kuivuse, flebiidi või ekstravasatsiooni ja veenitursena.
Esinesid vedelikupeetuse juhud, nt perifeerne turse ja harvem pleura efusioon, perikardi efusioon,
astsiit ja kehakaalu suurenemine. Perifeerne turse algab enamasti alajäsemetelt ja võib generaliseeruda
kehakaalu tõusuga 3 kg võrra või rohkem. Vedelikupeetuse esinemissagedus ja raskusaste on
kumuleeruvad (vt lõik 4.4).

Immuunsüsteemi häired Ülitundlikkusreaktsioonid on üldiselt tekkinud mõni minut pärast dotsetakseeli infusiooni algust, olles tavaliselt kerged või mõõdukad. Kõige sagedamini teatatud sümptomiteks on õhetus, lööve koos kihelusega või ilma, pitsitustunne rindkeres, seljavalu, düspnoe ja palavik või külmavärinad. Raskeid reaktsioone iseloomustas hüpotensioon ja/või bronhospasm või generaliseerunud lööve/erüteem (vt lõik 4.4)
Dotsetakseeli infusioon 100 mg/m2 monoteraapiana
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (< 5%); 3./4. astme alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres (< 4%); 3./4. astme ASAT tõus (< 3%); 3./4. astme ALAT tõus (< 2%) 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 0,7%)  Südamepuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 76,4%); Aneemia (3./4. aste: 8,9%); Febriilne neutropeenia  Trombotsütopeenia (4. aste: 0,2%) 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3. aste: 4,1%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 4%); Düsgeusia (raske: 0,07%) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Düspnoe (raske: 2,7%) 
Seedetrakti häired  Stomatiit (3./4. aste: 5,3%);  Kõhukinnisus (raske: 0,2%);  Ösofagiit (raske: 0,4%) 

Diarröa (3./4. aste: 4%); Iiveldus (3./4. aste: 4%); Oksendamine (3./4. aste: 3%)  Kõhuvalu (raske: 1%); Gastrointestinaalne hemorraagia (raske: 0,3%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Nahareaktsioon (3./4. aste: 5,9%); Küünte kahjustus (raske: 2,6%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (raske: 1,4%)  Artralgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioonid (3./4. aste: 5,7%, k.a. sepsis ja pneumoonia, fataalne 1,7%)  Infektsioonid koos 4. astme neutropeeniaga (3./4. aste: 4,6%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon Hüpertensioon Hemorraagia 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Vedelikupeetus (raske: 6,5%); Asteenia (raske: 11,2%) Valu  Süstekoha reaktsioon; Mittekardiaalne valu rindkeres (raske: 0,4%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 5,3%) 

Vere ja lümfisüsteemi häired
Harv: veritsusepisoodid seoses 3./4. astme trombotsütopeeniaga.
Närvisüsteemi häired
Kõrvaltoimete pöörduvuse andmed on olemas 35,3% patsientide kohta, kellel tekkis neurotoksilisus pärast monoteraapiat dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2. Nähud taandusid spontaanselt 3 kuu jooksul.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harv: üks pöördumatu alopeetsia juht uuringu lõppedes. 73% nahareaktsioonidest olid pöörduvad 21 päeva jooksul.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Kumulatiivse annuse mediaan ravi lõpetamisel oli üle 1000 mg/m2 ja aja mediaan vedelikupeetuse pöördumiseni 16,4 nädalat (vahemik 0…42 nädalat). Premedikatsiooni saanud patsientidel (kumulatiivse annuse mediaan 818,9 mg/m2) hilines mõõduka ja tõsise vedelikupeetuse algus, võrreldes patsientidega, kes premedikatsiooni ei saanud (kumulatiivse annuse mediaan 489,7 mg/m2); sellest teatati mõnedel patsientidel ravi alguses.
Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 monoteraapiana
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (< 2%) 
Südame häired  Arütmia (mitte raske) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste:  Febriilne neutropeenia 

54,2%); Aneemia (3./4. aste: 10,8%); Trombotsütopeenia (4. aste: 1,7%) 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,8%)  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 2,5%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 3,3%); Stomatiit (3./4. aste: 1,7%); Oksendamine (3./4. aste: 0,8%); Diarröa (3./4. aste: 1,7%)  Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Nahareaktsioon (3./4. aste: 0,8%)  Küünte kahjustus (raske: 0,8%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioonid (3./4. aste: 5%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (raske: 12,4%); Vedelikupeetus (raske: 0,8%); Valu 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (mitte raske) 

Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiiniga Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiiniga Dotsetakseeli infusioon 100 mg/m2 kombinatsioonis trastuzumabiga
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme  3./4. astme ASAT tõus 
bilirubiinisisalduse tõus  (< 1%); 
veres (< 2,5%);  3./4. astme ALAT tõus 
3./4. astme alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres (< 2,5%)  (< 1%) 
Südame häired  Südamepuudulikkus; Arütmia (mitte raske) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 91,7%); Aneemia (3./4. aste: 9,4%); Febriilne neutropeenia; Trombotsütopeenia (4. aste: 0,8%) 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3 aste: 0,4%)  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,4%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 5%); Stomatiit (3./4. aste: 7,8%); Diarröa (3./4. aste: 6,2%); Oksendamine (3./4. aste: 5%); Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Küünte kahjustus (raske: 

0,4%); Nahareaktsioon (mitte raske) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 7,8%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (raske: 8,1%); Vedelikupeetus (raske: 1,2%); Valu  Süstekoha reaktsioon 
Immuunsüsteemi häired   Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,2%) 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  3./4. astme bilirubiinisisalduse tõus veres (2,1%); 3./4. astme ALAT tõus (1,3%)  3./4. astme ASAT tõus (< 0,5%); 3./4. astme alkaalse fosfataasi aktiivsuse suurenemine veres (0,3%) 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste:  Südamepuudulikkus 
0,7%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (4. aste: 51,5%); Aneemia (3./4. aste: 6,9%); Trombotsütopeenia (4. aste: 0,5%)  Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne 
neuropaatia (3. aste: 3,7%); Perifeerne motoorne 
neuropaatia (3./4. aste: 2%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 9,6%); Oksendamine (3./4. aste: 7,6%); Diarröa (3./4. aste: 6,4%); Stomatiit (3./4. aste: 2%)  Kõhukinnisus 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Küünte kahjustus (tõsine: 0,7%); Nahareaktsioon (3./4. aste: 0,2%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe  Müalgia (raske: 0,5%) 
kahjustused 
Ainevahetus- ja  Anoreksia 
toitumishäired 

Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 5,7%) 
Vaskulaarsed häired  Hüpotensioon (3./4. aste: 0,7%)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (raske: 9,9%); Vedelikupeetus (raske: 0,7%); Palavik (3./4. aste: 1,2%)  Süstekoha reaktsioon; Valu 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 2,5%); 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu tõus 
Südame häired  Südamepuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Febriilne neutropeenia (k.a. neutropeenia koos palaviku ja antibiootikumide manustamisega) või neutropeeniline sepsis 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Febriilne neutropeenia (k.a. neutropeenia koos palaviku ja antibiootikumide manustamisega) või neutropeeniline sepsis 
Närvisüsteemi häired  Paresteesia; peavalu; düsgeusia; hüpesteesia 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus; konjunktiviit 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Ninaverejooks; kõri-neelupiirkonna valu; nasofarüngiit; düspnoe; köha; rinorröa 
Seedetrakti häired  Iiveldus; diarröa; oksendamine; kõhukinnisus; stomatiit; düspepsia; kõhuvalu 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; erüteem; lööve; küünte kahjustus 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia; artralgia; valu jäsemetes; luuvalu; seljavalu 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia 
Vaskulaarsed häired  Lümfödeem 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia; perifeerne turse; püreksia; väsimus; limaskestade põletik; valu; gripilaadne haigusseisund; rindkere valu; külmavärinad  Letargia 
Psühhiaatrilised häired  Insomnia 

Südame häired
Kliiniliselt avaldunud südamepuudulikkust esines 2,2% dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest, võrreldes 0% dotsetakseeli monoteraapia korral. 64% dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi saanud patsientidest ja 55% dotsetakseeli monoteraapiat saanud patsientidest oli eelneva adjuvantravina manustatud antratsükliine.
Vere ja lümfisüsteemi häired
Väga sage: hematoloogiline toksilisus oli tõusnud patsientidel, kes said trastutsumabi ja dotsetakseeli, võrreldes ainult dotsetakseeli saanutega (32% 3./4. astme neutropeeniat, võrreldes 22%, NCI-CTC kriteeriumite alusel). Tuleb märkida, et tõenäoliselt on tegemist alahindamisega, sest dotsetakseeli monoteraapia annuses 100 mg/m2 põhjustab teadaolevalt neutropeeniat 97% patsientidest, sellest 76%
4. raskusastmega, võttes aluseks vererakkude arvu madalaima väärtuse. Ka febriilse neutropeenia/neutropeenilise sepsise esinemissagedus oli suurenenud patsientidel, keda raviti Herceptin’i ja dotsetakseeliga (23% võrreldes 17% ainult dotsetakseeli saanud patsientidel).
Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis kapetsitabiiniga
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed  Sagedased kõrvaltoimed 
≥ 10% patsientidest  ≥ 1 kuni < 10% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu langus; 3./4. astme bilirubiinisisalduse 
tõus veres (9%); 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 63%);  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 
Aneemia (3./4. aste: 10%)  3%) 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia (3./4. aste: < 1%); Paresteesia (3./4. aste: < 1%)  Pearinglus; Peavalu (3./4. aste: < 1%); 
Perifeerne neuropaatia 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus 
Respiratoorsed, rindkere ja  Neelu-kõripiirkonna valu (3./4.  Düspnoe (3./4. aste: 1%); Köha 
mediastiinumi häired  aste: 2%)  (3./4. aste: < 1%); 
Ninaverejooks (3./4. aste: < 1%) 
Seedetrakti häired  Stomatiit (3./4. aste: 18%); Diarröa (3./4. aste: 14%);  Valu ülakõhus; Suukuivus 
Iiveldus (3./4. aste: 6%); Oksendamine (3./4. aste: 4%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 1%); Kõhuvalu (3./4. aste: 2%); Düspepsia 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Palmoplantaarse düsesteesia sündroom (3./4. aste: 24%); Alopeetsia (3./4. aste: 6%); Küünte kahjustus (3./4. aste: 2%);  Dermatiit; Erütematoosne lööve (3./4. aste: < 1%); Küünte värvuse muutus; Onühholüüs (3./4. aste: 1%); 
Lihas-skeleti ja sidekoe  Müalgia (3./4. aste: 2%);  Valu jäsemetes (3./4. aste: < 
kahjustused  Artralgia (3./4. aste: 1%)  1%); 
Seljavalu (3./4. aste: 1%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 1%);  Dehüdratsioon (3./4. aste: 2%) 
Vähenenud söögiisu 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Suuõõne kandidoos (3./4. aste: 
< 1%)
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (3./4. aste: 3%); Püreksia (3./4. aste: 1%); Väsimus/nõrkus (3./4. aste: 5%); Perifeerne turse (3./4. aste: 1%)  Letargia; Valu 

Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest 
Südame häired  Vasaku vatsakese funktsiooni langus (3./4. aste: 0,3%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 32%); Aneemia (3./4. aste: 4,9%)  Trombotsütopeenia (3./4. aste: 0,6%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 1,2%); Düsgeusia (3./4. aste: 0%)  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0%) 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus (3./4. aste: 0,6%) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Ninaverejooks (3./4. aste: 0%); Düspnoe (3./4. aste: 0,6%); Köha (3./4. aste: 0%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 2,4%); Diarröa (3./4. aste: 1,2%); Stomatiit/farüngiit (3./4. aste: 0,9%); Oksendamine (3./4. aste: 1,2%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Küünte kahjustus (mitte raske)  Eksfoliatiivne lööve (3./4. aste: 0,3%); 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Artralgia (3./4. aste: 0,3%); Müalgia (3./4. aste: 0,3%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,3%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Väsimus (3./4. aste: 3,9%); Vedelikupeetus (tõsine 0,6%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 0,6%) 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu suurenemine või vähenemine (3./4. aste: 0,3%) 
Südame häired  Arütmia: (3./4. aste: 0,1%); Südame paispuudulikkus 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Aneemia (3./4. aste: 4,3%); Neutropeenia (3./4. aste: 65,5%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: 2,0%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia (3./4. aste: 0,7%); Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 0%)  Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste: 0%); Neurokortikaalne (3./4. aste: 0,3%); Neurotserebellaarne (3./4. aste: 0,1%)  Minestamine (3./4. aste: 0%); 

Silma kahjustused  Suurenenud pisaravool (3./4. aste: 0,1%); Konjunktiviit (3./4. aste: 0,3%) 
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired  Köha (3./4. aste: 0%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 5,1%); Stomatiit (3./4. aste: 7,1%);  Oksendamine (3./4. aste: 4,3%); Diarröa (3./4. aste: 3,2%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 0,4%)  Kõhuvalu (3./4. aste: 0,5%)  Koliit/ enteriit/ jämesoole perforatsioon 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia; Nahakahjustus (3./4. aste: 0,7%); Küünte kahjustus (3./4. aste: 0,4%) 
Lihas-skeleti ja sidekoe kahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,8%); Artralgia (3./4. aste: 0,4%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 2,2%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,2%); Neutropeeniline infektsioon. Sepsise poolt põhjustatud surma ei esinenud. 
Vaskulaarsed häired  Vasodilatsioon (3./4. aste: 0,9%)  Hüpotensioon (3./4. aste: 0%);  Flebiit (3./4. aste: 0%); Lümfiturse (3./4. aste: 0%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Asteenia (3./4. aste: 11%); Palavik (3./4. aste: 1,2%); Perifeerne turse (3./4. aste: 0,4%) 
Immuunsüsteemi häired   Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,1%) 
Reproduktiivse süsteemi ja rinnanäärme häired  Amenorröa  

Südame häired
On teatatud ka südame paispuudulikkusest (CHF) (2,3% järelkontrolliperioodil kestuse mediaaniga 70 kuud). Igas ravihaaras suri üks patsient südamepuudulikkuse tõttu.
Närvisüsteemi häired
73 patsiendist, kellel oli perifeerne sensoorne neuropaatia pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist 9 patsiendil mediaanselt 55-kuulisel järelkontrolliperioodil.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
687 patsiendist, kellel oli alopeetsia pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist 22 patsiendil mediaanselt 55-kuulisel järelkontrolliperioodil.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
112 patsiendist, kellel oli perifeerne turse pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist 18 patsiendil mediaanselt 55-kuulisel järelkontrolliperioodil.
Reproduktiivsüsteemi ja rinnanäärme häired
233 patsiendist, kellel oli amenorröa pärast keemiaravi lõppu, täheldati selle jätkumist 133 patsiendil mediaanselt 55-kuulisel järelkontrolliperioodil.
Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga mao adenokartsinoomi raviks
MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 1,0%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Aneemia (3./4. aste: 20,9%); Neutropeenia (3./4. aste: 83,2%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: 8,8%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Perifeerne sensoorne  Pearinglus (3./4. aste: 2,3%); 
neuropaatia (3./4. aste: 8,7%)  Perifeerne motoorne neuropaatia 
(3./4. aste: 1,3%) 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus (3./4. 
aste: 0%) 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Kuulmise kahjustus (3./4. aste: 
0%) 
Seedetrakti häired  Diarröa (3./4. aste: 19,7%); Iiveldus (3./4. aste: 16%); Stomatiit (3./4. aste: 23,7%); Oksendamine (3./4. aste: 14,3%)  Kõhukinnisus (3./4. aste: 1,0%); Gastrointestinaalne valu (3./4. aste: 1,0%);Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste:0,7%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%)  Lööve, kihelus (3./4. aste: 0,7%); Küünte kahjustus (3./4. aste: 0,7%); Naha eksfoliatsioon (3./4. aste: 0%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 11,7%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Neutropeeniline infektsioon; 
Infektsioon (3./4. aste: 11,7%) 
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Letargia (3./4. aste: 19,0%); Palavik (3./4. aste: 2,3%); vedelikupeetus (raske/eluohtlik: 1%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (3./4. aste: 1,7%) 

Vere ja lümfisüsteemi häired
Febriilne neutropeenia tekkis 17,2% patsientidest ja neutropeeniline infektsioon 13,5% patsientidest, sõltumata G–CSF manustamisest. G–CSF-i manustati sekundaarseks profülaktikaks 19,3% patsientidele (10,7% tsüklitest). Febriilne neutropeenia tekkis 12,1% ja neutropeeniline infektsioon 3,4% patsientidest, kellele manustati profülaktiliselt G–CSF-i ning vastavalt 15,6% ja 12,9% patsientidest, kes ei saanud profülaktiliselt G–CSF-i (vt lõik 4.2).
Dotsetakseeli infusioon 75 mg/m2 kombinatsioonis tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga pea ja kaelapiirkonna vähi raviks
• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323)

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324)

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu tõus 
Südame häired  Müokardi isheemia (3./4. aste: 1,7%)  Arütmia (3./4. aste: 0,6%) 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 76,3%); Aneemia (3./4. aste: 9,2%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: 5,2%)  Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia/Parosmia; Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 0,6%);  Pearinglus 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus; Konjunktiviit 
Kõrva ja labürindi kahjustused   Kuulmise kahjustus 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 0,6%); Stomatiit (3./4. aste: 4,0%); Diarröa (3./4. aste: 2,9%); Oksendamine (3./4. aste: 0,6%)  Kõhukinnisus; Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste:0,6%); Kõhuvalu; Düspepsia; Gastrointestinaalne verejooks (3./4. aste: 0,6%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 10,9%)  Sügelev lööve; Naha kuivus; Naha eksfoliatsioon (3./4. aste: 0,6%) 
Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,6%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 0,6%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 6,3%); Neutropeeniline infektsioon 
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)  Kasvaja valu (3./4. aste: 0,6%) 
Vaskulaarsed häired  Venoossed häired (3./4. aste: 0,6%) 
Üldised häired ja manustamiskoha  Letargia (3./4. aste: 3,4%); 

reaktsioonid  Püreksia (3./4. aste: 0,6%); Vedelikupeetus;Ödeem 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus (mitte raske) 

MedDRA organsüsteemi klass  Väga sagedased kõrvaltoimed ≥ 10% patsientidest  Sagedased kõrvaltoimed ≥ 1 kuni < 10% patsientidest  Aeg-ajalt esinevad kõrvaltoimed ≥ 0,1 kuni < 1% patsientidest 
Uuringud  Kehakaalu langus  Kehakaalu tõus 
Südame häired  Arütmia (3./4. aste: 2,0%)  Müokardi isheemia 
Vere ja lümfisüsteemi häired  Neutropeenia (3./4. aste: 83,5%); Aneemia (3./4. aste: 12,4%); Trombotsütopeenia (3./4. aste: 4,0%); Febriilne neutropeenia 
Närvisüsteemi häired  Düsgeusia/Parosmia (3./4. aste 0,4%); Perifeerne sensoorne neuropaatia (3./4. aste: 1,2%);  Pearinglus (3./4. aste 2,0%); Perifeerne motoorne neuropaatia (3./4. aste 0,4%); 
Silma kahjustused  Suurenenud pisaraeritus  Konjunktiviit 
Kõrva ja labürindi kahjustused  Kuulmise kahjustus (3./4. aste: 1,2%) 
Seedetrakti häired  Iiveldus (3./4. aste: 13,9%); Stomatiit (3./4. aste: 20,7%); Oksendamine (3./4. aste: 8,4%); Diarröa (3./4. aste: 6,8%); Ösofagiit/düsfaagia/odünofaagia (3./4. aste:12,0%); Kõhukinnisus (3./4. aste: 0,4%)  Düspepsia (3./4. aste: 0,8%); Gastrointestinaalne valu (3./4. aste: 1,2%) Gastrointestinaalne verejooks (3./4. aste: 0,4%) 
Naha ja nahaaluskoe kahjustused  Alopeetsia (3./4. aste: 4,0%); Kihelev lööve  Naha kuivus; Ketendus 
Lihas-skeleti, sidekoe ja luukahjustused  Müalgia (3./4. aste: 0,4%) 
Ainevahetus- ja toitumishäired  Anoreksia (3./4. aste: 12,0%) 
Infektsioonid ja infestatsioonid  Infektsioon (3./4. aste: 3,6%)  Neutropeeniline infektsioon 
Hea-, pahaloomulised ja täpsustamata kasvajad (sealhulgas tsüstid ja polüübid)  Kasvaja valu (3./4. aste: 1,2%) 
Vaskulaarsed häired  Venoossed häired 

Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid  Letargia (3./4. aste: 4,0%); Püreksia (3./4. aste: 3,6%); Vedelikupeetus (3./4. aste: 1,2%); Ödeem (3./4. aste: 1,2%) 
Immuunsüsteemi häired  Ülitundlikkus 

Turuletulekujärgne kogemus
Südame häired
Harva on teatatud müokardi infarktist.
Vere ja lümfisüsteemi häired
On registreeritud luuüdi supressiooni ja teisi hematoloogilisi kõrvaltoimeid. Teatatud on dissemineeritud intravaskulaarse koagulatsiooni (DIK) tekkest, sageli seoses sepsise või multiorganpuudulikkusega.
Närvisüsteemi häired
Harva on dotsetakseeli manustamisel täheldatud krampe või transitoorset teadvusekadu. Need reaktsioonid esinevad vahel ravimi infusiooni ajal.
Silma kahjustused
Väga harva on teatatud mööduvatest nägemishäiretest (sähvatus, sähviv valgus, skotoom), mis enamasti esinevad ravimi infusiooni ajal ning on seotud ülitundlikkusreaktsioonidega. Nimetatud nähud möödusid infusiooni katkestamisel. Harva on teatatud suurenenud pisaraeritusest koos konjunktiviidiga või ilma nagu ka pisarajuha obstruktsiooni tagajärjel tekkinud ülemäärasest pisaratevoolust.
Kõrva ja labürindi kahjustused
Harva on teatatud ototoksilisusest, kuulmishäiretest ja/või kuulmise kadumisest.
Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired
Harva on teatatud ägedast respiratoorsest distress-sündroomist, interstitsiaarsest pneumooniast ja pulmonaarsest fibroosist. Harva on teatatud radiatsioonpneumoniidi tekkest patsientidel, kes saavad samaaegset kiiritusravi.
Seedetrakti häired
Seedetrakti kõrvaltoimete tõttu on harva esinenud dehüdratsiooni, seedetrakti perforatsiooni, isheemilist koliiti, koliiti ja neutropeenilist enterokoliiti. Harvadel juhtudel on teatatud iileusest ja sooleobstruktsioonist.
Naha ja nahaaluskoe kahjustused
Väga harva on dotsetakseeli manustamisel tekkinud naha erütematoosluupus ja bulloossed lööbed nagu multiformne erüteem, Stevens-Johnsoni sündroom, toksiline epidermolüüs. Mõnel juhul võisid nimetatud toimete teket soodustada ka muud kaasnevad faktorid. Dotsetakseeliga on teatatud sklerodermia-sarnastest muutustest, millele tavaliselt eelneb perifeerne lümfödeem.
Hea- ja pahaloomulised kasvajad (k.a tsüstid ja polüübid)
Väga harva on teatatud ägeda müeloidse leukeemia ja müelodüsplastilise sündroomi tekkest seoses dotsetakseeli kasutamisega kombinatsioonis teiste kemoterapeutikumide ja/või kiiritusraviga.
Vaskulaarsed häired
Harva on teatatud venoosse trombemboolia juhtudest.
Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid
Harva on teatatud kiiritusjärgse tagasilöögi fenomenist.
Vedelikupeetusega ei kaasnenud ägeda oliguuria või hüpotensiooni episoode. Harva on teatatud
dehüdratsioonist ja kopsutursest.

Immuunsüsteemi häired
Teatatud on mõnest anafülaktilise šoki juhtumist, mis mõnikord osutus fataalseks.
Maksa ja sapiteede häired
Väga harva on teatatud hepatiidi juhtudest, mis ennekõike eelneva maksakahjustusega patsientidel on mõnikord osutunud fataalseiks.

4.9 Üleannustamine
Üleannustamise juhtudest on teatatud vähe. Dotsetakseeli üleannustamise puhuks ei ole teada ühtegi antidooti. Üleannustamise korral tuleb patsient hospitaliseerida vastavasse osakonda ja hoolikalt jälgida tema elulisi funktsioone. Üleannustamise korral võib eeldada kõrvalnähtude ägenemist. Esmased eeldatavad komplikatsioonid üleannustamise puhul on luuüdi supressioon, perifeerne neurotoksilisus ja mukosiit. Üleannustamise korral tuleks patsientidele manustada raviks G–CSF niipea kui üleannustamine avastatakse. Vajadusel rakendada vastavat sümptomaatilist ravi.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused
Farmakoterapeutiline grupp: taimsed alkaloidid ja teised looduslikud ained (taksaanid), ATC kood:
L01CD02

Prekliinilised andmed
Dotsetakseel on kasvajatevastane aine, mis toimib soodustades tubuliini liitumist stabiilsetesse
mikrotuubulitesse ja inhibeerides nende eraldumist, põhjustades vaba tubuliini olulise vähenemise.
Dotsetakseeli sidumine mikrotuubulitesse ei muuda protofilamentide arvu.

In vitro on näidatud, et dotsetakseel katkestab mikrotubulaarse võrgustiku rakkudes, mis on eluliselt vajalikud raku mitootiliste ja interfaasi funktsioonide jaoks.
On leitud, et dotsetakseel on in vitro tsütotoksiline erinevate hiire ja inimese kasvajarakkude suhtes ning samuti inimese värskelt väljalõigatud kasvajarakkude suhtes klonogeensetes proovides. Dotsetakseel saavutab kõrge rakusisese kontsentratsiooni ning püsib kaua rakus. Lisaks sellele on leitud, et dotsetakseel on aktiivne osade, kuid mitte kõigi rakukultuuride suhtes, mida iseloomustab kõrge p–glükoproteiin, mis on kodeeritud mitmete ravimite resistentsuse geeni poolt. In vivo on dotsetakseel rakutsüklist sõltumatu ja teda iseloomustab lai eksperimentaalse kasvajavastase aktiivsuse spekter hiire ja inimese kaugelearenenud siirdatud kasvajate suhtes.
Kliinilised andmed
Rinnanäärme vähk
Dotsetakseeli infusioon kombinatsioonis doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidiga: adjuvantravi
Paljukeskuselise avatud randomiseeritud uuringu andmed toetavad dotsetakseeli kasutamist opereeritava lümfisõlm-siiretega rinnanäärmevähi adjuvantseks raviks patsientidel, kelle KPS ≥ 80% ja vanus on 18…70 a. Pärast patsientide jaotust lümfisõlmede haaratuse alusel (1…3, 4+), jagati 1491 patsienti juhuvaliku käigus saama kas dotsetakseeli 75 mg/m2 1 tund pärast doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2 (TAC ravihaar), või doksorubitsiini annuses 50 mg/m2 ning järgnevalt fluorouratsiili annuses 500 mg/m2 ja tsüklofosfamiidi annuses 500 mg/m2 (FAC ravihaar). Mõlemas raviskeemis oli 6 ravitsüklit 3–nädalaste vahedega. Dotsetakseeli manustati 1–tunnise veeninfusioonina, kõik ülejäänud ravimid manustati intravenoosse boolussüstena tsükli esimesel päeval. Patsientidele, kellel tekkis komplitseeritud neutropeenia (febriilne neutropeenia, kauakestev neutropeenia või infektsioon), manustati sekundaarse profülaktikana G–CSF-i. TAC ravihaara patsientidele manustati antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg suu kaudu 2 korda päevas või samaväärset antibiootikumi 10 päeva alates iga ravitsükli 5. päevast. Mõlema ravihaara östrogeen- ja/või progesteroonretseptor-positiivsetele patsientidele manustati pärast viimast kemoteraapia ravitsüklit tamoksifeeni 20 mg päevas aasta jooksul. Vastavalt osalenud ravikeskustes kehtivatele juhistele määrati adjuvantne kiiritusravi 69% patsientidest TAC ravihaaras ja 72% patsientidest FAC ravihaaras.
Pärast 55-kuulist jälgimisperioodi teostati vaheanalüüs, mis näitas oluliselt pikemat haigusvaba elulemust TAC ravihaaras FAC-ga võrreldes. 5 aasta jooksul oli relapside esinemissagedus TAC ravihaaras 25%, mis on oluliselt madalam kui 32% FAC ravihaaras (st absoluutse riski vähenemine 7%, p = 0,001). 5 aasta üldine elulemus TAC ravihaaras oli 87%, mis on oluliselt suurem kui 81% FAC ravihaaras (st surma absoluutse riski vähenemine 6%, p = 0,008). TAC ravihaara patsientide alarühmi analüüsiti prospektiivselt määratud olulisemate prognostiliste faktorite osas:
Haigusvaba elulemus  Üldine elulemus 
Patsientide alarühm  Patsientide arv  Riskide suhe*  95% CI  p =  Riskide suhe*  95% CI  p = 
Lümfisõlmede 
haaratus 
Üldine  745  0,72  0,59…0,88  0,001  0,70  0,53…0,91  0,008 
1-3  467  0,61  0,46…0,82  0,0009  0,45  0,29…0,70  0,0002 
4+  278  0,83  0,63…1,08  0,17  0,94  0,66…1,33  0,72 

*riskide suhe alla 1 näitab, et haigusvaba ja üldine elulemus TAC ravihaaras on pikemad kui FAC ravihaaras.
Vaheanalüüsis jäi TAC kasulikkus tõestamata 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientidel (37% populatsioonist). Positiivne efekt on ilmselt vähem väljendunud kui patsientidel 1...3 lümfisõlme haaratusega. Vaheanalüüsi põhjal jäi 4 ja enama lümfisõlme haaratusega patsientide puhul kasu/riski suhe sedastamata.
Dotsetakseeli monoteraapia
Dotsetakseeliga annuses 100 mg/m2 iga 3 nädala järel on lõpetatud kaks randomiseeritud III faasi võrdlevat uuringut, kus osales kokku 326 ebaõnnestunud alküüliva või 392 ebaõnnestunud antraktsükliinraviga metastaatilise rinnanäärme kartsinoomiga patsienti.
Patsientidel, kelle ravi alküüliva ainega ebaõnnestus, võrreldi dotsetakseeli doksorubitsiiniga (75 mg/m2 iga 3 nädala järel). Üldist elulemust (dotsetakseel 15 kuud versus doksorubitsiin 14 kuud, p = 0,38) või ravitoime kestvust (dotsetakseel 27 nädalat versus doksorubitsiin 23 nädalat, p = 0,54) mõjutamata andis dotsetakseel suurema ravile allumise protsendi (52% versus 37%, p = 0,01) ning aeg ravitoime saabumiseni oli lühem (12 nädalat versus 23 nädalat, p = 0,007). Kolm dotsetakseeliga ravitud patsienti (2%) katkestasid ravi vedeliku retentsiooni tõttu samal ajal kui 15 doksorubitsiiniga ravitud patsienti (9%) katkestasid ravi kardiaalse toksilisuse tõttu (kolm surmaga lõppenud kongestiivset südamepuudulikkust).
Antratsükliinraviga ebaõnnestunud patsientidel võrreldi dotsetakseeli mitomütsiin C ja vinblastiini (12 mg/m2 iga 6 nädala järel ja 6 mg/m2 iga 3 nädala järel) kombinatsioonraviga. Dotsetakseelil oli suurem ravile allumise protsent (33% versus 12%, p < 0,0001), pikem ravile allumise kestus (19 nädalat versus 11 nädalat, p = 0,0004) ja pikem üldine elulemus (11 kuud versus 9 kuud, p = 0,01).
Nende kahe III faasi uuringute dotsetakseeli ohutusnäitajad olid kooskõlas II faasi uuringute ohutusnäitajatega (vt lõik 4.8).
Avatud paljukeskuselises randomiseeritud III faasi uuringus võrreldi dotsetakseeli monoteraapiat ja paklitakseeli kaugelearenenud rinnavähi ravis patsientidel, keda oli varem ravitud antratsükliiniga.
449 patsienti said juhuvaliku alusel monoteraapiana dotsetakseeli annuses 100 mg/m2 1–tunnise infusioonina või paklitakseeli annuses 175 mg/m2 3–tunnise infusioonina. Mõlemas raviskeemis manustati ravimit iga 3 nädala järel. Mõjutamata esmast tulemusnäitajat, üldist ravivastust (32% vs 25%, p = 0,10), pikendas dotsetakseel progresseerumiseni kulunud aja mediaanväärtust (24,6 nädalat vs 15,6 nädalat, p < 0,01) ja elulemuse mediaanväärtust (15,3 kuud vs 12,7 kuud, p = 0,03). Dotsetakseeli monoteraapia rühmas esines rohkem 3./4. raskusastme kõrvaltoimeid (55,4%) kui paklitakseeli rühmas (23,0%).
Dotsetakseel kombinatsioonis doksorubitsiiniga
Doksorubitsiini (50 mg/m2) ja dotsetakseeli (75 mg/m2) kombinatsioon (AT raviharu) versus doksorubitsiini (60 mg/m2) ja tsüklofosfamiidi (600 mg/m2) kombinatsiooniga (AC raviharu) on läbi viidud üks suur randomiseeritud III faasi uuring, kus osales 429 eelnevalt mitteravitud metastaatilise haigusega patsienti. Mõlemat kombinatsiooni manustati ühel päeval iga kolme nädala järel.
•     Progressioonivaba elulemus (TTP) oli oluliselt pikem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,0138. TTP oli AT harus keskmiselt 37,3 nädalat (95% CI: 33,4…42,1) ja AC harus 31,9 nädalat (95% CI: 27,4…36,0).

•     Ravile allumise koguprotsent (ORR) oli oluliselt kõrgem AT harus võrreldes AC haruga, p = 0,009. ORR oli AT harus 59,3% (95% CI: 52,8…65,9) ja AC harus 46,5% (95% CI: 39,8…53,2).


Selles uuringus esines AT harus võrreldes AC omaga enam raskekujulist neutropeeniat (90% vs 68,6%), febriilset neutropeeniat (33,3% vs 10%), infektsioone (8% vs 2,4%), diarröad (7,5% vs 1,4%), asteeniat (8,5% vs 2,4%) ja valu (2,8% vs 0%). Samas esines AC harus, võrreldes AT omaga, enam raskekujulist aneemiat (15,8% vs 8,5%) ja lisaks raskekujulist kardiotoksilisust: kongestiivset südamepuudulikkust (3,8% vs 2,8% ), absoluutset LVEF langust ≥ 20% (13,1% vs 6,1%), absoluutset LVEF langust ≥ 30% (6,2% vs 1,1%). Toksilist surma esines AT harus (kongestiivne südamepuudulikkus) ühel korral ning AC harus neljal korral (1 septiline šokk ja 3 kongestiivset südamepuudulikkust). Mõlemas harus mõõdeti elukvaliteeti EORTC küsimustikuga ja see oli võrreldav ning stabiilne kogu ravi- ja jälgimisperioodi jooksul.
Dotsetakseel kombinatsioonis trastuzumabiga
Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi uuriti varasemalt kemoteraapiat mittesaanud HER2-üleekspressiooniga metastaatilise rinnanäärmevähiga patsientidel. 186 patsienti jagati juhuvaliku alusel kahte ravihaara, kellele manustati vastavalt dotsetakseeli (100 mg/m2) monoteraapiana või kombinatsioonis trastutsumabiga. Dotsetakseeli ja trastutsumabi kombinatsioonravi osutus efektiivseks sõltumata eelnevalt teostatud adjuvantravist antratsükliinidega. Käesolevas uuringus määrati HER2 positiivsust peamiselt immuunhistokeemilisel meetodil (IHK). Väikse arvu patsientide puhul kasutati fluorestsents in situ hübridisatsioonmeetodit (FISH). 87% uuringus osalenud patsientidest oli HER2 positiivsuse analüüsi tulemus IHK 3+, 95% patsientidest oli IHK 3+ ja/või FISH positiivne. Efektiivsusnäitajate kokkuvõte on esitatud alljärgnevas tabelis
Parameeter  Dotsetakseel koos trastutsumabiga1 n=92  Dotsetakseel1 n=94 
Ravivastus (95% CI)  61% (50…71)  34% (25…45) 
Ravivastuse kestus (mediaan, kuudes) (95% CI)  11,4 (9,2…15,0)  5,1 (4,4…6,2) 
TTP (mediaan, kuudes) (95% CI)  10,6 (7,6…12,9)  5,7 (5,0…6,5) 
Elulemus (mediaan, kuudes) (95% CI)  30,52 (26,8-ne)  22.12 (17,6…28,9) 

TTP = aeg progresseerumiseni (time to progression); “ne” tähendab hindamise võimatust või et
hindamine seisab veel ees.
1 Kaasatud kõik patsiendid ravikavatsuse alusel (intent-to-treat)
2 Hinnanguline keskmine elulemus (Estimated median survival)

Dotsetakseel kombinatsioonis kapetsitabiiniga
Andmed ühest mitmekeskuselisest randomiseeritud III faasi kliinilisest uuringust toetavad dotsetakseeli kombinatsioonis kapetsitabiiniga lokaalselt levinud või metastaatilise rinnavähiga patsientidel, kellel eelnev antratsükliine sisaldav tsütotoksiline ravi oli ebaõnnestunud. Uuringusse randomiseeritud 255 patsienti said ravi dotsetakseeli (75 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) ja kapetsitabiiniga (1250 mg/m2 kaks korda päevas 2 nädala jooksul, millele järgnes 1-nädalane paus). 256 patsienti said dotsetakseeli (100 mg/m2 ühetunnine intravenoosne infusioon iga 3 nädala järel) monoteraapiana. Elulemus oli parem dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus (p = 0,0126). Keskmine elulemus oli 442 päeva dotsetakseeli ja kapetsitabiini harus versus 352 päeva dotsetakseeli harus. Üldine vastus ravile (ORR) kogu randomiseeritud patsientide populatsioonis (uuringuarstide hinnangul) oli 41,6% (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 29,7% (dotsetakseel üksi), p = 0,0058. Aeg progresseerumiseni oli pikem dotsetakseeli ja kapetsitabiini kombinatsiooniga raviharus (p < 0,0001). Keskmine aeg progresseerumiseni (TTP) oli 186 päeva (dotsetakseel ja kapetsitabiin) versus 128 päeva (dotsetakseel üksi).
Mitte-väikerakk kopsuvähk
Eelnevalt kemoteraapiaga ravitud patsiendid, kas radioteraapiaga kombineeritult või ilma
Eelnevalt ravitud patsientidel olid III faasi kliinilises uuringus progressiooniaeg (12,3 nädalat vs 7 nädalat) ja kogu elulemuse aeg märgatavalt pikemad 75 mg/m2 dotsetakseeli grupis võrreldes parima toetava raviga (BSC). 1 aasta elulemus oli dotsetakseeli grupis (40%) samuti märgatavalt pikem võrreldes BSC-ga (16%). 75 mg/ m2 dotsetakseeliga ravitavate patsientide grupis oli vähem morfiini (p < 0,01), analgeetikume (p < 0,01), teiste haigustega seotud medikamente (p = 0,06) kasutavaid ja radioteraapiaga ravitavaid (p < 0,01) patsiente võrreldes BSC grupiga. Ravile allumise koguprotsent hinnatavate patsientide seas oli 6,8%, ravile allumise kestvuse mediaanaeg oli 26,1 nädalat.
Dotsetakseel ja plaatinapreparaatide kombinatsioon varem keemiaravi mittesaanud patsientidel
III faasi uuringus osales 1218 patsienti mitteopereeritava IIIB staadiumi mitte-väikerakk kopsuvähiga, KPS 70% või enam ning kes polnud saanud varem antud haiguse raviks kemoteraapiat. Patsiendid randomiseeriti kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, millele järgnes kohe tsisplatiin (Cis) 75 mg/m2 30…60 minuti jooksul iga 3 nädala järel (TCis); dotsetakseeli 75 mg/m2 1-tunnise infusioonina, kombineerituna karboplatiiniga (AUC 6 mg/ml.min) 30…60 minutise infusioonina iga 3 nädala järel või vinorelbiini (V) 25 mg/m2 6…10 minuti jooksul 1., 8., 15., 22. päeval, millele järgnes tsisplatiin 100 mg/m2 1. päeval, tsüklit korrati iga 4 nädala järel (VCis).
Uuringu kahe raviharu elulemuse, keskmise progressiooniaja ja ravivastuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis: *: Hinnatavate patsientide populatsiooni on parandatud korduvate võrdluste jaoks ning kohandatud stratifikatsioonifaktorite jaoks (haiguse staadium, ravi piirkond).
TCis n = 408  VCis n = 404  statistiline analüüs 
Üldine elulemus: (esmane tulemusnäitaja) Keskmine elulemus (kuud) 1 aasta elulemus (% ) 2 aasta elulemus (% )  11,3 46 21  10,1 41 14  Riski suhe: 1,122 [97,2% CI: 0,937; 1,342]* Ravi erinevus: 5,4% [95% CI: -1,1; 12,0] Ravi erinevus: 6,2% [95% CI: 0,2; 
Keskmine aeg progresseerumiseni (nädalat)  22,0  23,0  Riski suhe: 1,032 [95% CI: 0,876; 1,216] 
Üldine ravivastus (% )  31,6  24,5  Ravi erinevus: 7,1% 

[95% CI: 0,7; 13,5] 

Teisesed tulemusnäitajad olid valu intensiivsuse muutus, üldine elukvaliteedi hinnang EuroQoL-5D skaalal ja kopsuvähi sümptomite skaalal (Lung Cancer Symptom Scale) ning Karnofsky staatuse muutused. Need tulemusnäitajad toetasid esmaseid tulemusnäitajaid.
Uuringus ei suudetud tõestada dotsetakseeli ja karboplatiini kombinatsiooni efektiivsuse samasust ega vähemust võrreldes Vcis standardraviga.
Eesnäärmevähk
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga hormoonravile raskesti alluva metastaatilise eesnäärmevähiga patsientidel on hinnatud randomiseeritud mitmekeskuselises III faasi uuringus. Kokku 1006 patsienti KPS ≥ 60 randomiseeriti järgmistesse ravigruppidesse:
-    dotsetakseel 75 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit,

-    dotsetakseel 30 mg/m2 manustatuna üks kord nädalas esimesed 5 nädalat 6 nädalase tsükli jooksul, 5 tsüklit,

-    Mitoksantroon 12 mg/m2 kord 3 nädala järel, 10 tsüklit.
Kõiki 3 raviskeemi manustati pidevalt kombinatsioonis prednisooni või prednisolooniga 5 mg kaks korda päevas.
Patsientidel, kes said dotsetakseeli iga kolme nädala järel, oli märgatavalt pikem elulemus, võrreldes nendega, keda raviti mitoksantrooniga. Dotsetakseeli kasutamisel üks kord nädalas ei olnud elulemuse pikenemine statistiliselt oluline, võrreldes mitoksantrooni kontrollgrupiga. Efektiivsuse tulemusnäitajad dotsetakseeli ja kontrollgrupis on kokku võetud järgnevas tabelis:
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel iga 3 nädala järel  Dotsetakseel iga nädal  Mitoksantroon iga 3 nädala järel 
Patsientide arv  335  334  337 
Keskmine elulemus (kuud)  18,9  17,4  16,5 
95% CI   (17,0…21,2)  (15,7…19,0)  (14,4…18,6) 
Riskimäär  0,761  0,912  --
95% CI  (0,619…0,936)  (0,747…1,113)  --
p-väärtus†*  0,0094  0,3624  --
Patsientide arv  291  282  300 
PSA** ravivastus (%)  45,4  47,9  31,7 
95% CI  (39,5…51,3)  (41,9…53,9) <  (26,4…37,3) --
p-väärtus*  0,0005  0,0001 
Patsientide arv  153  154  157 
Valu ravivastus (%)  34,6  31,2  21,7 
95% CI  (27,1…42,7)  (24,0…39,1)  (15,5…28,9) 
p-väärtus*  0,0107  0,0798  --
Patsientide arv  141  134  137 
Tuumori ravivastus (%)  12,1  8,2  6,6 
95% CI  (7,2…18,6)  (4,2…14,2)  (3,0…12,1) 
p-väärtus*  0,1112  0,5853  --

†Stratifitseeritud logaritmiline astak test *Statistiliselt oluline väärtus algab p = 0,0175 **PSA: prostata-spetsiifiline antigeen Toetudes faktile, et dotsetakseeli manustamisel üks kord nädalas on veidi paremad ohutusnäitajad, kui dotsetakseeli manustamisel iga 3 nädala järel, on võimalik, et mõned patsiendid saavad kasu dotsetakseeli manustamisest üks kord nädalas.
Global Quality of Life näitajate osas puudusid statistilised erinevused ravigruppide vahel.
Mao adenokartsinoom
Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust metastaatilise mao adenokartsinoomi, sh gastroösofageaalliidese adenokartsinoomi ravis patsientidel, kes ei olnud varem saanud kemoteraapiat metastaatilise haiguse raviks, hinnati paljukeskuselises avatud randomiseeritud uuringus. 445 patsienti, kelle KPS > 70, said raviks kas dotsetakseeli (T) 75 mg/m2 1. päeval, kombinatsioonis tsisplatiiniga (C) 75 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiiliga (F) 750 mg/m2 päevas 5 päeva, või tsisplatiini 100 mg/m2 1. päeval ja 5-fluorouratsiili 1000 mg/m2 päevas 5 päeva. Ravitsükli kestus TCF ravihaaras oli 3 nädalat ja CF ravihaaras 4 nädalat. Manustatud ravitsüklite arvu mediaan patsiendi kohta oli TCF ravihaaras 6 (vahemik 1…16) ja CF ravihaaras 4 (vahemik 1…12). Aeg progressioonini (TTP, time to progression) oli esmane tulemusnäitaja. Progressiooni risk vähenes 32,1% seoses oluliselt (p = 0,0004) pikemaTTP-ga TCF ravihaaras. Üldine elulemuskestus oli oluliselt (p = 0,0201) pikem TCF ravihaaras, millega seoses vähenes suremuse risk 22,7%. Kokkuvõte efektiivustulemustest on alljärgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus mao adenokartsinoomi ravis
Tulemusnäitaja  TCF n = 221  CF n = 224 
TTP mediaan (kuud) 95% CI   5,6 (4,86…5,91)  3,7 (3,45…4,47) 
Riskide suhe 95% CI *p–väärtus  1,473 (1,189…1,825) 0,0004 
Elulemuse mediaan (kuud) 95% CI 2 aasta prognoos (%)  9,2 (8,38…10,58) 18,4  8,6 (7,16…9,46) 8,8 
Riskide suhe 95% CI *p–väärtus  1,293 (1,041…1,606) 0,0201 
Üldine ravivastus (CR+PR) (%)  36,7  25,4 
p väärtus  0,0106 
Progresseeruv haigus kui parim üldine ravivastus (%)  16,7  25,9 

*stratifitseerimata logaritmiline astaktest
Alagruppide analüüsis vanuse, soo ja rassi põhjal püsis TCF paremus CF ees. 
Elulemuse jätkuanalüüs pärast keskmiselt 41,6-kuulist jälgimist ei näidanud enam statistiliselt olulist erinevust, ehkki TCF paremus püsis ning näitas selgesti, et TCF oli parem kui CF ajavahemikus 18…30 kuud.
Üldiselt näitasid elukvaliteet (QoL) ja saadud kliiniline kasu püsivalt TCF ravihaara paremust. TCF ravihaara patsientidel kulus kauem aega üldise tervisliku seisundi määratletava 5% halvenemiseni võrra QLQ-C30 küsimustiku põhjal (p = 0,0121) ja Karnofski üldseisundi indeksi määratletava halvenemiseni (p = 0,0088), võrrelduna CF ravihaara patsientidega.
Pea ja kaelapiirkonna vähk
• Induktsioon kemoteraapia, millele järgneb radioteraapia (TAX 323) Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX323). Sellesse uuringusse randomiseeriti 358 patsienti, kellel oli inoperaabelne lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T), millele järgnes tsisplatiin (P) 75 mg/m2 ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 750 mg/m2 päevas püsiinfusioonina 5 päeva (TPF). Seda skeemi manustati iga kolme nädala järel 4 tsüklit, juhul kui 2 tsükli järel täheldati vähemalt minimaalset ravivastust (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul radioteraapiat (RT) vastavalt ravikeskuse ravijuhistele (TPF/RT) . Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 ja seejärel 5-fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas 5 päeva (PF). Seda raviskeemi manustati kolmenädalaste vahedega 4 tsüklit, kui pärast 2 tsüklit oli täheldatav vähemalt minimaalne ravivastus (kahes tasapinnas mõõdetud tuumori suuruse vähenemine ≥ 25%). Minimaalselt 4 nädalat ja maksimaalselt 7 nädalat pärast kemoteraapiat said patsiendid, kelle haigus ei progresseerunud, 7 nädala jooksul kiiritusravi vastavalt ravikeskuse juhistele (PF/RT). Lokoregionaalne kiiritusravi teostati kas tavapäraste fraktsioonidena (1,8 Gy…2,0 Gy üks kord päevas, 5 päeva nädalas, koguannuseni 66…70 Gy) või kiirendatud/hüperfraktsioneeritud skeemina (kaks korda päevas, fraktsioonidevahelise intervalliga maksimaalselt 6 tundi, 5 päeva nädalas). Kiirendatud skeemi korral oli soovitatav maksimaalne annus 70 Gy ja hüperfraktsioneeritud skeemi korral 74 Gy. Kirurgiline resektsioon oli lubatud pärast kemoteraapiat, enne või pärast kiiritusravi. TPF ravihaara patsiendid said antibiootiliseks profülaktikaks tsiprofloksatsiini 500 mg kaks korda päevas suu kaudu 10 päeva, alustades iga tsükli 5. või samaväärsest päevast. Uuringu esmane tulemusnäitaja – progressioonivaba elulemus (PFS) – oli oluliselt pikem TPF ravihaaras, võrreldes PF haaraga; p = 0,0042 (PFS mediaan vastavalt 11,4 vs 8,3 kuud), järelkontrolli aja mediaani olles 33,7 kuud. Üldise elulemuse (OS) mediaan oli samuti oluliselt pikem TPF haaras, võrreldes PF haaraga (OS mediaan vastavalt 18,6 vs 14,5 kuud), suremuse riski vähenedes 28%, p = 0,0128. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus inoperaabelse lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel)
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel + Cis + 5–FU n = 177  Cis + 5–FU n = 181 
Progressioonivaba elulemuse mediaan kuudes (95% CI)  11,4 (10,1…14,0)  8,3 (7,4…9,1) 
Kohandatud riskide suhe (95% CI) *p–väärtus  0,70 (0,55…0,89) 0,0042 
Elulemuse mediaan kuudes (95% CI)  18,6 (15,7…24,0)  14,5 (11,6…18,7) 
Riskide suhe (95% CI) **p–väärtus  0,72 (0,56…0,93) 0,0128 
Parim üldine ravivastus kemoteraapiale (%)  (95% CI)  67,8 (60,4…74,6)  53,6 (46,0…61,0) 
***p–väärtus  0,006 
Parim üldine ravivastus uuringuravile [kemoteraapia ± kiiritusravi] (%) (95% CI)  72,3 (65,1…78,8)  58,6 (51,0…65,8) 
***p–väärtus  0,006 
Kemoteraapia ± radioteraapiaga saavutatud ravivastuse kestuse mediaan kuudes (95% CI)  n = 128 15,7 (13,4…24,6)  n = 106 11,7 (10,2…17,4) 

0,72
Riskide suhe
(0,52…0,99)
(95% CI)
0,0457
**p–väärtus
Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + 5–FU paremust *Cox'i mudel (kohandatud kasvaja esmaskoldele, T ja N kliinilistele staadiumitele ja PSWHO-le) ** logaritmiline astaktest ***Chi-ruut test
Elukvaliteedi näitajad
TPF haara patsiendid kogesid märksa väiksemat üldise terviseskoori halvenemist, võrreldes PF haara patsientidega (p = 0,01, kasutades EORTC QLQ–C30 skaalat).
Kliinilise kasu näitajad
Kõne arusaadavuse, avalikus kohas söömise ja toiduvaliku normaalsuse mõõtmiseks loodud
sooritusvõime skaala pea ja kaelapiirkonna alamskaala (PSS–HN) tulemus oli märgatavalt TPF
kasuks, võrreldes PF-ga.
WHO sooritusseisundi esimese halvenemiseni kulunud aja mediaan oli oluliselt pikem TPF haaras,
võrreldes PF-ga. Valu intensiivsuse skoor paranes ravi ajal mõlemas grupis, viidates adekvaatsele valu
ravile.

• Induktsioonkemoteraapia, millele järgneb kemoradioteraapia (TAX 324) Dotsetakseeli efektiivsust ja ohutust lokaalselt levinud pea ja kaelapiirkonna sarvrakulise kartsinoomi (SCCHN) induktsioonravis hinnati III faasi mitmekeskuselises avatud randomiseeritud uuringus (TAX 324). Sellesse uuringusse randomiseeriti 501 patsienti, kellel oli lokaalselt levinud SCCHN ja sooritusvõime WHO järgi 0 või 1, ühte kahest ravihaarast. Uuring hõlmas patsiente, kellel oli tehniliselt mitteresetseeritav haigus, patsiente kellel kirurgilise ravi võimalikkus on väike ja patsiente kelle puhul eesmärgiks organsäästlikkus. Efektiivsust ja ohutust hinnati üksnes elulemuse tulemusnäitajate alusel ning organsäästlikkuse õnnestumist ametlikult ei hinnatud. Dotsetakseeli haara patsiendid said 75 mg/m2 dotsetakseeli (T) intravenoosse infusioonina ravi esimesel päeval, millele järgnes tsisplatiin (P) 100 mg/m2, manustatuna 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina ja seejärel 5–fluorouratsiil (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 4. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (TPF/KRT) kemoradioteraapiat (KRT). Võrdlushaara patsiendid said tsisplatiini (P) 100 mg/m2 päevas 30-minutilise kuni 3-tunnise intravenoosse infusioonina esimesel päeval ja seejärel 5–fluorouratsiili (F) 1000 mg/m2 päevas intravenoosse püsiinfusioonina 1. päevast 5. päevani. Tsüklit korrati iga kolme nädala järel 3 tsüklit. Kõik patsiendid, kellel haigus ei progresseerunud, said vastavalt protokollile (PF/KRT) KRT-d.  Minimaalselt 3 nädalat ja maksimaalselt 8 nädalat pärast induktsioon kemoteraapia viimase tsükli algust (viimase tsükli 22. päev kuni 56. päev) said mõlema ravihaara patsiendid 7 nädalat KRT-d.  Radioteraapia ajal manustati maksimaalselt 7 annust karboplatiini (AUC 1,5) iga nädal 1-tunnise intravenoosse infusioonina. Kiiritusravi teostati megavoltseadmega, kasutades üks kord päevas fraktsioneerimist (2 Gy päevas, 5 päeva nädalas kokku 7 nädalat, koguannusega 70…72 Gy). Haiguse algkolde ja/või kaela kirurgilist resektsiooni võis teha igal ajal pärast KRT-d. Kõik dotsetakseeli sisaldava haara patsiendid said profülaktiliselt antibiootikume. Uuringu esmane tulemusnäitaja – üldine elulemus (OS) – oli oluliselt pikem (logrank test, p = 0,0058) dotsetakseeli sisaldavas ravihaaras, võrreldes PF haaraga OS mediaan vastavalt 70,6 versus 30,1 kuud), suremuse riski langusega 30%võrreldes PF (riskide suhe (HR) = 0,70, usaldusmäär (CI) = 0,54-0,90) üldise keskmise 41,9-kuulise jälgimisperioodiga. Teisene tulemusnäitaja, PFS, näitas 29% võrra progressiooni või surma riski vähenemist ja keskmise PFS-i paranemist 22 kuu võrra (35,5 kuud TPF ja 13,1 kuud PF korral). See oli samuti statistiliselt oluline, HR 0,71; 95% CI 0,56-0,90; logrank test p = 0,004. Efektiivsuse tulemused on esitatud alljärgnevas tabelis:
Dotsetakseeli efektiivsus lokaalselt levinud SCCHN-ga patsientide induktsioonravis (hinnatuna ravikavatsuse alusel) Riskide suhe, mis on väiksem kui 1, näitab dotsetakseel + tsisplatiin + fluorouratsiili paremust
Tulemusnäitaja  Dotsetakseel + Cis + 5–FU n = 255  Cis + 5–FU n = 246 
Keskmine elulemus (kuud)  70,6  30,1 
(95% CI)  (49,0…NA)  (20,9…51,5) 
Riskide suhe:  0,70 
(95% CI) *p–väärtus  (0,54…0,90) 0,0058 
Keskmine PFS (kuud) (95% CI) Riskide suhe: (95% CI)  35,5 (19,3…NA)  13,1 (10,6…20,2) 
**p–väärtus  0,71 (0,56…0,90) 0,004 
Parim üldine ravivastus (CR +PR) kemoteraapiale (%) (95% CI)  71,8 (65,8…77,2)  64,2 (57,9…70,2) 
***p–väärtus  0,070 
Parim üldine ravivastus (CR + PR) uuringuravile [kemoteraapia +/- kemoradioteraapia] (%)  (95% CI) ***p–väärtus  76,5 (70,8…81,5)  71,5 (65,5…77,1) 
0,209 

* kohandamata logaritmiline astaktest ** kohandamata logaritmiline astaktest, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks ***Chi-ruut test, ei ole kohandatud mitmekordseks võrdluseks NA – ei ole kohaldatav

5.2 Farmakokineetilised omadused
Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi on hinnatud I faasi uuringutes vähihaigetel 20…115 mg/m2 ravimi manustamise järgselt. Dotsetakseeli kineetiline profiil on annusest sõltumatu ja kooskõlas kolmeosalise farmakokineetilise mudeliga α, β, ja γ faasi poolväärtusajaga vastavalt 4 min, 36 min ja 11,1 tundi. Viimane faas tuleneb osaliselt dotsetakseeli suhteliselt aeglasest väljavoolust perifeersest osast. 100 mg/m2 annuse manustamise järgselt ühetunnise infusioonina saadi keskmine plasma kõrgtase 3,7 μg/ml, vastav AUC oli 4,6 h.μg/ml. Kogu keha kliirensi keskmine väärtus ja püsikontsentratsiooni jaotusruumala keskmine väärtus olid vastavalt 21 l/t/m2 ja 113 l. Kogu keha kliirensi isikutevaheline varieeruvus oli umbes 50%. Dotsetakseel on plasmavalkudega seotud enam kui 95% ulatuses.
Kolmel vähipatsiendil on läbi viidud uuring 14C–dotsetakseeliga. Dotsetakseel elimineeriti 7 päeva jooksul nii uriini kui väljaheitega tsütokroom P450 vahendatud tert-butüülestri rühma oksüdatiivse metabolismi järgselt. Uriini ja väljaheitega eritus vastavalt 6% ja 75% manustatud radioaktiivsest ainest. 80% radioaktiivsusest, mis leiti väljaheites, eritus esimese 48 tunniga ühe peamise inaktiivse metaboliidina ja kolme vähemtähtsa inaktiivse metaboliidina ning väga väike kogus ravimit muutumatul kujul.
Rahvastiku farmakokineetiline analüüs dotsetakseeliga on läbi viidud 577 patsiendil. Mudeli alusel hinnatud farmakokineetilised parameetrid olid väga lähedased neile, mis leiti I faasi uuringutes. Dotsetakseeli farmakokineetilisi omadusi ei mõjutanud patsiendi vanus ega sugu. Väikesel arvul patsientidel (n = 23), kelle kliiniliste keemiliste analüüside tulemused viitasid kergele kuni mõõdukale maksafunktsiooni kahjustusele (ALAT, ASAT aktiivsus ≥ 1,5 korda kõrgem kui ULN ja alkaalse fosfataasi aktiivsus ≥ 2,5 korda kõrgem kui ULN), vähenes kogukliirens keskmiselt 27% (vt lõik 4.2). Dotsetakseeli kliirens ei muutunud patsientidel, kellel esines kerge kuni mõõdukas vedeliku peetus, raske vedeliku peetusega patsientide kohta andmed puuduvad.
Kombinatsioonravi korral ei mõjutanud dotsetakseel doksorubitsiini kliirensit ega doksorubitsinooli (doksorubitsiini metaboliit) plasmataset. Dotsetakseeli, doksorubitsiini ja tsüklofosfamiidi farmakokineetikat nende koosmanustamine ei mõjutanud.
I faasi uuringus hinnati kapetsitabiini mõju dotsetakseeli farmakokineetikale ja vice versa leiti, et kapetsitabiin ei avaldanud mõju dotsetakseeli farmakokineetikale (Cmax ja AUC), samuti ei mõjutanud dotsetakseel kapetsitabiini metaboliidi 5’–DFUR farmakokineetikale.
Dotsetakseeli kliirens tsisplatiiniga kombinatsioonravis oli sarnane monoteraapia omale. Tsisplatiini farmakokineetiline profiil, kui ravimit manustada vahetult pärast dotsetakseeli infusiooni, on sarnane tema monoteraapia korral esinevale.
12 soliidtuumoriga patsiendi kombinatsioonravi dotsetakseeli, tsisplatiini ja 5–fluorouratsiiliga ei mõjutanud ühegi individuaalse ravimi farmakokineetikat.
Prednisooni toimet dotsetakseeli farmakokineetikale uuriti 42 patsiendil, manustades premedikatsioonina deksametasooni standardannuseid. Prednisooni toime dotsetakseeli farmakokineetikale puudus.

5.3     Prekliinilised ohutusandmed
Dotsetakseeli võimalikke kantserogeenseid omadusi ei ole uuritud.
On näidatud, et dotsetakseel on mutageense toimega in vitro mikronukleuse ja kromosoomide aberratsiooni testis CHO–K1 rakkudes ja in vivo mikronukleuse testis hiirel. Siiski ei kutsunud ravim mutageensust esile Ames’i testis ega CHO/HGPRT geenimutatsiooni analüüsis. Need tulemused on kooskõlas dotsetakseeli farmakoloogilise toimega.
Kahjulik toime testistele, mida täheldati näriliste toksilisuse uuringutes, viitab sellele, et dotsetakseel võib kahjustada fertiilsust meestel.

6.     FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1     Abiainete loetelu
Kontsentraadi viaal:
polüsorbaat 80
veevaba sidrunhape (pH kohandamiseks)

Lahusti viaal:
makrogool 400
süstevesi.


6.2     Sobimatus
Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus
6.6.

6.3     Kõlblikkusaeg
-    2 aastat.
-    Eellahus: Eellahus sisaldab 10 mg/ml dotsetakseeli ja selle peab kohe peale valmistamist ära kasutama. Siiski on tõestatud eellahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus 8 tundi nii temperatuuril 2 °C…8 °C ja 20°C…25 °C.
-    Infusioonilahus: Infusioonilahuse keemiline ja füüsikaline stabiilsus on tõestatud 24 tunni jooksul temperatuuril 2 °C…8 °C ja 20°C…25 °C, kui seda on lahjendatud 250 ml glükoosi 50 mg/ml (5%) või naatriumkloriidi 9 mg/ml (0,9%) lahuses, mitte-PVC infusioonikotis või pudelis. Mikrobioloogilisest seisukohast tuleb lahus ära kasutada otsekohe. Kui seda ei kasutata kohe, vastutab kasutuseelsete säilitusaegade ja -tingimuste eest ravimi kasutaja ning need ei tohi ületada 24 tundi temperatuuril 2 °C…8 °C, välja arvatud juhul kui lahjendamine toimus kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes.

6.4     Säilitamise eritingimused
Hoida temperatuuril kuni 25 °C.
Hoida originaalpakendis, valguse eest kaitstult.
Mitte hoida külmkapis. Mitte lasta külmuda.
Lahjendatud ravimpreparaadi säilitamistingimusi vt lõik 6.3.


6.5     Pakendi iseloomustus ja sisu
Iga blisterpakend sisaldab:
-    üks üheannuseline kontsentraadi viaal ja

-    üks üheannuseline lahusti viaal.

Docetaxel Accord 20 mg, infusioonilahuse kontsentraadi viaal 5 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal, millel on fluorotec plus kummikork ja punane eemaldatav (flip–off) kaas.
Lahusti viaal 5 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal, millel on hall klorobutüülkummikork ja punane eemaldatav (flip–off) kaas.
Docetaxel Accord 80 mg, infusioonilahuse kontsentraadi viaal 15 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal, millel on fluorotec plus kummikork ja punane eemaldatav (flip–off) kaas.
Lahusti viaal 15 ml läbipaistvast I tüüpi klaasist viaal, millel on hall klorobutüülkummikork ja punane eemaldatav (flip–off) kaas.

6.6     Erihoiatused ravimi hävitamiseks ja käsitlemiseks
Docetaxel Accord on kasvajatevastane aine, mille puhul sarnaselt teiste potentsiaalselt toksiliste ainetega peab olema ettevaatlik selle käsitlemisel ja Docetaxel Accord lahuste valmistamisel. Soovitatav on kasutada kindaid.
Kui Docetaxel Accord infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma nahale, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt maha pesta seebi ja veega. Kui Docetaxel Accord infusioonilahuse kontsentraat, eellahus või infusioonilahus peaks sattuma limaskestadele, tuleb see viivitamatult ja hoolikalt veega maha pesta.
Täitemahu informatsioon
Docetaxel Accord 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal See viaal sisaldab 0,5 ml dotsetakseeli 40 mg/ml lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht: 26,4 mg/0,66 ml). Selline täitemaht on välja töötatud Docetaxel Accord’i tootearenduse käigus ja see kompenseerib vedelikukadu eellahuse valmistamisel, mis on tingitud vahutamisest, seinte külge jäänud vedeliku mahust ja nn surnud mahust. Selline täitemaht garanteerib, et pärast lahustamist kaasasoleva Docetaxel Accord lahusti viaali sisus on minimaalne väljatõmmatava eellahuse kogus 2 ml, mis sisaldab dotsetakseeli lahust kontsentratsiooniga 10 mg/ml, mis vastab etiketil toodud kogusele 20 mg igas viaalis.
Lahusti viaal Lahusti viaal sisaldab 13 massi/mahu %-list makrogool 400 lahust süstevees (täitemaht: 2,40 ml). Viaalist tõmmatakse aseptiliselt välja 2,0 ml lahustit ning lisatakse see Docetaxel Accord’i 20 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaali (täitemaht: 0,66 ml). See kindlustab, et 2,66 ml lahust sisaldab 26,4 mg dotsetakseeli kontsentratsiooniga 10 mg/ml. 
Docetaxel Accord 80 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaal See viaal sisaldab 2 ml dotsetakseeli 40 mg/ml lahust polüsorbaat 80-s (täitemaht: 96 mg/2,40 ml). Selline täitemaht on välja töötatud Docetaxel Accord’i tootearenduse käigus ja see kompenseerib vedelikukadu eellahuse valmistamisel, mis on tingitud vahutamisest, seinte külge jäänud vedeliku mahust ja nn surnud mahust. Selline täitemaht garanteerib, et pärast lahustamist kaasasoleva Docetaxel Accord lahusti viaali sisus on minimaalne väljatõmmatava eellahuse kogus 8 ml, mis sisaldab dotsetakseeli lahust kontsentratsiooniga 10 mg/ml, mis vastab etiketil toodud kogusele 80 mg igas viaalis.
Lahusti viaal Lahusti viaal sisaldab 13 massi/mahu %-list makrogool 400 lahust süstevees (täitemaht: 7,60 ml). Viaalist tõmmatakse aseptiliselt välja 7,2 ml lahustit ning lisatakse see Docetaxel Accord’i 80 mg infusioonilahuse kontsentraadi viaali (täitemaht: 2,40 ml). See kindlustab, et 9,6 ml lahust sisaldab 96 mg dotsetakseeli kontsentratsiooniga 10 mg/ml. 
Ettevalmistus intravenoosseks manustamiseks
a) Docetaxel Accord eellahuse (dotsetakseeli 10 mg/ml) valmistamine
Võtke ravimi ja lahusti viaal pakendist välja. Enne lahustamise alustamist peab ravimpreparaadi
temperatuur olema ligikaudu 25°C- See on saavutatav teile sobival viisil.

Kasutades 20 G nõelaga süstalt, tõmmata 2 ml Docetaxel Accord 20 mg lahustit aseptiliselt süstlasse,
viaali osaliselt ümber pöörates.
Kasutades 20 G nõelaga süstalt, tõmmata 7,2 ml Docetaxel Accord 80 mg lahustit aseptiliselt
süstlasse, viaali osaliselt ümber pöörates.

Süstida kogu süstla sisu ettevaatlikult vastavasse Docetaxel Accord’i viaali nii, et tekiks võimalikult
vähe vahtu. Lahustit tuleb lisada aeglaselt, nii et see puutuks kokku kogu ravimiga, st lahustit ei tohi
süstida ühte kohta. Süstla sisu tuleb lisada aeglaselt ravimi viaali keerates, nii et kogu ravim puutub
kokku lahustiga.

Eemaldada süstal ja nõel. Hoida viaali horisontaalses asendis ja kõigutada seda õrnalt horisontaalses
suunas, et tekiks minimaalselt vahtu. Ärge raputage jõuliselt, kuna see võib põhjustada liigse vahu
teket, mis võiks segada lahjendamise protsessi. Segamine peab toimuma vähemalt 45 sekundi jooksul
ning seda võib jätkata, kuni lahus on läbipaistev.

Lasta eellahusega viaalil seista toatemperatuuril (kuni 25°C) 5 minutit ja seejärel kontrollida, kas lahus
on homogeenne ja selge (vahutamine on normaalne ka 5 minuti järel, kuna segu sisaldab polüsorbaat
80).

Tõmmake lahus süstlasse 20 G nõela abil. Eellahus sisaldab dotsetakseeli 10 mg/ml ja tuleb
infusioonilahuse valmistamiseks kohe peale valmistamist ära kasutada. Siiski on näidatud, et eellahuse
keemiline ja füüsikaline stabiilsus püsib 8 tundi nii temperatuuril +2°C…+8°C kui ka toatemperatuuril
(kuni 25°C).

b) Infusioonilahuse valmistamine
Patsiendi jaoks vajaliku annuse saamiseks võib tarvis minna rohkem kui ühte eellahuse viaali. Arvestades patsiendi jaoks vajalikku annust mg-des, tõmmata nõelaga varustatud gradueeritud süstlasse aseptiliselt vastav eellahuse kogus sobivast hulgast eellahuse viaalidest, mis sisaldavad dotsetakseeli 10 mg/ml. Nt 140 mg dotsetakseeli jaoks on tarvis 14 ml dotsetakseeli eellahust.
Süstida vajalik eellahuse kogus 250 ml infusioonikotti või pudelisse, mis sisaldab kas 50 mg/ml (5%) glükoosilahust või 9 mg/ml (0,9%) naatriumkloriidi infusioonilahust.
Kui vajalik annus ületab 200 mg dotsetakseeli, tuleb kasutada suurema mahuga infusioonialust, et mitte ületada dotsetakseeli kontsentratsiooni 0,74 mg/ml.
Segada infusioonikotti või pudelit seda käsitsi kiigutades.
Docetaxel Accord infusioonilahus tuleb ära kasutada 24 tunni jooksul, kui seda on säilitatud temperatuuril 2°C…25°C, normaalsetes valgustingimustes. Docetaxel Accord infusioonilahust manustatakse aseptiliselt 1-tunnise infusioonina.
Sarnaselt kõigi teiste parenteraalselt kasutatavate ravimitega tuleb Docetaxel Accord eellahust ja infusioonilahust hinnata visuaalselt enne kasutamist ning setet sisaldavaid lahuseid mitte kasutada.
Kõik kasutamata jäänud ained ja jäätmematerjalid tuleb hävitada vastavalt tsütotoksiliste ainete suhtes kehtivatele haigla standardprotseduuridele, mis on kooskõlas ohtlike jääkide hävitamise suhtes kehtiva seadusandlusega.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Accord Healthcare Limited Sage House 319, Pinner Road North Harrow Middlesex HA1 4 HF Ühendkuningriik

8. MÜÜGILOA NUMBRID

20 mg/0,5 ml: 726511 80 mg/2 ml: 726611

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE KUUPÄEV

01.02.2011

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Ravimiametis kinnitatud veebruaris 2011.