RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Iga viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mg parekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. 2ml manustamiskõlblikuks muudetud pulbrit sisaldab 40mg parekoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab ühe annuse kohta vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi.

Pärast naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahuses manustamiskõlblikuks muutmist sisaldab Dynastat umbes 0,44mmol naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstepulber). Valge kuni tuhmvalge pulber.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 40mg intravenoosseks (i.v.) või intramuskulaarseks (i.m.) manustamiseks. Edaspidi tuleb vastavalt vajadusele manustada 20mg või 40mg iga 6kuni 12tunni tagant, kuid annus ei tohi ületada 80mg/ööpäevas.

Kuna kardiovaskulaarne risk COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel suureneb koos annuse suurenemise ja kasutusajaga, tuleb parekoksiibi kasutada võimalikult lühikese aja vältel ja väikseimas efektiivses ööpäevases annuses. Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud (vt lõik5.1).

Samaaegne kasutamine koos opioidanalgeetikumidega Opioidanalgeetikume võib kasutada ühel ajal koos parekoksiibiga, kui järgida ülaltoodud annuseid. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati parekoksiibi fikseeritud ajavahemike tagant, samas kui opioide manustati vajaduse kohaselt.

Eakad Tavaliselt ei ole eakatel patsientidel (65-aastastel ja vanematel) annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb alla 50kg kehakaaluga eakatel patsientidel ravi alustada poole tavaliselt soovitatava Dynastati annusega ja ööpäevane annus ei tohi ületada 40mg (vt lõik5.2).

Maksakahjustus

Puudub kliiniline kogemus ravimi kasutamisest raske maksakahjustusega patsientidel (10 Childi- Pugh skaala järgi), mistõttu on manustamine neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja 5.2). Tavaliselt ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel (5...6 Childi-Pugh skaala järgi) annuse korrigeerimine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Childi-Pugh skaala järgi) peab ravi Dynastatiga alustama ettevaatlikult ja poole tavaliselt soovitatava annusega ning ööpäevast maksimaalset annust peab langetama 40mg-ni. Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) või patsientidel, kellel on eelsoodumus vedelikupeetuse tekkeks, tuleb ravi parekoksiibiga alustada väikseima soovitatava annusega (20mg). Ravi ajal peab hoolikalt jälgima patsiendi neerufunktsiooni(vt lõigud4.4 ja 5.2). Farmakokineetika alusel ei ole annuse korrigeerimine vajalik kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens 30...80ml/min) neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed Parekoksiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastel ei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata parekoksiibi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis Intravenoosse boolussüsti võib manustada kiiresti otse veeni või paigaldatud veeniinfusioonisüsteemi. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavale lihasesse. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik6.6.

Kombineerides lahuses Dynastati koos teiste ravimitega võib tekkida sade, mistõttu ei tohi Dynastati teiste ravimitega segada, ei ravimit manustamiskõlblikuks muutes ega süstides. Nendel patsientidel, kellel kasutatakse sama infusioonisüsteemi ka teiste ravimite süstimiseks, tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist süsteem korralikult läbi loputada selleks ettenähtud sobiva lahusega.

Pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

 naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%)süste-või infusioonilahus;  glükoosi 50mg/ml(5%) infusioonilahus;  naatriumkloriidi 4,5mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või  Ringer-laktaadi süstelahus.

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole ülal mainitud), ei olesoovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mis tahes varem esinenud allergiline reaktsioon ravimile, eriti nahareaktsioonid nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, ravimireaktsiooni sündroom koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome, DRESS-sündroom), toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem ning sulfoonamiidide suhtes teadaoleva ülitundlikkusega patsiendid (vt lõigud4.4 ja 4.8). Äge peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on esinenud bronhospasm, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või teised allergilist laadi reaktsioonid pärast atsetüülsalitsüülhappe, mittesteroidsete

põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) või COX-2inhibiitoreid sisaldavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete manustamist.

Raseduse kolmas trimester ja imetamine (vt lõigud4.6 ja 5.3).

Raske maksakahjustus (seerumi albumiinisisaldus<25g/l või 10Childi-Pugh skaala järgi).

Põletikuline soolehaigus.

Südame paispuudulikkus (NYHA II-IV).

Operatsioonijärgse valu raviks pärast pärgarteri šundilõikust (coronary artery bypass graft, CABG) (vt lõigud4.8 ja 5.1).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dynastati kasutamist on uuritud stomatoloogilises, ortopeedilises, günekoloogilises (peamiselt hüsterektoomia korral) ja koronaarkirurgias pärgarterite šunteerimisel. Kasutamisest kirurgia teistes alaharudes (näiteks seedetrakti või uroloogiliste operatsioonide korral) on kogemused piiratud (vt lõik5.1).

Teisi manustamisviise, peale intramuskulaarse või intraartikulaarse, pole uuritud ning neid ei tohi kasutada.

Kõrvaltoimetetekkimise suurenenud võimaluse tõttu suuremate parekoksiibi, teiste COX-2 inhibiitorite ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete annuste korral tuleb parekoksiibiga ravitavaid patsiente pärast annuse suurendamist jälgida ja juhul, kui ravi efektiivsus ei ole tõusnud, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik4.2). Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud (vt lõik5.1).

Kui patsientidel ravi ajal mõne allpool nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda parekoksiibravi lõpetamist.

Südame-veresoonkond COX-2 inhibiitoreid on pikaajalisel kasutamisel seostatud suurenenud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete riskiga. Ühekordse annusega seotud riski täpset suurust ei ole määratud, samuti ei ole ravi täpset kestust seostatud suurenenud riskiga. Parekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik5.1).

Kui neil patsientidel esineb seisundi kliiniline halvenemine või spetsiifilised kliinilised sümptomid, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibravi lõpetamist. Dynastati ei ole uuritud teiste kardiovaskulaarse revaskularisatsiooni protseduuride puhul peale pärgarteri šunteerimise (coronary artery bypass graft, CABG). Uuringud teiste operatsioonide puhul peale CABG protseduuride hõlmavad patsiente, kes kuuluvad Ameerika Anestesioloogide Ühingu (American Society of Anaesthesiology, ASA) füüsilise seisundi klassifikatsiooni järgi ainult I…III klassi.

Atsetüülsalitsüülhape ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik5.1). Dynastati samaaegsel kasutamisel koos varfariiniga ja teiste suukaudsete antikoagulantidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5). Parekoksiibi ja teiste atsetüülsalitsüülhapet mitte sisaldavate MSPVA-de samaaegset kasutamisttuleb vältida.

Dynastat võib maskeerida palavikku ja teisi põletiku tunnuseid (vt lõik5.1). Üksikjuhtudel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel ja Dynastatiga tehtud mittekliinilistes uuringutes kirjeldatud pehmete kudede infektsioonide süvenemist (vt lõik5.3). Kirurgilistel patsientidel, kes saavad Dynastati, tuleb lõikehaava hoolikalt infektsiooninähtude suhtes jälgida.

Seedetrakt Parekoksiibiga ravitavatel patsientidel on esinenud ülemise gastrointestinaaltrakti (GI) komplikatsioone (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), mis on mõnikord lõppenud letaalselt. Ettevaatlik tuleb olla neid patsiente ravides, kellel esineb suur risk gastrointestinaalsete kaebuste tekkimiseks ravis mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega. Need on eakad või patsiendid, kelle anamneesis on mõni varasem seedetrakti haigus nagu haavand ja verejooks, või patsiendid, kes kasutavad samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet. Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete klassi seostatakse samuti seedetrakti tüsistustega samaaegselt glükokortikoide, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, teisi tromboosivastaseid ravimeid, teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid manustavatel või alkoholi tarbivatel patsientidel. Parekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk.

Nahareaktsioonid Parekoksiibi saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformsest erüteemist, eksfoliatiivsest dermatiidist ja Stevensi-Johnsoni sündroomist (millest mõned on fataalsed). Lisaks on valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi fataalsetest juhtudest. Neid reaktsioone ei saa välistada parekoksiibi kasutamisel (vt lõik4.8). Mõnesid MSPVA-sid ja selektiivseid COX-2 inhibiitoreid on seostatud generaliseerunud villilise, samale asukohale tekkivaravimilööbe tekkeriski suurenemisega. Tuginedes tselekoksiibi ja valdekoksiibi ekspositsiooniga seoses teatatud muudele tõsistele nahareaktsioonidele, võib ekspositsioon parekoksiibile kutsuda esile DRESS-sündroomi. Tundub, et patsientidel on nende reaktsioonide suurim tekkimise risk varase ravi käigus, reaktsioon tekib enamustel juhtudel esimese ravikuu jooksul.

Arstid peavad patsiente jälgima võimalike ravimiga seotud nahareaktsioonide tekkimise suhtes, kasutades selleks lisavisiite. Patsientidele tuleb selgitada, et mis tahes nahareaktsiooni tekkimisel tuleb kohe võtta ühendust oma arstiga.

Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb parekoksiibravi katkestada. On teada, et nii COX-2 selektiivsete inhibiitorite kui ka teiste MSPVA-de ja muude ravimite kasutamisel võivad tekkida tõsised nahareaktsioonid. Siiski on tõsiste nahareaktsioonide hulk valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) kasutamisel suurem kui teiste COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel. Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiididele, võib esineda suurem nahareaktsioonide risk (vt lõik3) Tõsiseid nahareaktsioone võib esineda ka patsientidel, kes ei ole ülitundlikud sulfoonamiidide suhtes. Ülitundlikkus Turuletulekujärgselt on valdekoksiibi ja parekoksiibi kasutamisel täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik4.8). Mõned nendest reaktsioonidest on esinenud patsientidel, kellel on anamneesis allergilist tüüpi reaktsioonid sulfoonamiididele (vt lõik4.3). Parekoksiibi kasutamine tuleb esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel katkestada.

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsise hüpotensiooni juhtudest, mis tekkisid vahetult pärast parekoksiibi manustamist. Mõned eelpoolnimetatud juhtudest on esinenud ilma teiste anafülaksia sümptomiteta. Arst peab olema valmis ravima tõsist hüpotensiooni.

Vedelikupeetus, turse, neerud Nagu teisteprostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral, on ka mõningatel parekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seega tuleb parekoksiibi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südametalitluse häired, esineb turse või teised seisundid, mis

soodustavad vedelikupeetust või mida vedelikupeetus süvendab, sh patsiendid, kes kasutavad diureetikume, või muidu hüpovoleemia riskiga patsiendid. Kui ilmnevad kliinilised tõendid nende patsientide seisundi halvenemisest, tuleb võtta kasutusele sobivad meetmed, nt kaaluda parekoksiibi kasutamise katkestamist.

Turuletulekujärgselt on parekoksiibi saavatel patsientidel täheldatud ägedat neerupuudulikkust (vt lõik4.8). Et prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse, tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel neerukahjustusega (vt lõik4.2) või hüpertensiooniga patsientidele või patsientidele, kellel esineb südame või maksafunktsiooni häire või muu seisund, millega kaasneb kalduvus vedelikupeetusele.

Ettevaatust tuleb rakendada Dynastati ravi alustamisel dehüdratsiooniga patsientidel. Taolistel juhtudel soovitatakse patsiendid enne rehüdreerida ja seejärel alustada ravi Dynastatiga.

Hüpertensioon Nagu kõik MSPVA-d, võibka parekoksiib põhjustada hüpertensiooni või süvendada olemasolevat hüpertensiooni, mõlemad seisundid võivad suurendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust. Hüpertensiooniga patsiendid peavad ettevaatusega kasutama parekoksiibi. Ravi alustamisel ja ravi ajal parekoksiibiga tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Vererõhu märkimisväärse tõusu puhul tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist.

Maksakahjustus Dynastati tuleb kasutada ettevaatlikult mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9Childi-Pugh skaala järgi) (vt lõik4.2).

Kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega suurendab veritsemisohtu. Suukaudsete hüübimisvastaste ainete hulkakuuluvad varfariini/kumariini tüüpi ja uudsed suukaudsed hüübimisvastased ained (nt apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan) (vt lõik4.5).

Naatriumisisaldus Ravim sisaldabvähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Esimestel päevadel pärast ravi alustamist Dynastatiga tuleb jälgida antikoagulantravi (varfariini või teisi suukaudseid antikoagulante) saavaid patsiente, sest neil esineb suurenenud risk verejooksude tekkeks. Seepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel tähelepanelikult jälgida protrombiini aega (INR), eriti esimese paari päeva jooksul pärast parekoksiibravi alustamist või parekoksiibi annuse muutmist (vt lõik4.4).

Dynastatil puudub toime atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele või veritsusajale. Kliinilised uuringud näitavad, et Dynastati võib anda koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega (325mg). Läbi viidud uuringutes on näidatud, et nagu ka teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete puhul, esineb suurem gastrointestinaalse haavandumise ja teiste gastrointestinaalsete komplikatsioonide risk samaaegsel atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste manustamisel võrreldes ainult parekoksiibiga (vt lõik5.1).

Parekoksiibi ja hepariini samaaegne kasutamine ei mõjutanud hepariini farmakodünaamikat (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg) võrreldes hepariini monoteraapiaga.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete, sealhulgas COX-2 inhibiitorite, inhibeeriv toime prostaglandiinidele võib vähendada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiinII antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumide toimet. Seda koostoimet tuleb

arvestada patsientide puhul, kes kasutavad parekoksiibi samaaegselt AKE-inhibiitorite, angiotensiinII antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumidega.

Vähenenud vedelikumahuga (kaasa arvatud diureetilist ravi saavatel patsientidel)või kahjustunud neerutalitlusega eakatel patsientidel võib MSPVA-de, sealhulgas COX –2 inhibiitorite koosmanustamine AKE inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ning võib tekkida äge neerupuudulikkus. Need toimed on tavaliselt pöörduvad.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite samaaegsel manustamisel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning neerufunktsiooni jälgimise vajadust tuleb hinnata samaaegset ravi alustades ja edaspidi perioodiliselt.

Arvatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toime tõttu prostaglandiinidele suurendab mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegne kasutamine tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilisttoimet. Parekoksiibi ja nimetatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Dynastati võib manustada koos opioidanalgeetikumidega. Kliinilistes uuringutes vähenes parekoksiibi samaaegsel kasutamisel oluliselt vajaduse kohaselt manustatud opioidide ööpäevane vajadus.

Teiste ravimpreparaatide toime parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) farmakokineetikale Parekoksiib hüdrolüüsub kiiresti aktiivseks metaboliidiks valdekoksiibiks. Inimesel näitasid uuringud, et valdekoksiibi metabolismi vahendatakse peamiselt CYP3A4 ja 2C9 isoensüümide kaudu.

Plasma ekspositsioon (AUC ja C ) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 62% ja 19%) samaaegsel manustamisel flukonasooliga (peamiselt CYP2C9 inhibiitor), mis näitab, et parekoksiibi annust tuleb flukonasooli ravi saavatel patsientidel vähendada. Plasma ekspositsioon (AUC ja C ) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 38% ja 24%) samaaegsel manustamisel ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor). Siiski ei ole ketokonasooli saavatel patsientidel tavaliselt vaja annust korrigeerida. Ensüümiinduktsiooni toimet ei ole uuritud. Valdekoksiibi metabolism võib intensiivistuda samaaegsel manustamisel ensüümi indutseerijatega nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin või deksametasoon. Parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Ravi valdekoksiibiga (40mg kaks korda ööpäevas 7päeva jooksul) põhjustas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni kolmekordsetõusu. Seetõttu tuleb Dynastati samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja mille terapeutiline vahemik on kitsas (näiteks flekainiid, propafenoon, metoprolool), olla ettevaatlik.

Plasma ekspositsioon omeprasoolile (CYP 2C19 substraat) annuses 40mg üks kord ööpäevas suurenes 46% võrra pärast valdekoksiibi manustamist annuses 40mg kaks korda ööpäevas 7päeva vältel, samal ajal kui plasma ekspositsioon valdekoksiibile ei muutunud. Need tulemused näitavad, et kuigi valdekoksiib ei metaboliseeru CYP2C19 vahendusel, võib ta olla selle isoensüümi inhibiitoriks. Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt on CYP2C19 substraadid (näiteks fenütoiin, diasepaam või imipramiin).

Kahes farmakokineetilise koostoime uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kes said metotreksaati stabiilse annusena (5…20mg nädalas ühekordse suukaudse või intramuskulaarse annusena) kord nädalas, avaldas suukaudselt manustatud valdekoksiib (10mg kaks korda ööpäevas või 40mg kaks korda ööpäevas) vähe või ei avaldanud toimet metotreksaadi püsikontsentratsioonile plasmas. Metotreksaadi manustamisel samaaegselt mittesteroidse põletikuvastase ainega tuleb siiski olla ettevaatlik, kunamittesteroidse põletikuvastase aine manustamise tulemusena võivad metotreksaadi

tasemed vereplasmas tõusta. Parekoksiibi ja metotreksaadi samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda metotreksaadiga seotud kahjulike toimete jälgimist.

Valdekoksiibi ja liitiumi samaaegne manustamine andis tulemuseks olulise languse liitiumi seerumi kliirensis (25%) ja neerukliirensis (30%), millega kaasnes 34% võrra suurem seerumi ekspositsioon võrreldes liitiumi monoteraapiaga. Liitiumi kontsentratsiooni seerumis tuleb hoolikalt jälgida, kui liitiumi ravi saavatel patsientidel alustatakse või muudetakse ravi parekoksiibiga.

Valdekoksiibi samaaegne manustamine koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) ei muutnud glibenklamiidi farmakokineetikat (ekspositsioon) ega farmakodünaamikat(suhkru ja insuliini tase veres).

Süstitavad anesteetikumid Kui samaaegselt manustati parekoksiibi 40mg intravenoosselt ja propofooli (CYP2C9 substraat) või midasolaami (CYP3A4 substraat), ei muutunud intravenoosse propofooli ega intravenoosse midasolaami farmakokineetika (metabolism ja ekspositsioon) ega farmakodünaamika (EEG, psühhomotoorsed testid ja narkoosist ärkamine). Lisaks ei mõjutanud valdekoksiibi samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt suukaudse midasolaami CYP 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi maksas ega soolestikus. Intravenoosse parekoksiibi 40mg manustamine ei mõjutanud oluliselt intravenoosse fentanüüli ega intravenoosse alfentaniili (CYP3A4 substraadid) farmakokineetikat.

Inhalatsioonianesteetikumid Ei ole tehtud ametlikke koostoime uuringuid. Kirurgia-alastes uuringutes, kus parekoksiibi manustati operatsioonieelselt, ei täheldatud parekoksiibi ja inhalatsioonianesteetikume lämmastikoksiidi ning isofluraani saavatel patsientidel farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Parekoksiibi kasutamise kohta rasedatel või sünnituse ajal ei ole piisavalt andmeid. Samas võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine rasedust negatiivselt mõjutada. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad nurisünnituse suurenenud riskile pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varases staadiumis. Prostaglandiini sünteesi inhibiitorite, sealhulgas parekoksiibi, manustamine loomadel on põhjustanud suurenenud pre-ja postimplantatsioonilist embrüote ning loodete hukkumist (vt lõigud5.1 ja 5.3). Alates 20.rasedusnädalast võib Dynastati kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häirest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud ravijärgsetest arterioosjuha ahenemise juhtudest teisel trimestril, enamik neist taandus pärast ravi katkestamist. Seetõttu ei tohi raseduse esimese ja teise trimestri ajal Dynastati ilma tungiva vajaduseta kasutada.Kui Dynastati kasutab naine, kes soovib rasestuda või kelle rasedus on esimeses ja teises trimestris, peab annus olema nii väike ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Alates 20.rasedusnädalast tuleb pärast Dynastati mitmepäevast kasutamist kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni ja arterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise tuvastamisel tuleb Dynastati kasutamine lõpetada. Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:  kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegset ahenemist/sulgumist ja pulmonaalset hüpertensiooni);  neerufunktsiooni häiret (vt eespool); raseduse lõpus emal ja vastsündinul:  veritsusaja võimalikku pikenemist, st avaldada trombotsüütide agregatsiooni vastast toimet, mis võib esineda isegi väga väikeste annuste manustamisel;  emaka kontraktsioonide pärssimist, mille tagajärjel sünnitustegevus hilineb või pikeneb. Seetõttu on Dynastat raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja 5.3).

Imetamine Parekoksiibi ühekordse annuse manustamine imetavatele naistele pärast keisrilõiget põhjustas suhteliselt väikese koguse parekoksiibi ja selle aktiivse metaboliidi valdekoksiibi imendumise rinnapiima, mis andis vastsündinule suhteliselt väikese annuse (ligikaudu 1% kaaluga kohandatud ema annusest). Dynastati ei tohi manustada imetavatele naistele (vt lõik4.3).

Fertiilsus Dynastati nagu ka teisi tsüklooksügenaas/prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid pärssivaid ravimeid ei soovitata kasutada naistel, kes soovivad rasestuda (vt lõigud4.3, 5.1 ja 5.3).

Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de kasutamine edasi lükata või ära hoida munasarjas folliikulite lõhkemist, mida mõnedel naistel on seostatud pöörduva viljatusega. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse osas, tuleb kaaluda MSPVA-de, sealhulgas Dynastati, kasutamisest loobumist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel Dynastati kasutamise järgselt tekib pearinglus, vertiigo või unisus, peavad vältima autojuhtimist või masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Dynastati kõige sagedasem kõrvaltoime on iiveldus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva ja need on kardiovaskulaarsed toimed, nagu müokardiinfarkt ja raske hüpotensioon, aga ka ülitundlikkusnähud, nagu anafülaksia, angioödeem ja tõsised nahareaktsioonid. Pärgarterite šunteerimise järgselt on Dynastati saavatel patsientidel suurem risk järgnevate kõrvaltoimete tekkeks: kardiovaskulaarsed/trombemboolilised tüsistused (sealhulgas müokardiinfarkt, insult/mööduv ajuisheemia (TIA), kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos, vt lõigud4.3 ja 5.1), sügavad kirurgilised infektsioonid ja sternaalse haava paranemise komplikatsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmistest kõrvaltoimetest teatati patsientidel, kes said parekoksiibi (N=5402) 28platseebo- kontrollitud uuringus. Ravimi turuletulekujärgselt teavitatud kõrvaltoimed on ära toodud esinemissageduse kategooriaall „Teadmata“, sest nende esinemissagedust ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud MedDRA terminoloogia järgi ja ära toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Infektsioonid ja infestatsioonid Farüngiit, Ebanormaalne alveolaarne sternaalse haava osteiit (kuiv seroosne eksudatsioon, alveoliit) haavainfektsioon Vere ja lümfisüsteemi häired Operatsiooni- Trombotsütopeenia järgne aneemia Immuunsüsteemi häired

Kõrvaltoimete sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpokaleemia Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Agitatsioon, unetus Närvisüsteemi häired Hüpoesteesia, Tserebrovaskulaarsed peapööritus häired Kõrva ja labürindi kahjustused Kardiaalsed häired Vaskulaarsed häired Hüpertensioon, Hüpertensioon hüpotensioon (raskenemine), Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Respiratoorne Kopsuemboolia Hingeldus puudulikkus Gastrointestinaalsed häired Iiveldus Kõhuvalu, Gastroduodenaalsed Pankreatiit, oksendamine, haavandid, ösofagiit, suu kõhukinnisus, gastroösofageaalne turse düspepsia, refluks, suukuivus, (perioraalne kõhupuhitus ebaharilik hääl turse) Naha ja nahaaluskoe häired Sügelus, Ekhümoosid, lööve, Stevensi-Johnsoni hüperhidroos urtikaaria sündroom, Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu Artralgia Neeru-ja kuseteede häired Oliguuria Äge Neerupuudulikkus Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Perifeerne Asteenia, valu Ülitundlikkus- turse süstekohas, süstekoha reaktsioonid nagu

Kõrvaltoimete sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Laboratoorsed analüüsid Kreatiniini Kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus sisalduse suurenemine veres veres, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Valdekoksiibi turuletulekujärgselt on teatatud epidermise toksilisest nekrolüüsist, seda ei saa välistada ka parekoksiibi puhul (vt lõik 4.4). Peale selle on MSPVA-de kasutamisel teavitatud veel järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mida ei saa välistada ka Dynastati korral: bronhospasm ja hepatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud parekoksiibi üleannustamise juhtumeid on seostatud kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ka parekoksiibi soovitatud annuste manustamise korral.

Ägeda üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Spetsiifilised antidoodid puuduvad. Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiibi ei saa eemaldada hemodialüüsi teel. Diurees või uriini alkaliseerimine ei pruugi aidata, sest valdekoksiib seondub ulatuslikult valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid, ATC-kood: M01AH04

Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiib on selektiivne COX-2 inhibiitor. Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide tootmise eest. On identifitseeritud kaks isovormi: COX- 1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mis indutseeritakse pro-inflammatoorsete stiimulite poolt ja on vastutav prostanoidsete valu, põletiku ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 on hõlmatud ka ovulatsioonis, implantatsioonis ja arterioosjuha sulgumises, neerufunktsiooni regulatsioonis ja kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu pertseptsioon ja kognitiivne funktsioon). Tal võib olla osa ka haavandite paranemises. COX-2 on leitud inimese maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid tema seost haavandi paranemisega ei ole tõestatud. Erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline trombembooliliste reaktsioonidega patsientide jaoks. COX-2 selektiivsed inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võib-olla ka endoteliaalse)

prostatsükliini tekkimist ilma trombotsüütide tromboksaani mõjutamata. Nende leidude kliiniline tähtsus ei ole tõestatud.

Parekoksiibi on kasutatud erinevatel suurtel ja väikestel operatsioonidel. Dynastati efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, mis käsitlesid operatsioonivalu stomatoloogilises, günekoloogilises (hüsterektoomia korral), ortopeedilises (põlve ja puusa proteesimisel) ning koronaarkirurgias. Esmane tunnetatav valuvaigistav toime ilmnes 7...13minuti jooksul, kliiniliselt oluline analgeesia ilmnes 23...39minuti jooksul ja maksimaalne toime kahe tunni jooksul pärast Dynastati ühekordse annuse 40mg intravenoosset või intramuskulaarset manustamist. 40mg annuse valuvaigistava toime ulatus oli võrreldav ketorolaki 60mg intramuskulaarse või ketorolaki 30mg intravenoosse annusega. Ühekordse annuse järgselt sõltus analgeesia kestus annusest ja kliinilisest valumudelist ning ulatus kuuest tunnist enam kui 12tunnini.

Parekoksiibi kasutamine kauem kui kolm päeva Enamikus uuringutes manustati parekoksiibi kuni kolm päeva. Analüüsiti koondandmeid kolmest randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringust, kus uuringuplaanide järgi oli lubatud parekoksiibi kasutamine >3päeva. Koondanalüüsis, kus hinnati 676patsiendi andmeid, manustati 318patsiendile platseebot ja 358-le parekoksiibi. Parekoksiibiga ravitud patsientidest manustati parekoksiibi 317patsiendile kuni 4päeva, 32patsiendile kuni 5päeva ja ainult 8patsienti said ravi kuni 6päeva ja 1patsient 7päeva või kauem. Platseeboga ravitud patsientidest said platseebot 270patsienti kuni 4päeva, 43patsienti kuni 5päeva ja ainult 3patsienti kuni 6päeva ja 2patsienti 7päeva või kauem. Mõlema rühma demograafilised andmed olidsarnased. Ravi keskmine (standardhälve) kestus oli parekoksiibi korral 4,1(0,4)päeva ja platseebo korral 4,2 (0,5)päeva, parekoksiibi korral oli vahemik 4…7päeva ja platseebo korral 4…9päeva. Kõrvaltoimete esinemissagedus parekoksiibi 4…7päeva (mediaankestus 4päeva) saanud patsientide hulgas oli pärast 3.ravipäeva väike ja sarnane platseeboga.

Opioidide vajadust vähendav toime Platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid ortopeedilised ja üldkirurgiliste operatsioonidega patsiendid (n=1050), manustati haigetele lisaks standardvaluravimitele (sealhulgas opioidid patsiendi kontrollitud analgeesias) Dynastati algannuses 40mg intravenoosselt, millele järgnes manustamine annuses 20mg kaks korda ööpäevas minimaalselt 72tunni vältel. Opioidide kasutamise vähenemine Dynastati saanud haigetel oli 2. ja 3. uuringupäeval vastavalt 7,2mg ja 2,8mg (vastavalt 37%-line ja 28%-line vähenemine). Lisaks opioidide kasutamise vähenemisele vähenesid oluliselt ka haigete kirjeldatud opioidide kasutamisest tingitudvaevused. Samuti täheldati aditiivset valuvaigistavat toimet võrreldes ainult opioidide kasutamisega. Täiendavad uuringud muudel kirurgilistel näidustustel andsid samasuguseid tulemusi. Puuduvad andmed selle kohta, et parekoksiibi kasutamisel koos opioididega oleks täheldatud vähem kõrvaltoimeid kui opioidide kasutamisel koos platseeboga.

Seedetrakti uuringud Lühiajalistes (7päeva) uuringutes oli endoskoopiliselt leitud mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite või erosioonide esinemissagedus Dynastati saanud tervetel noorel ja eakatel (65aastat) uuritavatel (5...21%) küll kõrgem kui platseeborühmas (5...12%), kuid statistiliselt oluliselt madalam kui mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel täheldatud esinemissagedus (66...90%).

Pärgarteri šundilõikuse järgne ohutusuuring Lisaks rutiinsele kõrvaltoimetest teatamisele uuriti kahes platseeboga kontrollitud ohutusuuringus eelnevalt sõltumatu ekspertkomitee poolt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriaid. Nende uuringute käigus said patsiendid parekoksiibi vähemalt 3päeva ja seejärel viidi üle suukaudsele valdekoksiibravile kogukestusega 10…14päeva. Kõik patsiendid said ravi ajal standardset analgeesiat. Patsiendid said enne randomiseerimist ja kahe pärgarteri šundilõikuse uuringu jooksul väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet. Esimeses pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus patsiente, keda raviti i.v. parekoksiibiga annuses 40mg kaks korda päevas kolme päeva jooksul, seejärel valdekoksiibiga annuses 40mg kaks korda päevas (parekoksiibi-/valdekoksiibirühm) (n=311)

või platseebo/platseeboga (n=151) 14päeva. Hinnati üheksat eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarsed trombemboolilised sündmused, perikardiit, südame paispuudulikkuse tekkimine või ägenemine, neerupuudulikkus/neerutalitluse häire, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused, suured seedetraktiga mitteseotud verejooksud, infektsioonid, mitteinfektsioossed kopsutüsistused ja surm). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste (müokardiinfarkt, isheemia, tserebrovaskulaarsed häired, süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia) esinemissagedus oli oluliselt (p<0,05) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas võrreldes platseebo- /platseeboravi saanute rühmaga nii i.v. manustamise perioodil (vastavalt 2,2% ja 0,0%) kui ka kogu uuringu jooksul (vastavalt 4,8% ja 1,3%). Parekoksiib-/valdekoksiibravi puhul täheldati rohkem operatsioonihaava tüsistusi (eriti rinnakuhaava).

Teises pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati nelja eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarne/trombembooliline, neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavand/verejooks, operatsioonihaava tüsistus). Patsiendid randomiseeriti 24tunni jooksul pärast pärgarteri šundilõikust järgmistesse ravirühmadesse: parekoksiib algannuses 40mg i.v., seejärel vähemalt kolm päeva 20mg i.v. iga 12tunni tagant, seejärel ülejäänud 10ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20mg iga 12tunni tagant) (n=544); platseebot i.v., seejärel valdekoksiibi p.o. (n=544), või platseebot i.v., seejärel platseebot p.o. (n=548). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus oli oluliselt (p=0,033) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas (2,0%) võrreldes platseebo-/platseeboravi saanute rühmaga (0,5%). Platseebo-/valdekoksiibraviga kaasnes samuti suurem kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus võrreldes platseeboraviga, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kolm kuuest kardiovaskulaarsest/trombemboolilisest sündmusest platseebo-/valdekoksiibravi rühmas esines platseeboravi ajal, need patsiendid ei saanud valdekoksiibi. Eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriad, mille esinemissagedus oli suurim kõigis kolmes ravirühmas, hõlmasid operatsioonihaava tüsistusi, sealhulgas süvainfektsioone operatsioonikohal ja rinnakuhaava paranemist.

Aktiivse ravi ja platseeboravi vahel ei olnud erinevusi üheski eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias (neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused või operatsioonihaava tüsistused).

Üldkirurgia ohutusuuring Ulatuslikus (n=1050) suures ortopeedilises/üldkirurgilises uuringus said patsiendid parekoksiibi i.v. algannuses 40mg, seejärel 20mg i.v. iga 12tunni tagant vähemalt kolm päeva, seejärel ülejäänud 10 ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20mg iga 12tunni tagant) (n=525); või said platseebot i.v. ja seejärel platseebot p.o. (n=525). Nendel operatsiooni läbi teinud patsientidel ei olnud parekoksiib- /valdekoksiibravi võrdluses platseeboraviga olulisi erinevusi üldises kõrvaltoimete profiilis, sealhulgas eelnevalt teise pärgarteri šundilõikuse uuringu juures mainitud neljas eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias. Trombotsüütide uuringud Väikeste korduvate annuste uuringute seerias tervetel noortel ja eakatel uuritavatel ei avaldanud 20mg ja 40mg Dynastati kaks korda ööpäevas mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile või veritsusele võrreldes platseeboga. Noortel uuritavatel eiavaldanud Dynastat 40mg kaks korda ööpäevas kliiniliselt olulist toimet atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide funktsiooni pärssimisele (vt lõik4.5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse või intramuskulaarse süste järgselt muundub parekoksiib maksas toimuva ensümaatilise hüdrolüüsi tagajärjel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks aineks valdekoksiibiks.

Imendumine Ekspositsioon valdekoksiibile Dynastati ühekordse annuse järgselt mõõdetuna nii plasmakontsentratsiooni vs.kontsentratsioonikõvera aluse pindalana (AUC) kui maksimaalse kontsentratsioonina (C ) on kliiniliste annuste vahemikus umbes lineaarne. Manustamisel kaks korda ööpäevas on AUC ja C lineaarsed kuni annusteni 50mg intravenoosselt ja 20mg

intramuskulaarselt. Valdekoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saavutati nelja päeva jooksul manustamisel kaks korda päevas.

20mg parekoksiibi ühekordsete intravenoossete ja intramuskulaarsete annuste kasutamisel saavutatakse valdekoksiibi C vastavalt umbes 30minutiga ja umbes 1 tunniga. Hinnatuna AUC ja C põhjal oli ekspositsioon valdekoksiibile intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral max sarnane. Ekspositsioon parekoksiibile oli sarnane intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral hinnatuna AUC põhjal. Parekoksiibi keskmine C intramuskulaarse annustamise järgselt oli madalam kui intravenoosse boolussüsti järgselt, mis on tõenäoliselt tingitud aeglasemast ekstravaskulaarsest imendumisest intramuskulaarsel manustamisel. Seda vähenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks, sest valdekoksiibi C on võrreldav parekoksiibiga intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel. Jaotumine Valdekoksiibi jaotusmaht intravenoosse manustamise järgselt on umbes 55liitrit. Seondumine plasmavalkudega on umbes 98% kontsentratsioonivahemikus, mis saavutatakse kõrgeima soovitatava annusega 80mg/ööpäevas. Valdekoksiib, kuid mitte parekoksiib, tungib ulatuslikult erütrotsüütidesse. Biotransformatsioon Parekoksiib muundub in vivokiiresti ja peaaegu täielikult valdekoksiibiks ja propioonhappeks, kusjuures plasma poolväärtusaeg on umbes 22minutit. Valdekoksiibi eritumine toimub ulatusliku maksametabolismi kaudu, milles osalevad mitmed mehhanismid, sealhulgas tsütokroom P450(CYP)3A4 ja CYP2C9 isoensüümid ning sulfoonkomponendi glükuronidatsioon (umbes 20%). Inimese plasmas on kindlaks tehtud valdekoksiibi hüdroksüleeritud metaboliit (CYP tee kaudu), mis toimib COX-2 inhibiitorina. Ta moodustab umbes 10% valdekoksiibi kontsentratsioonist. Selle metaboliidi madala kontsentratsiooni tõttu ei ole põhjust eeldada, et ta avaldab olulist kliinilist toimet pärast parekoksiibi raviannuste manustamist. Eritumine Valdekoksiib eritub maksa metabolismi kaudu. Alla 5% valdekoksiibist leiti muutumatul kujul uriinist. Parekoksiibi muutumatul kujul uriinist ei leitud ja väljaheites leiti ainult jälgi. Umbes 70% annusest eritub uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Valdekoksiibi plasma kliirens (CL ) on umbes 6l/tunnis. Parekoksiibi intravenoosse või intramuskulaarse annuse manustamise järgselt on valdekoksiibi eritumise poolväärtusaeg (t ) umbes 8tundi. Eakad Farmakokineetilistes ja ravi käsitlevates uuringutes on Dynastati manustatud 335 eakale patsiendile (vanuses 65...96aastat). Tervetel eakatel patsientidel oli valdekoksiibi suukaudne kliirens vähenenud, mille tulemuseks oli valdekoksiibi plasmaekspositsiooni suurenemine umbes 40% võrra võrreldes tervete noorte uuritavatega. Pärast korrigeerimist kehakaalu järgi oli valdekoksiibi püsiekspositsioon plasmas 16% kõrgem eakatel naistel võrreldes eakate meestega (vt lõik4.2). Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20mg Dynastati intravenoosselt, kadus parekoksiib plasmast kiiresti. Et valdekoksiibi eritumine neerude kaudu ei ole tema jaotumise seisukohast oluline, ei täheldatud muutusi valdekoksiibi kliirensis isegi raske neerukahjustusega ega dialüüsitavatel patsientidel (vt lõik4.2). Maksakahjustus Mõõdukas maksakahjustus ei põhjustanud parekoksiibi valdekoksiibiks muundumise kiiruse või ulatuse vähenemist. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Childi-Pugh skaala järgi) tuleks ravi alustada poole soovitatud Dynastati annusega ja maksimaalset ööpäevast annust tuleks alandada kuni 40mg, sest valdekoksiibi ekspositsioon oli taolistel patsientidel enam kui kahekordne (130%). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud ja seega ei soovitata Dynastati raske maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud4.2 ja 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele parekoksiibi kahekordse maksimaalse ekspositsiooni kasutamisel. Siiski, kroonilise toksilisuse uuringutes koertel ja rottidel oli süsteemne ekspositsioon valdekoksiibile (parekoksiibi aktiivne metaboliit) umbes 80% sellest süsteemsest ekspositsioonist, mis esineb eakatel inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 80mg ööpäevas kasutamisel. Suuremad annused olidseotud nahainfektsioonide süvenemise ja viibinud paranemisega ja see toime on tõenäoliselt seotud COX-2 pärssimisega.

Küülikutel tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esinesid annustes, mis ei põhjustanud kahjulikke toimeid emale, implantatsioonijärgsed abordid, resorptsioonid ja loote kaalu peetus. Rottidel ei ilmnenud parekoksiibi toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele.

Parekoksiibi toimet raseduse hilises järgus või pre-ja postnataalses perioodis ei ole uuritud.

Kui parekoksiibi manustati ühekordses annuses intravenoosselt imetavatele rottidele, oli parekoksiibi, valdekoksiibi ja ühe valdekoksiibi aktiivse metaboliidi kontsentratsioon piimas sarnane ema plasmakontsentratsioonile.

Parekoksiibi kantserogeensust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Dinaatriumvesinikfosfaat. Fosforhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks).

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mis on loetletud lõigus6.6.

Dynastati ja opioide ei tohi manustada koos samas süstlas. Süstelahuste Ringer-laktaat või glükoos 50mg/ml (5%) Ringer-laktaadis kasutamine ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks põhjustab parekoksiibi sadenemise ja ei oleseetõttu soovitatav.

Süstevee kasutamine ei olesoovitatav, sest saadav lahus ei ole isotooniline.

Pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist Dynastati ei tohisüstida venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse teisi ravimeid. Venoosne infusioonisüsteem tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist läbi loputada sobiva lahusega (vt lõik6.6).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50mg/ml (5%) Ringer-laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole mainitud lõigus6.6), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

6.3 Kõlblikkusaeg

Manustamiskõlblikuks muutmata ravimi kõlblikkusaeg on 3aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse, mida ei tohi külmutada ega sügavkülmutada, keemilist ja füüsikalist kasutusstabiilsust on näidatud 24tunni jooksul temperatuuril 25C. Manustamiskõlblikuks

muudetud ravimi maksimaalne kõlblikkusaeg on 24tundi. Kuid võttesarvesse mikroobse infektsiooni riski olulisust süstitavate ravimite kasutamisel, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kuimanustamiskõlblikuks muutmine on toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui nimetatud nõuded ei ole täidetud, siis vastutab ravimi säilitamise ajavahemiku pikkuse eest pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja enne manustamist ravimi kasutaja. See aeg ei tohi temperatuuril 25°C olla pikem kui 12tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

I tüüpi värvitud klaasviaalid (5ml), millel on butüülkummist kork, mis on suletud alumiiniumist kaitserõnga ja purpurpunase polüpropüleenist äramurtava kaanega.

Dynastat on saadaval pakendites, mis sisaldavad 10viaali.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dynastat tuleb enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks. Dynastat ei sisalda säilitusaineid. Lahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

Lahustid ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks Sobivad lahustid Dynastati manustamiskõlblikuks muutmiseks on:

 naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus  glükoosi 50mg/ml (5%) infusioonilahus  naatriumkloriidi 4,5 mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus

Ravimi manustamiskõlblikuks muutmine Lüofiliseeritud parekoksiibi (parekoksiibina) manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Eemaldage purpurpunane flip-off-kork (eemaldatav) ja sellega paljastub 40mg parekoksiibi viaali kummikorgi keskmine osa. Tõmmake steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse 2ml sobivat lahustit ja viige lahusti 40mg viaali, torgates nõela läbi kummikorgi keskmise osa. Lahustage pulber täielikult õrna pööravaliigutuse abil ja kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust enne kasutamist. Ühekordseks manustamiseks tuleb kasutada kogu viaali sisu.

Pärast Dynastati manustamiskõlblikuks muutmist peab lahus olema selge ja enne manustamist tuleb kontrollida, etei esineks sadet ega värvimuutusi. 24tunni jooksul pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Dynastat manustada (vt lõik6.3) või hävitada. Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on isotooniline.

Lahuse sobivus veeniinfusioonisüsteemi Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

 naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;  glükoosi 50mg/ml (5%) infusioonilahus;  naatriumkloriidi 4,5mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või  Ringer-laktaadi süstelahus.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/005

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber ja lahusti

2. KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

Pulber viaal: Iga viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mg parekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. 2ml manustamiskõlblikuks muudetud pulbrit sisaldab 40mg parekoksiibi.

Teadaolevat toimet omav abiaine Ravim sisaldab ühe annuse kohta vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) lahuses sisaldab Dynastat umbes 0,44mmol naatriumi viaali kohta.

Abiainete täielik loetelu vt lõik6.1.

3. RAVIMVORM

Süstelahuse pulber (süstepulber). Valge kuni tuhmvalge pulber.

Lahusti: selge ja värvitu lahus.

4. KLIINILISED ANDMED

4.1 Näidustused

Operatsioonijärgse valu lühiajaline ravi täiskasvanutel.

Selektiivse tsüklooksügenaas-2 (COX-2) inhibiitori väljakirjutamise üle otsustades tuleb hinnata patsiendi kõiki riskifaktoreid (vt lõigud4.3 ja 4.4).

4.2 Annustamine ja manustamisviis

Annustamine Soovitatav annus on 40mg intravenoosseks (i.v.) või intramuskulaarseks (i.m.) manustamiseks. Edaspidi tuleb vastavalt vajadusele manustada 20mg või 40mg iga 6 kuni 12tunni tagant, kuid annus ei tohi ületada 80mg/ööpäevas.

Kuna kardiovaskulaarne risk COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel suureneb koos annuse suurenemise ja kasutusajaga, tuleb parekoksiibi kasutada võimalikult lühikese aja vältel ja väikseimas efektiivses ööpäevases annuses. Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud (vt lõik5.1).

Samaaegne kasutamine koos opioidanalgeetikumidega Opioidanalgeetikume võib kasutada ühel ajal koos parekoksiibiga, kui järgida ülaltoodud annuseid. Kõigis kliinilistes uuringutes manustati parekoksiibi fikseeritud ajavahemike tagant, samas kui opioide manustati vajaduse kohaselt.

Eakad Tavaliselt ei ole eakatel patsientidel (65-aastastel ja vanematel) annuse kohandamine vajalik. Siiski tuleb alla 50kg kehakaaluga eakatel patsientidel ravi alustada poole tavaliselt soovitatava Dynastati annusega ja ööpäevane annus ei tohi ületada 40mg (vt lõik5.2).

Maksakahjustus Puudub kliiniline kogemus ravimi kasutamisest raske maksakahjustusega patsientidel (10 Childi- Pugh skaala järgi), mistõttu on manustamine neile patsientidele vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja 5.2). Tavaliselt ei ole kerge maksakahjustusega patsientidel (5...6 Childi-Pugh skaala järgi) annuse korrigeerimine vajalik. Mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9 Childi-Pugh skaala järgi) peab ravi Dynastatiga alustama ettevaatlikult ja poole tavaliselt soovitatava annusega ning ööpäevast maksimaalset annust peab langetama 40mg-ni.

Neerukahjustus Raske neerukahjustusega patsientidel (kreatiniini kliirens <30ml/min) või patsientidel, kellel on eelsoodumus vedelikupeetuse tekkeks, tuleb ravi parekoksiibiga alustada väikseima soovitatava annusega (20mg). Ravi ajal peab hoolikalt jälgima patsiendi neerufunktsiooni(vt lõigud4.4 ja 5.2). Farmakokineetika alusel ei ole annuse korrigeerimine vajalik kerge kuni mõõduka (kreatiniini kliirens 30...80ml/min) neerukahjustusega patsientidel.

Lapsed Parekoksiibi ohutus ja efektiivsus alla 18-aastastel lastelei ole tõestatud. Andmed puuduvad. Seetõttu ei soovitata parekoksiibi selles vanuserühmas kasutada.

Manustamisviis Intravenoosse boolussüsti võib manustada kiiresti otse veeni või paigaldatud veeniinfusioonisüsteemi. Intramuskulaarne süst tuleb teha aeglaselt ja sügavale lihasesse. Ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmise juhised vt lõik6.6.

Kombineerides lahuses Dynastati koos teiste ravimitega võib tekkida sade, mistõttu ei tohi Dynastati teiste ravimitega segada, ei manustamiskõlblikuks muutes ega süstides. Nendel patsientidel, kellel kasutatakse sama infusioonisüsteemi ka teiste ravimite süstimiseks, tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist süsteem korralikult läbi loputada selleks ettenähtud sobiva lahusega.

Pärast manustamiskõlblikuks muutmist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

 naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%)süste-või infusioonilahus;  glükoosi 50mg/ml (5%) infusioonilahus;  naatriumkloriidi 4,5mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või  Ringer-laktaadi süstelahus.

Süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50mg/ml (5%) Ringer- laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole ülal mainitud), ei olesoovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

4.3 Vastunäidustused

Ülitundlikkus toimeaine või lõigus6.1 loetletud mis tahes abiainete suhtes.

Mis tahes varem esinenud allergiline reaktsioon ravimile, eriti nahareaktsioonid nagu Stevensi- Johnsoni sündroom, ravimireaktsiooni sündroom koos eosinofiilia ja süsteemsete sümptomitega (drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms syndrome, DRESS-sündroom), toksiline epidermaalne nekrolüüs, multiformne erüteem ning sulfoonamiidide suhtes teadaoleva ülitundlikkusega patsiendid (vt lõigud4.4 ja 4.8).

Äge peptiline haavand või seedetrakti verejooks.

Patsiendid, kellel on esinenud bronhospasm, äge riniit, ninapolüübid, angioneurootiline turse, urtikaaria või teised allergilist laadi reaktsioonid pärast atsetüülsalitsüülhappe, mittesteroidsete põletikuvastaste ainete (MSPVA-d) või COX-2 inhibiitoreid sisaldavate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete manustamist.

Raseduse kolmas trimester ja imetamine (vt lõigud4.6 ja 5.3).

Raske maksakahjustus(seerumi albumiinisisaldus <25g/l või 10 Childi-Pugh skaala järgi).

Põletikuline soolehaigus.

Südame paispuudulikkus (NYHA II–IV).

Operatsioonijärgse valu raviks pärast pärgarteri šundilõikust (coronary artery bypass graft, CABG) (vt lõigud4.8 ja 5.1).

Südame isheemiatõbi, perifeersete arterite haigus ja/või tserebrovaskulaarne haigus.

4.4 Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Dynastati kasutamist on uuritud stomatoloogilises, ortopeedilises, günekoloogilises (peamiselt hüsterektoomia korral) ja koronaarkirurgias pärgarterite šunteerimisel. Kasutamisest kirurgia teistes alaharudes (näiteks seedetrakti või uroloogiliste operatsioonide korral) on kogemused piiratud (vt lõik5.1).

Teisi manustamisviise, peale intramuskulaarse või intraartikulaarse, pole uuritud ning neid ei tohi kasutada.

Kõrvaltoimete tekkimise suurenenud võimaluse tõttu suuremate parekoksiibi, teiste COX-2 inhibiitorite ja mittesteroidsete põletikuvastaste ainete annuste korral tuleb parekoksiibiga ravitavaid patsiente pärast annuse suurendamist jälgida ja juhul, kui ravi efektiivsus ei ole tõusnud, tuleb kaaluda teisi ravivõimalusi (vt lõik4.2). Üle kolme päeva kestvast Dynastati kasutamisest on kliiniline kogemus piiratud (vt lõik5.1).

Kui patsientidel ravi ajal mõne allpool nimetatud organsüsteemi funktsioonid halvenevad, tuleb kasutusele võtta sobivad meetmed ning kaaluda parekoksiibravi lõpetamist. Südame-veresoonkond COX-2 inhibiitoreid on pikaajalisel kasutamisel seostatud suurenenud kardiovaskulaarsete ja trombootiliste kõrvaltoimete riskiga. Ühekordse annusega seotud riski täpset suurust ei ole määratud, samuti ei ole ravi täpset kestust seostatud suurenenud riskiga.

Parekoksiibravi määramist tuleb hoolikalt kaaluda neil patsientidel, kel esinevad kardiovaskulaarsete sündmuste olulised riskifaktorid (nt hüpertensioon, hüperlipideemia, suhkurtõbi, suitsetamine) (vt lõik5.1).

Kui neil patsientidel esineb seisundi kliiniline halvenemine või spetsiifilised kliinilised sümptomid, tuleb rakendada sobivaid meetmeid ja kaaluda parekoksiibravi lõpetamist. Dynastati ei ole uuritud teiste kardiovaskulaarse revaskularisatsiooni protseduuride puhul peale pärgarteri šunteerimise (coronary artery bypass graft, CABG). Uuringud teiste operatsioonide puhul peale CABG protseduuride hõlmavad patsiente, kes kuuluvad Ameerika Anestesioloogide Ühingu (American Society of Anaesthesiology, ASA) füüsilise seisundi klassifikatsiooni järgi ainult I…III klassi.

Atsetüülsalitsüülhape ja teised mittesteroidsed põletikuvastased ained (MSPVA-d) COX-2 inhibiitorid ei asenda atsetüülsalitsüülhapet kardiovaskulaarsete trombembooliliste haiguste profülaktikas, sest neil puudub toime trombotsüütide agregatsioonile. Seetõttu ei tohi antitrombootilist ravi katkestada (vt lõik5.1). Dynastati samaaegsel kasutamisel koos varfariiniga ja teiste suukaudsete antikoagulantidega tuleb olla ettevaatlik (vt lõik4.5). Parekoksiibi ja teiste atsetüülsalitsüülhapet mitte sisaldavate MSPVA-de samaaegset kasutamist tuleb vältida.

Dynastat võib maskeerida palavikku ja teisi põletiku tunnuseid (vt lõik5.1). Üksikjuhtudel on mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel ja Dynastatiga tehtud mittekliinilistes uuringutes kirjeldatud pehmete kudede infektsioonide süvenemist (vt lõik5.3). Kirurgilistel patsientidel, kes saavad Dynastati, tuleb lõikehaava hoolikalt infektsiooninähtude suhtes jälgida.

Seedetrakt Parekoksiibiga ravitavatel patsientidel on esinenud ülemise gastrointestinaaltrakti (GI) komplikatsioone (perforatsioonid, haavandid või verejooksud), mis on mõnikord lõppenud letaalselt. Ettevaatlik tuleb olla neid patsiente ravides, kellel esineb suur risk gastrointestinaalsete kaebuste tekkimiseks ravis mittesteroidsete põletikuvastaste ainetega. Need on eakad või patsiendid, kelle anamneesis on mõni varasem seedetrakti haigus nagu haavand ja verejooks, või patsiendid, kes kasutavad samaaegselt atsetüülsalitsüülhapet. Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete klassi seostatakse samuti seedetrakti tüsistustega samaaegselt glükokortikoide, selektiivseid serotoniini tagasihaarde inhibiitoreid, teisi tromboosivastaseid ravimeid, teisi mittesteroidseid põletikuvastaseid aineid manustavatel või alkoholi tarbivatel patsientidel. Parekoksiibi kasutamisel koos atsetüülsalitsüülhappega (ka väikestes annustes) suureneb veelgi gastrointestinaalsete kõrvaltoimete (seedetrakti haavand või muud seedetrakti tüsistused) tekkerisk.

Nahareaktsioonid Parekoksiibi saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel on teatatud rasketest nahareaktsioonidest, sealhulgas multiformsest erüteemist, eksfoliatiivsest dermatiidist ja Stevensi-Johnsoni sündroomist (millest mõned on fataalsed). Lisaks on valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) saavate patsientide turustamisjärgsel jälgimisel teatatud toksilise epidermaalse nekrolüüsi fataalsetest juhtudest. Neid reaktsioone ei saa välistada parekoksiibi kasutamisel (vt lõik4.8). Mõnesid MSPVA-sid ja selektiivseid COX-2 inhibiitoreid on seostatud generaliseerunud villilise, samale asukohale tekkivaravimilööbe tekkeriski suurenemisega. Tuginedes tselekoksiibi ja valdekoksiibi ekspositsiooniga seoses teatatud muudele tõsistele nahareaktsioonidele, võib ekspositsioon parekoksiibile kutsuda esile DRESS-sündroomi. Tundub, et patsientidel on nende reaktsioonide suurim tekkimise risk varase ravi käigus, reaktsioon tekib enamustel juhtudel esimese ravikuu jooksul. Arstid peavad patsiente jälgima võimalike ravimiga seotud nahareaktsioonide tekkimise suhtes, kasutades selleks lisavisiite. Patsientidele tuleb selgitada, et mis tahes nahareaktsiooni tekkimisel tuleb kohe võtta ühendust oma arstiga.

Esimeste nahalööbe, limaskesta kahjustuste või ükskõik milliste teiste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel tuleb parekoksiibravi katkestada. On teada, et nii COX-2 selektiivsete inhibiitorite kui ka teiste MSPVA-de ja muude ravimite kasutamisel võivad tekkida tõsised nahareaktsioonid. Siiski on tõsiste nahareaktsioonide hulk valdekoksiibi (parekoksiibi aktiivne metaboliit) kasutamisel suurem kui teiste COX-2 selektiivsete inhibiitorite kasutamisel. Patsientidel, kellel on anamneesis allergia sulfoonamiididele, võib esineda suurem nahareaktsioonide risk (vt lõik4.3) Tõsiseid nahareaktsioone võib esineda ka patsientidel, kes ei ole ülitundlikud sulfoonamiidide suhtes.

Ülitundlikkus Turuletulekujärgselt on valdekoksiibi ja parekoksiibi kasutamisel täheldatud ülitundlikkusreaktsioone (anafülaksia ja angioödeem) (vt lõik4.8). Mõned nendest reaktsioonidest on esinenud patsientidel, kellel on anamneesis allergilist tüüpi reaktsioonid sulfoonamiididele (vt lõik4.3). Parekoksiibi kasutamine tuleb esimeste ülitundlikkusnähtude ilmnemisel katkestada.

Turuletulekujärgselt on teatatud tõsisehüpotensiooni juhtudest, mis tekkisid vahetult pärast parekoksiibi manustamist. Mõned eelpoolnimetatud juhtudest on esinenud ilma teiste anafülaksia sümptomiteta. Arst peab olema valmis ravima tõsist hüpotensiooni.

Vedelikupeetus, turse, neerud Nagu teiste prostaglandiinide sünteesi pärssivate ravimite korral, on ka mõningatel parekoksiibi kasutavatel patsientidel täheldatud vedelikupeetust ja turseid. Seega tuleb parekoksiibi kasutada ettevaatusega patsientidel, kellel on südametalitluse häired, esineb turse või teised seisundid, mis soodustavad vedelikupeetust või mida vedelikupeetus süvendab, sh patsiendid, kes kasutavad diureetikume, või muidu hüpovoleemia riskiga patsiendid. Kui ilmnevad kliinilised tõendid nende patsientide seisundi halvenemisest, tuleb võtta kasutusele sobivad meetmed, nt kaaluda parekoksiibi kasutamise katkestamist.

Turuletulekujärgselt on parekoksiibi saavatel patsientidel täheldatud ägedat neerupuudulikkust (vt lõik4.8). Et prostaglandiinide sünteesi pärssimine võib kaasa tuua neerufunktsiooni halvenemise ja vedelikupeetuse, tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel neerukahjustusega (vt lõik4.2) või hüpertensiooniga patsientidele või patsientidele, kellel esineb südame või maksafunktsiooni häire või muu seisund, millega kaasneb kalduvus vedelikupeetusele.

Ettevaatust tuleb rakendada Dynastati ravi alustamisel dehüdratsiooniga patsientidel. Taolistel juhtudel soovitatakse patsiendid enne rehüdreerida ja seejärel alustada ravi Dynastatiga.

Hüpertensioon Nagu kõik MSPVA-d, võib ka parekoksiib põhjustada hüpertensiooni või süvendada olemasolevat hüpertensiooni, mõlemad seisundid võivad suurendada kardiovaskulaarsete sündmuste esinemissagedust. Hüpertensiooniga patsiendid peavad ettevaatusega kasutama parekoksiibi. Ravi alustamisel ja ravi ajal parekoksiibiga tuleb hoolikalt jälgida vererõhku. Vererõhu märkimisväärse tõusu puhul tuleb kaaluda alternatiivsete ravimite kasutamist.

Maksakahjustus Dynastati tuleb kasutada ettevaatlikult mõõduka maksakahjustusega patsientidel (7...9Childi-Pugh skaala järgi) (vt lõik4.2).

Kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamine koos suukaudsete hüübimisvastaste ainetega suurendab veritsemisohtu. Suukaudsete hüübimisvastaste ainete hulka kuuluvad varfariini/kumariini tüüpi ja uudsed suukaudsed hüübimisvastased ained (nt apiksabaan, dabigatraan ja rivaroksabaan) (vt lõik4.5). Naatriumisisaldus Ravim sisaldab vähem kui 1mmol (23mg) naatriumi ühes milliliitris, see tähendab põhimõtteliselt „naatriumivaba“.

4.5 Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

Farmakodünaamilised koostoimed Esimestel päevadel pärast ravi alustamist Dynastatigatuleb jälgida antikoagulantravi (varfariini või teisi suukaudseid antikoagulante) saavaid patsiente, sest neil esineb suurenenud risk verejooksude tekkeks. Seepärast tuleb suukaudseid antikoagulante saavatel patsientidel tähelepanelikult jälgida protrombiini aega (INR), eriti esimese paari päeva jooksul pärast parekoksiibravi alustamist või parekoksiibi annuse muutmist (vt lõik4.4).

Dynastatil puudub toime atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide agregatsiooni pärssimisele või veritsusajale. Kliinilised uuringud näitavad, et Dynastati võib anda koos atsetüülsalitsüülhappe väikeste annustega (325 mg). Läbi viidud uuringutes on näidatud, et nagu ka teiste mittesteroidsete põletikuvastaste ainete puhul, esineb suurem gastrointestinaalse haavandumise

ja teiste gastrointestinaalsete komplikatsioonide risk samaaegsel atsetüülsalitsüülhappe väikeste annuste manustamisel võrreldes ainult parekoksiibiga (vt lõik5.1).

Parekoksiibi ja hepariini samaaegne kasutamine ei mõjutanud hepariini farmakodünaamikat (aktiveeritud osaline tromboplastiini aeg) võrreldes hepariini monoteraapiaga.

Mittesteroidsete põletikuvastaste ainete, sealhulgas COX-2 inhibiitorite inhibeeriv toime prostaglandiinidele võib vähendada angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorite, angiotensiinII antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumide toimet. Seda koostoimet tuleb arvestada patsientide puhul, kes kasutavad parekoksiibi samaaegselt AKE-inhibiitorite, angiotensiinII antagonistide, beetablokaatorite ja diureetikumidega.

Vähenenud vedelikumahuga (kaasa arvatud diureetilist ravi saavatel patsientidel) või kahjustunud neerutalitlusega eakatel patsientidel võib MSPVA-de, sealhulgas COX-2 inhibiitorite koosmanustamine AKE inhibiitorite või angiotensiin II antagonistidega põhjustada neerufunktsiooni edasist halvenemist ning võib tekkida äge neerupuudulikkus. Need toimed on tavaliselt pöörduvad.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik nende ravimite samaaegsel manustamisel. Patsiendid peavad olema piisavalt hüdreeritud ning neerufunktsiooni jälgimise vajadust tuleb hinnata samaaegset ravi alustades ja edaspidi perioodiliselt.

Arvatakse, et mittesteroidsete põletikuvastaste ainete toime tõttu prostaglandiinidele suurendab mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja tsüklosporiini või takroliimuse samaaegne kasutamine tsüklosporiini ja takroliimuse nefrotoksilist toimet. Parekoksiibi ja nimetatud ravimpreparaatide samaaegsel kasutamisel tuleb jälgida neerufunktsiooni.

Dynastati võib manustada koos opioidanalgeetikumidega. Kliinilistes uuringutes vähenes parekoksiibi samaaegsel kasutamisel oluliselt vajaduse kohaselt manustatud opioidide ööpäevane vajadus.

Teiste ravimpreparaatide toime parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) farmakokineetikale Parekoksiib hüdrolüüsub kiiresti aktiivseks metaboliidiks valdekoksiibiks. Inimesel näitasid uuringud, et valdekoksiibi metabolismi vahendatakse peamiselt CYP3A4 ja 2C9 isoensüümide kaudu.

Plasma ekspositsioon (AUC ja C ) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 62% ja 19%) samaaegsel manustamisel flukonasooliga (peamiselt CYP2C9 inhibiitor), mis näitab, et parekoksiibi annust tuleb flukonasooli ravi saavatel patsientidel vähendada. Plasma ekspositsioon (AUC ja C ) valdekoksiibile suurenes (vastavalt 38% ja 24%) samaaegsel manustamisel ketokonasooliga (CYP3A4 inhibiitor). Siiski ei ole ketokonasooli saavatel patsientidel tavaliselt vaja annust korrigeerida. Ensüümiinduktsiooni toimet ei ole uuritud. Valdekoksiibi metabolism võib intensiivistuda samaaegsel manustamisel ensüümi indutseerijatega nagu rifampitsiin, fenütoiin, karbamasepiin või deksametasoon. Parekoksiibi (või tema aktiivse metaboliidi valdekoksiibi) toime teiste ravimpreparaatide farmakokineetikale Ravi valdekoksiibiga (40mg kaks korda ööpäevas 7päeva jooksul) põhjustas dekstrometorfaani (CYP2D6 substraat) plasmakontsentratsiooni kolmekordse tõusu. Seetõttu tuleb Dynastati samaaegsel manustamisel ravimpreparaatidega, mis metaboliseeruvad peamiselt CYP2D6 vahendusel ja mille terapeutiline vahemik on kitsas (näiteks flekainiid, propafenoon, metoprolool), olla ettevaatlik.

Plasma ekspositsioon omeprasoolile (CYP 2C19 substraat) annuses 40mg üks kord ööpäevas suurenes 46% võrra pärast valdekoksiibi manustamist annuses 40mg kaks korda ööpäevas 7päeva vältel, samal ajal kui plasma ekspositsioon valdekoksiibile ei muutunud. Needtulemused näitavad, et kuigi valdekoksiib ei metaboliseeru CYP2C19 vahendusel, võib ta olla selle isoensüümi inhibiitoriks.

Seetõttu tuleb olla ettevaatlik Dynastati manustamisel koos ravimpreparaatidega, mis teadaolevalt on CYP2C19 substraadid (näiteks fenütoiin, diasepaam või imipramiin).

Kahes farmakokineetilise koostoime uuringus reumatoidartriidiga patsientidel, kes said metotreksaati stabiilse annusena (5…20mg nädalas ühekordse suukaudse või intramuskulaarse annusena) kord nädalas, avaldas suukaudselt manustatud valdekoksiib (10mg kaks korda ööpäevas või 40mg kaks korda ööpäevas) vähe või ei avaldanud toimet metotreksaadi püsikontsentratsioonile plasmas. Metotreksaadi manustamisel samaaegselt mittesteroidse põletikuvastase ainega tuleb siiski olla ettevaatlik, kuna mittesteroidse põletikuvastase aine manustamise tulemusena võivad metotreksaadi tasemed vereplasmas tõusta. Parekoksiibi ja metotreksaadi samaaegsel kasutamisel tuleb kaaluda metotreksaadiga seotud kahjulike toimete jälgimist.

Valdekoksiibi ja liitiumi samaaegne manustamine andis tulemuseks olulise languse liitiumi seerumi kliirensis (25%) ja neerukliirensis (30%), millega kaasnes 34% võrra suurem seerumi ekspositsioon võrreldes liitiumi monoteraapiaga. Liitiumi kontsentratsiooni seerumis tuleb hoolikalt jälgida, kui liitiumi ravi saavatel patsientidel alustatakse või muudetakse ravi parekoksiibiga.

Valdekoksiibi samaaegne manustamine koos glibenklamiidiga (CYP3A4 substraat) ei muutnud glibenklamiidi farmakokineetikat (ekspositsioon) egafarmakodünaamikat (suhkru ja insuliini tase veres).

Süstitavad anesteetikumid Kui samaaegselt manustati parekoksiibi 40mg intravenoosselt ja propofooli (CYP2C9 substraat) või midasolaami (CYP3A4 substraat), ei muutunud intravenoosse propofooli ega intravenoosse midasolaami farmakokineetika (metabolism ja ekspositsioon) ega farmakodünaamika (EEG, psühhomotoorsed testid ja narkoosist ärkamine). Lisaks ei mõjutanud valdekoksiibi samaaegne manustamine kliiniliselt oluliselt suukaudse midasolaami CYP 3A4 vahendusel toimuvat metabolismi maksas ega soolestikus. Intravenoosse parekoksiibi 40mg manustamine ei mõjutanud oluliselt intravenoosse fentanüüli ega intravenoosse alfentaniili (CYP3A4 substraadid) farmakokineetikat.

Inhalatsioonianesteetikumid Ei ole tehtud ametlikke koostoime uuringuid. Kirurgia-alastes uuringutes, kus parekoksiibi manustati operatsioonieelselt, ei täheldatud parekoksiibi ja inhalatsioonianesteetikume lämmastikoksiidi ning isofluraani saavatel patsientidel farmakodünaamilist koostoimet (vt lõik5.1).

4.6 Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus Parekoksiibi kasutamise kohta rasedatel või sünnituse ajal ei ole piisavalt andmeid. Samas võib prostaglandiinide sünteesi inhibeerimine rasedust negatiivselt mõjutada. Epidemioloogiliste uuringute andmed viitavad nurisünnituse suurenenud riskile pärast prostaglandiinide sünteesi inhibiitorite kasutamist raseduse varases staadiumis. Prostaglandiini sünteesi inhibiitorite, sealhulgas parekoksiibi, manustamine loomadel on põhjustanud suurenenud pre-ja postimplantatsioonilist embrüote ning loodete hukkumist (vt lõigud5.1 ja 5.3). Alates 20.rasedusnädalast võib Dynastati kasutamine põhjustada loote neerufunktsiooni häirest tingitud oligohüdramnioni. See võib tekkida kohe pärast ravi alustamist ja on ravi lõpetamisel tavaliselt pöörduv. Lisaks on teatatud ravijärgsetest arterioosjuha ahenemise juhtudest teisel trimestril, enamik neist taandus pärast ravi katkestamist. Seetõttu ei tohi raseduse esimese ja teise trimestri ajal Dynastati ilma tungiva vajaduseta kasutada.Kui Dynastati kasutab naine, kes soovib rasestuda või kelle rasedus on esimeses ja teises trimestris, peab annus olema nii väike ja ravi kestus nii lühike kui võimalik. Alates 20.rasedusnädalast tuleb pärast Dynastati mitmepäevast kasutamist kaaluda raseda sünnituseelset jälgimist oligohüdramnioni jaarterioosjuha ahenemise suhtes. Oligohüdramnioni või arterioosjuha ahenemise tuvastamisel tuleb Dynastati kasutamine lõpetada.

Raseduse kolmandal trimestril võivad kõik prostaglandiinide sünteesi inhibiitorid põhjustada lootel:  kardiopulmonaalset toksilisust (arterioosjuha enneaegset ahenemist/sulgumist ja pulmonaalset hüpertensiooni);

 neerufunktsiooni häiret (vt eespool); raseduse lõpus emal ja vastsündinul:  veritsusaja võimalikku pikenemist, st avaldada trombotsüütide agregatsiooni vastast toimet, mis võib esineda isegi väga väikeste annuste manustamisel;  emaka kontraktsioonide pärssimist, mille tagajärjel sünnitustegevus hilineb või pikeneb. Seetõttu on Dynastat raseduse kolmandal trimestril vastunäidustatud (vt lõigud4.3 ja 5.3). Imetamine Parekoksiibi ühekordse annuse manustamine imetavatele naistele pärast keisrilõiget põhjustas suhteliselt väikese koguse parekoksiibi ja selle aktiivse metaboliidi valdekoksiibi imendumise rinnapiima, mis andis vastsündinule suhteliselt väikese annuse (ligikaudu 1% kaaluga kohandatud ema annusest). Dynastati ei tohi manustada imetavatele naistele (vt lõik4.3).

Fertiilsus Dynastati nagu ka teisi tsüklooksügenaas/prostaglandiini sünteesi inhibiitoreid pärssivaid ravimeid ei soovitata kasutada naistel, kes soovivad rasestuda (vt lõigud4.3, 5.1 ja 5.3).

Toimemehhanismi alusel võib MSPVA-de kasutamine edasi lükata või ära hoida munasarjas folliikulite lõhkemist, mida mõnedel naistel on seostatud pöörduva viljatusega. Naistel, kellel on raskusi rasestumisega või keda uuritakse viljatuse osas, tuleb kaaluda MSPVA-de, sealhulgas Dynastati, kasutamisest loobumist.

4.7 Toime reaktsioonikiirusele

Patsiendid, kellel Dynastati kasutamise järgselt tekib pearinglus, vertiigo või unisus, peavad vältima autojuhtimist või masinate kasutamist.

4.8 Kõrvaltoimed

Ohutusprofiili kokkuvõte Dynastati kõige sagedasem kõrvaltoime on iiveldus. Kõige tõsisemad kõrvaltoimed esinevad aeg-ajalt või harva ja need on kardiovaskulaarsed toimed, nagu müokardiinfarkt ja raske hüpotensioon, aga ka ülitundlikkusnähud, nagu anafülaksia, angioödeem ja tõsised nahareaktsioonid. Pärgarterite šunteerimise järgselt on Dynastati saavatel patsientidel suurem risk järgnevate kõrvaltoimete tekkeks: kardiovaskulaarsed/trombemboolilised tüsistused (sealhulgas müokardiinfarkt, insult/mööduv ajuisheemia (TIA), kopsuemboolia ja süvaveenide tromboos, vt lõigud4.3 ja 5.1), sügavad kirurgilised infektsioonid ja sternaalse haava paranemise komplikatsioonid.

Kõrvaltoimete loetelu tabelina Järgmistest kõrvaltoimetest teatati patsientidel, kes said parekoksiibi (N=5402) 28platseebo- kontrollitud uuringus. Ravimi turuletulekujärgselt teavitatud kõrvaltoimed on ära toodud esinemissageduse kategooria all „Teadmata“, sest nende esinemissagedust ei ole võimalik hinnata olemasolevate andmete alusel. Igas esinemissageduse rühmas on kõrvaltoimed nimetatud MedDRA terminoloogia järgi ja ära toodud raskusastme vähenemise järjekorras. Kõrvaltoimete sagedus

Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Infektsioonid ja infestatsioonid Farüngiit, Ebanormaalne alveolaarne osteiit sternaalse haava (kuiv alveoliit) seroosne eksudatsioon,

Kõrvaltoimete sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Vere ja lümfisüsteemi häired Operatsiooni- Trombotsütopeenia järgne aneemia Immuunsüsteemi häired Ainevahetus-ja toitumishäired Hüpokaleemia Hüperglükeemia Psühhiaatrilised häired Agitatsioon, unetus Närvisüsteemi häired Hüpoesteesia, Tserebrovaskulaarsed peapööritus häired Kõrva ja labürindi kahjustused Kardiaalsed häired Vaskulaarsed häired Hüpertensioon, Hüpertensioon hüpotensioon (raskenemine), Respiratoorsed, rindkere ja mediastiinumi häired Respiratoorne Kopsuemboolia Hingeldus puudulikkus Gastrointestinaalsed häired Iiveldus Kõhuvalu, Gastroduodenaalsed Pankreatiit, oksendamine, haavandid, ösofagiit, suu kõhukinnisus, gastroösofageaalne turse (perioraalne düspepsia, refluks, suukuivus, turse) kõhupuhitus ebaharilik hääl Naha ja nahaaluskoe häired Sügelus, Ekhümoosid, lööve, Stevensi- hüperhidroos urtikaaria Johnsoni Lihaste, luustiku ja sidekoe kahjustused Seljavalu Artralgia Neeru-ja kuseteede häired Oliguuria Äge Neerupuudulikk

Kõrvaltoimete sagedus Väga sage Sage Aeg-ajalt Harv(1/10000 Teadmata (1/10) (1/100 kuni (1/1000 kuni <1/100) kuni <1/1000) Üldised häired ja manustamiskoha reaktsioonid Perifeerne turse Asteenia, valu Ülitundlikkusrea Laboratoorsed analüüsid Kreatiniini Kreatiinfosfokinaasi sisalduse tõus sisalduse suurenemine veres veres, Vigastus, mürgistus ja protseduuri tüsistused Valitud kõrvaltoimete kirjeldus Valdekoksiibi turuletulekujärgselt on teatatud epidermise toksilisest nekrolüüsist, seda ei saa välistada ka parekoksiibi puhul (vt lõik 4.4). Peale selle on MSPVA-de kasutamisel teavitatud veel järgmistest tõsistest kõrvaltoimetest, mida ei saa välistada ka Dynastati korral: bronhospasm ja hepatiit.

Võimalikest kõrvaltoimetest teatamine Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teatada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse kõigist võimalikest kõrvaltoimetest teatada riikliku teavitamissüsteemi (vt V lisa) kaudu.

4.9 Üleannustamine

Teatatud parekoksiibi üleannustamise juhtumeid on seostatud kõrvaltoimetega, mida on kirjeldatud ka parekoksiibi soovitatud annuste manustamise korral.

Ägeda üleannustamise korral tuleb rakendada sümptomaatilist ja toetavat ravi. Spetsiifilised antidoodid puuduvad. Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiibi ei saa eemaldada hemodialüüsi teel. Diurees või uriini alkaliseerimine ei pruugi aidata, sest valdekoksiib seondub ulatuslikult valkudega.

5. FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

5.1 Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: Mittesteroidsed põletiku- ja reumavastased ained, koksiibid, ATC-kood: M01AH04

Parekoksiib on valdekoksiibi eelravim. Valdekoksiib on selektiivne COX-2 inhibiitor. Tsüklooksügenaas vastutab prostaglandiinide tootmise eest. On identifitseeritud kaks isovormi: COX-1 ja COX-2. COX-2 on ensüümi isovorm, mis indutseeritakse pro-inflammatoorsete stiimulite poolt ja on vastutav prostanoidsete valu, põletiku ja palavikumediaatorite sünteesi eest. COX-2 on hõlmatud ka ovulatsioonis, implantatsioonis ja arterioosjuha sulgumises, neerufunktsiooni regulatsioonis ja kesknärvisüsteemi funktsioonides (palaviku induktsioon, valu pertseptsioon ja

kognitiivne funktsioon). Tal võib olla osa ka haavandite paranemises. COX-2 on leitud inimese maohaavandeid ümbritsevas koes, kuid tema seost haavandi paranemisega ei ole tõestatud.

Erinevus mõnede COX-1 inhibeerivate mittesteroidsete põletikuvastaste ainete ja COX-2 selektiivsete inhibiitorite vahel võib olla kliiniliselt oluline trombembooliliste reaktsioonidega patsientide jaoks. COX-2 selektiivsed inhibiitorid vähendavad süsteemse (ja seetõttu võib-olla ka endoteliaalse) prostatsükliini tekkimist ilma trombotsüütide tromboksaani mõjutamata. Nende leidude kliiniline tähtsusei ole tõestatud.

Parekoksiibi on kasutatud erinevatel suurtel ja väikestel operatsioonidel. Dynastati efektiivsus tehti kindlaks uuringutes, mis käsitlesid operatsioonivalu stomatoloogilises, günekoloogilises (hüsterektoomia korral), ortopeedilises (põlve ja puusa proteesimisel) ning koronaarkirurgias. Esmane tunnetatav valuvaigistav toime ilmnes 7...13 minuti jooksul, kliiniliselt oluline analgeesia ilmnes 23...39 minuti jooksul ja maksimaalne toime kahe tunni jooksul pärast Dynastati ühekordse annuse 40 mg intravenoosset või intramuskulaarset manustamist. 40mg annuse valuvaigistava toime ulatus oli võrreldav ketorolaki 60mg intramuskulaarse või ketorolaki 30mg intravenoosse annusega. Ühekordse annuse järgselt sõltus analgeesia kestus annusest ja kliinilisest valumudelist ning ulatus kuuest tunnist enam kui 12 tunnini.

Parekoksiibi kasutamine kauem kui kolm päeva Enamikus uuringutes manustati parekoksiibi kuni kolm päeva. Analüüsiti koondandmeid kolmest randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringust, kus uuringuplaanide järgi oli lubatud parekoksiibi kasutamine >3päeva. Koondanalüüsis, kus hinnati 676patsiendi andmeid, manustati 318patsiendile platseebot ja 358-le parekoksiibi. Parekoksiibiga ravitud patsientidest manustati parekoksiibi 317patsiendile kuni 4päeva, 32patsiendile kuni 5päeva ja ainult 8patsienti said ravi kuni 6päeva ja 1patsient 7päeva või kauem. Platseeboga ravitud patsientidest said platseebot 270patsienti kuni 4päeva, 43patsienti kuni 5päeva ja ainult 3patsienti kuni 6päeva ja 2patsienti 7päeva või kauem. Mõlema rühma demograafilised andmed olid sarnased. Ravi keskmine (standardhälve) kestus oli parekoksiibi korral 4,1(0,4)päeva ja platseebo korral 4,2 (0,5)päeva, parekoksiibi korral oli vahemik 4…7päeva japlatseebo korral 4…9päeva. Kõrvaltoimete esinemissagedus parekoksiibi 4…7päeva (mediaankestus 4päeva) saanud patsientide hulgas oli pärast 3.ravipäeva väike ja sarnane platseeboga.

Opioidide vajadust vähendav toime Platseebokontrolliga uuringus, milles osalesid ortopeedilised ja üldkirurgiliste operatsioonidega patsiendid (n=1050), manustati haigetele lisaks standardvaluravimitele (sealhulgas opioidid patsiendi kontrollitud analgeesias) Dynastati algannuses 40mg intravenoosselt, millele järgnes manustamine annuses 20mg kaks korda ööpäevas minimaalselt 72tunni vältel. Opioidide kasutamise vähenemine Dynastati saanud haigetel oli 2. ja 3. uuringupäeval vastavalt 7,2mg ja 2,8mg (vastavalt 37%-line ja 28%-line vähenemine). Lisaks opioidide kasutamise vähenemisele vähenesid oluliselt ka haigete kirjeldatud opioidide kasutamisest tingitud vaevused. Samuti täheldati aditiivset valuvaigistavat toimet võrreldes ainult opioidide kasutamisega. Täiendavad uuringud muudel kirurgilistel näidustustel andsid samasuguseid tulemusi. Puuduvad andmed selle kohta, et parekoksiibi kasutamisel koos opioididega oleks täheldatud vähem kõrvaltoimeid kui opioidide kasutamisel koos platseeboga.

Seedetrakti uuringud Lühiajalistes (7päeva) uuringutes oli endoskoopiliselt leitud mao-kaksteistsõrmiksoole haavandite või erosioonide esinemissagedus Dynastati saanud tervetel noorel ja eakatel (65aastat) uuritavatel (5...21%) küll kõrgem kui platseeborühmas (5...12%), kuid statistiliselt oluliselt madalam kui mittesteroidsete põletikuvastaste ainete kasutamisel täheldatud esinemissagedus (66...90%).

Pärgarteri šundilõikuse järgne ohutusuuring Lisaks rutiinsele kõrvaltoimetest teatamisele uuriti kahes platseeboga kontrollitud ohutusuuringus eelnevalt sõltumatu ekspertkomitee poolt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriaid. Nende uuringute käigus said patsiendid parekoksiibi vähemalt 3päeva ja seejärel viidi üle suukaudsele valdekoksiibravile kogukestusega 10…14päeva. Kõik patsiendid said raviajal standardset analgeesiat.

Patsiendid said enne randomiseerimist ja kahe pärgarteri šundilõikuse uuringu jooksul väikeses annuses atsetüülsalitsüülhapet.

Esimeses pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati topeltpimedas platseeboga kontrollitud uuringus patsiente, keda raviti i.v. parekoksiibiga annuses 40mg kaks korda päevas kolme päeva jooksul, seejärel valdekoksiibiga annuses 40mg kaks korda päevas (parekoksiibi-/valdekoksiibirühm) (n=311) või platseebo/platseeboga (n=151) 14päeva. Hinnati üheksat eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarsed trombemboolilised sündmused, perikardiit, südame paispuudulikkuse tekkimine või ägenemine, neerupuudulikkus/neerutalitluse häire, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused, suured seedetraktiga mitteseotud verejooksud, infektsioonid, mitteinfektsioossed kopsutüsistused ja surm). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste (müokardiinfarkt, isheemia, tserebrovaskulaarsed häired, süvaveenide tromboos ja kopsuemboolia) esinemissagedus oli oluliselt (p<0,05) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas võrreldes platseebo- /platseeboravi saanute rühmaga nii i.v. manustamise perioodil (vastavalt 2,2% ja 0,0%) kui ka kogu uuringu jooksul (vastavalt 4,8% ja 1,3%). Parekoksiib-/valdekoksiibravi puhul täheldati rohkem operatsioonihaava tüsistusi (eriti rinnakuhaava).

Teises pärgarteri šundilõikuse uuringus hinnati nelja eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriat (kardiovaskulaarne/trombembooliline, neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavand/verejooks, operatsioonihaava tüsistus). Patsiendid randomiseeriti 24tunni jooksul pärast pärgarteri šundilõikust järgmistesse ravirühmadesse: parekoksiib algannuses 40 mg i.v., seejärel vähemalt kolm päeva 20mg i.v. iga 12tunni tagant, seejärel ülejäänud 10ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20mg iga 12tunni tagant) (n=544); platseebot i.v., seejärel valdekoksiibi p.o. (n=544), või platseebot i.v., seejärel platseebot p.o. (n=548). Kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus oli oluliselt (p=0,033) suurem parekoksiib-/valdekoksiibravi saanute rühmas (2,0%) võrreldes platseebo-/platseeboravi saanute rühmaga (0,5%). Platseebo-/valdekoksiibraviga kaasnes samuti suurem kardiovaskulaarsete/trombembooliliste sündmuste esinemissagedus võrreldes platseeboraviga, kuid see erinevus ei olnud statistiliselt oluline. Kolm kuuest kardiovaskulaarsest/trombemboolilisest sündmusest platseebo-/valdekoksiibravi rühmas esines platseeboravi ajal, need patsiendid ei saanud valdekoksiibi. Eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategooriad, mille esinemissagedus oli suurim kõigis kolmes ravirühmas, hõlmasid operatsioonihaava tüsistusi, sealhulgas süvainfektsioone operatsioonikohal ja rinnakuhaava paranemist.

Aktiivse ravi ja platseeboravi vahel ei olnud erinevusi üheski eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias (neerutalitluse häire/neerupuudulikkus, seedetrakti ülaosa haavandi tüsistused või operatsioonihaava tüsistused). Üldkirurgia ohutusuuring Ulatuslikus (n=1050) suures ortopeedilises/üldkirurgilises uuringus said patsiendid parekoksiibi i.v. algannuses 40mg, seejärel 20mg i.v. iga 12tunni tagant vähemalt kolm päeva, seejärel ülejäänud 10ravipäeva valdekoksiibi p.o. (20mg iga 12tunni tagant) (n=525); või said platseebot i.v. ja seejärel platseebot p.o. (n=525). Nendel operatsiooni läbi teinud patsientidel ei olnud parekoksiib- /valdekoksiibravi võrdluses platseeboraviga olulisi erinevusi üldises kõrvaltoimete profiilis, sealhulgas eelnevalt teise pärgarteri šundilõikuse uuringu juures mainitud neljas eelnevalt kindlaks määratud kõrvaltoimete kategoorias.

Trombotsüütide uuringud Väikeste korduvate annuste uuringute seerias tervetel noortel ja eakatel uuritavatel ei avaldanud 20mg ja 40mg Dynastati kakskorda ööpäevas mingit toimet trombotsüütide agregatsioonile või veritsusele võrreldes platseeboga. Noortel uuritavatel ei avaldanud Dynastat 40mg kaks korda ööpäevas kliiniliselt olulist toimet atsetüülsalitsüülhappe vahendusel toimuvale trombotsüütide funktsiooni pärssimisele (vt lõik4.5).

5.2 Farmakokineetilised omadused

Intravenoosse või intramuskulaarse süste järgselt muundub parekoksiib maksas toimuva ensümaatilise hüdrolüüsi tagajärjel kiiresti farmakoloogiliselt aktiivseks aineks valdekoksiibiks.

Imendumine Ekspositsioon valdekoksiibile Dynastati ühekordse annuse järgselt mõõdetuna nii plasmakontsentratsiooni vs.kontsentratsioonikõvera aluse pindalana (AUC) kui maksimaalse kontsentratsioonina (C ) on kliiniliste annuste vahemikus umbes lineaarne. Manustamisel kaks korda ööpäevas on AUC ja C lineaarsed kuni annusteni 50mg intravenoosselt ja 20mg intramuskulaarselt. Valdekoksiibi püsikontsentratsioon plasmas saavutati nelja päeva jooksul manustamisel kaks korda päevas. 20mg parekoksiibi ühekordsete intravenoossete ja intramuskulaarsete annuste kasutamisel saavutatakse valdekoksiibi C vastavalt umbes 30minutiga ja umbes 1 tunniga. Hinnatuna AUC ja C põhjal oli ekspositsioon valdekoksiibile intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral max sarnane. Ekspositsioon parekoksiibile oli sarnane intravenoosse ja intramuskulaarse manustamise korral hinnatuna AUC põhjal. Parekoksiibi keskmine C intramuskulaarse annustamise järgselt oli madalam kui intravenoosse boolussüsti järgselt, mis on tõenäoliselt tingitud aeglasemast ekstravaskulaarsest imendumisest intramuskulaarsel manustamisel. Seda vähenemist ei peetud kliiniliselt oluliseks, sest valdekoksiibi C on võrreldav parekoksiibiga intravenoossel ja intramuskulaarsel manustamisel. Jaotumine Valdekoksiibi jaotusmaht intravenoosse manustamise järgselt on umbes 55liitrit. Seondumine plasmavalkudega on umbes 98% kontsentratsioonivahemikus, mis saavutatakse kõrgeima soovitatava annusega 80mg/ööpäevas. Valdekoksiib, kuid mitte parekoksiib, tungib ulatuslikult erütrotsüütidesse. Biotransformatsioon Parekoksiib muundub in vivokiiresti ja peaaegu täielikult valdekoksiibiks ja propioonhappeks, kusjuures plasma poolväärtusaeg on umbes 22minutit. Valdekoksiibi eritumine toimub ulatusliku maksametabolismi kaudu, milles osalevad mitmed mehhanismid, sealhulgas tsütokroom P450(CYP)3A4 ja CYP2C9 isoensüümid ning sulfoonkomponendi glükuronidatsioon (umbes 20%). Inimese plasmas on kindlaks tehtud valdekoksiibi hüdroksüleeritud metaboliit (CYP tee kaudu), mis toimib COX-2 inhibiitorina. Ta moodustab umbes 10% valdekoksiibi kontsentratsioonist. Selle metaboliidi madala kontsentratsiooni tõttu ei ole põhjust eeldada, etta avaldab olulist kliinilist toimet pärast parekoksiibi raviannuste manustamist. Eritumine Valdekoksiib eritub maksa metabolismi kaudu. Alla 5% valdekoksiibist leiti muutumatul kujul uriinist. Parekoksiibi muutumatul kujul uriinist ei leitud ja väljaheites leiti ainult jälgi. Umbes 70% annusest eritub uriiniga inaktiivsete metaboliitidena. Valdekoksiibi plasma kliirens (CL ) on umbes 6l/tunnis. Parekoksiibi intravenoosse või intramuskulaarse annuse manustamise järgselt on valdekoksiibi eritumise poolväärtusaeg (t ) umbes 8tundi. Eakad Farmakokineetilistes ja ravi käsitlevates uuringutes on Dynastati manustatud 335eakale patsiendile (vanuses 65...96aastat). Tervetel eakatel patsientidel oli valdekoksiibi suukaudne kliirens vähenenud, mille tulemuseks oli valdekoksiibi plasmaekspositsiooni suurenemine umbes 40% võrra võrreldes tervete noorte uuritavatega. Pärast korrigeerimist kehakaalu järgi oli valdekoksiibi püsiekspositsioon plasmas 16% kõrgem eakatel naistel võrreldes eakate meestega (vt lõik4.2). Neerukahjustus Erineva raskusastmega neerukahjustusega patsientidel, kellele manustati 20mg Dynastati intravenoosselt, kadus parekoksiib plasmast kiiresti. Et valdekoksiibi eritumine neerude kaudu ei ole tema jaotumise seisukohast oluline, ei täheldatud muutusi valdekoksiibi kliirensis isegi raske neerukahjustusega ega dialüüsitavatel patsientidel (vt lõik4.2).

Maksakahjustus Mõõdukas maksakahjustus ei põhjustanud parekoksiibi valdekoksiibiks muundumise kiiruse või ulatuse vähenemist. Mõõdukamaksakahjustusega patsientidel (7...9 Childi-Pugh skaala järgi) tuleks ravi alustada poole soovitatud Dynastati annusega ja maksimaalset ööpäevast annust tuleks alandada kuni 40mg, sest valdekoksiibi ekspositsioon oli taolistel patsientidel enam kui kahekordne (130%). Raske maksakahjustusega patsiente ei ole uuritud ja seega ei soovitata Dynastati raske maksakahjustusega patsientidel kasutada (vt lõigud4.2 ja 4.3).

5.3 Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse või korduvtoksilisuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele parekoksiibi kahekordse maksimaalse ekspositsiooni kasutamisel. Siiski, kroonilise toksilisuse uuringutes koertel ja rottidel oli süsteemne ekspositsioon valdekoksiibile (parekoksiibi aktiivne metaboliit) umbes 80% sellest süsteemsest ekspositsioonist, mis esineb eakatel inimestel maksimaalse soovitatava raviannuse 80mg ööpäevas kasutamisel. Suuremad annused olid seotud nahainfektsioonide süvenemise ja viibinud paranemisega ja see toime on tõenäoliselt seotud COX-2 pärssimisega.

Küülikutel tehtud reproduktsioonitoksilisuse uuringutes esinesid annustes, mis ei põhjustanud kahjulikke toimeid emale, implantatsioonijärgsed abordid, resorptsioonid ja loote kaalu peetus. Rottidel ei ilmnenud parekoksiibi toimet isaste või emaste loomade fertiilsusele.

Parekoksiibi toimet raseduse hilises järgus või pre-ja postnataalses perioodis ei ole uuritud.

Kui parekoksiibi manustati ühekordses annuses intravenoosselt imetavatele rottidele, oli parekoksiibi, valdekoksiibi ja ühe valdekoksiibi aktiivse metaboliidi kontsentratsioon piimas sarnane ema plasmakontsentratsioonile.

Parekoksiibi kantserogeensust ei ole uuritud.

6. FARMATSEUTILISED ANDMED

6.1 Abiainete loetelu

Pulber Dinaatriumvesinikfosfaat Fosforhape ja/või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Lahusti Naatriumkloriid Vesinikkloriidhape või naatriumhüdroksiid (pH reguleerimiseks). Süstevesi.

6.2 Sobimatus

Seda ravimpreparaati ei tohi segada teiste ravimitega, välja arvatud nendega, mison loetletud lõigus6.6.

Dynastati ja opioide ei tohi manustada koos samas süstlas.

Süstelahuste Ringer-laktaat või glükoos 50mg/ml (5%) Ringer-laktaadis kasutamine manustamiskõlblikuks muutmiseks põhjustab parekoksiibi sadenemise ja ei oleseetõttu soovitatav.

Süstevee kasutamine ei olesoovitatav, sest saadav lahus ei ole isotooniline.

Pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuks muutmist Dynastati ei tohisüstida venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse teisi ravimeid. Venoosne infusioonisüsteem tuleb enne ja pärast Dynastati manustamist läbi loputada sobiva lahusega (vt lõik6.6).

Manustamiskõlblikuks muudetud ravimpreparaadi süstimine venoossesse infusioonisüsteemi, mille kaudu manustatakse glükoosi 50mg/ml (5%) Ringer-laktaadi süstelahuses või teisi intravenoosseid vedelikke (mida ei ole mainitud lõigus6.6), ei ole soovitatav, sest tulemuseks võib olla sadenemine.

6.3 Kõlblikkusaeg

Manustamiskõlblikuks muutmata ravimi kõlblikkusaeg on 3aastat.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahuse,mida ei tohi külmutada ega sügavkülmutada, keemilist ja füüsikalist kasutusstabiilsust on näidatud 24tunni jooksul temperatuuril 25C. Manustamiskõlblikuks muudetud ravimi maksimaalne kõlblikkusaeg on 24tundi. Kuid võttes arvesse mikroobse infektsiooni riski olulisust süstitavate ravimite kasutamisel, tuleb manustamiskõlblikuks muudetud lahus kohe ära kasutada, välja arvatud juhul, kui manustamiskõlblikuks muutmineon toimunud kontrollitud ja valideeritud aseptilistes tingimustes. Kui nimetatud nõuded ei ole täidetud, siis vastutab ravimi säilitamise ajavahemiku pikkuse eest pärast manustamiskõlblikuks muutmist ja enne manustamist ravimi kasutaja. See aeg ei tohi temperatuuril 25°C olla pikem kui 12tundi.

6.4 Säilitamise eritingimused

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist säilitamisel eritingimusi.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi manustamiskõlblikuksmuutmist vt lõik6.3.

6.5 Pakendi iseloomustus ja sisu

Parekoksiibnaatriumi viaalid I tüüpi värvitud klaasviaalid (5ml), millel on butüülkummist kork, mis on suletud alumiiniumist kaitserõnga ja purpurpunase polüpropüleenist äramurtava kaanega.

Lahusti ampullid 2ml ampull: värvitu läbipaistev klaas, I tüüp.

Dynastat on pakitud steriilsetesse ühekordseks kasutamiseks ette nähtud viaalidesse koos 2ml ampulliga, mis mahutab 2ml naatriumkloriidi lahust 9mg/ml (0,9%) (eri pakendite suuruste ja koostise kohta vt allpool). Pakendite suurused 1 +1 pakend: sisaldab 1viaali pulbriga ja 1ampulli lahustiga. 3 +3 pakend: sisaldab 3viaali pulbriga ja 3ampulli lahustiga. 5 +5 pakend: sisaldab 5viaali pulbriga ja 5ampulli lahustiga.

Kõik pakendi suurused ei pruugi olla müügil.

6.6 Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitlemiseks

Dynastati valmislahus tuleb enne kasutamist muuta manustamiskõlblikuks. Dynastat ei sisalda säilitusaineid. Lahuse valmistamine peab toimuma aseptilistes tingimustes.

Lahustid ravimi manustamiskõlblikuks muutmiseks Dynastat 40mg tuleb muuta manustamiskõlblikuks 2ml naatriumkloriidi lahusega 9mg/ml (0,9%).

Muudest lahustitest sobivadravimimanustamiskõlblikuks muutmiseksainult:

 glükoosi 50mg/ml (5%) infusioonilahus  naatriumkloriidi 4,5mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus Ravimi manustamiskõlblikuks muutmine Lüofiliseeritud parekoksiibi (parekoksiibina) manustamiskõlblikuks muutmisel tuleb kasutada aseptilist tehnikat. Eemaldage purpurpunane flip-off-kork (eemaldatav) ja sellega paljastub 40mg parekoksiibi viaali kummikorgi keskmine osa. Tõmmake steriilse nõela abil steriilsesse süstlasse 2ml sobivat lahustit ja viige lahusti 40mg viaali, torgates nõela läbi kummikorgi keskmise osa. Lahustage pulber täielikult õrna pöörava liigutuse abil ja kontrollige manustamiskõlblikuks muudetud lahust enne kasutamist. Ühekordseks manustamiseks tuleb kasutada kogu viaali sisu.

Pärast Dynastati manustamiskõlblikuks muutmist peab lahusolema selge ja enne manustamist tuleb kontrollida, et ei esineks sadet ega värvimuutusi. 24tunni jooksul pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist tuleb Dynastat manustada (vt lõik6.3) või hävitada.

Manustamiskõlblikuks muudetud lahus on isotooniline.

Lahuse sobivus veeniinfusioonisüsteemi Pärast ravimi manustamiskõlblikuks muutmist sobivate lahustite abil tohib Dynastati süstida ainult intravenoosselt või intramuskulaarselt või veeniinfusioonisüsteemidesse, mille kaudu kantakse üle järgmisi lahuseid:

 naatriumkloriidi 9mg/ml (0,9%) süste-või infusioonilahus;  glükoosi 50mg/ml (5%) infusioonilahus;  naatriumkloriidi 4,5mg/ml (0,45%) ja glükoosi 50mg/ml (5%) süste-või infusioonilahus; või  Ringer-laktaadi süstelahus.

Ainult ühekordseks kasutamiseks. Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele.

7. MÜÜGILOA HOIDJA

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine 17 1050 Brüssel Belgia

8. MÜÜGILOA NUMBRID

EU/1/02/209/006-008

9. ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 22. märts 2002 Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 24. jaanuar 2012

10. TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

Täpne teave selle ravimpreparaadi kohta on Euroopa Ravimiameti kodulehel: https://www.ema.europa.eu.

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISE EEST VASTUTAV TOOTJA

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSED JA PIIRANGUD

A. RAVIMIPARTII KASUTAMISEKS VABASTAMISEEEST VASTUTAV TOOTJA

Ravimipartii kasutamiseks vabastamise eest vastutava tootja nimi ja aadress

Pfizer Manufacturing Belgium NV Rijksweg12 2870Puurs-Sint-Amands Belgia

B. HANKE-JA KASUTUSTINGIMUSED VÕI PIIRANGUD

Retseptiravim.

C. MÜÜGILOA MUUD TINGIMUSED JA NÕUDED

• Perioodilised ohutusaruanded

Nõuded asjaomase ravimi perioodiliste ohutusaruannete esitamiseks on sätestatud direktiivi2001/83/EÜ artikli107c punkti7 kohaselt liidu kontrollpäevade loetelus (EURD loetelu) ja iga hilisem uuendus avaldatakse Euroopa ravimite veebiportaalis.

D. RAVIMPREPARAADI OHUTU JA EFEKTIIVSE KASUTAMISE TINGIMUSEDJA PIIRANGUD

• Riskijuhtimiskava

Müügiloa hoidja peab nõutavad ravimiohutuse toimingud ja sekkumismeetmed läbi viima vastavalt müügiloa taotluse moodulis1.8.2 esitatud kokkulepitud riskijuhtimiskavale ja mis tahes järgmistele ajakohastatud riskijuhtimiskavadele.

Ajakohastatud riskijuhtimiskava tuleb esitada:

• Euroopa Ravimiameti nõudel;
• kui muudetakse riskijuhtimissüsteemi, eriti kui saadakse uut teavet, mis võib oluliselt mõjutada riski/kasu suhet, või kui saavutatakse oluline (ravimiohutuse või riski minimeerimise) eesmärk.

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND: 40mg viaal

TEKST KARBIL –EU/1/02/209/005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber parekoksiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mgparekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 2ml lahustiga on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. Seega sisaldab 2mlmanustamiskõlblikuks muudetud lahust 40mg parekoksiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka dinaatriumvesinikfosfaati; fosforhapet ja naatriumhüdroksiidi.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

10viaali

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni Manustamiskõlblikuks muudetud lahustuleb kohe ära kasutada (kuni 24tunni jooksul, kui see on valmistatud aseptilistes tingimustes) ja seda ei tohi hoida külmkapis ega sügavkülmutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist säilitamisel eritingimusi. Täpsemad andmed säilitamise kohta on toodud pakendi infolehel.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/005

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dynastat 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL: 40mg

TEKST VIAALI SILDIL –EU/1/02/209/005

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Dynastat 40mg süstepulber parekoksiib Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND: 40mgsüstelahuse pulber ja lahusti

TEKST KARBIL –EU/1/02/209/006

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber ja lahusti parekoksiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mg parekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 2ml lahustiga on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. Seega sisaldab 2ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust 40mg parekoksiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka dinaatriumvesinikfosfaati; fosforhapet ja naatriumhüdroksiidi.

2 ml lahusti ampull sisaldab naatriumkloriidi, vesinikkloriidhapet, naatriumhüdroksiidi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

1viaal ja 1ampull lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada (kuni 24tunni jooksul, kui see on valmistatud aseptilistes tingimustes) ja seda ei tohi hoida külmkapis ega sügavkülmutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist säilitamisel eritingimusi.Täpsemad andmed säilitamise kohta on toodud pakendi infolehel.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/006

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dynastat 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND: 40mgsüstelahuse pulber ja lahusti

TEKST KARBIL –EU/1/02/209/007

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber ja lahusti parekoksiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mg parekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 2ml lahustiga on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. Seega sisaldab 2ml manustamiskõlblikuks muudetud lahust 40mg parekoksiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka dinaatriumvesinikfosfaati; fosforhapet ja naatriumhüdroksiidi.

2ml lahusti ampull sisaldab naatriumkloriidi, vesinikkloriidhapet, naatriumhüdroksiidi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

3viaali ja 3ampulli lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMITTULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni: Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada (kuni 24tunni jooksul, kui see on valmistatud aseptilistes tingimustes) ja seda ei tohi hoida külmkapis ega sügavkülmutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks säilitamisel eritingimusi.Täpsemad andmed säilitamise kohtaon toodud pakendi infolehel.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/007

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dynastat 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

VÄLISPAKENDIL JA SISEPAKENDIL PEAVAD OLEMA JÄRGMISED ANDMED VÄLISPAKEND: 40mgsüstelahuse pulber ja lahusti

TEKST KARBIL –EU/1/02/209/008

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Dynastat 40mg süstelahuse pulber ja lahusti parekoksiib

2. TOIMEAINE(TE) SISALDUS

Üks viaal sisaldab 40mg parekoksiibi (42,36mg parekoksiibnaatriumina). Pärast manustamiskõlblikuks muutmist 2ml lahustiga on parekoksiibi kontsentratsioon 20mg/ml. Seega sisaldab 2mlmanustamiskõlblikuks muudetud lahust 40mg parekoksiibi.

3. ABIAINED

Sisaldab ka dinaatriumvesinikfosfaati; fosforhapet ja naatriumhüdroksiidi.

2mllahusti ampull sisaldab naatriumkloriidi, vesinikkloriidhapet, naatriumhüdroksiidi ja süstevett.

4. RAVIMVORM JA PAKENDI SUURUS

Süstelahuse pulber

5viaali ja 5ampulli lahustiga

5. MANUSTAMISVIIS JA –TEE(D)

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte. Ainult ühekordseks kasutamiseks. Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks.

6. ERIHOIATUS, ET RAVIMIT TULEB HOIDA LASTE EEST VARJATUD JA

KÄTTESAAMATUS KOHAS

Hoida laste eest varjatud ja kättesaamatus kohas.

7. TEISED ERIHOIATUSED (VAJADUSEL)

8. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni Manustamiskõlblikuks muudetud lahus tuleb kohe ära kasutada (kuni 24tunni jooksul, kui see on valmistatud aseptilistes tingimustes) ja seda ei tohi hoida külmkapis ega sügavkülmutada.

9. SÄILITAMISE ERITINGIMUSED

See ravimpreparaat ei vaja enne manustamiskõlblikuks muutmist säilitamisel eritingimusi.Täpsemad andmed säilitamise kohta on toodud pakendi infolehel.

10. ERINÕUDED KASUTAMATA JÄÄNUD RAVIMPREPARAADI VÕI SELLEST

TEKKINUD JÄÄTMEMATERJALI HÄVITAMISEKS, VASTAVALT VAJADUSELE

11. MÜÜGILOA HOIDJA NIMI JA AADRESS

Pfizer Europe MA EEIG Boulevard de la Plaine17 1050Brüssel Belgia

12. MÜÜGILOA NUMBER

EU/1/02/209/008

13. PARTII NUMBER

Partii nr

14. RAVIMI VÄLJASTAMISTINGIMUSED

15. KASUTUSJUHEND

16. TEAVE BRAILLE’ KIRJAS (PUNKTKIRJAS)

Dynastat 40mg

17. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –2D-vöötkood

Lisatud on 2D-vöötkood, mis sisaldab ainulaadset identifikaatorit.

18. AINULAADNE IDENTIFIKAATOR –INIMLOETAVAD ANDMED

PC SN NN

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL VIAAL: 40mg

TEKST VIAALI SILDIL –EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 and EU/1/02/209/008

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Dynastat 40mg süstepulber parekoksiib Intravenoosseks või intramuskulaarseks kasutamiseks

2. MANUSTAMISVIIS

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU

MINIMAALSED NÕUDED, MIS PEAVAD OLEMA VÄIKESEL VAHETUL SISEPAKENDIL LAHUSTI AMPULL: 2ml

TEKST AMPULLI SILDIL –EU/1/02/209/006, EU/1/02/209/007 ja EU/1/02/209/008

1. RAVIMPREPARAADI NIMETUS JA MANUSTAMISTEE(D)

Naatriumkloriidi lahus 9mg/ml (0,9%)

2. MANUSTAMISVIIS

Lahusti Dynastat 40mg lahustamiseks

Enne ravimi kasutamist lugege pakendi infolehte.

3. KÕLBLIKKUSAEG

Kõlblik kuni

4. PARTII NUMBER

Partii nr

5. PAKENDI SISU KAALU, MAHU VÕI ÜHIKUTE JÄRGI

6. MUU