Duodopa - intestinaalgeel (20mg +5mg 1ml) - Ravimi omaduste kokkuvõte

RAVIMI OMADUSTE KOKKUVÕTE

RAVIMPREPARAADI NIMETUS

Duodopa, 20 mg/ml + 5 mg/ml, intestinaalgeel

KVALITATIIVNE JA KVANTITATIIVNE KOOSTIS

1 ml geeli sisaldab 20 mg levodopat ja 5 mg karbidopa monohüdraati.

100 ml geeli sisaldab 2000 mg levodopat ja 500 mg karbidopa monohüdraati.

INN. Levodopum, Carbidopum

Abiainete täielik loetelu vt lõik 6.1.

RAVIMVORM

Intestinaalgeel

Valkjas kuni kergelt kollakas geel.

KLIINILISED ANDMED

Näidustused

Levodopale reageeriva kaugelearenenud parkinsonismi ravi, kui kaasneb tugev motoorne ebastabiilsus ja hüperkineesia või düskineesia ning kui olemasolevate parkinsonismivastaste ravimite kombinatsioonidega ei ole saavutatud piisavat tulemust.

Annustamine ja manustamisviis

Duodopa on soolesiseseks püsivaks manustamiseks mõeldud geel. Pikaaegseks manustamiseks kasutakse geeli manustamist portatiivse pumbaga. Ravim manustatakse läbi välimise transabdominaalse püsisondi otse kaksteistsõrmiksoolde või jejunumi ülaossa perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi kaudu paigaldatud sisemise intestinaalse sondi vahendusel. Alternatiivina võib kaaluda radioloogilist gastrojejunostoomi rajamist kui perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi rajamine ei ole mingil põhjusel võimalik. Transabdominaalse värati rajamine ja annuse tiitrimine peab toimuma neuroloogia osakonnas.

Enne püsiva perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi koos jejunaalsondiga (PEG-J) paigaldamist tuleb kaaluda ravi ajutise nasoduodenaal-/nasojejunaalsondi abil, et selgitada välja, kas patsiendi ravivastus on positiivne sellele ravimeetodile. Kui arst leiab, et selline hindamine ei ole vajalik, võib nasojejunaalse testfaasi vahele jätta ning alustada ravi PEG-J paigaldamisega. Annus tuleb kohandada igale patsiendile eraldi optimaalse kliinilise vastuseni, mis tähendab viia maksimumini päevase funktsionaalse ON-aja kestvus ja viia miinimumini OFF-episoodide (bradükineesia) arv ja kestus ning ON-aeg koos töövõimetuks tegeva düskineesiaga.

Vt soovitusi lõigus Annused allpool.

1. Duodopa’t tuleb manustada alguses monoteraapiana. Vajadusel võib samaaegselt võtta teisi parkinsonismivastaseid ravimeid. Duodopa manustamiseks tohib kasutada ainult CADD-Legacy® 1400 pumpa (CE 0473). Portatiivse pumba kasutamise käsiraamat antakse pumbaga kaasa.

Ravi Duodopa’ga, kasutades püsisondi, võib lõpetada igal ajal, eemaldades sondi ja lastes haaval paraneda. Seejärel tuleb ravi jätkata suukaudsete levodopat/karbidopat sisaldavate ravimitega.

Annused:

Duodopa ööpäevane koguannus koosneb kolmest individuaalselt kohandatud annusest: hommikune boolusannus, pidev säilitusannus ja ekstra boolusannus, mis manustatakse ligikaudu 16 tunni jooksul. Kui on meditsiiniliselt õigustatud, võib Duodopa’t lisaks päevasele annusele manustada ka öösel.

Ravimikassetid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Neid ei tohi kasutada kauem kui 16 tunni jooksul, isegi juhul kui osa ravimist on veel alles. Avatud kassetti ei tohi uuesti kasutada.

Säilitusaja lõpuks võib geel muutuda veidi kollakaks. See ei mõjuta ravimi kontsentratsiooni ega ravi.

Hommikune annus: Hommikune boolusannus manustatakse pumba abil, et saavutada kiiresti ravimi terapeutiline annus (10…30 minutiga). Annus peab põhinema patsiendi eelmise hommiku levodopa + sondi täitmise mahu annusele. Tavaline hommikune koguannus on 5…10 ml, mis vastab

100…200 mg levodopale. Hommikune koguannus ei tohi ületada 15 ml (300 mg levodopat).

Pidev säilitusannus: Säilitusannust tiitritakse astmeliselt 2 mg/tunnis (0,1 ml/tunnis). Annus arvutatakse lähtuvalt patsiendi levodopa eelnevale ööpäevasele annusele. Kui täiendavad ravimid jäetakse ära, tuleb Duodopa annust täpsustada. Pidev säilitusannus tiitritakse individuaalselt. See peab jääma vahemikku 1…10 ml/tunnis (20…200 mg levodopat/tunnis) ja tavaliselt on see 2…6 ml/tunnis (40…120 mg levodopat /tunnis). Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 200 ml (vt lõik 4.4). Erandjuhtudel on vaja kasutada suuremaid annuseid.

Näited:

Levodopa ööpäevane annus Duodopa’na: 1640 mg/ööpäevas.

Hommikune boolusannus: 140 mg = 7 ml (välja arvatud intestinaalse sondi täitmismaht). Pidev säilitusannus: 1500 mg/ööpäevas.

1500 mg/ööpäevas: 20 mg/ml = 75 ml Duodopa’t ööpäevas.

Manustamiseks arvestatakse 16-tunnist perioodi: 75 ml/16 tundi = 4,7 ml/tunnis.

Ekstra boolusannused: Manustatakse vastavalt vajadusele, kui patsient muutub päeva jooksul hüperkineetiliseks. Lisaannus tuleb määrata individuaalselt, tavaliselt on see 0,5…2,0 ml. Erandjuhtudel on vaja kasutada suuremaid annuseid. Kui ekstra boolusannus ületab 5 ml päevas, tuleb säilitusannust suurendada.

Pärast algannuse paikapanemist tehakse hommikuse boolusannuse, säilitusannuse ja ekstra boolusannuse lõplik täpsustamine paari nädala pärast.

Ravi monitoorimine: Ravivastuse järsk halvenemine koos taastuva motoorse ebastabiilsusega viitab kahtlusele, et sondi distaalne osa on nihkunud kaksteistsõrmikust/tühisoolest makku. Sondi asukohta tuleb määrata röntgeniga ja sondi ots tuleb kaksteistsõrmikusse/tühisoolde tagasi paigutada.

Patsientide erirühmad

Lapsed

Duodopa kasutamine laste vanuserühmas levodoparavile alluva kaugelearenenud raskekujuliste motoorikahäirete ja hüper/düskineesiatega Parkinsoni tõve näidustusel ei ole asjakohane.

Eakad

Levodopa/karbidopa kasutamisest eakatel on märkimisväärne kogemus. Kõigile patsientidele, ka eakatele määratakse annus individuaalselt tiitrimise teel.

Neeru/maksakahjustus

Maksa- või neerukahjustusega patsientidel ei ole karbidopa ja levodopa farmakokineetilisi uuringuid läbi viidud. Duodopa annustamine on individuaalne, annus tiitritakse optimaalse ravivastuseni (mis vastab individuaalselt optimaalsetele levodopa ja karbidopa plasmaekspositsioonidele); neeru- või

maksakahjustuse võimaliku mõjuga levodopa ja karbidopa ekspositsioonile arvestatakse seega kaudselt läbi annuse tiitrimisprotsessi. Annuse tiitrimisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on raske neeru- või maksakahjustus (vt lõik 4.4).

Ravi katkestamine

Patsiente tuleb väga hoolikalt jälgida, kui ravi ajal Duodopa’ga on vaja annuseid järsult vähendada või osutub vajalikuks ravi katkestamine, eriti kui patsient saab ka antipsühhootikume (vt lõik 4.4).

Kahtlustatava või diagnoositud dementsuse korral alanenud teadvuselävega, peab sondi kontrollima meditsiiniline personal või hooldaja.

Kui kassetti hakatakse kasutama, tuleb see antud juhendi järgi ühendada portatiivse pumbaga ja kogu süsteem ühendada ravimi manustamiseks nasoduodenaalsondi või duodenaal-/jejunaalsondiga, vastavalt juhistele.

Vastunäidustused

Duodopa on vastunäidustatud järgmistele patsientidele:

• ülitundlikkus toimeainete suhtes või lõigus 6.1 loetletud mis tahes abiaine suhtes
• suletudnurga glaukoom
• raske südamepuudulikkus
• raske südamearütmia
• äge insult
• mitteselektiivsed MAOinhibiitorid ja selektiivsed Atüüpi MAO inhibiitorid on Duodopa kasutamisel vastunäidustatud. Nende inhibiitorite kasutamine tuleb lõpetada vähemalt 2 nädalat enne ravi alustamist Duodopa’ga. Duodopa’t võib manustada samaaegselt koos tootja poolt soovitatavates annustes Btüüpi MAO suhtes selektiivse MAO inhibiitoriga (nt selegiliinvesinikkloriid) (vt lõik 4.5)
• seisundid, mille korral on adrenergilised ravimid vastunäidustatud, nt feokromotsütoom, hüpertüreoidism ja Cushing’i sündroom.

Kuna levodopa võib aktiveerida pahaloomulise melanoomi, ei tohi Duodopa’t kasutada patsientidel, kellel on kahtlaseid, selge diagnoosita nahamuutusi või anamneesis melanoom.

Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel

Mitmed allpool toodud hoiatused ja ettevaatusabinõud käivad üldiselt levodopa kohta ja sellega ka Duodopa kohta.

1. D2 retseptorite antagonistidega, tuleb läbi viia ettevaatusega ning patsiente tuleb eriti tähelepanelikult jälgida parkinsonismivastase toime kadumise või Parkinsoni tõve sümptomite süvenemise suhtes, vt lõik 4.5.

Koostoimed teiste ravimitega ja muud koostoimed

• Duodopa’t ei ole soovitatav kasutada ravimitest põhjustatud ekstrapüramidaalsete nähtude ravis.
• Duodopa manustamisel tuleb olla ettevaatlik, kui patsiendil on raske südameveresoonkonna või kopsuhaigus, bronhiaalastma, neerude, maksa või endokriinsüsteemi haigus, peptiline haavand või krambid.
• Ettevaatlik tuleb olla ravimi määramisel haigele, kellel on olnud müokardiinfarkt ning kellel esinevad südame rütmihäired. Sellistel haigetel tuleb ravimi alg ja säilitusannuse määramisel eriti hoolikalt jälgida südame funktsiooni.
• Kõiki Duodopa’ga ravitavaid patsiente tuleb hoolikalt jälgida psüühikamuutuste tekke, suitsiidikalduvusega depressiooni ja teiste tõsiste psüühikahäirete suhtes. Psühhoosinähtude korral anamneesis tuleb ravi läbi viia ettevaatusega.
• Samaaegset ravi dopamiini retseptoreid blokeerivate omadustega antipsühhootikumidega, eriti
• Kroonilise avatudnurga glaukoomiga haigeid võib Duodopa’ga ravida ettevaatlikult, kui on kindel, et silma siserõhk on hästi kontrollitav ja patsiendi silma siserõhu muutusi jälgitakse ravi ajal hoolikalt.
• Duodopa võib põhjustada ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb Duodopa’t manustada ettevaatusega patsientidele, kes juba kasutavad mingeid ravimeid, mis võivad tekitada ortostaatilist hüpotensiooni, vt lõik 4.5.
• Parkinsoni tõbe põdevatel patsientidel on levodopat seostatud unisuse ja äkiliste uneepisoodide esinemisega, mistõttu tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik (vt lõik 4.7).
• Parkinsonismivastase ravi järsul katkestamisel on tekkinud pahaloomulist neuroleptilist sündroomi meenutav seisund, sh lihasrigiidsus, kehatemperatuuri tõus, psüühikahäired (nt agiteeritus, segasus, kooma) ja kreatiinfosfokinaasi aktiivsuse suurenemine seerumis. Pahaloomulise neuroleptilise sündroomi tagajärjel on esinenud Parkinsoni tõve haigetel ka rabdomüolüüsi või raskeid düskineesiaid. Seetõttu tuleb patsiente väga hoolikalt jälgida, kui levodopa/karbidopa kombinatsiooni annuseid järsult vähendatakse või ravi katkestatakse, eriti kui patsient saab ka antipsühhootikume. Duodoparaviga seoses ei ole rabdomüolüüsi ega pahaloomulist neuroleptilist sündroomi täheldatud.
• Patsiente tuleb regulaarselt jälgida impulsi kontrolli häire arenemise suhtes. Patsiendid ja hooldajad peavad olema teadlikud, et dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste ravimitega, sealhulgas Duodopa’ga ravitud patsientidel võib esineda impulsi kontrolli häire käitumuslikke sümptomeid, sealhulgas patoloogilist hasartmängurlust, libiido tõusu ja hüperseksuaalsust, kompulsiivset rahakulutamist või ostmist, õgimishoogusid ja kompulsiivset söömist. Selliste sümptomite arenemisel on soovitatav ravi ümber hinnata.
• Epidemioloogilistes uuringutes on leitud, et Parkinsoni tõvega patsientidel on suurem risk melanoomi tekkeks kui üldpopulatsioonis. On ebaselge, kas täheldatud riski suurenemisel on seos Parkinsoni tõvega või muude teguritega, nt Parkinsoni tõve vastaste ravimite kasutamisega. Seetõttu on soovitav, et nii patsiendid kui nendega tegelevad inimesed kontrolliksid patsienti regulaarselt melanoomi tekke suhtes, kui raviks kasutatakse Duodopa’t ükskõik millisel näidustusel. Ideaalis võiks perioodilisi naha ülevaatusi teostada vastava kvalifikatsiooniga isik (nt dermatoloog).
• Üldanesteesia vajaduse korral võib Duodopa manustamist jätkata seni, kuni haige tohib suu kaudu tarvitada vedelikku ja ravimeid. Ravi ajutisel katkestamisel võib Duodopa tavalise ööpaevase annuse manustada niipea, kui haige on võimeline suu kaudu ravimit võtma.
• Duodopa annust võib olla vaja tiitrida allapoole, vältimaks levodopast tingitud düskineesiat.
• Pikaajalise ravi korral Duodopa’ga on soovitatav perioodiliselt kontrollida maksa, vereloome, südamevereringe ja neerufunktsiooni.
• Duodopa sisaldab hüdrasiini, mis on karbidopa laguprodukt ning see võib omada genotoksilist ja kartsinogeenset toimet. Duodopa keskmine soovitatav ööpäevane annus on 100 ml, see sisaldab levodopat 2 g ja karbidopat 0,5 g. Maksimaalne soovitatav ööpäevane annus on 200 ml. See sisaldab hüdrasiini keskmiselt kuni 4 mg/päevas, maksimaalselt 8 mg/päevas. Hüdrasiiniga kokkupuute kliiniline tähendus ei ole teada.
• Ülakõhu eelnev operatsioon võib tekitada raskusi gastrostoomi või jejunostoomi paigaldamisel.
• Kliinilistes uuringutes teatatud ja müügiloa andmise järel esinenud tüsistused on muu hulgas besoaar, iileus, implantaadikoha erosioon/haavand, soole verejooks, soole isheemia, soole obstruktsioon, soole perforatsioon, intussustseptsioon, pankreatiit, peritoniit, pneumoperitoneum ja postoperatiivne haavainfektsioon. Besoaar tähendab seedimatust materjalist (näiteks mitteseeditavad puuvilja ja taimsed kiud) tekkinud kivistist seedetraktis. Enamasti on besoaarid maos, kuid neid võib leida ka mujal kogu seedetraktis. Sondi tühisooles oleva otsa piirkonnas paiknev besoaar võib toimida soole obstruktsiooni või intussustseptsiooni tekkimise alguspunktina. Need tüsistused võivad avalduda kõhuvaluna. Mõnel juhul võib seisundil olla raske tagajärg, näiteks operatsioon ja/või surm. Patsientidele tuleb öelda, et nad teataksid arstile, kui neil tekib mis tahes eespool loetletud tüsistustele viitav sümptom.
• Süsteemi (pumba, sondide ühenduse) käsitsemise raskused võivad viia komplikatsioonide tekkeni. Sellistel patsientidel on vaja hooldajat (nt medõde, sotsiaaltöötajat või lähisugulast) neid aitama.
• Bradükineesia äkiline või astmeline süvenemine võib viidata süsteemi ummistumisele, mis iganes põhjusel see siis tekkinud on.
• Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on ravimi liigtarvitamist põhjustav sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel karbidopa/levodopaga ravitud patsientidel. Enne ravi alustamist tuleb patsiente ja hooldajaid hoiatada DDS võimaliku tekkeriski suhtes (vt ka lõik 4.8).

Duodopa’ga ei ole koostoime uuringuid läbi viidud. Järgnevad koostoimed on teada levodopa/karbidopa geneerilisest kombinatsioonist.

Duodopa koosmanustamisel järgmiste ravimitega on vajalik rakendada ettevaatusabinõusid:

Antihüpertensiivsed ravimid

Levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitori kombinatsiooni lisamisel antihüpertensiivset ravi saavate patsientide raviskeemile on tekkinud sümptomaatiline posturaalne hüpotensioon. Antihüpertensiivse ravimi annus võib vajada korrigeerimist.

Antidepressandid

Tritsükliliste antidepressantide ja levodopa/karbidopa preparaatide samaaegsel manustamisel on harva teatatud kõrvaltoimete tekkest, sh hüpertensioon ja düskineesia.

Kolinoblokaatorid

Kolinoblokaatorid võivad toimida levodopaga sünergistikult suurendades treemorit. Siiski võib kombineeritud kasutamine ägestada ebanormaalseid tahtmatuid liigutusi. Kolinoblokaatorid võivad vähendada levodopa toimet pikendades selle imendumist. Vajalikuks võib osutuda Duodopa annuse kohandamine.

COMT-inhibiitorid (tolkapoon, entakapoon)

COMT (katehool-O-metüül transferaasi) inhibiitorite ja Duodopa samaaegsel manustamisel võib suureneda levodopa biosaadavus. Duodopa annust tuleb vajadusel korrigeerida.

Teised ravimid

Dopamiini retseptorite antagonistid (mõned antipsühhootikumid, nt fenotiasiinid, butürofenoonid ja risperidoon ning antiemeetikumid, nt metoklopramiid), bensodiasepiinid, isoniasiid, fenütoiin ja papaveriin võivad alandada levodopa ravitoimet. Patsiente, kes neid ravimeid koos Duodopa’ga kasutavad, tuleb hoolikalt jälgida ravivastuse kadumise suhtes.

Duodopa’t võib soovitatud annustes kasutada koos MAO inhibiitoritega, mis blokeerivad selektiivselt B-tüüpi MAO-d (nt selegiliinvesinikkloriid). Levodopa annust võib olla tarvis vähendada, kui lisatakse B-tüüpi MAO suhtes selektiivne MAO inhibiitor.

Selegiliini ja levodopa-karbidopa samaaegsel manustamisel võib tekkida raskekujuline ortostaatiline hüpotensioon.

Amantadiinil on levodopaga sünergistlik toime ning see võib suurendada levodopaga seotud kõrvaltoimete esinemist. Vajalikuks võib osutuda Duodopa annuse kohandamine.

Sümpatomimeetikumid võivad suurendada levodopaga seotud kardiovaskulaarsete kõrvaltoimete teket.

Levodopa moodustab rauaga seedetraktis kelaate, mis viib levodopa imendumise vähenemisele.

Kuna levodopa konkureerib mitmete aminohapetega, võib levodopa imendumine olla häiritud patsientidel, kes on valgurikkal dieedil.

Antatsiidide koosmanustamisel Duodopa’ga ei ole selle toimet levodopa biosaadavusele uuritud.

Fertiilsus, rasedus ja imetamine

Rasedus

Levodopa/karbidopa kasutamise kohta rasedatel on andmeid vähe või andmed puuduvad. Loomkatsed on näidanud kahjulikku toimet reproduktiivsusele (vt lõik 5.3). Duodopa’t ei ole soovitatav kasutada raseduse ajal ja fertiilses eas naistel, kes ei kasuta rasestumisvastaseid vahendeid, välja arvatud juhul, kui kasu emale kaalub üles võimalikud riskid lootele.

Imetamine

Levodopa ja võimalik, et ka levodopa metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. On andmeid, et ravi ajal levodopaga laktatsioon pärssub.

Ei ole teada, kas karbidopa või selle metaboliidid erituvad inimese rinnapiima. Loomuuringud on näidanud, et karbidopa eritub emapiima.

Puuduvad andmed levodopa/karbidopa ja nende metaboliitide toime kohta vastsündinule/imikule. Duodopa-ravi ajaks tuleb imetamine katkestada.

Fertiilsus

Karbidopa või levodopa monoteraapia kliinilistes uuringutes ei ole täheldatud kahjulikku toimet fertiilsusele. Levodopa ja karbidopa kombinatsiooniga ei ole fertiilsusuuringuid loomkatsetena läbi viidud.

Toime reaktsioonikiirusele

Duodopa võib mõjutada tugevalt autojuhtimise ja masinate käsitsemise võimet. Levodopa ja karbidopa võivad tekitada pearinglust ja ortostaatilist hüpotensiooni. Seetõttu tuleb autojuhtimisel ja masinate käsitsemisel olla ettevaatlik. Patsiendid, keda ravitakse Duodopa’ga ja kellel ilmnevad unisus ja/või äkilised uneepisoodid, peaksid loobuma autojuhtimisest või selliste tähelepanu nõudvate tegevuste sooritamisest, mis võivad teda või teisi inimesi asetada tõsisesse ohtu või põhjustada surma (nt masinate käsitsemisel) seniks, kuni sellised korduvad episoodid või unisus on kadunud (vt lõik 4.4).

Kõrvaltoimed

Ravimist tingitud kõrvaltoimed, mis esinevad sageli Duodopa süsteemi kasutamisel, on iiveldus ja düskineesia.

Seadme ja protseduuriga seotud kõrvaltoimed, mis esinevad sageli Duodopa süsteemi kasutamisel, on kõhuvalu, komplikatsioonid seadme paigaldamisel, granulatsioonikoe vohamine, erüteem sisselõikekohas, postoperatiivne haavainfektsioon, protseduurijärgne eritis, protseduurivalu ja protseduurikoha reaktsioon.

Enamikust neist kõrvaltoimetest teatati uuringute alguses, pärast perkutaanse endoskoopilise gastrostoomi protseduuri ning need esinesid esimese 28 päeva jooksul.

Kõrvaltoimed, millest on teatatud Duodopa kasutamisel

Duodopa ohutust võrreldi levodopa/karbidopa standardse suukaudse ravimvormiga (100 mg/25 mg) kokku 71-l kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendil, kes osalesid randomiseeritud topeltpimedas topeltvarjatud aktiivkontrolliga 12-nädalases uuringus. Täiendav ohutusalane teave pärineb 12- kuulisest avatud uuringust 354 kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendil ja avatud jätku- uuringutest.

Analüüs hõlmas kõiki Duodopa’ga ravitud patsiente kõikidest uuringutest, sõltumata uuringu ülesehitusest (topeltpime või topeltavatud), mis võimaldas teha kokkuvõtteid ravimist tingitud kõrvaltoimete kohta. Lisaks analüüsiti eraldi patsiente, kellele manustati Duodopa’t või platseebogeeli läbi PEG-J. See võimaldas kokku võtta kõigis uuringutes esinenud protseduuri ja seadmega seotud kõrvaltoimed, sõltumata uuringu ülesehitusest (topeltpime või avatud uuring).

Ravimi, protseduuri ja seadmega seotud kõrvaltoimed ning lisaks nendele ka Duodopa turuletulekujärgselt identifitseeritud kõrvaltoimed on loetletud tabelis 1.

Tabel 1. Andmed kõrvaltoimete kohta, mis pärinevad kliinilistest uuringutest ja turuletulekujärgsest kogemusest

A Kliinilistes uuringutes täheldatud kõrvaltoimed. Esinemissagedused peegeldavad kõrvaltoimete esinemissagedust ning ei sõltu uuringu korraldaja määratud põhjusest.

B Duodopa kasutamisel täheldatud kõrvaltoimed, mille esinemissageduse hinnang ei ole saadaval. Esinemissagedused on saadud suukaudse levodopa/karbidopa kasutamise kohta olemasolevatest andmetest. C Impulsi kontrolli häired: Dopamiini agonistidega ja/või muude levodopat sisaldavate dopaminergiliste

ravimitega, sealhulgas Duodopa’ga ravitud patsientidel võib esineda patoloogilist hasartmängurlust, suurenenud libiidot ja hüperseksuaalsust, kompulsiivset rahakulutamist või ostmist, õgimishoogusid ja kompulsiivset söömist (vt lõik 4.4 ‘Erihoiatused ja ettevaatusabinõud kasutamisel’).

D Dopamiini düsregulatsiooni sündroom (DDS) on sõltuvushäire, mida on täheldatud mõnedel levodopa/karbidopaga ravitud patsientidel. Sündroomiga patsientidel esineb kompulsiivse mustriga dopaminergiliste ravimite väärkasutamine suuremates annustes, kui motoorsete sümptomite kontrollimiseks vajalik. See võib mõnedel juhtudel põhjustada raskekujulisi düskineesiaid (vt ka lõik 4.4).

E Nii nasojejunaalsondi kui PEG-J kasutamisel oli sageli teatatud kõrvaltoimeks komplikatsioon seadme paigaldamisel. Sellest kõrvaltoimest teatati koos ühe või rohkemaga järgmistest nasojejunaalsondi kõrvaltoimetest: suu-neeluvalu, kõhupuhitus, kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, valu, kurguärritus, seedetrakti vigastus, söögitoru hemorraagia, ärevus, düsfaagia ja oksendamine. PEG-J puhul teatati sellest kõrvaltoimest koos ühe või rohkemaga järgmistest kõrvaltoimetest: kõhuvalu, ebamugavustunne kõhus, kõhupuhitus, flatulents või pneumoperitoneum. Ülejäänud mittetõsised kõrvaltoimed, millest samuti teatati koos seadme paigaldamise komplikatsiooniga, olid ebamugavustunne kõhus, ülakõhuvalu, duodenaalhaavand, duodenaalhaavandi hemorraagia, erosiivne duodeniit, erosiivne gastriit, seedetrakti hemorraagia, peritoniit, pneumoperitoneum, peensoole haavand.

Intestinaalse sondi tagasinihkumine makku või seadme ummistumine viivad motoorsete fluktuatsioonide taastekkeni.

Suukaudse levodopa/karbidopa kasutamisel on täheldatud järgmisi kõrvaltoimeid, mis võivad esineda ka Duodopa kasutamisel (kõrvaltoimed on loetletud vastavalt MedDRA eelisterminitele):

Tabel 2. Kõrvaltoimed suukaudse levodopa/karbidopa kasutamisel

Laboratoorsed väärtused: Levodopa/karbidopa ravi ajal on täheldatud järgmiste laborinäitajate muutusi, millega tuleb arvestada patsiendi ravi ajal Duodopa’ga: uurea, lämmastiku, alkaalse fosfataasi, S-AST, S-ALT, LDH, bilirubiini, vereglükoosi, kreatiniini, kusihappe ja positiivse Coomb’s testi tõus ning hemoglobiini ja hematokriti väärtuste langus. Uriinis on leitud leukotsüüte, baktereid ja verd. Levodopa/karbidopa, ja seega ka Duodopa, võib põhjustada valepositiivse vastuse, kui uriini ketokehade määramiseks kasutatakse ribatesti; uriiniproovi kuumutamine seda reaktsiooni ei mõjuta. Glükoos-oksüdaasi meetodi kasutamine glükosuuria määramiseks võib anda valenegatiivse vastuse.

Võimalikest kõrvaltoimetest teavitamine

Ravimi võimalikest kõrvaltoimetest on oluline teavitada ka pärast ravimi müügiloa väljastamist. See võimaldab jätkuvalt hinnata ravimi kasu/riski suhet. Tervishoiutöötajatel palutakse teavitada kõigist võimalikest kõrvaltoimetest www.ravimiamet.ee kaudu.

Üleannustamine

Kõige silmapaistvamad levodopa/karbidopa üleannustamise tunnused on düstoonia ja düskineesia. Varajasem üleannustamise tunnus võib olla blefarospasm.

Duodopa ägeda mürgistuse ravi on sama, mis levodopa korral, arvestades, et püridoksiin ei vähenda Duodopa toimet. Võib tekkida südamearütmia, seetõttu tuleb tagada haige EKG-monitooring ja vajadusel manustada antiarütmikume. Arvestada tuleb võimalust, et haige on võtnud mitut erinevat ravimit. Siiani puuduvad andmed dialüüsi efektiivsusest mürgistuse ravis, seetõttu ei ole selle meetodi väärtust üleannustamise korral teada.

FARMAKOLOOGILISED OMADUSED

Farmakodünaamilised omadused

Farmakoterapeutiline rühm: parkinsonismivastased ained, levodopa ja dekarboksülaasi inhibiitor. ATC-kood: N04BA02.

Toimemehhanism

Duodopa on geeli vormis levodopa ja karbidopa kombineeritud preparaat (suhe 4:1) pidevaks soolesiseseks manustamiseks kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidele, kellel on rasked motoorikahäired ja hüper-/düskineesiad. Levodopa on dopamiini metaboolne eelühend, mis leevendab Parkinsoni tõve sümptome, dekarboksüleerudes ajus dopamiiniks. Karbidopa, mis ei läbi hematoentsefaalbarjääri, inhibeerib ainult levodopa ekstratserebraalset dekarboksüleerumist, mistõttu ajju transporditakse suuremal hulgal levodopat ning muudetakse seal dopamiiniks. Ilma karbidopa juurdemanustamiseta läheks levodopa soovitava ravitoime saavutamiseks vaja palju suuremaid annuseid. Duodopa individuaalselt kohandatud annuste infundeerimine soolde säilitab plasmas levodopa kontsentratsiooni stabiilsel tasemel patsiendi individuaalses terapeutilises vahemikus.

Farmakodünaamilised toimed

Soolesisene ravi Duodopa’ga vähendab motoorikahäireid ja lühendab „Off”-aja pikkust kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kes on kasutanud levodopa/dekarboksülaasi inhibiitori ravi tablettidega paljude aastate vältel. Motoorikahäired ja hüper-/düskineesiad vähenevad tänu asjaolule, et kontsentratsioon vereplasmas hoitakse stabiilsemal tasemel võrreldes suukaudse karbidopa/levodopa’ga, mis võimaldab ravi kitsamas terapeutilises vahemikus. Ravitoime motoorikahäirete ja hüper-/düskineesiatele saavutatakse sageli juba esimesel ravipäeval.

Kliiniline efektiivsus ja ohutus

Duodopa efektiivsus leidis kinnitust kahes identse disainiga III faasi 12-nädalases randomiseeritud topeltpimedas topeltvarjatud aktiivkontrolli ja paralleelrühmadega mitmekeskuselises uuringus, milles hinnati Duodopa efektiivsust, ohutust ja talutavust võrreldes levodopa/karbidopa 100/25 mg tablettidega. Uuringud teostati kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsientidel, kelle haigus allus levodoparavile ning kellel olid püsivad motoorikahäired vaatamata optimeeritud ravile suukaudse levodopa/karbidopa ja teiste kättesaadavate parkinsonismivastaste ravimitega. Kokku kaasati uuringutesse 71 patsienti. Kahe uuringu tulemused kombineeriti ja teostati ühine analüüs.

Esmane efektiivsuse tulemusnäitaja, milleks oli normaliseeritud „Off“-aja muutus (ravieelne võrreldes tulemusnäitaja), saadi Parkinsoni tõve päevikute (Parkinson’s Disease Diary©) andmetest, kasutades viimase läbivaatuse sissekandeid. Leiti, et statistiliselt oluline vähimruutude (LS) keskmine erinevus oli Duodopa ravimirühma kasuks (Tabel 4).

Esmase tulemusnäitaja tulemusi toetas Mixed Model Repeated Measures (MMRM) analüüs, milles keskenduti muutusele võrreldes ravieelsega igal uuringuvisiidil. „Off“-aja analüüsil leiti statistiliselt olulisel määral efektiivsem seisundi paranemine Duodopa rühmas võrreldes levodopa/karbidopa suukaudse rühmaga 4. nädalal. Paranemine oli statistiliselt oluline jätkuvalt ka 8., 10. ja 12. nädalal.

Parkinsoni tõve päeviku (Parkinson’s Disease Diary©) alusel oli sellel „Off“-aja muutusel seos keskmise normaliseeritud häirivate düskineesiateta „On“-aja statistiliselt olulise vähimruutude keskmise erinevusega ravieelsest Duodopa ravirühma ja aktiivkontrolliga rühma vahel. Ravieelsed andmed koguti pärast 28 päeva kestnud suukaudse ravi standardiseerimist ja kolm päeva enne randomiseerimist.

Tabel 3. Häirivate düskineesiateta “-ajaN„O ja „OFF“- aja muutused: tulemusnäitaja VERSUS ravieelne

SD = standardhälve; SE = standardviga

A Aktiivkontrollina kasutati suukaudseid levodopa/karbidopa 100/25 mg tablette

Teiste sekundaarsete efektiivsuse tulemusnäitajate analüüsid vastavalt hierarhilisele testimisprotseduurile näitasid statistiliselt olulise paremusega tulemusi Duodopa kasutamisel võrreldes suukaudse levodopa/karbidopaga Parkinsoni tõve küsimustiku (Parkinson’s Disease Questionnaire, PDQ-39) koguindeksis (Parkinsoni tõvega seotud elukvaliteedi indeks), kliinilise üldmulje (Clinical Global Impression, CGI-I) skooris ja universaalse Parkinsoni tõve hindamisskaala (Unified Parkinson’s Disease Rating Scale, UPDRS) teise osa skooris (igapäevased tegevused). PDQ-39 koguindeks oli 12. nädalaks vähenenud ravieelsega võrreldes 10,9 punkti võrra. Teiste sekundaarsete tulemusnäitajate (UPDRS kolmanda osa skoor, EQ-5D koguindeks ja ZBI üldskoor) puhul ei leitud hierarhilise testimisprotseduuri käigus statistiliselt olulisi erinevusi.

Duodopa pikaajalist ohutust ja talutavust hinnati 12-kuulises III faasi avatud üheharulises mitmekeskuselises uuringus 354 patsiendil. Sihtpopulatsiooniks olid levodoparavile allunud kaugelearenenud Parkinsoni tõvega patsiendid, kellel esines motoorikahäireid vaatamata optimeeritud ravile kättesaadavate Parkinsoni tõve ravimitega. Keskmine ööpäevane normaliseeritud „Off“-aeg vähenes tulemusnäitaja hetkeks ravieelsega võrreldes 4,44 tundi (ravieelne 6,77 tundi ja tulemusnäitaja 2,32 tundi) koos vastava häirivate düskineesiateta „On“-aja pikenemisega 4,8 tunni võrra.

Lapsed

Duodopa ohutus alla 18-aastaste vanuserühmas ei ole tõestatud ning seda ei soovitata kasutada alla 18- aastastel patsientidel.

Farmakokineetilised omadused

Imendumine

Duodopa manustatakse paigaldatud sondi abil otse kaksteistsõrmiksoolde või tühisoolde. Levodopa imendub soolestikust kiiresti ja efektiivselt läbi kõrge võimsusega aminohapete transportsüsteemi. Levodopa absoluutne biosaadavus levodopa/karbidopa suukaudselt manustatavatest toimeainet kiiresti vabastavatest tablettidest on teadete alusel 84...99%. Ristuva uuringu populatsiooni farmakokineetika analüüsil selgus, et levodopa biosaadavus Duodopa kasutamisel on võrreldav levodopa biosaadavusega suukaudsete levodopa/karbidopa (100/25 mg) tablettide kasutamisel.

Ühes I faasi uuringus saavutati Duodopa manustamisel tühisoolde kiiresti levodopa terapeutiline tase plasmas ning levodopa ühtlane tase säilus kogu infusiooni ajal. Infusiooni lõpetamisel vähenes levodopa kontsentratsioon kiiresti (joonis 1). Levodopa plasmakontsentratsiooni patsientidevaheline erinevus ajavahemikul 2...16 tundi pärast infusiooni alustamist oli madal (13%).

Joonis 1. Kontsentratsioonid plasmas (keskmine ± standardhälve) VERSUS ajaprofiil Levodopa manustamisel Duodopa 16-tunnise infusioonina

Levodopa Plasma Concentration (µg/mL)

TIME (HR)

Duodopa topeltpimedas aktiivkontrolliga III faasi uuringus oli levodopa plasmakontsentratsioonide patsientidevaheline erinevus oluliselt väiksem Duodopa’ga ravitud patsientide seas (21%) võrreldes patsientidega, kes said suukaudselt levodopa/karbidopa 100/25 mg kapsliga kaetud tablette (67%).

Jaotumine

Levodopa’t manustatakse koos karbidopaga, dekarboksülaasi inhibiitoriga, mis suurendab levodopa biosaadavust ja vähendab kliirensit. Levodopa kliirens ja jaotusruumala on vastavalt 0,3 l/tunnis/kg ja 0,9…1,6 l/kg, kui seda manustada koos dekarboksülaasi inhibiitoriga. Levodopa jaotuskoefitsient erütrotsüütide ja plasma vahel on ligikaudu 1. Levodopa seonduvus valkudega on tähtsusetu (ligikaudu 10%...30%). Levodopa transporditakse ajukoesse suurte neutraalsete aminohapete kandjamehhanismi abil.

Ligikaudu 36% karbidopast seondub plasmavalkudele. Karbidopa ei läbi hematoentsefaalbarjääri.

Biotransformatsioon ja eritumine

Koos karbidopaga manustades on levodopa eliminatsiooni poolväärtusaeg ligikaudu 1,5 tundi. Levodopa elimineerub täielikult metaboliseeritult ja tekkinud metaboliidid erituvad peamiselt uriiniga. Teada on neli metaboolset rada, kuid levodopa elimineeritakse metabolismil peamiselt aromaatse aminohappe dekarboksülaasi (AAAD, aromatic amino acid decarboxylase) ja katehool-O- metüültransferaasi (COMT, catechol-O-methyl-transferase) vahendusel. Teised metabolismiteed on transaminiseerimine ja oksüdeerimine. Kui samaaegselt ei ole manustatud ensüümi inhibiitoreid, on peamine ensümaatiline rada levodopa dekarboksüleerimine dopamiiniks AAAD vahendusel. Kui levodopat manustatakse koos karbidopaga, inhibeeritakse dekarboksülaasi ensüümi selliselt, et prevaleeruvaks muutub metabolism katehool-O-metüül-transferaasi (COMT) kaudu. Levodopa O- metüliseerumine COMT kaudu annab tulemuseks 3-O-metüüldopa.

Karbidopa metaboliseerub kaheks peamiseks metaboliidiks (α-metüül-3-metoksü-4- hüdroksüfenüülpropioonhappeks ja α-metüül-3,4-dihüdroksüfenüülpropioonhappeks). Need kaks metaboliiti erituvad peamiselt uriiniga muutumatul kujul või glükuroniidkonjugaatidena. Muutumatu karbidopana eritub ligikaudu 30% kogu renaalsest ekskretsioonist. Karbidopa eliminatsiooni poolväärtusaeg on ligikaudu 2 tundi.

Farmakokineetilised-farmakodünaamilised toimed

Levodopa plasmakontsentratsioonide kõikumise vähenemine vähendab kõikumisi ravivastuses. Levodopa vajaminev annus varieerub kaugelearenenud Parkinsoni tõve korral suurel määral ning on oluline, et see kohandataks individuaalselt vastavalt kliinilisele vastusele. Duodopa kasutamisel ei ole tolerantsuse teket täheldatud.

Prekliinilised ohutusandmed

Farmakoloogilise ohutuse, korduvtoksilisuse, genotoksilisuse ja kartsinogeensuse mittekliinilised uuringud ei ole näidanud kahjulikku toimet inimesele. Reproduktsioonitoksilisuse uuringutes nii levodopa kui levodopa/karbidopa kombinatsioon tekitasid küülikutel vistseraalseid ja skeleti väärarendeid.

Hüdrasiin on karbidopa laguprodukt. Loomkatsetes on hüdrasiinil täheldatud märkimisväärset süsteemset toksilisust, eriti inhalatsiooni korral. Nendes uuringutes on täheldatud hüdrasiini hepatotoksilist toimet, toksilist toimet KNS suhtes (kuigi pärast suukaudset ravi ei ole kirjeldatud) ja genotoksilist ning kartsinogeenset toimet (vt ka lõik 4.4).

FARMATSEUTILISED ANDMED

Abiainete loetelu

Karmelloosnaatrium

Puhastatud vesi

Sobimatus

Ei kohaldata.

Kõlblikkusaeg

Avamata: 15 nädalat.

Avatuna: Kasutada koheselt. Pärast külmkapist väljavõtmist tuleb toode ära kasutada kuni 16 tunni jooksul. Kasutamata jäänud ravimikogus tuleb hävitada.

Säilitamise eritingimused

Hoida ja transportida külmas (2°C…8°C).

Hoida kassett välispakendis, valguse eest kaitstult.

Säilitamistingimused pärast ravimpreparaadi esmast avamist vt lõik 6.3.

Pakendi iseloomustus ja sisu

100 ml PVC kotis, mis asub kõvast plastikust kaitsvas kassetis. Karbis 7 kassetti.

Erihoiatused ravimpreparaadi hävitamiseks ja käsitsemiseks

Kassetid on ainult ühekordseks kasutamiseks. Avatud kassetti ei tohi taaskasutada.

Kasutamata ravimpreparaat või jäätmematerjal tuleb hävitada vastavalt kohalikele nõuetele. Tühjad/kasutamata kassetid tuleb viia apteeki nõuetekohaseks hävitamiseks.

MÜÜGILOA HOIDJA

AbbVie SIA

Vainodes 1

Rīga, LV 1004

Läti

MÜÜGILOA NUMBER

ESMASE MÜÜGILOA VÄLJASTAMISE/MÜÜGILOA UUENDAMISE KUUPÄEV

Müügiloa esmase väljastamise kuupäev: 11.11.2005

Müügiloa viimase uuendamise kuupäev: 02.11.2009

TEKSTI LÄBIVAATAMISE KUUPÄEV

jaanuar 2018